BR112017025270B1 - Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents
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Abstract
composto, composição farmacêutica, e, medicamento. a invenção refere-se à utilização de uma 3-desoxiantocianidina de fórmula (i) em que r1, r2, r3, r4, r5, r6, r7, r8, r9, r10, r11 e x- são tais como definidos nas reivindicações, com a condição que, pelo menos, um de r1, r2, r3, r4 e r5 representa uma hidroxila e, pelo menos, um de r8, r9, r10 ou r11 representa uma hidroxila; para o tratamento, prevenção e/ou a estabilização da dmla, doença de stargardt, retinopatia pigmentar e/ou retinopatia diabética.
Description
[0001] A presente invenção refere-se à utilização de compostos da família dos flavonóides, das antocianidinas, em particular 3-desoxiantocianidinas, para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de doenças oculares, em particular para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da degeneração macular ligada à idade (DMLA), a doença de Stargardt, a retinopatia pigmentar e/ou a retinopatia diabética.
[0002] O acúmulo de lipofuscinas em células retinais, como as células do epitélio pigmentar da retina (EPR), está envolvido em várias doenças oculares e aparece durante o envelhecimento. As lipofuscinas das células do EPR compreendem lipídeos, proteínas e uma mistura heterogênea de fluoróforos, em particular a A2E (N-retinil-N- retinilideno etanolamina).
[0003] A A2E é um subproduto do ciclo visual (Figura 1), gerado no segmento externo dos fotorreceptores sob forma de um precursor ligado a um fosfolipídeo. Durante o ciclo visual, o 11-cis-retinal é isomerizado em todo-trans-retinal sob o efeito da luz nos fotorreceptores. As células de EPR permitem regenerar o 11-cis-retinal a partir do todo-trans-retinal. Além disso, as células de EPR fagocitam e degradam diariamente uma parte das membranas dos segmentos externos dos fotorreceptores, para permitir a renovação de novos discos em sua base. No entanto, o todo-trans- retinal não é totalmente regenerado em 11-cis-retinal, uma parte é transformada em A2E pela condensação de duas moléculas de todo-trans-retinal com etanolamina. Com a idade, a A2E se acumula progressivamente nas células de EPR.
[0004] Foi demonstrado que o acúmulo de lipofuscinas nas células de EPR, em particular o acúmulo de A2E, provoca um aumento na morte das células de EPR. Com efeito, sob a ação da luz azul e na presença de oxigênio, a A2E gera espécies reativas que provocam danos às proteínas, aos lipídeos e ao DNA e, portanto, um estresse oxidativo substancial nas células em envelhecimento de EPR (Sparrow JR e Cai B., Invest Ophthalmol Vis Sci, 2001, 42, 1356-1362; Sparrow JR et al., J Biol Chem, 2003, 278(20), 18207-18213). Os resíduos assim formados se acumulam e acabam por provocar, de lugar em lugar, a morte das células de EPR, seguido pela dos fotorreceptores aos elas estavam associadas.
[0005] Diversas doenças oculares estão ligadas ao acúmulo de lipofuscinas nas células de EPR, tal como, por exemplo, a DMLA ou a doença ou Stargardt.
[0006] A DMLA é uma doença degenerativa cronológica da retina, evolutiva e debilitante, que afeta o indivíduo idoso e cuja origem é multifatorial. Ela é uma causa de cegueira irreversível em populações de pessoas idosas, em particular na Europa e na América do Norte.
[0007] A DMLA afeta a porção central da retina, chamada mácula, resultando em uma grave deficiência visual e perda irreversível da visão central. Os mecanismos fisiopatológicos da DMLA ainda são pouco conhecidos, mas foi estabelecido que o acúmulo progressivo de lipofuscinas e a senescência de EPR poderiam estar implicados.
[0008] O estágio precoce de DMLA é marcado por depósitos, chamados de Drusen, que afetam a visão apenas de modo marginal. As fases posteriores da doença compreendem duas formas severas de DMLA: a forma seca, também chamada de atrofia geográfica, e a forma úmida, igualmente conhecida sob o nome de forma exsudativa ou forma neovascular. A forma seca é mais frequente do que a forma úmida, mas apenas esta última se beneficia atualmente de tratamentos.
[0009] As tentativas de prevenção ou tratamento repousam, atualmente, em suplementos dietéticos contendo compostos antioxidantes genéricos, como, por exemplo, zinco, as vitaminas A, C e E, com uma eficácia terapêutica limitada.
[0010] Existe, portanto, uma necessidade para novos compostos ativos para o tratamento, prevenção e ou a estabilização da DMLA, em particular da DMLA seca, mas também para o tratamento, prevenção e/ou estabilização de doenças oculares ligadas ao acúmulo de lipofuscinas nas células retinais, como a doença de Stargardt.
