CN108069971B - 一种普拉曲沙中间体的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙中间体的精制方法。所述方法包括步骤：将中间体10‑炔丙基‑10‑去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS‑6)粗品加入精制溶剂加热溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温搅拌析晶，滤饼用精制溶剂洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙中间体PLQS‑6。所用精制溶剂均为低沸点溶剂，不但避免了DMF、DMSO等溶残的超标的问题，还利于对精制溶剂进行回收利用，节省成本。避免了柱色谱分离的应用，提高了收率，简化了整个工艺操作，且操作方法简单，收率与纯度较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种普拉曲沙中间体的精制方法。
背景技术
普拉曲沙(Pralatrexate)，商品名Folotyn，为首个获FDA批准上市的治疗外周T细胞淋巴瘤新型靶向叶酸制剂。普拉曲沙化学名称为10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤。由Joseph I.DeGraw；J William T.Colwell等人在《Synthesis and Antitumor Activity of10-Propargyl-10-deazaaminopterin》J.Medical Chem.36:2228-2231(1993)中首先公开。接着Sirotanak et al和O’Connor et al对它也进行了研究。其分子结构如下所示：
普拉曲沙的合成是以对羧基苯乙酸为起始原料，经过一系列的化学转换得到的。首先要合成中间体4-甲酸甲酯苯乙酸甲酯(PLQS-1)，中间体ɑ-炔丙基-(4-甲酸甲酯)-苯乙酸甲酯(PLQS-2)，中间体10-炔丙基-10-甲酯基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸甲酯(PLQS-3)，中间体10-炔丙基-10-羧基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-4)，中间体10-炔丙基-4-脱氧-4-氨基-10-去氮杂蝶酸(PLQS-5)，中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，最后得到终产品普拉曲沙。
中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)中的杂质产生主要有：1)合成过程中在缩合剂的作用下，分子间的缩合产生；2)使用L-谷氨酸二甲酯盐酸盐作为起始原料，其中含有杂质为D-谷氨酸二甲酯盐酸盐、L-天冬氨酸二甲酯、二聚谷氨酸二甲酯，使得PLQS-6纯度不高。而现有技术中对中间体(PLQS-6)的精制方法报道较少，在专利CA1960734A和WO2014016740A2中使用CHCl3-MeOH(10：1)洗脱硅胶色谱法纯化10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)，50％收率，纯度99.75％。中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)中的杂质，在进一步制备普拉曲沙反应中影响普拉曲沙成品的质量。而普拉曲沙成品目前没有较好的精制方法，所以提高PLQS-6的纯度是亟需解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，将中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)粗品使用精制溶剂加热溶解，活性炭脱色后，降温析晶得到高纯度中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)。
发明人通过深入的研究和探索，对影响精制的因素如：PLQS-6粗品的精制溶剂、溶剂用量、活性炭用量、析晶温度作了进一步研究。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的
将中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)粗品加入精制溶剂加热溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温搅拌析晶，滤饼用精制溶剂洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙中间体PLQS-6。
所述的精制溶剂为：甲醇、丙酮、二氧六环、甲乙酮等一种或几种溶剂；优选甲醇。
所述的PLQS-6粗品质量与精制溶剂的体积比为：1：5～20g/ml；优选1：15g/ml。
所述的析晶温度为：-5～30℃；优选为0～5℃。
所述的活性炭质量与精制溶剂的体积比为：1：25～70g/ml；优选1：50g/ml。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)使用精制溶剂加热，活性炭脱色除杂，重结晶，得到PLQS-6精制品，精制收率在85％以上，通过本方法可使粗品纯度由96％提高到99.8％以上，最终可使PLQS-6水解合成普拉曲沙时产生杂质降低到单杂0.1％以下，普拉曲沙成品纯度达99.8％以上。
(2)所用精制溶剂均为低沸点溶剂，不但避免了DMF、DMSO等溶残的超标的问题，还利于对精制溶剂进行回收利用，节省成本。
(3)本发明避免了柱色谱分离的应用，提高了收率，简化了整个工艺操作，且操作方法简单，适合工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和225ml甲醇加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭4.5g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品13.9g。纯度为99.89％，收率为92.7％。
实施例2
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和75ml甲醇加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭1.5g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品14.0g。纯度为99.83％，收率为93.3％。
实施例3
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和300ml甲醇加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭6.0g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品13.4g。纯度为99.85％，收率为89.3％。
实施例4
