CN108042520A - 预防头痛的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于口服给予的非毒性固体药用组合物，其包含一种或多种选自L‑半胱氨酸、D‑半胱氨酸和N‑乙酰基半胱氨酸的半胱氨酸化合物，组合有一种或多种另外的活性剂，所述活性剂的至少一种选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸，所述组合物还包含一种或多种药用添加剂。此外，本发明涉及一种减少严重头痛，特别是偏头痛和/或丛集性头痛的发生率的方法。

Description

预防头痛的组合物

本申请是申请日为2013年5月28日、申请号为201380028125.9、发明名称为“预防头痛的组合物”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及一种非毒性口服药用组合物，其用于减少严重头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛的发生率，或预防严重头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛，或至少减轻严重头痛、特别是偏头痛或丛集性头痛。此外，本发明涉及用于减少这样的严重头痛的发生率或预防这样的严重头痛的方法。

相关领域的描述

丛集性头痛是神经性疾病，作为其最突出的特点，其涉及极度强烈的折磨人的单侧头痛。"丛集性"指这些头痛周期性地发生的倾向，伴有被自发性缓解中断的活动期。疾病的原因目前尚不知道。它影响大约0.1%的人群。

虽然偏头痛诊断在女性中更常见，但丛集性头痛在男性中更流行。丛集性头痛的男女之比为约5:1。它主要地发生在20-50岁的年龄之间。

仅在芬兰，超过15 000人患有丛集性头痛(约0.3 %的人群)。患有偏头痛的人的数量甚至更大(10-20 %的人群)。

常见的疾病发作的持续时间在从短至15分钟到3小时或更长的范围内。如果不治疗，疾病发作的频率是在48小时内1至16次发作。头痛可伴有下面的自发症状中的一种或多种：上睑下垂(眼睑下垂)、瞳孔缩小(瞳孔收缩)、结膜充血(结膜发红)、流泪(流眼泪)、鼻液溢(鼻漏)，以及不常见的面部潮红、肿胀或发汗，全部出现在与疼痛相同的头部一侧。

头痛发作的起病快，且大多数通常没有为偏头痛特征的初步迹象。

丛集性头痛有时被称为"闹钟头痛(alarm clock headaches)"，因为其将人从睡眠中唤醒的能力和由于其定时的规律性：个体疾病发作和丛集性二者本身可具有有节律的规律性；疾病发作的侵袭在每天早晨或晚上的精确时间是典型的，甚至精确在1周后的同一时间。丛集性趋向于遵循日光节约时间的变化并更经常发生在春分和秋分。这促使研究人员推测涉及大脑的"生物钟"或昼夜节律。

在偶发性丛集性头痛中，疾病发作通常每日出现一次或多次，往往在每日的相同时间，持续数周或甚至数月的时期，接着出现持续数周、数月或数年的无头痛时期。这些发作往往发生在相同的季节，例如在秋季或春季期间。

然而，大约10-15%的丛集性头痛患者是慢性的，并且他们可在数年中每日经历多次头痛。约10%的偶发性丛集性头痛在某一时间点转化成慢性类型。

丛集性头痛有时分类为血管性头痛。已建议将剧烈的疼痛与造成对三叉神经的压力的血管扩张联系起来。虽然这个过程被认为是疼痛的直接原因，但病因尚不完全清楚。

已知所述发作由诸如饮酒、睡眠习惯的改变、过度的身体劳损、怒气的爆发和压力变化(例如在飞行或登山期间)等因素触发。还已暗示在这些发作和吸烟之间存在关联。

最后提到的痛苦通常在对吸烟严重成瘾的人中发现。还有已显示第二手烟触发丛集性头痛的病例。

在丛集性发作(cluster bout)期间还出现对乙醇的过敏性。对乙醇敏感的患者注意到疾病发作在适量乙醇摄入后5-45分钟内引发，所述适量乙醇通常是少于一份鸡尾酒(asingle cocktail)或一杯酒。在70-80 %的暴露中，乙醇触发疾病发作。

实验上，在发作期间通过给予硝酸甘油或组胺，可在几乎所有的患者中引发疾病发作。组胺最可能通过引发炎性反应发挥功能。

还已显示肥大细胞(组胺在许多组织中的主要贮库)以增加的数量发现在丛集性头痛患者的疼痛颞区的皮肤中。这种效应也发现于偏头痛患者中。

丛集性头痛是良性的，但由于与它们有关的极端和令人虚弱的疼痛，和潜在的自杀风险，严重的疾病发作仍然作为医疗紧急情况来处理。由于病况的相对稀缺性和症状的不确定性，一些患者可能不在急诊室接受治疗，和人们可能甚至会被误认为表现出觅药行为。

存在有时被误认为丛集性头痛的其它类型的头痛，例如慢性阵发性偏头痛(CPH)和猝发性头痛。

治疗丛集性头痛的药物被分类为中断性(abortive) (例如可的松、偏头痛药物、酒石酸麦角胺、那拉曲坦、夫罗曲坦或对枕神经的局部麻醉剂)或者预防性(预防药，例如维拉帕米、锂、丙基戊酸钠、托吡酯、巴氯芬、褪黑激素、二甲麦角新碱、吲哚美辛或辣椒素)。此外，可使用短期过渡性药物(如类固醇)，同时制定和调整预防性治疗。

欧洲的指导方针提议使用钙通道阻断剂维拉帕米。也使用类固醇，例如泼尼松龙/泼尼松。二甲麦角新碱、锂和抗惊厥药托吡酯被推荐作为替代疗法。

非处方的止痛药(例如阿司匹林、对乙酰氨基酚和布洛芬)通常对源自丛集性头痛的疼痛没有作用。通常基于个体的经验，在试验各种药物后，选择治疗。没有可靠的试验结果是可利用的。

然而，本发明人已经令人惊奇地发现，减少带到人受试者体内或在人受试者体内形成的乙醛的量的药用组合物将减轻和预防这些严重头痛，特别是丛集性头痛，这可提供这些头痛和所述乙醇消费以及吸烟之间的联系。

乙醇的第一代谢物是乙醛。乙醇均匀地分布在各器官的液相中。因此，在享用乙醇后且只要在器官中有乙醇，血液、唾液、胃液中的乙醇含量和肠中的含量是相同的。乙醛尤其通过微生物的作用由乙醇形成。微生物，尤其是在消化道中的微生物，能够将乙醇氧化为乙醛。例如，即使在中等剂量(0.5 g/kg)的乙醇后，在人的唾液中已发现微生物源的高乙醛含量(18-43 μM)。换言之，乙醛积聚在唾液中作为微生物代谢的中间产物(Homann等,Carcinogenesis (1997) 18:1739-1743)。

在有机体中，作为肝脏代谢的结果，以及局部地在消化道中通过微生物的乙醇脱氢酶，如此由乙醇形成乙醛(Salaspuro等, (1996) Ann Med 28:195-200)。唾液从口腔传播到消化道的其它区域，从而在唾液中含有的乙醛的影响区域包括口、咽、食管和胃。因此，乙醛的影响可扩展到整个上消化道区域。