[0011] Para o efeito, o uso de antocianinas provenientes de extratos naturais foi relatado (Liu et al., British J. Nutr., 2012, 108, 16-27; Wang et al., J. Sci. Food Agric., 2015, 95, 936-944).
[0012] As antocianinas pertencem à classe dos compostos polifenólicos e fazem parte dos pigmentos naturalmente presentes nas frutas e nas flores. A estrutura destes compostos compreende um cátion flavílio ligado a um glicosídeo (Esquema 1). Na natureza, as antocianinas são baseadas sobre 6 agliconas diferentes, ligadas a diversos açúcares, os mais comuns sendo a glucose, a galactose e a arabinose. A parte aglicona das antocianinas é chamada antocianidina. Esquema 1. Estrutura geral das antocianinas naturais, em que R1-R5 representam preferivelmente H ou OH.
[0013] Sparrow e al. (WO2005/077176) igualmente descreveram a utilização de antocianinas para o tratamento ou a prevenção de doenças oculares ligadas ao acúmulo de A2E nas células de EPR. A atividade de algumas antocianinas foi comparada com seus equivalentes antocianidinas. Em particular, a cianidina, a petunidina e a malvidina (Tabela 1) foram avaliadas e demonstraram atividades de fotoproteção equivalentes às obtidas para as antocianinas correspondentes, com uma sobrevivência celular das células de EPR expostas à luz azul indo de 30 a 70 % após incubação com 100 μM de compostos. Tabela 1: Antocianidinas naturais testadas para sua atividade fotoprotetora.
[0014] Outros estudos igualmente demonstraram que a utilização de antocianidinas naturais poderia ter um efeito fotoprotetor sobre as células de EPR (Tanaka et al., J. Agric. Food Chem., 2011, 59, 528-536; Tanaka et al., Life Sciences, 2013, 92, 17-25; FR2996773). Em particular, a cianidina, a delfinidina, a peonidina e a malvidina foram avaliadas nestes estudos. A cianidina e a delfinidina parecem ter um efeito fotoprotetor, contrariamente à malvidina. Resultados contraditórios foram obtidos com relação à peonidina.
[0015] No entanto, outros estudos concluíram, ao contrário, a ineficácia das antocianidinas para a sobrevivência celular das células de EPR, em particular para a cianidina, a delfinidina, a peonidina, a petunidina e malvidina (Hanneken et al., Invest. Ophthal. Visual Sci., 2006; 47(7), 3164-3177; Majumdaar e Srirangam, J. Pharm. Pharmacol., 2010, 62, 951-965).
[0016] A técnica anterior oferece, portanto, resultados contraditórios com relação à eficácia das antocianidinas na fotoproteção das células de EPR.
[0017] Apesar dos preconceitos negativos existentes, a Requerente realizou estudos aprofundados sobre a atividade de antocianidinas naturais e não naturais para a fotoproteção das células de EPR.
[0018] De um modo surpreendente, a Requerente elaborou que as 3- desoxiantocianidinas comportando, pelo menos, um grupo hidroxila sobre o ciclo A e sobre o ciclo B, apresentam uma atividade fotoprotetora muito boa. Em particular, a presente invenção refere-se à utilização de 3-desoxiantocianidinas de Fórmula I: em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 e X- são tais como definidos abaixo, em particular R6 é diferente de uma hidroxila, pelo menos um dentre R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila e pelo menos um dentre R8, R9, R10 ou R11 representa uma hidroxila; para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA, a doença de Stargardt, a retinopatia pigmentar e/ou a retinopatia diabética.
[0019] A requerente demonstrou que estes compostos são eficazes em um modelo celular de fototoxicidade induzida pela associação de um tratamento pela A2E e de uma iluminação para a luz azul sobre culturas primárias de EPR. A Requerente igualmente demonstrou que estes compostos asseguram uma fotoproteção em um modelo in vivo.
[0020] A invenção refere-se, portanto, a um composto de Fórmula I
[0021] em que R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila; R6 representa um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino; R7 representa um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino; R8, R9, R10 e R11 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino, com a condição que pelo menos um de R8, R9, R10 ou R11 representa uma hidroxila; X- representa um ânion selecionado dentre: ânion derivado de um ácido mineral tal como, por exemplo, um ânion brometo, cloreto, borotetrafluoreto ou percloreto; ânion derivado de um ácido orgânico, tal como, por exemplo, um ânion acetato, borato, citrato, tartrato, bissulfato, sulfato ou fosfato; ou um ânion derivado de um grupamento sulfato ou sulfonato;
[0022] para sua utilização no tratamento, na prevenção e/ou na estabilização da DMLA, da doença de Stargardt, da retinopatia pigmentar e/ou da retinopatia diabética.
