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CN107949382A - 3‑脱氧花青素在治疗眼部疾病中的用途 - Google Patents

3‑脱氧花青素在治疗眼部疾病中的用途 Download PDF

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CN107949382A
CN107949382A CN201680039388.3A CN201680039388A CN107949382A CN 107949382 A CN107949382 A CN 107949382A CN 201680039388 A CN201680039388 A CN 201680039388A CN 107949382 A CN107949382 A CN 107949382A
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若泽-阿兰·萨赫勒
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Sorbonne Universite
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Co Is Ortiz
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Pierre et Marie Curie
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
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Abstract

本发明涉及式(I)的3‑脱氧花青素在治疗、预防和/或稳定ARMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变中的用途，式(I)中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X‑如权利要求中所定义，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基，R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基。

Description

3-脱氧花青素在治疗眼部疾病中的用途
发明领域
本发明涉及黄酮类家族化合物花青素、特别是3-脱氧花青素在治疗、预防和/或稳定眼部疾病中的用途，特别是在治疗、预防和/或稳定年龄相关性黄斑变性(AMD)、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变中的用途。
现有技术
在视网膜细胞例如视网膜色素上皮细胞(RPE)中的脂褐素积累涉及各种眼部疾病并在老化过程中出现。RPE细胞的脂褐素包括脂类、蛋白质和荧光团的不均匀混合物，荧光团特别是A2E(N-视黄基-N-亚视黄基乙醇胺)。
A2E是视觉周期(图1)的副产物，在光感受器的外节以与磷脂连接的前体形式产生。在视觉周期中，11-顺式-视黄醛在光感受器中光的作用下异构化为全反式视黄醛。RPE细胞使得能够从全反式视黄醛再生11-顺式-视黄醛。此外，RPE细胞每天吸收和降解光感受器外节的一部分膜，以使得可以在其基底上更新新的盘膜。然而，全反式视黄醛没有完全再生为11-顺式-视黄醛，其一部分通过两分子全反式视黄醛与乙醇胺的缩合转化为A2E。随着年龄增长，A2E在RPE细胞中逐渐积累。
已经证明了在RPE细胞中的脂褐素积累、特别是A2E积累导致RPE细胞死亡增加。事实上，在蓝光的作用和氧的存在下，A2E产生反应性物质，其造成蛋白质、脂类和DNA损伤，因此在老化RPE细胞中产生大量氧化应激(Sparrow JR和Cai B.,Invest Ophthalmol VisSci,2001,42,1356-1362；Sparrow JR等人,J Biol Chem,2003,278(20),18207-18213)。这样形成的废物积累并最终导致各处RPE细胞的死亡，接着是与其相关的光感受器的死亡。
多种眼部疾病与RPE细胞中脂褐素的积累有关，例如AMD或Stargardt病。
AMD是一种发展的、使人衰弱的慢性视网膜退行性疾病，其影响老年对象，其病因是多因素的。它是导致老年人群体、尤其是在欧洲和北美的老年人群体不可逆失明的原因。
AMD影响称为黄斑的视网膜中心部分，导致严重的视力损伤和不可逆的中心视力丧失。AMD的病理生理学机制仍知之甚少，但已经确定了可以涉及脂褐素的逐渐积累和RPE的衰老。
早期AMD的标志是称为Drusen沉积物的沉积物，其仅轻微地影响视力。该疾病的晚期包括AMD的两种严重形式：干性，也称为地图样萎缩，以及湿性，也称为渗出性或新生血管性。干性比湿性更常见，但目前只有后者从治疗中获益。
预防或治疗的尝试目前基于治疗效果有限的饮食补充剂，其包含一般的抗氧化化合物，例如锌、维生素A、维生素C和维生素E。
因此，需要新的活性化合物用于治疗、预防和/或稳定AMD、特别是干性AMD，以及用于治疗、预防和/或稳定与视网膜细胞中脂褐素积累有关的眼部疾病，例如Stargardt病。
出于该目的，报道了来自天然提取物的花色素苷的用途(Liu等人,BritishJ.Nutr.,2012,108,16-27；Wang等人,J.Sci.Food Agric.,2015,95,936-944)。