还已表明乙醛积聚在大肠中，因为大肠中的代表正常菌丛的细菌能够将乙醇转化为乙醛(Jokelainen等, (1996) Gut 39:100-104)。在肠中，还可发现内源性乙醇，即在肠中，在无氧条件下，在微生物的作用下形成的乙醇。例如，当该乙醇与粘膜附近的氧接触时，形成乙醛。

在其它方面，致癌乙醛也可通过口腔微生物从各种具有高糖或碳水化合物含量的食品内源性产生，这将引起胃中，特别是患有胃酸缺乏的患者的胃中乙醛含量亦升高。

发明人的最近研究已表明，所有的含糖(蔗糖、麦芽糖、乳糖)食品，包括饮料，可包含显著量的乙醛(5-2000 µM)和乙醇(0.1-0.5每千(per mille))，或乙醛可在食品中形成。同样地，一些酸奶、酸乳酪和果汁包含乙醛和乙醇(PCT/FI2006/000104，通过引用结合到本文中)。

在主动吸烟期间，唾液中的乙醛也从基础水平增加至261.4±45.5 μM的值(Salaspuro等(2004) Int J Cancer, 2004 Sep 10; 111(4):480-3)。

现有技术公开含有结合乙醛的化合物的药用组合物，它们的作用是基于有效的物质与血液和/或细胞中的乙醛反应，例如，US 5 202 354、US 4 496 548、US 4 528 295、US5 922 346。

当这样的组合物被咽下时，有效的物质即刻到达小肠并从那里进入血液循环(Matsuoka，美国专利号5,202,354和Moldowan等，美国专利号4,496,548)。

已有人提议使用包含氨基酸和维生素的制剂，其在口腔中被吸吮或咀嚼，以减少有害自由基化合物的肝介导作用，所述有害自由基化合物在使用烟草制品或暴露于烟草制品时形成。认为在被吸收后，氨基酸影响各种组织(Hersch，美国专利号5,922,346，Hersch,国际专利申请WO 99/00106)。然而，在所有这些情况中，影响仅仅是全身的。

出版物WO 02/36098 (通过引用结合到本文中)提出使用包含游离巯基和/或氨基的化合物供局部和长期结合唾液、胃或大肠中的乙醛。所述化合物与能够使其在口腔、胃或大肠的环境下释放至少30分钟的物质混合。在这种情况下，作用限于胃肠道。

出版物WO 2006/037848 (通过引用结合到本文中)提出包含含有一个或多个游离巯基和/或氨基的化合物的组合物，供除去或减少吸烟期间唾液中的醛含量。同样这种作用仅仅是局部的。

然而，现有技术并未提出使用半胱氨酸或胱氨酸或其它类似的化合物以缓解或预防任何类型的头痛。此外，也未开发组合产品。

基于发明人最近的研究，乙醛在引起严重头痛、特别是丛集性头痛和偏头痛中起一定作用。由于些病症尚不能有效地预防，以及所有现有的预防药物具有严重的副作用,因此需要寻找替代和温和的方式以在患有这些严重头痛的受试者中至少减轻症状或减少发作次数。

发明简述

本发明的一个目的是提供新的组合物，其可用于预防严重头痛，例如丛集性头痛、偏头痛、猝发性头痛或慢性阵发性偏头痛，或至少减少严重头痛，例如丛集性头痛、偏头痛、猝发性头痛或慢性阵发性偏头痛发作的发生率。

提供用于治疗经诊断患有丛集性头痛或偏头痛的人的新的方法和用途也是本发明的一个目的。

特别地，本发明的一个目的是提供组合物，其可用于治疗或预防严重头痛，并且其掩盖活性剂的味道。

这些和其它目的，连同其超过已知产品和方法的优势，可通过如在此后描述的和要求保护的本发明实现。

已表明包含一种或多种半胱氨酸作为活性剂的组合物结合乙醛。已发现这些活性剂还能够破坏由一些微生物(特别是在胃中)形成的生物膜。还可使用包含半胱氨酸的组合物实现微生物的至少部分根除，虽然这种作用可能是生物膜破坏的结果，从而胃酸能够攻击微生物。

所有以上提及的包含一种或多种半胱氨酸的组合物的作用已表明在具有胃酸缺乏，或低酸胃的患者(常常与幽门螺杆菌(H. pylori)感染有联系)中也是成功的。为了估计由胃肠道(GI道)中的乙醛造成的问题的程度，对诊断为可能的幽门螺杆菌(H. pylori)感染开始任何治疗将是值得推荐的。

本发明的组合物可用于预防丛集性头痛(CHA)、普通偏头痛或二者，或甚至猝发性头痛或慢性阵发性偏头痛。

因此，本发明涉及一种用于口服给予的非毒性固体药用组合物，其包含与选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的一种或多种试剂组合的选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一种或多种试剂。

更特别地，本发明的组合物的特征是在权利要求1的特征部分所述的那些。

此外，用于依据本发明的医学应用的本发明的活性剂的特征是在权利要求22中所述的那些，和本发明的方法的特征是在权利要求23中所述的那些。

通过本发明获得相当大的优势。因此，本发明提供在患有严重头痛、例如丛集性头痛或偏头痛的受试者中预防头痛发作或至少减少头痛发作的发生率或数目的组合物和方法。

所述组合物对于释放食物产品或饮料(包括水或任何饮料)中的活性剂是有效的，特别是在这些食物产品或饮料包含乙醇、乙醛、酵母或糖的情况下。优选地，在这些情况下，将组合物加入到与消费(即吃或喝)有关的食物产品或饮料中。在实践中，在临吃或喝之前，将组合物加入到食物产品或饮料中。

所述组合物亦有效用于在口腔或在胃中释放活性剂，并结合乙醛，特别是当它们连同吃或喝(即，临在吃或喝之前、在吃或喝期间或刚在吃或喝之后)或连同吸烟一起被消费时。实际上，组合物通常在受试者坐在餐桌旁之时给予，或刚刚在点燃香烟(或开始使用另一种烟草制品)之前给予，或把香烟熄灭后立即给予。

然而，尽管这里隐含的局部效应，由于另外的选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的活性剂，因此组合物也具有全身作用。这种另外的活性剂在体内转化为半胱氨酸，但所述转化主要在所述活性剂已通过胃之后发生，从而它经由小肠转移到血流，以提供更广泛区域的作用(经由全身途径)和更宽范围的作用。

