CN101863806B

CN101863806B - 抗前列腺癌药物(r)-比卡鲁胺的制备方法

Info

Publication number: CN101863806B
Application number: CN 201010126638
Authority: CN
Inventors: 章平荣; 凌飒; 刘红; 王海; 邹军犬; 肖志梅; 刘洁
Original assignee: HUBEI PROVINCE DRUG IINDUSTRY RESEARCH Ltd
Current assignee: HUBEI PROVINCE DRUG IINDUSTRY RESEARCH Ltd
Priority date: 2010-03-18
Filing date: 2010-03-18
Publication date: 2013-02-13
Anticipated expiration: 2030-03-18
Also published as: CN101863806A

Abstract

本发明涉及抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应、缩合反应和氧化反应制得(R)-比卡鲁胺；所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12，纯化得到(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺。该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。

Description

抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法

技术领域：

本发明涉及有机化合物制备技术领域，更确切地说是抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法。

背景技术：

前列腺癌是目前男性中最常见的恶性肿瘤，其发病率在男性癌症中位居第二。前列腺癌的药物治疗方法中，抗雄激素药单独或联合应用，作为同时阻断睾丸和肾上腺的雄激素功能治疗方法，在临床上已被广泛应用。非甾体雄激素拮抗剂比卡鲁胺是捷利康公司开发的一个较新的非甾体抗雄激素类药物，商品名为康士得(Casodex)，是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期。是当今前列腺癌治疗药物中评价最好和应用最广的药物。

比卡鲁胺是一个纯抗雄激素药物，作用特异性强，口服有效，给药方便，耐受性好，且有较长的半衰期。由于其独特的疗效，在国内外多用于晚期前列腺癌的联合治疗。目前，国外已核准150mg剂量的比卡鲁胺用于治疗早期前列腺癌。作为前列腺癌的一线治疗用药，目前该药在国外市场的销售处在一个上升期。比卡鲁胺比氟他胺疗效较佳，副作用较小，耐受性好，长效、剂量小。本品每天服1片(50mg)即可。而氟他胺每天需服三次，每次250mg。

比鲁卡胺是消旋物，其大多数抗雄激素活性体现在R异构体，R异构体的活性是S异构体的60倍。比卡鲁胺的两个对映体都在肝脏代谢，其中S对映异构体的代谢比R异构体快得多，这增加了肝脏的负担尤其对于肝损伤的病人，采用单一活性异构体可降低药物的摄入量，将有利于减轻肝脏负担。R-比卡鲁胺能有效地治疗前列腺癌，良性前列腺肥大，能降低摄入比卡鲁胺消旋物带来的副作用：包括男性胸部女性化，胸闷，发热脸红等。

R-比卡鲁胺化学名为(2R)-N-[4-氰基-3-三氟甲基苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰，其结构式如下：

文献报道的R-比鲁卡胺合成方法1由Kennht D等报道，起始原料国内无生产，需进口，价格较贵，另有原料DCC不易保存，易吸水，且需柱层析纯化，不适合工业化生产；

合成方法2由Tukcer H等报道，该路线以消旋的比卡鲁胺为原料，利用率仅50％，原材料费用较高，生产企业无市场竞争优势；

合成方法3由Loenid K等报道，整条路线无特殊试剂，原料易得，并且各步反应无特殊要求，较适合工业化生产。但该条路线使用了苯、甲苯等毒性极大的溶剂、氢化钠等易燃易爆试剂，需柱层析纯化，工业化生产成本较高。

经比较上述3条合成路线，认为路线3较适合今后工业化生产要求，参考此路线制备R-比卡鲁胺，对原工艺进行了改进，进一步优化各个参数，同时对工艺进行工程化研究。

发明内容：

本发明的所要解决的问题是提供一种抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，该方法操作简便，反应时间较短，收率较高，适合工业化生产。

本发明提供的技术方案是：抗前列腺癌药物(R)-比卡鲁胺的制备方法，以化合物III(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应制得化合物IV(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物IV经过缩合反应制得化合物V(R)-3-[(4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物V经过氧化制得(R)-比卡鲁胺；其关键是：所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N，N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12，转至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化合物IV；其中(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶用量摩尔比为1∶0.9-1.1∶0.2-0.3∶1.2-1.3；优选为1∶0.9∶0.25∶1.2。