[0023] De acordo com uma modalidade, no composto de fórmula I, R6 representa um átomo de hidrogênio.
[0024] De acordo com uma modalidade, o composto de fórmula I é de Fórmula la
[0025] em que R1, R2, R3, R4, R5, R8, R10 e X- são tais como definidos acima.
[0026] De acordo com uma modalidade, no composto da invenção, R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e alcóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila; e R8 e R10 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e alcóxi, com a condição que pelo menos um de R8 ou R10 representa uma hidroxila.
[0027] De acordo com uma modalidade, o composto de fórmula I é de Fórmula Ib
[0028] em que R1, R2, R3, R8 e X- são tais como definidos acima.
[0029] De acordo com uma modalidade, no composto da invenção, R8 representa um átomo de hidrogênio.
[0030] De acordo com uma modalidade, o composto para sua utilização de acordo com a invenção é selecionado dentre: cloreto de 2',7-di-hidróxi-4'-metóxi-flavílio; cloreto de 2',3',7-tri-hidróxi-4'-metóxi-flavílio; cloreto de 3',7-di-hidróxi-4'-metóxi-flavílio; cloreto de 4',5,7-tri-hidróxi-flavílio; cloreto de 3',5,7-tri-hidróxi-4'-metóxi-flavílio; cloreto de 3',4',5',5,7-pentadroxy-flavílio; cloreto de 3',4',5,7-tetra-hidróxi-flavílio.
[0031] A invenção refere-se a igualmente a um composto selecionado dentre: cloreto de 2',7-di-hidróxi-4'-metóxi-flavílio; cloreto de 2',3',7-tri-hidróxi-4'-metóxi-flavílio.
[0032] A invenção refere-se igualmente a uma composição farmacêutica compreendendo um composto selecionado dentre cloreto de 2',7-di-hidróxi-4'-metóxi- flavílio e cloreto de 2',3',7-tri-hidróxi-4'-metóxi-flavílio, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0033] A invenção refere-se igualmente a um medicamento compreendendo um composto selecionado dentre cloreto de 2',7-di-hidróxi-4'-metóxi-flavílio e cloreto de 2',3',7-tri-hidróxi-4' -metóxi-flavílio.
[0034] Na presente invenção, os termos abaixo são definidos do seguinte modo: - “acilóxi” refere-se a um grupo -(C=0)-0-alquila. - “alcenila” refere-se a qualquer cadeia hidrocarbonoto linear ou ramificada, opcionalmente substituída, contendo pelo menos uma dupla ligação, de 2 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 2 a 6 átomos de carbono; tal como, por exemplo, vinila ou alila. - “alquilarila” refere-se a um grupamento alquila-arila-. - “alquila” refere-se a uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada saturada, de 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, n- butila, sec-butila, isobutila, terc-butila. - “alcóxi” refere-se a um grupo -O-alquila. - “amino” faz referência a um grupo -NH2 ou a qualquer grupo derivado de -NH2 por substituição de um ou vários átomos de hidrogênio por um grupamento orgânico alifático ou aromático, substituído ou não substituído. Preferivelmente, os grupos derivados de -NH2 são grupos alquilamino, isto é, grupos N-alquila, compreendendo os grupamentos monoalquilamino e dialquilamino. - “aralquila” refere-se a um grupamento arila-alquila-. - “arila” refere-se a um sistema mono- ou policíclico de 5 a 20, preferivelmente de 6 a 12, átomos de carbono possuindo um ou vários núcleos aromáticos, entre os quais pode-se citar o grupo fenila, o grupo bifenila, o grupo 1-naftila, o grupo 2-naftila, o grupo tetra-hidronaftila, o grupo indanila, e o grupo binaftila. O grupo arila pode ser substituído par 1 a 3 substituintes escolhidos, independentemente uns dos outros, dentre um grupo hidroxila, um grupo alquila linear ou ramificado comportando 1, 2, 3 4, 5 ou 6 átomos de carbonos, notadamente a metila, a etila, a propila, a butila, um grupo alcóxi ou um átomo de halogênio, notadamente bromo, cloro e iodo. - “arilóxi” refere-se a um grupo -O-arila. - “halo” faz referência a fluoro, cloro, bromo, ou iodo. - “heteroarila” refere-se a um grupo mono- ou policíclico de 5 a 20, preferivelmente de 5 a 12, átomos de carbono possuindo um ou vários núcleos aromáticos, em que um ou vários átomos de carbono são substituídos por um heteroátomo, preferivelmente N, O ou S, os heteroátomos nitrogênio e enxofre podendo ser, facultativamente, oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podendo ser eventualmente quaternizados. Tais ciclos podem ser condensados a um grupo arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclila. Exemplos não limitativos de um tal grupo heteroarila são os seguintes: pirrolila, furanila, tiofenila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tetrazolila, oxatriazolila, tiatriazolila, piridinila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, oxazinila, dioxinila, tiazinila, triazinila, imidazo [2,1-b] [1, 3] tiazolila, tieno [3,2-b] furanila, tieno [3,2b] tiofenila, tieno [2,3-d] [ 1, 3] tiazolila, tieno [2,3-d] imidazolila, tetrazolo [1,5-a] piridinila, indolila, indolizinila, iso-indolila, benzofuranila, isobenzofuranila, benzotiofenila, isobenzotiofenila, indazolila, benzimidazolila, 1,3-benzoxazolila, 1,2-benzisoxazolila, 2,1- benzisoxazolila, 1,3-benzotiazolila, 1, 2-benzoisotiazolila, 2,1- benzoisotiazolila, benzotriazolila, 1,2,3-benzoxadiazolila, 2,1, 3- benzoxadiazolila, 1,2,3-benzotiadiazolila, 2,1,3-benzotiadiazolila, tienopiridinila, purinila, imidazo [1,2-a] piridinila, um 6-oxo-piridazina- 1 (6H) -il, o 2-oxo- piridina-1 (2H) - ila, 6-oxo-pirudazin-l (6H) -il, o 2-oxo- piridina-1 (2H) -il, 1,3- benzodioxolila, quinolinila, isoquinolinila, cinnolinila, quinazolinila, quinoxalinila. - “heteroarilóxi” refere-se a um grupo -O-heteroarila. - “indivíduo” faz referência a um animal, compreendendo um ser humano. No sentido da presente invenção, um indivíduo pode ser um “paciente”, a saber, uma pessoa recebendo cuidados médicos, sofrendo ou tendo sofrido um tratamento médico, ou acompanhado para o desenvolvimento de uma doença. - “tratamento” significa prevenir, reduzir ou atenuar pelo menos um efeito indesejável ou sintoma de uma doença. - “prevenção de uma doença” significa evitar a ocorrência de pelo menos um efeito indesejável ou sintoma de uma doença. Na presente invenção, o termo «prevenção» pode fazer referência a uma prevenção secundária, a saber, a prevenção do reaparecimento de um sintoma ou de uma recaída da doença. - “estabilizar uma doença” significa a parada ou abrandamento do agravamento de, pelo menos, um efeito indesejável ou sintoma de uma doença. Ele pode igualmente fazer referência à ação de reduzir as consequências de uma doença uma vez estabelecida. - “quantidade eficaz” faz referência à quantidade de agente ativo necessário e suficiente para retardar ou parar a progressão, agravamento ou deterioração de um ou vários sintomas de uma doença ou da afecção; ou o alívio dos sintomas de uma doença ou de um estado; ou curar a doença ou afecção. - “veículo farmaceuticamente aceitável” faz referência a um excipiente que não produz uma reação indesejável, alérgica ou diferente quando ele é administrado a um animal, preferivelmente um ser humano. Ele compreende todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos, agentes retardando a absorção e compostos similares. Para a administração humana, as preparações devem atender aos padrões de esterilidade, segurança geral e pureza, conforme exigido pelas autoridades reguladoras, tais como, por exemplo, FDA ou EMA. - “administração” significa fornecer o agente ativo, sozinho ou como parte de uma composição farmaceuticamente aceitável, ao indivíduo em que um sintoma ou a doença deve ser tratado ou prevenido.
[0035] A presente invenção refere-se a 3-desoxiantocianidinas de Fórmula I
[0036] em que R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila; R6 representa um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino; R7 representa um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino; R8, R9, R10 e R11 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, halo, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, alquila, arila, aralquila, alquilarila, alcenila, nitro, nitrila, amino, com a condição que pelo menos um de R8, R9, R10 ou R11 representa uma hidroxila; X- representa um ânion selecionado dentre: ânion derivado de um ácido mineral tal como, por exemplo, um ânion brometo, cloreto, borotetrafluoreto ou percloreto; ânion derivado de um ácido orgânico, tal como, por exemplo, um ânion acetato, borato, citrato, tartrato, bissulfato, sulfato ou fosfato; ou um ânion derivado de um grupamento sulfato ou sulfonato.
[0037] Em uma modalidade particular, R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila, preferivelmente com a condição que pelo menos um de R1, R2 ou R3 representa uma hidroxila.
[0038] Em uma modalidade particular, R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, alcóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila, preferivelmente com a condição que pelo menos um de R1, R2 ou R3 representa uma hidroxila. Preferivelmente, o grupamento alcóxi é um grupamento metóxi.
[0039] Em uma modalidade particular, R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, metóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila, preferivelmente com a condição que pelo menos um de R1, R2 ou R3 representa uma hidroxila.
[0040] Em uma modalidade particular, R1 é um hidrogênio ou uma hidroxila, preferivelmente R1 é um hidrogênio.