所述组合物也可以连续的方式，例如每8-10小时后使用。组合物包含一种或多种调节活性剂释放的载体，因此产生连续的作用。

接下来，本发明将参照附图和详细说明来更严谨地描述。

附图简述

图1证实包含不同量的半胱氨酸的组合物对唾液的乙醛水平的影响。

图2证实在吸烟期间唾液乙醛水平的变化。

图3证实使用半胱氨酸结合在吸烟期间形成的乙醛。

图4证实与使用安慰剂口香糖比较，包含L-半胱氨酸(7.5 mg)的口香糖对在吸烟期间唾液乙醛水平的影响。

本发明优选实施方案的详述

本发明涉及一种用于口服给予的非毒性固体药用组合物，其包含选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一种或多种半胱氨酸化合物作为活性剂，组合有一种或多种另外的活性剂，所述另外的活性剂的至少一种选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸，所述组合物意欲用于减少严重头痛的发生率，或甚至预防严重头痛。

术语“半胱氨酸化合物”意指半胱氨酸，例如L-或D-半胱氨酸，或其衍生物或盐，特别是N-乙酰基半胱氨酸。这种主要活性剂的功能是基于可通过这种半胱氨酸化合物在胃肠道中的反应而获得的局部作用。

提及的选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的另外活性剂的功能是基于这些活性剂被转化为半胱氨酸或提供像半胱氨酸的类似作用(尽管是全身性的)的能力。

由于在胃肠道中活性剂的这些基团的不同反应性，部分局部和部分全身作用是可能的。主要的半胱氨酸化合物将在胃中特别与乙醛反应，而选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的另外的活性剂在反应前将主要地经由小肠转移到血流中。

根据本发明的一个实施方案，组合物还包含作为用于降解过量的组胺的活性剂的二胺氧化酶(即，组胺酶)。

然而，根据一个优选的实施方案，活性剂由选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的氨基酸组成。

根据另一个实施方案，维生素或类似的营养补充剂被进一步包含在组合物中。这种补充剂可以是，例如，牛磺酸化合物或普通的水溶性维生素，例如维生素C、B₂或B₅ (这归因于这些化合物的反应性官能团的含量)，或其盐。优选地，补充剂是维生素C或牛磺酸的盐，例如镁或钙盐，这归因于这些盐的额外神经-肌肉活性。更优选补充剂是牛磺酸镁, 最适合是N-乙酰基牛磺酸镁。本文已发现这些化合物进一步减少严重头痛的发生率，或甚至预防严重头痛。

所述组合物可配制为，例如，片剂、胶囊、颗粒剂或散剂，或任选地配制为填充有所述散剂或颗粒剂的片剂或胶囊剂。因此，组合物可以配制为单一(monolithic)制剂或多元(multiparticular)制剂。用于在食品或饮料(包括水和任何饮料)中释放的组合物优选地以散剂或颗粒剂的形式被配制到并加入所述食品或饮料中。用于给予到受试者的口腔或胃中并在受试者的口腔或胃中释放的组合物，依次优选地作为胶囊、片剂或锭剂给予，最合适作为包封颗粒形式的活性剂和添加剂的胶囊给予。

半胱氨酸或N-乙酰基-半胱氨酸的功能是基于在吸烟期间或在消费乙醇或含乙醇或含乙醛的食品或饮料期间形成的乙醛的中和，所述含乙醇或含乙醛的食品或饮料包括含有在临消费前或在消费后即刻能够形成乙醇或乙醛的物质(例如某些细菌、酵母或碳水化合物)的食品和饮料。

以上提及的任选的维生素和补充剂通过增强半胱氨酸化合物的乙醛结合效应而发挥功能。

胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸的功能又反过来基于其在胃肠道中的低反应性, 从而以其原始形式直接被引导进入小肠，在那里它将首先转化为半胱氨酸并与通过了胃携带的任何剩余的乙醛反应，其然后被带到血流并进一步到达器官，特别是肝，以排除在这些器官中形成的任何乙醛。

二胺氧化酶(即，组胺酶)的功能是基于其在降解组胺中的酶活性，由此减少严重头痛的这种进一步的病因。

定义

本发明的组合物包含有效量的选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一种或多种试剂，以及选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的一种或多种试剂。谷胱甘肽可以氧化的或者还原的形式存在于组合物中。优选地，使用还原的形式，因为这将提供增加的局部作用，而氧化的形式可靶向作用的全身途径。任选地，有效量的二胺氧化酶、牛磺酸化合物或普通的水溶性维生素也可包括在组合物中。

“有效量”意指能够结合或灭活存在于食品、乙醇、其它饮料或烟草中的，或在消费食品、乙醇或其它饮料期间或吃或喝之后形成的，或在吸烟期间或在吸烟后形成的一定量的乙醛的量；或至少保持乙醛含量基本上低于未使用组合物时的乙醛含量的量。在二胺氧化酶的情况下，有效量意指能够降解受试者中暂时形成的过量组胺的量。

保持乙醛含量基本上低于未使用组合物时的乙醛含量意指与未使用依据本发明描述的组合物时的乙醛含量相比，乙醛含量应保持低至少20%、优选地超过40%和最优选地超过60%的水平。

提及的乙醛主要在受试者的唾液中形成。由于乙醛沉积到呼吸消化道(aerodigestive tract)，乙醛还通过唾液的正常清洗而到达食管和胃。此外，进一步达到进入血流的乙醇将蔓延至全身并进入器官，在那里它同样地可造成损害，或者可以转化为乙醛。因此，至少至小的程度来说，危害是全身的。然而，仅全身效应或仅局部效应不排除问题。

主要在人口腔、食管、胃或小肠或大肠，和在小的程度上在身体的其它区域的这样的有害含量的乙醛，可伴随以下形成：消费含乙醇饮料特别是强烈的乙醇饮料，或含乙醇的食品，或作为吸烟的后果，或当消费含乙醛的产品时，特别是在患有萎缩性胃炎或胃酸缺乏的人中。

"乙醇饮料"是含乙醇的饮料, 它们的乙醇含量在0.7%体积和84%体积内变化。

"乙醇食品"指包含至少0.7%乙醇的食品。这样的食品可以是，例如，发酵果汁或果酱，或用少量的乙醇保存的食品，糕点、果冻和用利口酒调味的慕斯或相应的含乙醇产品。

“含乙醛食品”指包含乙醛的食品。乙醛被包含在食品中，其中乙醇的生成与发酵有关，例如啤酒、苹果酒(cider)、葡萄酒、家酿的啤酒和其它乙醇饮料，以及许多果汁。在某些食品中，例如一些乳制品，乙醛用于保存的目的，并增加味道，或乙醛是作为微生物活动的结果在产品中形成的。例如，含糖果汁或含糖食品一般来说为这样的微生物提供食物底物。例如，在发酵的乳制品，例如酸乳酪中形成高浓度的乙醛。用来制备酸乳酪的微生物在酸乳酪中产生乙醛。至于乙醇饮料，雪利酒和苹果白兰地酒含有特别大量的乙醛。