花色素苷属于多酚类化合物，并且是天然存在于水果和花中的色素的一部分。这些化合物的结构包括与糖苷连接的2-苯基苯并吡喃(flavylium)阳离子(方案1)。在自然界中，花色素苷是基于与各种糖连接的6种不同的糖苷配基，所述糖最常见的是葡萄糖、半乳糖和阿拉伯糖。花色素苷的糖苷配基部分称为花青素。
方案1.天然花色素苷的一般结构，其中R1至R5优选地是H或OH。
Sparrow等人(WO2005/077176)还描述了花色素苷在治疗或预防与RPE细胞中的A2E积累有关的眼部疾病中的用途。某些花色素苷的活性与其等同的花青素进行比较。具体地，评价了矢车菊色素、牵牛花色素和锦葵色素(表1)，显示了与对应的花色素苷得到的光保护活性相当的光保护活性，在用100μM化合物孵育后暴露于蓝光的RPE细胞的细胞存活率为30％至70％。
表1：测试天然花青素的光保护活性
其他研究还表明，使用天然花青素可以对RPE细胞具有光保护作用(Tanaka等人,J.Agric.Food Chem.,2011,59,528-536；Tanaka等人,Life Sciences,2013,92,17-25；FR2996773)。具体地，在这些研究中评价了矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素和锦葵色素。与锦葵色素相反，矢车菊色素和飞燕草色素似乎具有光保护效果。关于芍药色素得到的结果是否定的。
然而，其他研究相反地得出结论，花青素对RPE细胞的细胞存活是无效的，特别是矢车菊色素、飞燕草色素、芍药色素、牵牛花色素和锦葵色素(Hanneken等人,Invest.Ophthal.Visual Sci.,2006；47(7),3164-3177；Majumdaar and Srirangam,J.Pharm.Pharmacol.,2010,62,951-965)。
因此现有技术给出了关于花青素对RPE细胞光保护效力的矛盾结果。
尽管存在负面偏见，申请人对天然和非天然花青素对于RPE细胞的光保护活性进行了深入研究。
出人意料地，申请人发现包含至少一个在环A和环B上的羟基基团的3-脱氧花青素具有非常好的光保护活性。具体地，本发明涉及式I的3-脱氧花青素在治疗、预防和/或稳定AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变中的用途，所述式I为：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和X-如下文定义，具体地，R6不是羟基，R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基，R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基。
申请人示出这些化合物在通过A2E处理和在RPE初代培养物上蓝光照射的联合诱导的光毒性细胞模型中是有效的。申请人还示出这些化合物在体内模型中提供了光保护。
概述
因此，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变中的用途，所述式I的化合物为
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基；
R6是选自氢、卤代、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团；
R7是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团；
R8、R9、R10和R11各自独立地是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团，条件是R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基；
X-是选自以下阴离子的阴离子：衍生自无机酸的阴离子，例如溴阴离子、氯阴离子、四氟化硼阴离子或高氯化物阴离子；衍生自有机酸的阴离子，例如醋酸根、硼酸根、柠檬酸根、酒石酸根、硫酸氢根、硫酸根或磷酸根阴离子；或衍生自硫酸根或磺酸根基团的阴离子。
根据实施方式，在式I的化合物中，R6是氢原子。
根据实施方式，式I的化合物是式Ia的化合物
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R8、R10和X-如上文所定义。
根据实施方式，在本发明的化合物中，
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基；和
R8和R10各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R8或R10中的至少一个是羟基。
根据实施方式，式I的化合物是式Ib的化合物
其中，R1、R2、R3、R8和X-如上文所定义。
根据实施方式，在本发明的化合物中，R8是氢原子。
根据实施方式，用于根据本发明的用途的化合物选自：
氯化2’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化2’,3’,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化4’,5,7-三羟基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,5,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,4’,5’,5,7-五羟基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,4’,5,7-四羟基-2-苯基苯并吡喃