[0041] Em uma modalidade particular, R1 é um hidrogênio ou uma hidroxila.
[0042] Em uma modalidade particular, R3 é uma hidroxila ou um alcóxi. Em uma modalidade particular, R3 é uma hidroxila. Em uma modalidade particular, R3 é um alcóxi, preferivelmente metóxi.
[0043] Em uma modalidade particular, R4 é um hidrogênio. Em uma modalidade particular, R5 é um hidrogênio. Em uma modalidade particular, R4 e R5 são hidrogênios.
[0044] Em uma modalidade particular, R6 representa um hidrogênio, alquila, alcóxi ou arila. Em uma modalidade particular, R6 representa um hidrogênio.
[0045] Em uma modalidade particular, R7 representa um hidrogênio, uma hidroxila ou um alcóxi, preferivelmente R7 representa um hidrogênio.
[0046] Em uma modalidade particular, R8, R9, R10 e R11 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, acilóxi, com a condição que pelo menos um de R8, R9, R10 ou R11 representa uma hidroxila, preferivelmente com a condição que pelo menos R8 ou R10 representa uma hidroxila.
[0047] Em uma modalidade particular, R8, R9, R10 e R11 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, alcóxi, com a condição que pelo menos um de R8, R9, R10 ou R11 representa uma hidroxila, preferivelmente com a condição que pelo menos R8 ou R10 representa uma hidroxila. Preferivelmente, o grupamento alcóxi é um grupamento metóxi.
[0048] Em uma modalidade particular, R8, R9, R10 e R11 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila, com a condição que pelo menos um de R8, R9, R10 ou R11 representa uma hidroxila, preferivelmente com a condição que pelo menos R8 ou R10 representa uma hidroxila.
[0049] Em uma modalidade particular, R8 representa um hidrogênio, uma hidroxila ou um alcóxi. Em uma modalidade particular, R8 representa um hidrogênio. Em uma modalidade particular, R8 representa uma hidroxila. Em uma modalidade particular, R6 e R8 representam hidrogênios.
[0050] Em uma modalidade particular, R9 representa um hidrogênio, uma hidroxila ou um alcóxi. Em uma modalidade particular, R9 representa um hidrogênio.
[0051] Em uma modalidade particular, R10 representa um hidrogênio, uma hidroxila ou um alcóxi. Em uma modalidade particular, R10 representa uma hidroxila.
[0052] Em uma modalidade particular, R11 representa um hidrogênio, uma hidroxila ou um alcóxi. Em uma modalidade particular, R11 representa um hidrogênio.
[0053] Em uma modalidade particular, R9 e R11 representam hidrogênios. Em uma modalidade particular, R8, R9 e R11 representam hidrogênios.
[0054] Em uma modalidade particular, R8 e R10 representam hidroxilas.
[0055] Em uma modalidade particular, R8, R9 e R11 representam hidrogênios e R10 representa uma hidroxila. De acordo com uma modalidade particular, R9 e R11 representam hidrogênios e R8 e R10 representam hidroxilas.
[0056] Em uma modalidade particular, X- representa um ânion derivado de um ácido mineral tal como, por exemplo, um ânion brometo, cloreto, borotetrafluoreto ou percloreto; preferivelmente X- representa um cloreto ou um brometo; mais preferivelmente X- representa um cloreto.
[0057] Em uma modalidade particular, X- representa ânion derivado de um ácido orgânico, tal como, por exemplo, um ânion acetato, borato, citrato, tartrato, bissulfato, sulfato ou fosfato.
[0058] Em uma modalidade particular, X- representa um ânion derivado de um grupamento sulfato ou sulfonato.
[0059] De acordo com uma modalidade, o composto de Fórmula I é de Fórmula I’
[0060] em que R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11 e X- são tais como definidos na Fórmula I.
[0061] De acordo com uma modalidade, o composto de Fórmula I é de Fórmula la
[0062] em que R1, R2, R3, R4, R5, R8, R10 e X- são tais como definidos acima.
[0063] De acordo com uma modalidade particular, na Fórmula la: R1, R2, R3, R4 e R5 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e alcóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3, R4 ou R5 representa uma hidroxila; R8 e R10 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e alcóxi, com a condição que pelo menos um de R8 ou R10 representa uma hidroxila.
[0064] De acordo com uma modalidade, o composto de Fórmula I é de Fórmula Ib
[0065] em que R1, R2, R3, R4, R8 e X- são tais como definidos acima.
[0066] De acordo com uma modalidade particular, na Fórmula Ib: R1, R2, R3 e R4 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e alcóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3 ou R4 representa uma hidroxila; R8 representa um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e alcóxi.