依据本发明的组合物的应用可具有甚至与消费轻乙醇饮料或食品有关的益处，这些饮料或食品仅包含少量的乙醇。

"与消费乙醇饮料相关"在此指从受试者开始消费乙醇饮料时起始至受试者血液中不再有乙醇时为止的时间段。然而，同样地这个术语并不意欲限制本发明至血液中的乙醇反应。

由于本发明的组合物“与消费饮料相关”也可以是有益的，其中饮料包含能够在受试者体内形成乙醇或乙醛的物质，或仅包含少量的乙醇(因此在血液中不形成可检测的乙醇含量)，因此所述时间段可任选地被解释为在受试者喝之前10-0分钟开始至喝下后约10分钟为止。

类似地，“与吃相关”在此指在受试者进食之前10分钟开始至吃完后10分钟为止的时间段。

所述组合物可例如与食品混合，或它可在进食之前或之后给予。

同样“吸烟”应指通过吸入使用烟草制品，例如吸入香烟、雪茄或烟斗。然而，烟草可例如通过吸烟、嚼烟(chewing)、湿烟(wetting)或闻烟(snuffing)使用，“烟草制品”指任何烟草制品，例如香烟、雪茄、烟斗、鼻吸或咀嚼的烟草。因此，"与吸烟相关"在此指在从开始使用烟草到当所述使用停止时为止的时间段期间对烟草制品的任何使用。

然而，根据发明人的研究，特别是吸烟，似乎造成乙醛在口腔中的形成。

本发明的组合物

本发明的组合物包含与选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的一种或多种试剂组合的选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一种或多种试剂，作为活性剂，其呈任何前述的形式，所述组合物任选地包含另外的活性剂。

根据本发明的一个实施方案，组合物还包含二胺氧化酶(即组胺酶)，作为用于降解过量的组胺的活性剂。

根据另一个实施方案，牛磺酸化合物或普通的水溶性维生素被包含在组合物中。

所述组合物还包含一种或多种药用添加剂，优选地包括一或多种提供所述化合物在身体的所需部位控制释放的非毒性载体。

控制释放在此意指半胱氨酸化合物的局部释放，在口腔的环境下在至少5分钟期间，优选在5-15分钟期间释放；或在胃的环境下在至少30分钟期间, 优选在0.5-8小时期间释放，同时胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸直接引导进入小肠供释放进入血流。

依据本发明，从乙醛结合活性剂获得的产品对有机体是安全的和非毒性的。

除了半胱氨酸及其衍生物以及胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸外，本发明的范围还包括这些化合物的盐，特别是药学上可接受的盐，特别是水溶性盐。

进一步将选自以下的至少一种物质加入到本发明的组合物中具有优势：铬、维生素B12、A-、D-、E、-C-维生素、烟酸、生物素、硫胺、B2-、B5-、B6-维生素和叶酸和微量元素，例如铬、锰、硒、锌和铁，和降低乙醛形成的抗微生物剂，因为这些物质进一步改进所需效果。如上所述，维生素C、B2和B5是特别有用的，尤其是维生素C。

加入到本发明的组合物中的另一种有用化合物还有卵磷脂，其可简化组合物的乙醛-结合作用。

然而，仅仅为无毒性的并适合于人消费的这些化合物(并以这些量)，适用于根据本发明的组合物。

根据本发明的组合物的单位剂量可呈现为例如，散剂、片剂、胶囊、锭剂或口香糖的形式。可能使用的片剂可呈现为单一或多元制剂的形式，而可能使用的胶囊可包含呈例如散剂或颗粒剂形式的活性剂和添加剂。最适合地，将本发明的组合物配制为包含活性剂以及一种或多种合适的添加剂(最适合呈颗粒形式)的胶囊。

颗粒、片剂和胶囊可用水溶性薄膜覆盖，其有效地覆盖或掩盖活性剂的味道。

意欲在食品或饮料中释放的所述组合物，在消费前，可被配制为例如散剂，其容易地混合在食品或饮料中。

在这样的散剂的情况下，组合物中的活性剂的含量可在0.2-2 w-%半胱氨酸和0.2-2 w-%胱氨酸或谷胱甘肽或其组合之间变化。添加剂典型地包括掩盖活性剂的味道的试剂，例如甜味剂或矫味剂。

意欲在口腔释放的组合物可被配制为例如片剂或其它制剂，其可置于颊或唇和齿龈之间，或为在口腔中吮吸或咀嚼的制剂。

依据最简单的选择，用于在口腔中释放的单位剂量可通过将固体物质(任选地用乙醇湿润)简单地混合，并将它们配制为合适的形式，例如压制成片剂来制备。

意欲在胃中释放的组合物可被配制为例如待吞咽的片剂或胶囊。

在口香糖的情况下，组合物中的活性剂的含量可在0.2-2 w-%的半胱氨酸和0.2-2w-%的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合之间变化。

在这种情况下，组合物还包含树胶基质，其含量为所述组合物的90至99 w-%，优选地为每单位剂量500-1500 mg的量。

在要保持在口腔中的锭剂或片剂的情况下，所述组合物中的活性剂的含量可在0.3-20 w-%的半胱氨酸和0.3-20 w-%的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合之间变化。

在这种情况下，组合物还包含一种或多种稀释剂或填充剂，其含量为所述组合物的85-98 w-%, 优选地为每单位剂量50-750 mg的量。

在待吞咽的片剂或胶囊的情况下，所述组合物中的活性剂的含量可在0.5-20 w-%的半胱氨酸和0.5-20 w-%的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合之间变化。

在这些情况下，组合物还包含一种或多种膨胀剂，其含量为所述组合物的85-98w-%，优选地为每单位剂量50-750 mg的量。

所有类型的制剂优选地包含每单位剂量2-50 mg的量的半胱氨酸，和每单位剂量2-50 mg的量的胱氨酸、谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合。

根据一个优选的实施方案，组合物包含的活性剂，特别是半胱氨酸化合物和另外的活性剂的总量是2-100 mg每单位剂量，优选地2-50 mg每单位剂量，更优选地4-20 mg每单位剂量，和最优选5-10 mg每单位剂量。

由于半胱氨酸的局部区域的作用，仅需要很少的量/剂量，由此半胱氨酸不以任何明显的程度稀释，且由于活性剂的协同作用，半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸二者减轻受试者的头痛并因此同时经由几种途径提供头痛的减少的发生率。这提供令人惊奇的强烈效果。

在口腔的环境下活性化合物的释放通常以每小时15-25 mg的量发生。在胃中，释放速率通常为每小时40-80 mg。

依据本发明的1或2个制剂可在某一时间给予并可在2至10小时间隔，最优选地在4至8小时间隔重复给予。在口香糖的情况下，可采用6-10小时的较长时间间隔，因为一个口香糖，在咀嚼后，可塞在颊和牙龈之间，并在再次咀嚼后释放更多的活性剂。

可配制所述组合物在口腔或在胃中以控制的方式释放其活性剂。

根据本发明的一个优选的实施方案，所述组合物将在口腔中释放活性剂，并且包含为控制释放目的的载体，所述载体通常呈聚合物的形式，其在口腔中是不溶的或仅微溶(此后称为“在口腔中不溶的载体/聚合物”)。