本发明还涉及选自以下化合物的化合物：
氯化2’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化2’,3’,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
本发明还涉及药物组合物，其包含选自氯化2’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃和氯化2’,3’,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃的化合物与药学上可接受的载体的组合。
本发明还涉及药物，其包含选自氯化2’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃和氯化2’,3’,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃的化合物。
定义
在本发明中，按以下方式定义下文中的术语：
-“酰氧基”涉及–(C＝O)-O-烷基基团。
-“烯基”涉及任何线性或支化的2至12个碳原子、优选2至6个碳原子的具有至少一个双键的烃链，其任选地是经取代的；例如乙烯基或丙烯基。
-“烷基芳基”涉及烷基-芳基基团。
-“烷基”涉及饱和的线性或支化的1至12个碳原子、优选地1至6个碳原子的烃链，更优选地甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基。
-“烷氧基”涉及-O-烷基基团。
-“氨基”涉及–NH2基团或涉及通过用经取代或未经取代的脂肪族或芳香族有机基团取代一个或几个氢原子而衍生自–NH2的任何基团。优选地，衍生自–NH2的基团是烷基氨基基团，即N-烷基基团，其包括单烷基氨基和二烷基氨基基团。
-“芳烷基”涉及芳基-烷基基团。
-“芳基”涉及5至20个碳原子、优选6至12个碳原子的单环或多环体系，其具有一个或几个芳香族环，其中可以提及的是苯基基团、联苯基基团、1-萘基基团、2-萘基基团、四氢萘基基团、茚满基基团和二萘基基团。芳基可以被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基基团、包含1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的线性或支化的烷基基团、烷氧基基团或卤素原子，所述烷基基团特别是甲基、乙基、丙基、丁基，所述卤素原子特别是溴、氯和碘。
-“芳氧基”涉及-O-芳基基团。
-“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
-“杂芳基”涉及具有一个或几个芳香族环的5至20个、优选5至12个碳原子的单环或多环基团，其中一个或几个碳原子被杂原子取代，所述杂原子优选是N、O或S，其中氮和硫杂原子能够任选地被氧化，氮杂原子能够任选地被季铵化。这种环可以稠合到芳基、环烷基、杂芳基或杂环基基团上。这种杂芳基基团的非限制性实例如下：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、嗪基、二英基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并唑基、1,2-苯并异唑基、2,1-苯并异唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并二唑基、2,1,3-苯并二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代-吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基。
-“杂芳氧基”涉及-O-杂芳基基团。
-“对象”指动物，包括人类。就本发明而言，对象可以是“患者”，即接受医疗、正在经受或经受过药物治疗、或监控疾病进展的人。
-“治疗”指预防、减少或减轻疾病的至少一种不期望的影响或症状。
-“预防疾病”指预防疾病的至少一种不期望的影响或症状发生。在本发明中，术语“预防”可以指二级预防，即预防症状再次出现或疾病复发。
-“稳定疾病”指停止或减缓疾病的至少一种不期望的影响或症状的恶化。它也可以指确立疾病后减少疾病后果的行为。
-“有效量”指所需要的且足以减缓或停止疾病或病症的一种或几种症状的进展、加重或恶化的活性剂的量；或所需要的且足以缓解疾病或病症的症状的活性剂的量；或所需要的且足以治疗疾病或病症的活性剂的量。
-“药学上可接受的载体”指当将其施用于动物、优选施用于人时，不产生任何不期望的过敏或其他反应的赋形剂。它包括所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收阻滞剂和类似化合物。对于人体施用，制剂必须满足例如监管部门例如FDA或EMA要求的无菌性、一般安全性和纯度的标准。
-“施用”指将活性剂单独或作为药学上可接受的组合物的一部分提供给对象，在所述对象中症状或疾病必须被治疗或预防。
详述
化合物
本发明涉及式I的3-脱氧花青素
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基；
R6是选自氢、卤代、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团；
R7是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团；