本发明将化合物III、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶一起加入溶剂中，在低温下滴加氯化亚砜，室温反应，得到产品，并用混合溶剂乙酸乙酯和正己烷结晶，质量达到要求，而且操作简便，反应时间短，化合物IV的收率高(高达85％以上)，环境污染小。

本发明所述缩合反应可以采用现有技术的方法，也可以采用下述方法：35-60wt％甲醇钠的四氢呋喃溶液于-5～2℃通氮气，滴加4-氟苯硫酚，搅拌15～60min后滴加40～60wt％化合物IV的四氢呋喃溶液；加毕室温搅拌8～12h，蒸除溶剂，纯化得白色固体化合物V；甲醇钠、4-氟苯硫酚、化合物IV用量摩尔比为1.2～1.4∶1.0～1.2∶1。本发明用甲醇钠代替了现有技术中采用的易燃易爆的氢化钠，安全且便于工业化生产。

本发明化合物III可以采用现有技术的方法制备，也可以采用由下法制得：将D-脯氨酸、丙酮和2-6mol/L氢氧化钠溶液按15g∶90-142ml∶70-90ml的比例混合，于0～5℃滴加2-甲基丙烯酰氯，同时控制pH 13～14，加毕升至室温反应3-5小时，蒸除丙酮，加硫酸调pH至1-3，加氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，用体积比1∶1～3∶1的乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得白色固体化合物I(2R)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸；将20～35wt％化合物I的N，N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气保护下滴加120-140ml的20～40wt％的N-溴代琥珀酰亚胺的N，N-二甲基甲酰胺溶液，加毕室温反应5-7小时，蒸除溶剂，水洗，抽滤得白色固体化合物II(3R)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-1，4-二酮；化合物II经水解反应制得化合物III；D-脯氨酸和2-甲基丙烯酰氯的用量摩尔比为1∶1.4～1.6。采用上述方法可以提高化合物II的收率。

具体实施方式：

1、(2R)-1-(2-甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2-羧酸(化合物I)

D-脯氨酸(15g、0.13mol)丙酮(120ml)和6mol/L氢氧化钠溶液(90ml)于0～5℃滴加(滴速以保持体系温度0～5℃为宜)2-甲基丙烯酰氯(13.6g、0.20mol)，控制pH 13以上，加毕升至室温反应3h，蒸除丙酮加稀硫酸(40ml)调至pH约2，加氯化钠至饱和，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除部分溶剂，冷却后加正己烷至变混，冰液冷却结晶得白色固体化合物I(16.1g)，熔点101～103℃，收率66.8％。

2(3R)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2，1-c][1，4]-噁嗪-1，4-二酮(化合物II)

化合物I(16.1g、0.088mol)的DMF(65ml)溶液中在氮气保护下滴加NBS(23.5g 0.13mol)的DMF(90ml)溶液，加毕室温反应5h，蒸除DMF，用水(1.0L)洗涤，抽滤，得白色固体化合物II(21.5g)熔点：149～152℃，收率89.0％。

3、(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸(化合物III)

化合物II(20.0g、0.08mol)和36％盐酸(150ml)加热回流8h，冷至室温加水(1.5L)后用氯化钠(100g)饱和，用乙酸乙酯(300ml)萃取，萃取液用饱和碳酸氢钠溶液(260ml)提取，水层加36％盐酸调pH约2，用乙酸乙酯(300ml)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤滤液蒸除溶剂，得灰白色固体，乙酸乙酯重结晶得白色固体3(10.8g)，熔点：105～108℃，收率77.1％。

4、(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺(化合物IV)

将化合物III(0.060mol)、DMAP(0.015mol)、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺(0.054mol)加入DMA(80ml)中混匀，于-10～-15℃滴加(滴速以保持体系温度-10～-15℃为宜)氯化亚砜(0.072mol)加毕后保温反应2小时，升至室温反应过夜，转至饱和碳酸氢钠溶液(500ml)中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液(100ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化合物IV(17.4g)，熔点：131～133℃，收率91.0％。