在口腔中不溶的聚合物可以是任何药学上可接受的添加剂，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸树脂(Eudragit) RS或S，或乙基纤维素(EC)。

载体也可选自形成粘附在口腔粘膜的凝胶的那些。这样的载体通常选自药学上可接受的聚合物。更特别地，载体可选自各种壳聚糖、藻酸盐例如藻酸钠、氢氧化铝、碳酸氢钠、羧甲基纤维素钠和碳酸氢钠。

除了活性剂和任选的载体外，组合物可包含，例如：

1. 药学上可接受的稀释剂(填充剂、膨胀剂)，

2. 甜味剂，例如糖和糖醇，

3. 矫味剂，和

4. 助滑剂(Slip additives)/润滑剂。

糖可包含，例如，蔗糖、果糖和葡萄糖或其混合物。糖醇可包含甘露醇、山梨醇、麦芽糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇(isomalt)或木糖醇或其混合物。优选地，所用的添加剂不与所述组合物中的其它成分反应。不要太甜，优选的甜味剂包含甘露醇，且其在所述组合物中的量可以相当大；因此，它同时作为稀释剂发挥作用。

矫味剂可包含，例如，绿薄荷、薄荷、薄荷醇、柑橘类水果、桉树或茴香子或其混合物。

所述组合物还可包含其它成分，例如防止不良的口腔异味的物质、起口气清新剂和/或预防龋齿功能的物质，或所述制剂可包含维生素。组合物还可包含增加唾液分泌的物质。

此外，组合物可包含膨胀剂，优选惰性试剂，作为另外的添加剂，其含量特别为20至70 w-%, 优选地40至60 w-%，最优选地约50 w-%。

惰性膨胀剂可以是例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)，或另一种相应的非膨胀剂。

根据本发明的优选的实施方案，用于在口腔中释放的典型的制剂/单位剂量(例如一粒片剂)可包含以下成分或由以下成分组成：

半胱氨酸　　　　　　　　　 2-10 mg

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　 2-10 mg

稀释剂/甜味剂　　　　　　　50-750 mg

矫味剂　　　　　　　　　　 适量

润滑剂(0.5-3%重量)　　　　 5-25 mg

所述片剂可通过任何熟知的方法，将粉末状的物质混合并将其压制成吮吸片剂(sucking tablet)来制备。

如果增加半胱氨酸或胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的量，则稀释剂/甜味剂和矫味剂的量也可增加，因为优选掩饰半胱氨酸的味道。

一种典型的制剂/单位剂量可被配制为口香糖，并基本包含以下成分或由以下成分组成：

半胱氨酸　　　　　　　 　　2-10 mg

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　 2-10 mg

树胶基质

(包含例如甜味剂)　　　　 　500-1500 mg

矫味剂　　　　　　　　　 　适量

润滑剂(0.5-3%重量)　　　　 5-30 mg

树胶基质可由加药的口香糖(Morjaria, Y.等, Drug Delivery Systems &Sciences, vol. 4, No. 1, 2004)或天然或合成的弹性体、软化剂、蜡或脂质形成。天然树胶基质，包括天然橡胶和熏制天然橡胶，为FDA许可的。然而，现代树胶基质通常是合成的，并且包括丁苯橡胶、聚乙烯和聚醋酸乙烯酯。

树胶基质一般占口香糖的15-40 w-%。剩余的部分主要包括药剂、糖、甜味剂、软化剂、矫味剂和着色剂。

大多数基于口香糖的药物传递系统使用常规方法制备。然而，可直接压制的粉末树胶基质是对含药口香糖的最新替代。Pharmagum是可压缩的新树胶系统。它是多元醇和/或糖与树胶基质的混合物。包含Pharmagum树胶的制剂可通过使用常规压片机压制成树胶片。制备方法快速且便宜。树胶基质(包含甜味剂)在制剂中的量可以是50-500 mg，优选500-1500 mg。

Pharmagum S包含橡胶基质和山梨醇，Pharmagum M包含橡胶基质、甘露醇和异麦芽糖醇。

所述组合物可通过将粉末状物质混合并将其压制成可咀嚼片(chewable piece)来制备。

所述制剂可以是口含片剂(buccal tablet)，其包含：

半胱氨酸　　　　　　　　　2-10 mg

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　2-10 mg

非离子大分子　　　　　　　5-25 mg

离子化大分子　　　　　　　2-10 mg

矫味剂　　　　　　　　　　适量

润滑剂　　　　　　　　　　0.5-3%重量

非离子大分子包括，例如，甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)，和聚乙二醇(PEG)。离子化聚合物包括，例如，羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸、藻酸钠、壳聚糖、聚卡波非(Noveon^TM)和卡波姆(Capropol^TM)。

非离子大分子通常占口含片剂的40-80 w-%，其中离子化聚合物通常占这样的片剂的20-60 w-%。

所述制剂也可以是舌下片剂(sublingual tablet)，其基本上包含以下成分或由以下成分组成：

半胱氨酸　　　　　　　　　2-10 mg

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　2-10 mg

稀释剂/适量甜味剂　　　　 50-500 mg

矫味剂　　　　　　　　　　适量

润滑剂　　　　　　　　　　0.5-3%重量

稀释剂包括，例如，乳糖、磷酸钙、淀粉、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素。甜味剂可以是，例如，甘露醇或木糖醇。

稀释剂通常占舌下片剂的90-98 w-%。

根据本发明的另一个优选的实施方案，配制所述组合物以在胃中释放活性剂，并且包含为控制释放目的的载体，例如在胃中是不溶的或仅微溶的聚合物(在此简单地称为“在胃中不溶的载体/聚合物”)。为此目的，组合物优选地通过将其压制成片剂或通过将所述组合物封装入胶囊中来配制。作为选择，所述组合物可用水不溶性薄膜覆盖。

在胃中不溶的载体可以是聚合物，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸树脂(Eudragit) RS或S，或乙基纤维素。

这样的聚合物优选地以整个组合物的10-50 w-%，更优选20-40 w-%, 最适合20-30 w-%的含量存在。

载体也可在胃中形成漂浮在胃内容物中的凝胶，或组合物可被配制为口服的液体制剂(混合物)，其物理结构优选地为凝胶。作为选择，所述组合物的载体可附着于胃的粘膜，因此造成整个制剂(包括活性剂)附着于粘膜。

所述组合物还可包含膨胀剂, 优选惰性试剂，例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)，或另一种相应的非膨胀剂，例如其含量为整个组合物的20-70 w-%，优选地40-60w-%，最优选约50 w-%。

根据本发明的一个优选的实施方案，所述组合物包含在胃中不溶的骨架颗粒剂。这样的组合物可包含例如：

半胱氨酸　　　　　　　　　5-40 w-%(优选地25 w-% )

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　5-40 w-%(优选地25 w-% )

在胃中不溶的聚合物　　　　10-50 w-%(优选地20-30 w-% )

惰性膨胀剂　　　　　　　　20-70 w-%(优选地40-60 w-% )