R8、R9、R10和R11各自独立地是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团，条件是R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基；
X-是选自以下阴离子的阴离子：衍生自无机酸的阴离子，例如溴阴离子、氯阴离子、四氟化硼阴离子或高氯化物阴离子；衍生自有机酸的阴离子，例如醋酸根、硼酸根、柠檬酸根、酒石酸根、硫酸氢根、硫酸根或磷酸根阴离子；或衍生自硫酸根或磺酸根基团的阴离子。
在具体的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基，优选地，条件是R1、R2或R3中的至少一个是羟基。
在具体的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、羟基、烷氧基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基，优选地，条件是R1、R2或R3中的至少一个是羟基。优选地，烷氧基基团是甲氧基基团。
在具体的实施方式中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、羟基、甲氧基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基，优选地，条件是R1、R2或R3中的至少一个是羟基。
在具体的实施方式中，R1是氢或羟基，优选地R1是氢。
在具体的实施方式中，R1是氢或羟基。
在具体的实施方式中，R3是羟基或烷氧基。在具体的实施方式中，R3是羟基。在具体的实施方式中，R3是烷氧基，优选地甲氧基。
在具体的实施方式中，R4是氢。在具体的实施方式中，R5是氢。在具体的实施方式中，R4和R5是氢。
在具体的实施方式中，R6是氢、烷基、烷氧基或芳基。在具体的实施方式中，R6是氢。
在具体的实施方式中，R7是氢、羟基或烷氧基，优选地R7是氢。
在具体的实施方式中，R8、R9、R10和R11各自独立地是选自氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基的基团，条件是R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基，优选地，条件是至少R8或R10是羟基。
在具体的实施方式中，R8、R9、R10和R11各自独立地是选自氢、羟基、烷氧基的基团，条件是R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基，优选地，条件是至少R8或R10是羟基。优选地，烷氧基基团是甲氧基基团。
在具体的实施方式中，R8、R9、R10和R11各自独立地是选自氢、羟基的基团，条件是R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基，优选地，条件是至少R8或R10是羟基。
在具体的实施方式中，R8是氢、羟基或烷氧基。在具体的实施方式中，R8是氢。在具体的实施方式中，R8是羟基。在具体的实施方式中，R6和R8是氢。
在具体的实施方式中，R9是氢、羟基或烷氧基。在具体的实施方式中，R9是氢。
在具体的实施方式中，R10是氢、羟基或烷氧基。在具体的实施方式中，R10是羟基。
在具体的实施方式中，R11是氢、羟基或烷氧基。在具体的实施方式中，R11是氢。
在具体的实施方式中，R9和R11是氢。在具体的实施方式中，R8、R9和R11是氢。
在具体的实施方式中，R8和R10是羟基。
在具体的实施方式中，R8、R9和R11是氢，R10是羟基。根据具体的实施方式，R9和R11是氢，R8和R10是羟基。
在具体的实施方式中，X-是衍生自无机酸的阴离子，例如溴阴离子、氯阴离子、四氟化硼阴离子或高氯化物阴离子；优选地，X-是氯阴离子或溴阴离子；更优选地，X-是氯阴离子。
在具体的实施方式中，X-是衍生自有机酸的阴离子，例如醋酸根、硼酸根、柠檬酸根、酒石酸根、硫酸氢根、硫酸根或磷酸根阴离子。
在具体的实施方式中，X-是衍生自硫酸根或磺酸根基团的阴离子。
根据实施方式，式I的化合物是式I’的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11和X-如式I中所定义。
根据实施方式，式I的化合物是式Ia的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R10和X-如上文所定义。
根据具体的实施方式，在式Ia中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基；
R8和R10各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R8或R10中的至少一个是羟基。
根据实施方式，式I的化合物是式Ib的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R8和X-如上文所定义。
根据具体的实施方式，在式Ib中：
R1、R2、R3和R4各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R1、R2、R3或R4中的至少一个是羟基；
R8是选自氢、羟基和烷氧基的基团。
根据具体的实施方式，在式Ib中：
R1、R2、R3和R4各自独立地是选自氢、羟基和甲氧基的基团，条件是R1、R2、R3或R4中的至少一个是羟基；
R8是氢或羟基。
根据实施方式，式I的化合物是下表中列出的那些：
根据具体的实施方式，式I的化合物是1号和2号化合物。