5、(R)-3-[(4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺(化合物V)

甲醇钠(0.23mol)于四氢呋喃(15ml)中0℃通氮气，滴加(滴速以保持体系温度0～5℃为宜)4-氟苯硫酚(0.17mol)，搅拌25min后滴加(滴速以保持体系温度0～5℃为宜)化合物IV(0.17mol)的四氢呋喃(28ml)溶液。加毕室温搅拌9h，蒸除溶剂，剩余物中加水(450ml)，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，得白色固体化合物V(71.7g、91.3％)，mp 92-96℃。

6、(R)-比卡鲁胺

化合物V(0.035mol)于二氯甲烷(180ml)中，搅拌下每间隔5分钟分三次等量加入间氯过氧苯甲酸(0.074mol)加毕室温反应过夜，抽滤，滤饼加入至水(100ml)中，加入亚硫酸钠(2.5g)搅拌0.5h，加入碳酸钾(1.0g)，1小时后抽滤，滤饼经水洗，烘干，用无水乙醇重结晶得白色固体即(R)-比卡鲁胺成品(13.7g)。熔点：177～179℃，收率95.1％，[a]_D ²⁰-83.6°(c 1，MeOH)。R一比卡鲁胺成品质谱检测m/z：430(分子离子峰)。

Claims

1.抗前列腺癌药物（R）-比卡鲁胺的制备方法，以化合物Ⅲ(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸为原料，经过酰化反应制得化合物Ⅳ(R)- 3-溴-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3- (三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物Ⅳ经过缩合反应制得化合物Ⅴ(R)-3-[(4-氟苯基)硫基)]-2-羟基-2-甲基-N-[4-氰基-3-(三氟甲基苯基)]丙酰胺、化合物Ⅴ经过氧化制得(R)-比卡鲁胺；其特征在于：所述酰化反应为将(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺和4-二甲胺基吡啶溶解于N,N-二甲基乙酰胺中，然后于-10～-15℃滴加氯化亚砜，加毕后保温反应1-5小时，升至室温反应8-12小时，转至饱和碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，乙酸乙酯和正己烷结晶得白色固体化合物Ⅳ；其中(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺、4-二甲胺基吡啶和氯化亚砜用量摩尔比为1：0.9～1.1：0.2～0.3：1.2～1.3。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：(R)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸、4-氰基-3-(三氟甲基)苯胺、4-二甲胺基吡啶和氯化亚砜用量摩尔比为1:0.9:0.25:1.2。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述缩合反应为：35～60wt%甲醇钠的四氢呋喃溶液于-5～2℃通氮气，滴加4-氟苯硫酚，搅拌15～60min后滴加40～60wt%化合物Ⅳ的四氢呋喃溶液；加毕室温搅拌8～12h，蒸除溶剂，纯化得白色固体化合物Ⅴ；甲醇钠、4-氟苯硫酚、化合物Ⅳ用量摩尔比为1.2～1.4:1.0～1.2:1。

4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于化合物Ⅲ由下法制得：将D-脯氨酸、丙酮和2～6mol/L氢氧化钠溶液按15g：90～142ml：70～90ml的比例混合，于0～5℃滴加2-甲基丙烯酰氯，同时控制pH 13～14，加毕升至室温反应3-5小时，蒸除丙酮，加硫酸调pH至1-3，加氯化钠至饱和，用乙酸乙酯萃取，干燥，抽滤，滤液蒸除溶剂，用体积比1：1～3：1的乙酸乙酯和正己烷混合溶剂结晶得白色固体化合物I(2R) -1-( 2- 甲基丙烯酰基)四氢吡咯-2- 羧酸；将20～35wt%化合物I的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在氮气保护下滴加120-140ml的20～40wt%的N-溴代琥珀酰亚胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，加毕室温反应5-7小时，蒸除溶剂，水洗，抽滤得白色固体化合物Ⅱ(3R)-溴甲基-3-甲基四氢吡咯并[2,1-c][1,4]-噁嗪-1,4-二酮；化合物Ⅱ经水解反应制得化合物Ⅲ；D-脯氨酸和2-甲基丙烯酰氯的用量摩尔比为1:1.4～1.6。