[0067] De acordo com uma modalidade particular, na Fórmula Ib: R1, R2, R3 e R4 representam cada independentemente um grupamento selecionado dentre hidrogênio, hidroxila e metóxi, com a condição que pelo menos um de R1, R2, R3 ou R4 representa uma hidroxila; R8 representa um hidrogênio ou uma hidroxila.
[0068] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são os listados na tabela abaixo:
[0069] De acordo com uma modalidade particular, os compostos de Fórmula I são os compostos números 1 e 2.
[0070] De acordo com uma modalidade, o composto de Fórmula I é um composto de origem natural, tal como, por exemplo, apigeninidina, a diosmetinidina, a tricetinidina ou a luteolidina. Os compostos de origem natural podem ser extraídos de produtos naturais, em particular de plantas e/ou de frutas, ou, então, ser obtidos por síntese química, quer seja por síntese total ou por semi-síntese a partir de compostos naturais, tais como, por exemplo, as antocianinas correspondentes.
[0071] De acordo com outra modalidade, o composto de Fórmula I é um composto não natural. Os compostos não naturais podem ser obtidos par síntese química, quer seja por síntese total ou por semi-síntese.
[0072] Os compostos de Fórmula I podem ser preparados pelas reações conhecidas do versado.
[0073] A invenção refere-se a uma composição compreendendo um composto de Fórmula I e um veículo fisiologicamente aceitável. De acordo com uma modalidade, a composição da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0074] A invenção refere-se a um medicamento compreendendo um composto de Fórmula I.
[0075] AS utilizações descritas abaixo referem-se à utilização de um composto de Fórmula I, de uma composição farmacêutica ou de um medicamento de acordo com a presente invenção.
[0076] A presente invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I, para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de doenças oculares. De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I, para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de doenças oculares ligadas ao acúmulo de lipofuscinas nas células retinais, em particular para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA ou da doença de Stargardt.
[0077] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I, para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de DMLA, da doença de Stargardt, da retinopatia pigmentar e/ou da retinopatia diabética.
[0078] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA. De acordo com uma modalidade particular, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de formas intermediárias de DMLA. Par “forma intermediária”, é feita referência ao estado precoce da DMLA, marcada por depósitos chamados de Drusen, que só afetam a visão de modo marginal. De acordo com uma modalidade particular, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de formas severas de DMLA, em particular as formas seca e/ou úmida da DMLA. De acordo com uma modalidade particular, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA seca. De acordo com uma modalidade particular, a invenção refere-se à utilização de compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA úmida.
[0079] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da doença de Stargardt.
[0080] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da retinopatia pigmentar.
[0081] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da retinopatia diabética.
[0082] A invenção refere-se igualmente à utilização dos compostos de Fórmula I para prevenir os danos susceptíveis de serem causados à retina por exposição às radiações azul. Por “radiação azul”, entende-se as radiações correspondendo à faixa azul do espectro da luz visível, ou seja, de comprimento de onda compreendido entre 435 e 490 nm.
[0083] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para reduzir a morte celular do epitélio pigmentar retiniano (EPR).
[0084] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para reduzir ou prevenir o acúmulo de lipofuscina nas células de EPR. Em uma modalidade, a lipofuscina compreende A2E e/ou formas isômeras ou oxidadas de A2E.
[0085] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para estabilizar as membranas celulares de EPR. Em uma modalidade, as membranas celulares podem ser membranas plasmáticas, lisossômicas, nucleares ou mitocondriais.
[0086] De acordo com uma modalidade, as utilizações mencionadas acima referem-se a um composto ou uma mistura de compostos de fórmula I.
[0087] De acordo com uma modalidade, as utilizações mencionadas acima referem-se a um ou aos compostos de Fórmula I em combinação com outro agente ativo. Em particular, o agente ativo pode ser um antioxidante, tal como, por exemplo, o zinco ou as vitaminas A, C ou E.
[0088] A invenção refere-se a igualmente um método de tratamento e/ou de prevenção de uma doença ocular compreendendo a administração a um indivíduo de um composto de Fórmula I de acordo com a invenção em quantidade eficaz para melhorar e/ou prevenir a referida doença ocular. De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de uma doença ocular ligada ao acúmulo de lipofuscinas nas células retinais, mais particularmente para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA ou da doença de Stargardt; compreendendo a administração a um indivíduo de um composto de Fórmula I de acordo com a invenção em quantidade eficaz para melhorar e/ou prevenir a referida doença ocular.
[0089] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se a um método de tratamento e/ou de prevenção da DMLA, a doença de Stargardt, a retinopatia pigmentar e/ou a retinopatia diabética.
[0090] A invenção refere-se igualmente à utilização de compostos de Fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de uma doença ocular. De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para a preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização de uma doença ocular ligada ao acúmulo de lipofuscinas nas células retinais, mais particularmente para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA ou da doença de Stargardt.