根据实施方式，式I的化合物是天然来源的化合物，例如芹菜定、香叶木素定(diosmetinidin)、tricetinidin或木樨黄定(luteolidin)。天然来源的化合物可以从天然产物、特别是从植物和/或果实中提取，或者可以通过化学合成获得，无论是通过全合成还是通过使用天然化合物例如相应的花色素苷的半合成获得。
根据另一个实施方式，式I的化合物是非天然的化合物。非天然的化合物可以通过全合成或者半合成的化学合成获得。
式I的化合物可以通过本领域技术人员已知的反应来制备。
用途
本发明涉及包含式I的化合物和生理学上可接受的载体的组合物。根据实施方式，本发明的组合物是包含式I的化合物和药学上可接受的载体的组合的药物组合物。
本发明涉及包含式I的化合物的药物。
下文所述的用途涉及根据本发明的式I的化合物、药物组合物或药物的用途。
本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定眼部疾病中的用途。根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定与视网膜细胞中的脂褐素积累有关的眼部疾病中的用途，特别是在治疗、预防和/或稳定AMD或Stargardt病中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定AMD中的用途。根据具体的实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定中间性AMD中的用途。术语“中间性”指AMD的早期阶段，以称为Drusen沉积物的沉积物为标志，其对视力只有轻微的影响。根据具体的实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定严重性AMD中的用途，特别是干性AMD和/或湿性AMD。根据具体的实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定干性AMD中的用途。根据具体的实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定湿性AMD中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定Stargardt病中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定色素性视网膜病变中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在治疗、预防和/或稳定糖尿病性视网膜病变中的用途。
本发明还涉及式I的化合物在预防通过暴露于蓝光辐射而可对视网膜造成的损害中的用途。术语“蓝光辐射”指与可见光谱的蓝光波段相对应的辐射，即波长为435nm至490nm。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在减少视网膜色素上皮细胞(RPE)的细胞死亡中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在减少或防止脂褐素在RPE细胞中积累中的用途。在实施方式中，脂褐素包含A2E和/或A2E的异构或氧化形式。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在稳定RPE细胞膜中的用途。在实施方式中，细胞膜可以是血浆膜、溶酶体膜、核膜或线粒体膜。
根据实施方式，上文所提及的用途涉及式I的化合物或式I的化合物的混合物。
根据实施方式，上文所提及的用途涉及一种或几种式I的化合物与另一种活性剂的组合。特别地，活性剂可以是抗氧化剂，例如锌或维生素A、维生素C或维生素E。
本发明还涉及用于治疗和/或预防眼部疾病的方法，其包括向对象施用有效量的根据本发明的式I的化合物以改善和/或预防所述眼部疾病。根据实施方式，本发明涉及用于治疗、预防和/或稳定与视网膜细胞中的脂褐素积累有关的眼部疾病的方法，更具体地涉及用于治疗、预防和/或稳定AMD或Stargardt病的方法；其包括向对象施用有效量的根据本发明的式I的化合物以改善和/或预防所述眼部疾病。
根据实施方式，本发明涉及用于治疗和/或预防AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变的方法。
本发明还涉及式I的化合物在制备用于治疗、预防和/或稳定眼部疾病的药物中的用途。根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在制备用于治疗、预防和/或稳定与视网膜细胞中的脂褐素积累有关的眼部疾病的药物中的用途，更特别地涉及其在制备用于治疗、预防和/或稳定AMD或Stargardt病的药物中的用途。
根据实施方式，本发明涉及式I的化合物在制备用于治疗、预防和/或稳定AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变的药物中的用途。
根据实施方式，对象是动物，优选是哺乳动物，更优选是人。
根据实施方式，患者被诊断为患有AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变。根据另一个实施方式，对象具有发展AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变的风险。根据实施方式，对象具有发展AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变的遗传素质。