乙醇　　　　　　　　　　　适量

在胃中不溶的聚合物在上述组合物中可为任何常用的添加剂，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸树脂(Eudragit) RS或S，或乙基纤维素(EC)。惰性膨胀剂可以是例如磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)，或其它相应的非膨胀剂。混合固体物质并用乙醇湿润。通过使用制药工业熟知的方法和装置将湿润的混合物制粒。同样可使用干燥的颗粒，或将其分配到多个剂量，例如分配到胶囊中。

根据本发明的另一个优选的实施方案，所述组合物包括在胃中不溶的骨架片剂。这样的组合物可包含例如：

半胱氨酸　　　　　　　　　　5-40 w-%(优选地25 w-% )

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　　5-40 w-%(优选地25 w-% )

在胃中不溶的聚合物　　　　　10-50 w-%(优选地20-30 w-% )

惰性膨胀剂　　　　　　　　　20-70 w-%(优选地20-50 w-% )

在胃中不溶的聚合物在上述组合物中可为制药工业中的任何常用的添加剂，例如甲基丙烯酸酯聚合物，例如丙烯酸树脂(Eudragit) RS或S，或乙基纤维素(EC)。惰性膨胀剂可以是，例如，磷酸氢二钙、微晶纤维素(MCC)，或另一种相应的非膨胀剂。混合固体物质并通过使用例如乙醇或亲水性聚合物溶液将该混合物制粒。使用制药工业熟知的方法和装置将颗粒压制成片剂。活性化合物的释放在此基于水溶性有效的化合物从片剂骨架所形成的孔隙扩散。

根据本发明的另一个优选的实施方案，所述组合物包含一种或多种用于将制剂包衣的多孔薄膜形成剂，例如乙基纤维素或羟丙基甲基纤维素，或其组合。最适合使用乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合，例如具有EC对HPMC的相对量为3/2-7/3的组合。

这样的用多孔薄膜覆盖的组合物可包含，例如：

半胱氨酸　　　　　　　　　1-50 w-%(优选地20-50 w-% )

胱氨酸/谷胱甘肽/甲硫氨酸　1-50 w-%(优选地20-50 w-% )

水溶性膨胀剂　　　　　　　50-80 w-%(优选地30-60 w-% )

多孔薄膜形成剂　　　　　　适量

在这样的组合物中，水溶性膨胀剂可以是例如乳糖或通常用于制药工业的一些其它水溶性膨胀剂。混合固体物质并使用制药工业中熟知的方法和装置将混合物压制成片剂。多孔薄膜可从水溶性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)，或水-不溶性聚合物，例如乙基纤维素(EC)制备，优选自所述聚合物的混合物制备。薄膜形成物质，例如EC和HPMC的相对量，优选地为2-5份不溶于水的聚合物和1-2份水溶性聚合物。在胃的环境下，水溶性聚合物溶解并在剩余的不溶于水的聚合物中形成孔。有效的化合物的释放在此基于水溶性的有效化合物从薄膜中形成的孔中扩散。薄膜形成物质还有效地掩蔽活性剂的味道。

治疗

将包含有效量的半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的组合物加入到不久将被受试者消费的食品或饮料中，或以合适的量直接给予受试者，所述组合物可包含，例如，0.2-20 w-%的半胱氨酸和0.02-20 w-%的胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合，最适合直接给予与受试者消费的含乙醇的饮料或食品、或含乙醛的饮料或食品相关的受试者，或与受试者吸烟相关的受试者。

此外，优选制剂具有使其容易保持在口腔或容易吞咽的形状。然而，如果用于在胃中释放活性剂的所述组合物以直径至少7 mm，优选地8-15 mm, 更优选地11-15 mm的制剂的形式呈现，则具有优势。这有助于制剂停留在胃中足够的时间以供控制释放活性剂。

因此，本发明提供制剂和方法，其可用于减少严重头痛，特别是丛集性头痛和偏头痛的发生率。

例如，严重头痛的发生率可使用包括以下阶段的治疗方法减少：

a) 给至少偶然患有严重头痛的人受试者提供包含半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸的组合物，其与消费乙醇饮料或食品，或含乙醛的饮料或食品一起给予，或与吸烟一起给予，

b) 受试者自我给予所述组合物，和

c) 允许受试者吃、喝或吸烟，

由此半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸结合与消费饮料或食品有关的生成的或带到体内的乙醛，和

d) 任选地，在感觉必要时，重复阶段a)至c)多次。

本发明的其它应用

根据本发明的一个实施方案，将本发明的组合物给予除了患有所述严重头痛，还患有萎缩性胃炎的人受试者。

萎缩性胃炎尤其提高维生素12的吸收不良的风险，和可能导致恶性贫血。微量营养素的吸收不良可导致中枢神经系统的严重继发性疾病和骨质疏松症。患有胃体萎缩性胃炎的人群的一半可具有异常低的维生素B12水平，并且这些人群的至少一半同时具有增加的同型半胱氨酸的血清水平。因此，本发明的组合物(补充有维生素B12)特别适合于给这样的人使用。维生素B12 将与其它活性剂一起释放并与至少一部分胱氨酸或谷胱甘肽或其组合一起被带到血流供发挥系统效应。

维生素B12缺乏是神经退行性疾病，例如痴呆、抑郁症和多发性神经病的强风险因子。维生素B12的缺乏为高同型半胱氨酸血症的一个常见的原因，其是动脉硬化症、中风和心脏病发作的独立风险因子。因为胃体萎缩(corpus atrophy)和不良的饮食，甚至15%的年龄超过50岁的个体患有可预防的维生素B12缺乏的流行病。

随着通过对合适的生物标记物的常规筛查，例如通过GastroPanel®筛查来早期检测胃体萎缩，和随后的治疗，可预防可能的神经失能(例如痴呆、抑郁症和多发性神经病)和血管性疾病(例如中风和心脏病发作)。人口的不断老龄化增加对筛选所述生物标记物例如通过GastroPanel®检查和筛选的需要，和换言之，增加对诊断萎缩性胃炎及相关风险和疾病的需要。

除了维生素B12之外，其它维生素也可加入到本发明的组合物中，例如维生素A、D、E和C、烟酸、生物素、硫胺、B2、B5、B6和叶酸以及微量元素，例如铬、锰、硒、锌和铁。亚铁化合物具有特殊的优点，因为萎缩性胃炎往往与缺铁性贫血相联系。

根据本发明的一个实施方案，在上述治疗之前先进行关于可能的幽门螺杆菌感染的诊断，优选地使用可靠地提供还关于萎缩性胃炎的诊断的测试。因此，可估计由胃肠道(GI道)中的乙醛引起的问题的程度。

从文献中清楚地得知，生物标记物胃蛋白酶原I和II (PG-I和PG-II)以及胃泌素-17 (G-17)精确地测定萎缩性胃炎，一般地说可能甚至比胃镜更准确。PG I/PG II的比率还与食管中癌变前和癌变化的出现有关。这些生物标记物被分泌到胃腔中，且少量被转移到循环中，在那里它们反映了在胃中的浓度。