[0091] De acordo com uma modalidade, a invenção refere-se à utilização dos compostos de Fórmula I para preparação de um medicamento para o tratamento, a prevenção e/ou a estabilização da DMLA, da doença de Stargardt, da retinopatia pigmentar e/ou da retinopatia diabética.
[0092] De acordo com uma modalidade, o indivíduo é um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um humano.
[0093] De acordo com uma modalidade, o paciente é diagnosticado com a DMLA, a doença de Stargardt, a retinopatia pigmentar e/ou a retinopatia diabética. De acordo com outra modalidade, o indivíduo está em risco de desenvolver a DMLA, a doença de Stargardt, a retinopatia pigmentar e/ou a retinopatia diabética. De acordo com uma modalidade, o indivíduo apresenta uma predisposição genética de desenvolver a DMLA, a doença de Stargardt, a retinopatia pigmentar e/ou a retinopatia diabética.
[0094] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I da invenção são administrados por via intraocular. Por “via intraocular” é feita referência a uma administração do composto diretamente no interior do olho. O interior do olho compreende em particular a câmara anterior, a câmara posterior, o vítreo, a coróide, a mácula, a retina, os vasos sanguíneos e os nervos que vascularizam ou inervam a região posterior do olho. De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados por via intraocular no segmento posterior do olho. De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados por via intravítreo. De acordo com outra modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados no compartimento sub-retiniano do olho. De acordo com outra modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados por via sub-conjuntival.
[0095] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados por via tópica. Gotas ou banhos podem ser utilizados. Os métodos de iontoforese conhecidos do versado podem ser igualmente utilizados para favorecer a absorção tópica dos compostos da invenção no óleo.
[0096] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I não são administrados por via oral.
[0097] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são formulados em uma forma adaptada à injeção. Em uma modalidade, os compostos de Fórmula I são formulados sob a forma de uma solução, tal como, por exemplo, uma solução aquosa estéril, uma dispersão, uma emulsão, uma suspensão; ou sob uma forma sólida adaptada para a preparação de uma solução ou de uma suspensão por adição de um líquido.
[0098] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são formulados de tal modo que uma liberação prolongada e/ou controlada possa ocorrer. Em particular, os compostos de Fórmula I podem ser formulados sob a forma de um implante ou em uma matriz biorressorvível. A matriz biorressorvível pode compreender um carbômero ou um polímero. O polímero pode ser uma microesfera biodegradável. Os compostos de Fórmula I podem ser alternativamente formulados sob a forma de lipossomas. Qualquer formulação ocular permitindo obter uma liberação prolongada e/ou controlada da substância ativa conhecida do versado na técnica pode ser utilizada.
[0099] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados uma frequência de, no máximo, uma vez por mês, preferivelmente uma vez a cada 2 meses, mais preferivelmente uma vez a cada 4 meses, ainda mais preferivelmente uma vez a cada seis meses.
[0100] De acordo com uma modalidade, os compostos de Fórmula I são administrados por via intravítreo sob uma forma permitindo liberar diariamente uma dose indo de 0,01 mg a 1 mg por olho, preferivelmente 0,1 mg a 0,5 mg por olho.
[0101] A Figura 1 é um esquema resumindo as principais etapas do ciclo visual.
[0102] As Figuras 2 e 3 são gráficos representando os eletrorretinogramas de camundongos uma semana após a indução da fototoxicidade. A onda A (Figura 2) representa a atividade elétrica dos fotorreceptores, e a onda B (Figura 3) representa a das células da retina interna. Os dados foram analisados estatisticamente por uma análise da variância seguida por um teste de Dunnett. *p <0,05, **p <0,01, *** p <0,001.
[0103] A Figura 4 é um gráfico representando o número de camadas de fotorreceptores de acordo com a distância do nervo óptico após a injeção intravítrea de diosmetinidina.
[0104] A presente invenção deve ser melhor compreendida na leitura dos seguintes exemplos que ilustram a invenção de forma não limitativa.
[0105] Composto 1. O 2,4-di-hidroxibenzaldeído (69 mg) e a 2'-hidroxi-4'-metóxi- acetofenona (83 mg - 1 equivalente) são colocados em solução em 500 μL de etanol. São adicionados 40 μL de cloreto de tionila diretamente no meio de reação que se torna rapidamente muito colorido. Após uma hora de agitação, o meio de reação é evaporado e o resíduo é precipitado no acetato de etila, filtrado e secado para dar o composto final (77 mg - rendimento 50 %).