根据实施方式，本发明的式I的化合物通过眼内途径施用。术语“眼内途径”指直接在眼内施用化合物。眼睛的内部具体地包括前房、后房、玻璃体、脉络膜、黄斑、视网膜、血管和神经，其使眼睛后部血管化或受神经支配。根据实施方式，式I的化合物通过眼内途径在眼睛的后段施用。根据实施方式，式I的化合物在玻璃体内施用。根据另一个实施方式，式I的化合物在眼的视网膜下隔室中施用。根据另一个实施方式，式I的化合物在结膜下施用。
根据实施方式，式I的化合物是局部施用的。可以使用滴剂或冲洗剂。也可以使用本领域技术人员已知的离子电渗疗法以有利于将本发明的化合物局部吸收到眼中。
根据实施方式，式I的化合物不是口服施用的。
根据实施方式，式I的化合物被配制为可注射的形式。在实施方式中，式I的化合物被配制为溶液的形式，例如无菌水溶液、分散剂、乳剂、悬浮剂；或被配制为适于通过添加液体而制备溶液或悬浮剂的固体形式。
根据实施方式，式I的化合物以可以进行缓释和/或控释的方式配制。特别地，式I的化合物可以以植入物的形式或以生物可吸收的基质的形式配制。生物可吸收的基质可以包含卡波姆或聚合物。聚合物可以是可生物降解的微球体。或者，式I的化合物可以以脂质体的形式配制。可以使用能够获得本领域技术人员已知的活性物质的缓释和/或控释的任何眼部制剂。
根据实施方式，式I的化合物以每月至多一次、优选每2个月一次、更优选每4个月一次、甚至更优选每6个月一次的频率施用。
根据实施方式，式I的化合物以使得每天释放剂量为每眼0.01mg至1mg、优选每眼0.1mg至0.5mg的形式通过玻璃体内施用。
附图说明
图1是概括视觉周期主要步骤的示意图。
图2和图3是显示诱导光毒性一周后小鼠视网膜电图的图。波A(图2)显示光感受器的电活性，波B(图3)显示内视网膜的细胞。数据通过方差分析以及之后的Dunnett检验进行统计学分析。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
图4是显示玻璃体内注射香叶木素定后根据距视神经的距离的光感受器层数的图。
实施例
当阅读以非限制性方式示出本发明的以下实施例时，会更好地理解本发明。
实施例1：本发明的化合物的合成
化合物1.将2,4-二羟基苯甲醛(69mg)和2’-羟基-4’-甲氧基-苯乙酮(83mg，1当量)加入到500μL乙醇中形成溶液。将40μL亚硫酰氯直接加入反应介质中，其迅速变成高度着色的。搅拌1小时后，蒸发反应介质，将残余物在乙酸乙酯中沉淀、过滤并干燥，得到最终化合物(77mg，收率50％)。
化合物2.将2,4-二羟基苯甲醛(276mg)和2’,3’-二羟基-4’-甲氧基-苯乙酮(364mg，1当量)加入2mL乙醇和2mL乙酸乙酯中形成溶液。将500μL亚硫酰氯直接加入反应介质中，其迅速变成高度着色的。搅拌1小时后，将反应介质蒸发，残余物在乙酸乙酯中沉淀，过滤并干燥。将固体加入少量的甲醇中形成溶液，并通过加入等体积的叔丁基甲基醚(TBME)使其沉淀。将固体过滤并干燥。重复该过程直到纯度是恰当的。最终收率是60％。
得到的化合物具有>95％的纯度(HPLC)，通过MS和NMR光谱确认其特性。高分辨率质谱在配备NSI源(纳米ESI)的LTQ Orbitrap-XL光谱仪(ThermoFisher Scientific)上进行。质子(1H)的核磁共振光谱(NMR)在Bruker Avance DPX300仪器(300.16MHz)上、在DMSO-d6+1％CF3COOD中进行。
HRMS(轨道阱)。
化合物1.m/z 269.0809(M)+,对于C16H13O4计算269.0808,Δ＝0.054ppm。
化合物2.m/z 285.0757(M)+,对于C16H13O5计算285.0757,Δ＝-0.105ppm。
1H-NMR光谱(δppm)
实施例2：光保护活性的体外分析
方法
使用对RPE初代培养物通过A2E处理和蓝光辐射的联合所诱导的光毒性细胞模型，在所述光毒性细胞模型中测量细胞存活。该模型使用成年猪的视网膜色素上皮细胞的初代培养物。
该模型特别地使得可以进行旨在发现用于治疗干性AMD的新候选物的分子的筛选。该模型比文献中常用的细胞系更接近“生理”情况，因为所使用的细胞含有由动物的饮食提供的保护性物质，因此不处于“缺乏”的状态，并且通过在培养基中加入A2E造成它们的失调。
在96孔板中培养的细胞用待测试化合物(在DMSO中的5mM溶液中)以达到5μM或20μM的最终浓度的方式处理48小时，其中最后19小时在A2E的存在下(最终浓度为30μM)。然后用96LED W7113PBC/H(Kingbright)提供的具有16°光束角、在8.6mA的电流下发光强度为1440mcd(毫坎德拉)的蓝光(470nm)照射预处理的细胞50分钟。24小时后测量细胞存活。
通过用Hoechst(细胞核标志物)和乙啡啶(死亡细胞的细胞核标志物)使细胞染色在诱导光毒性24小时后检测细胞存活和死亡。在配备有由Metamorph软件控制的机动载物台的荧光显微镜上获取每个孔的图像，并通过专用的定量程序对细胞存活进行定量。实验在96孔微孔板上一式四份地进行，每个实验重复至少四次。
结果表示为代表用待测分子处理的孔中的活细胞数除以对照孔(用不含A2E的稀释介质处理)中的活细胞数的比例并乘以100的形式。用A2E处理但没有该分子处理的对照组的值为39.7±3.7。
结果
本发明的化合物能够在20μM和5μM下均获得非常高的细胞存活百分比(表2)。
表2：细胞存活：本发明的化合物
化合物 20μM 5μM
1 89.9±4.9 ND
2 86.7±2.3 ND
3 77.0±2.7 ND
4 89.5±3.5 71±3.6
5 90.8±3.6 84.5±1.4
6 99.3±3.3 74.9±4.2
7 93.6±6.7 72±4.4
ND：不可得到
为了比较，测试了3-羟基-花青素(表3)。