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和225ml甲醇加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭7.5g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至15～20℃搅拌析晶，过滤，滤饼用甲醇淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品13.0g。纯度为99.81％，收率为86.7％。
实施例5
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和200ml丙酮加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭4.0g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用丙酮淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品13.3g。纯度为99.88％，收率为88.7％。
实施例6
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和275ml二氧六环加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭5.5g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用二氧六环淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品13.0g。纯度为99.81％，收率为86.7％。
实施例7
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和300ml甲乙酮加入到500ml三口烧瓶中，加热至全溶，趁热加入活性炭6.0g脱色0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用甲乙酮淋洗，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6精制品13.1g。纯度为99.85％，收率为87.3％。
对比实施例1：
将普拉曲沙中间体PLQS-6粗品15g和225ml乙醇加入500ml三口烧瓶中，加热至全部溶解，趁热加入4.5g活性炭脱色，搅拌0.5h，趁热过滤，滤液冷却降温至0～5℃搅拌析晶，过滤，滤饼用乙醇洗涤，烘干得普拉曲沙中间体PLQS-6 11.6g。纯度为96.87％，其中10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二乙酯的含量值为2.36％，收率为77.3％。
Claims (4)
1.一种普拉曲沙中间体的精制方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
将中间体10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤二甲酯(PLQS-6)粗品加入精制溶剂加热溶解，活性炭脱色，热滤，滤液降温搅拌析晶，滤饼用精制溶剂洗涤，即得到高纯度的普拉曲沙中间体PLQS-6；所述的精制溶剂为：甲醇、丙酮、二氧六环、甲乙酮中的一种或几种溶剂；
所述的PLQS-6粗品质量与精制溶剂的体积比为：1：5～20，g/ml；
所述活性炭质量与精制溶剂的体积比为：1：25～70，g/ml；
所述析晶温度为：0～5℃。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的精制溶剂为甲醇。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的PLQS-6粗品质量与精制溶剂的体积比为：1：15，g/ml。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述活性炭质量与精制溶剂的体积比为：1：50，g/ml。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012061469A2 (en) * | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Sicor Inc. | Crystalline forms of pralatrexate |
| CN102753175A (zh) * | 2010-02-02 | 2012-10-24 | 艾洛斯治疗学有限公司 | 10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之光学纯非对映体以及使用所述非对映体的方法 |
| WO2013177713A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Alphora Research Inc. | Process for preparation of an antifolate agent |
| WO2014016740A2 (en) * | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Improved process for the preparation of pralatrexate |
| CN107488178A (zh) * | 2016-06-10 | 2017-12-19 | 山东新时代药业有限公司 | 一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法 |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102753175A (zh) * | 2010-02-02 | 2012-10-24 | 艾洛斯治疗学有限公司 | 10-炔丙基-10-去氮杂氨基蝶呤之光学纯非对映体以及使用所述非对映体的方法 |
| WO2012061469A2 (en) * | 2010-11-02 | 2012-05-10 | Sicor Inc. | Crystalline forms of pralatrexate |
| WO2013177713A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-05 | Alphora Research Inc. | Process for preparation of an antifolate agent |
| WO2014016740A2 (en) * | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Improved process for the preparation of pralatrexate |
| CN107488178A (zh) * | 2016-06-10 | 2017-12-19 | 山东新时代药业有限公司 | 一种高纯度普拉曲沙中间体的制备方法 |
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| GR01 | Patent grant | ||
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