PGI的水平和PGI/PGII比率为胃体粘膜的功能和结构的标记物，并且G-17的水平，其通常在空腹血液样品中测量，是窦粘膜的功能和结构的标记物。包括例如幽门螺杆菌抗体，例如幽门螺杆菌IgG和IgA，作为测试中的生物标记物，将提供还关于可能的幽门螺杆菌感染的信息。因此，所述生物标记物(PG-I、PG-II和它们的比率结合G-17和幽门螺杆菌IgG和IgA)相互补充，从而形成一个诊断面板(panel)。

这些生物标记物的水平优选地使用ELISA分析对患者的血液、血浆或血清样品，特别是对空腹血浆样品进行测定。如果具有幽门螺杆菌感染和低水平的G-17的患者不想要具有侵袭性的胃镜检查，胃窦的萎缩性胃炎可通过测定蛋白-刺激的G-17在血浆中的浓度加上所述得自空腹血浆样品的检查得到证实或排除。特别适合于所述目的的检查程序是GastroPanel®检查。

PG-I作为萎缩性胃炎的标记物的作用是熟知的。近来还已提供关于其在确定特别是胃体粘膜的病况中的有用性的证据。

最近已表明PGI/PGII比率随着胃体萎缩性胃炎的评级的增加呈线性降低。当胃体萎缩性胃炎是晚期(中度或严重)时，比率为< 3.0。已表明当PGI/PGII比率低时，胃癌的风险增加(5-倍)。

测量酰胺化肽激素胃泌素-17的作用虽然比胃蛋白酶原研究较少，但已经有相当的临床益处。在胃中，胃泌素-17具有刺激盐酸分泌的任务。同样的，存在一个负反馈控制，以至于盐酸抑制G-17的形成。

结合G-17测定与PG I和II的测定，有助于将其中萎缩性胃炎(AG)限于胃底和胃体区域的病例(PG-I是低的，但G-17是高的)与其中还影响到胃窦的病例(PG-I和G-17二者是低的)区分开。这样的区别在临床上是重要的，因为后者(全身萎缩)意味着最高的已知的胃癌风险。

为了进一步加强检查，空腹G-17分析可以与由蛋白膳食刺激后的测定进行比较。如果低G-17水平不被这样的刺激作用明显地提高，则提供了胃窦区域萎缩的很好的证据。然而，如果最初的低G-17水平通过这样的刺激作用而明显地提高，则胃窦很可能是有生理功能的，并且低的静止G-17水平(如，低于2 pmol/L)在此类病例中是胃中异常高的酸度的强烈指征，在所述病例中Barrett´s食管的风险升高。相反地，空腹G-17的生理学上的高水平是低胃酸或胃酸缺乏的强烈指征，其可由限于胃体区域的AG引起，或确实由PPI治疗引起。

包括以下实施例仅为举例说明的目的，并不意欲限制本发明。

实施例

实施例1——吮吸片剂的制备

制备吮吸片剂，一种类型包含：

L-半胱氨酸　　　　　　　　20 mg

胱氨酸　　　　　　　　　　20 mg

甘露醇(或等量的糖或糖醇)　750 mg

矫味剂　　　　　　　　　　适量

硬脂酸镁　　　　　　　　　10 mg

另外的组合物的半胱氨酸含量有变化，其为1.25 mg、2.5 mg、5 mg和10 mg半胱氨酸。

所述组合物通过将粉末状的物质混合并将其压制成吮吸片剂来制备。

实施例2——口香糖的制备

制备口香糖，其包含：

半胱氨酸　　　　　　　　20 mg

胱氨酸　　　　　　　　　20 mg

Pharmagum S、M或C　 　1000 mg

矫味剂　　　　　　　　　适量

硬脂酸镁　　　　　　　　20 mg

所述组合物通过将粉末状的物质混合并将其压制成口香糖来制备。

制备另一种组合物，其包含500 mg Pharmagum S或M和20 mg硬脂酸镁。

实施例3——口含片剂的制备

制备口含片剂，其包含：

半胱氨酸　　　20 mg

胱氨酸　　　　20 mg

Methocel　　　25 mg

Carbopol　　　7 mg

矫味剂　　　　适量

硬脂酸镁　　　2 mg

所述组合物通过将粉末状的物质混合并将其压制成口含片剂来制备。

实施例4——舌下片剂的制备

制备舌下片剂，其包含：

半胱氨酸　　　10 mg

胱氨酸　　　　10 mg

甘露醇　　　　250 mg

矫味剂　　　　适量

硬脂酸镁　　　5 mg

所述组合物通过将粉末状的物质混合并将其压制成舌下片剂来制备。

实施例5——所述组合物对乙醛水平的作用

5位吸烟者(年龄29 ± 2.8)参与了研究，其中3根香烟被抽吸(在之间有净化周期)。在抽吸每根香烟时(在5分钟时间内)，志愿者吮吸各种盲片，其分别包含安慰剂、1.25 mg、2.5mg、5 mg、10 mg或20 mg 的L-半胱氨酸。从开始吸烟0、5、10、20分钟后通过气相色谱分析唾液样品中的乙醛。

L-半胱氨酸片剂(5 mg、10和20 mg)从唾液除去源自烟草的所有乙醛(见图1)。使用安慰剂和5 mg、10 mg和20 mg L-半胱氨酸片剂，在吸烟后即刻的平均唾液乙醛含量分别是191.2 ± 48.5 μM、0 μM、0 μM、0 μM。

该研究表明甚至5 mg的L-半胱氨酸，当溶片递送时，完全灭活在吸烟期间唾液中的致癌乙醛。与安慰剂比较，1.25 mg 的L-半胱氨酸片剂减少约三分之二的乙醛量。

实施例6——吸烟和饮酒后唾液乙醛水平增加

烟草的烟雾包含乙醛，其在吸烟期间变成溶于唾液(见图2)。在该研究中，吸烟者和非-吸烟者均首先饮下小剂量的乙醇，此后吸烟者抽吸6根香烟，每根约5分钟。在吸烟期间, 唾液的乙醛显著超过致癌水平。

经过吞咽，来自乙醇或者吸烟的唾液乙醛从口腔分布到咽、食管和胃。因此，致癌作用不限于口。

用ALDH2-缺乏的亚洲人进行的研究提供了乙醛的局部致癌作用的最强烈的证据，ALDH2-缺乏的亚洲人形成用于长期乙醛暴露的异常人“敲除模型(knock-out model)”。

在患有ALDH2-缺乏的受试者(Flushers)中，另外的唾液乙醛似乎来自唾液腺。

在几项来自亚洲国家的流行病学研究中，一致表明ALDH2-缺乏与超过10倍的上消化道癌风险相关。这种相关在酗酒者中是最强的，但是另外在正常的乙醇消费者中也是显著的。因此，吸烟者也明显地面临高风险。