表3：测试的3-羟基-花青素
表4中报告了在3-羟基-花青素的存在下细胞存活的结果。
表4：细胞存活：3-羟基-花青素
化合物 20μM 5μM
矢车菊色素 92.9±1.9 56.4±8.8
飞燕草色素 57.8±5.6 40.5±6.2
菲瑟酮定 39.3±3.2 ND
Gossypetinidin 36.5±14.4 ND
桂金合欢定 42.8±6.9 ND
锦葵色素 51.5±6.9 ND
芍药色素 60.4±8.5 ND
牵牛花色素 67.2±6.9 ND
Quercetagetinidin 54.3±6.6 ND
这些结果表明，在花青素3号位上羟基基团的存在大幅降低了光保护的效力。仅矢车菊色素在20μM下具有显著的光保护效果。然而，与本发明的化合物相反，在较低的浓度下，其效力显著降低。
为了比较，还测试了在环A和环B上不具有至少一个游离羟基的3-脱氧-花青素(表5)。
表5：细胞存活：在环A或环B上不具有至少一个羟基的3-脱氧-花青素
在20μM下获得的细胞存活百分比小于50％；因此，未测试5μM的浓度。
所获得的结果清楚地表明，当在环A和环B中的每一个上均没有至少一个羟基时，光保护的效力比用本发明的化合物少得多。
实施例3：小鼠中光保护活性的体内分析
由Maeda等人(Invest Ophthalmol.Vis.Sci.,2009,50,4917-4925)开发的基因修饰的小鼠模型被用于测试本发明的化合物的光保护活性。
在该小鼠模型中，使参与视色素周期的两个基因(ABCA4和Rdh8，参见图1)失活，这导致A2E在眼中的早期积累。该动物模型因此代表人病理学。
使用7周龄的小鼠进行溶于DMSO中的、并在PBS中稀释的(1.2:100)香叶木素定(50μM)的单侧玻璃体内注射，以获得玻璃体中100μM至130μM的浓度。将在PBS中稀释的DMSO注射到对照动物中。在黑暗中24小时后，将小鼠暴露于蓝光(4000勒克斯，1小时)。
7天后进行的视网膜电图显示了香叶木素定的保护效果，其存在使得可以保持显著的电活性(图2和图3)和光感受器的良好存活(图4)。

Claims (10)

1.式I的化合物，其用于治疗、预防和/或稳定AMD、Stargardt病、色素性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变，所述式I的化合物为
其中
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基；
R6是选自氢、卤代、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团；
R7是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团；
R8、R9、R10和R11各自独立地是选自氢、卤代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、酰氧基、烷基、芳基、芳烷基、烷基芳基、烯基、硝基、腈基、氨基的基团，条件是R8、R9、R10或R11中的至少一个是羟基；
X-是选自以下阴离子的阴离子：衍生自无机酸的阴离子，例如溴阴离子、氯阴离子、四氟化硼阴离子或高氯化物阴离子；衍生自有机酸的阴离子，例如醋酸根、硼酸根、柠檬酸根、酒石酸根、硫酸氢根、硫酸根或磷酸根阴离子；或衍生自硫酸根或磺酸根基团的阴离子。
2.根据权利要求1所述用途的化合物，其中R6是氢原子。
3.根据权利要求1或权利要求2所述用途的化合物，所述化合物是式Ia的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R10和X-如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R1、R2、R3、R4或R5中的至少一个是羟基；
R8和R10各自独立地是选自氢、羟基和烷氧基的基团，条件是R8或R10中的至少一个是羟基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的化合物，所述化合物是式Ib的化合物
其中R1、R2、R3、R8和X-如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的化合物，其中R8是氢原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述用途的化合物，所述化合物选自：
氯化2’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化2’,3’,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化4’,5,7-三羟基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,5,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,4’,5’,5,7-五羟基-2-苯基苯并吡喃
氯化3’,4’,5,7-四羟基-2-苯基苯并吡喃
8.一种化合物，其选自：
氯化2’,7-二羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
氯化2’,3’,7-三羟基-4’-甲氧基-2-苯基苯并吡喃
9.一种药物组合物，其包含根据权利要求8所述的化合物与药学上可接受的载体。
10.一种药物，其包含根据权利要求8所述的化合物。
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