总之，源自烟草的乙醛似乎在上消化道作为局部致癌物以剂量依赖和协同方式起作用。

实施例7——使用半胱氨酸排除乙醛

半胱氨酸是含硫氨基酸。其平均摄入量是约1g/天。半胱氨酸与乙醛缩合并从而经形成2-甲基-噻唑烷-4-甲酸(MTCA)使反应性的和致癌的乙醛失活。

例如，包含少至5mg L-或D-半胱氨酸的锭剂全部排除在吸烟期间来自唾液的乙醛(图3)。

反应性乙醛的有害作用可通过使其结合于半胱氨酸得到预防。这种半必需氨基酸通过非-酶结合，形成更稳定的化合物2-甲基噻唑烷-4-甲酸使乙醛失活。例如，已开发包含L-半胱氨酸的片剂和口香糖以消除在吸烟期间的乙醛暴露(图4)。

Claims (25)

1.一种用于口服给予的非毒性固体药用组合物，其用于减少严重头痛的发生率，或预防严重头痛，所述组合物包含一种或多种选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的半胱氨酸化合物作为活性剂，特征在于所述半胱氨酸化合物与一种或多种另外的活性剂组合，所述另外的活性剂的至少一种选自胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸，组合物还包含一种或多种药用添加剂，包括一种或多种非毒性载体，所述载体提供在口腔的环境下至少5分钟期间控制释放活性剂进入唾液，或者在胃的环境下至少15分钟期间控制释放活性剂进入胃。

2.权利要求1的组合物，其用于减少偏头痛或丛集性头痛、特别是丛集性头痛的发生率，或预防偏头痛或丛集性头痛、特别是丛集性头痛。

3.权利要求1或2的组合物，特征在于其以散剂、片剂、锭剂、胶囊或口香糖的形式呈现。

4.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于活性剂选自L-半胱氨酸以及以下的一种或多种：胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸；优选选自L-半胱氨酸和所述后者中的一种；所述后者最适合是谷胱甘肽。

5.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于活性剂选自一种或多种半胱氨酸化合物和谷胱甘肽，优选选自一种半胱氨酸化合物和谷胱甘肽，所述前者最适合是L-半胱氨酸。

6.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其还含有作为用于降解过量组胺的活性剂的二胺氧化酶。

7.权利要求1-5中任一项的组合物，特征在于活性剂由选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸的氨基酸组成。

8.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其还含有维生素或类似的营养补充剂，所述维生素或类似的营养补充剂选自牛磺酸化合物或普通的水溶性维生素，例如维生素C、B₂或B₅，或其盐，优选地选自维生素C或牛磺酸的盐，例如镁或钙盐，更优选地选自牛磺酸镁，补充剂最适合是N-乙酰基牛磺酸镁。

9.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其含有活性剂，特别是半胱氨酸化合物和另外的活性剂，其总量是2-50 mg每单位剂量，优选是2-20 mg每单位剂量，和最适合是4-10 mg每单位剂量。

10.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其被配制为用于在口腔或胃中控制释放活性剂，或用于在消费前释放进入食物产品或饮料。

11.权利要求10的组合物，特征在于用于在口腔中释放活性剂的制剂中半胱氨酸化合物的量是2-10 mg每单位剂量，优选约5 mg，同时在这样的制剂中胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合的量是2-10 mg每单位剂量，优选约5 mg；和用于在胃中释放活性剂的制剂中半胱氨酸的量是10-50 mg每单位剂量，优选约20 mg，同时在这样的制剂中胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸或其组合的量是10-50 mg每单位剂量，优选约20 mg。

12.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其包含稀释剂例如填充剂或膨胀剂、甜味剂例如糖或糖醇、矫味剂、润滑剂、树胶基质、非离子聚合物或离子化聚合物、或这些物质的两种或更多种的组合，作为添加剂。

13.权利要求12的组合物，特征在于所述树胶基质选自天然或合成的弹性体、软化剂、蜡和脂质，天然树胶基质优选选自天然橡胶和熏制天然橡胶，和合成树胶基质优选选自丁苯橡胶、聚乙烯和聚醋酸乙烯酯。

14.权利要求12的组合物，特征在于所述非离子聚合物选自甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)以及聚乙二醇(PEG)。

15.权利要求12的组合物，特征在于所述离子化聚合物选自羧甲基纤维素钠(NaCMC)、藻酸、藻酸钠、壳聚糖、聚卡波非(Noveon^TM)和卡波姆(Capropol^TM)。

16.权利要求12的组合物，特征在于所述稀释剂选自乳糖、磷酸钙、淀粉、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素。

17.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其已被配制为口香糖，其中树胶基质占口香糖的15-40%，剩余的部分包括选自药剂、糖、甜味剂、软化剂、矫味剂和着色剂的试剂。

18.权利要求1-16中任一项的组合物，特征在于其已被配制为包含40至80 w-%含量的非离子大分子和20至60 w-%含量的离子化聚合物的口含片剂。

19.权利要求1-16中任一项的组合物，特征在于其已被配制为包含90至98 w-%含量的稀释剂的舌下片剂。

20.权利要求1-16中任一项的组合物，特征在于其已被配制为包含10至50 w-%含量的在胃中不溶的聚合物和20至70 w-%含量的膨胀剂的骨架颗粒剂或骨架片剂。

21.前述权利要求中任一项的组合物，特征在于其通过一次将由组合物配制的1或2个制剂置于口腔中并以4至10小时的时间间隔、最优选6至8小时的时间间隔用新的制剂替换它们来给药。

22.选自L-半胱氨酸、D-半胱氨酸和N-乙酰基半胱氨酸的一种或多种半胱氨酸化合物与化合物胱氨酸、谷胱甘肽和甲硫氨酸中的一种或多种的组合，其用作药物。

23.一种减少人受试者中严重头痛的发生率的方法，特征是进行以下阶段：

a) 提供给至少偶尔罹患严重头痛的受试者权利要求1-20中任一项的组合物，所述组合物与消费含乙醇饮料或食品或者含乙醛饮料或食品一起自我给予，或与吸烟一起自我给予，

b) 允许受试者自我给予所述组合物，和

c) 允许受试者吃、喝或吸烟，

由此半胱氨酸和胱氨酸或谷胱甘肽或甲硫氨酸结合伴随受试者消费饮料或食品而在体内生成的或携带到体内的乙醛，和

d) 任选地，在认为必要时，重复阶段a)至c)多次。

24.权利要求23的方法，其用于减少偏头痛或丛集性头痛的发生率，或预防偏头痛或丛集性头痛。

25.权利要求23或24的方法, 特征是在步骤b)中通过将由所述组合物配制的1或2个制剂置于口腔中或咽下它们，给予受试者所述组合物，和任选的步骤d)通过以4至10小时的时间间隔、最优选6至8小时的时间间隔用新的制剂替换所述制剂进行，和任选地还重复步骤c)。