[0106] Composto 2. O 2,4-di-hidróxibenzaldeído (276 mg) e a 2',3'-di-hidróxi-4'- metóxi-acetofenona (364 mg - 1 equivalente) são colocados em solução em 2 mL de etanol e 2 mL de acetato de etila. São adicionados 500 μL de cloreto de tionila diretamente no meio de reação que se torna rapidamente colorido. Após uma hora de agitação, o meio de reação é evaporado e o resíduo é precipitado no acetato de etila, filtrado e secado. O sólido é colocado em solução em um mínimo de metanol e é precipitado por adição de um volume equivalente de tercio-butil-metil-éter (TBME). O sólido é filtrado e secado. .
[0107] O procedimento é renovado até que a pureza esteja correta. O rendimento final é de 60 %.
[0108] Os compostos obtidos têm purezas > 95% (HPLC) e sua identidade foi confirmada por espectroscopia SM e RMN. Os espectros de massa com alta resolução foram realizados em um espectrômetro LTQ Orbitrap-XL (ThermoFisher Scientific), equipado com uma fonte NSI (nano-ESI). Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) do próton (1H) foram efetuados em DMSO-d6 +1% CF3COOD em aparelho Bruker Avance DPX300 (300,16 MHz).
[0109] HRMS (Orbitrap).
[0110] Composto 1. m/z 269,0809 (M)+, calc. 269.0808 para C16H13O4, Δ = 0,054 ppm.
[0111] Composto 2. m/z 285,0757 (M)+, calc. 285,0757 para C16H13O5, Δ = -0,105 ppm.
[0112] Espectros 1H-RMN (δ ppm)
[0113] Um modelo celular de fototoxicidade induzida pela associação de um tratamento pela A2E e por uma iluminação por luz azul em culturas primárias de EPR, onde a sobrevivência celular foi medida foi utilizado. Este modelo utiliza culturas primárias de epitélio pigmentar retiniano de suíno adulto.
[0114] Este modelo permite, notadamente, realizar a triagem de moléculas visando a descoberta de novos candidatos para o tratamento da forma seca de DMLA. Este modelo está mais próximo da situação "fisiológica" do que as linhagens celulares comumente utilizadas na literatura, porque as células utilizadas contêm substâncias protetoras fornecidas pela alimentação do animal e, portanto, não estão em situação de "deficiência" e sua perturbação é provocada pela adição de A2E no meio de cultura.
[0115] As células cultivadas em placas de 96 cavidades foram tratadas durante 48 horas com os compostos a testar (em uma solução 5 mM em DMSO) de modo a obter concentrações finais de 5 ou 20 μM), das quais as últimas 19 horas em presença de A2E (concentração final de 30 μM). As células pré-tratadas são então iluminadas durante 50 min com luz azul (470 nm) fornecida por 96 LED W7113PBC/H (Kingbright) com um ângulo de emissão de 16°, emitindo 1440 mcd (milicandela) sob uma corrente de 8,6 mA. A sobrevivência celular é medida após 24 horas.
[0116] A sobrevivência e a morte celulares são detectadas 24 horas após a indução da fototoxicidade por coloração das células com Hoechst (um marcador nuclear) e com etídio (um marcador dos núcleos de células mortas). As imagens de cada cavidade são adquiridas em um microscópio com fluorescência, equipado com uma placa motorizada controlada pelo software Metamorph, e a sobrevivência celular é quantificada por um programa de quantificação dedicado. Os experimentos são conduzidos em microplacas de 96 cavidades em quadruplicata e cada experiência é reproduzida no mínimo quatro vezes.
[0117] Os resultados são expressos na forma de uma razão representando o número de células vivas nas cavidades tratadas pelas moléculas a testar dividido pelo número de células vivas nas cavidades de controle (tratadas com o meio de diluição sem A2E) e multiplicado por 100. O valor dos controles tratados por A2E, mas sem a molécula, é de 39,7 ± 3,7.
[0118] Os compostos da invenção permitem obter porcentagens de sobrevivência celular muito elevadas, tão bem a 20 μM quanto a 5 μM (Tabela 2). Tabela 2: Sobrevivência celular: compostos da invenção ND: não disponível
[0119] Para comparação, 3-hidroxi-antocianidinas foram testadas (Tabela 3). Tabela 3: 3-hidroxi-antocianidinas testadas.
[0120] Os resultados de sobrevivência celular na presença de 3-hidroxi- antocianidinas são relatados na Tabela 4. Tabela 4: Sobrevivência celular: 3-hidroxi-antocianidinas
[0121] Estes resultados mostram que a presença de um grupamento hidroxila na posição 3 das antocianidinas diminui substancialmente a eficácia da fotoproteção. Somente a cianidina apresenta um efeito fotoprotetor substancial a 20 μM. Todavia, a uma concentração mais baixa, sua eficácia é reduzida de modo significante, contrariamente aos compostos da invenção.
[0122] Para comparação, 3-desoxi-antocianidinas que não tendo pelo menos uma hidroxila livre no ciclo A e no ciclo B também foram testadas (Tabela 5). Tabela 5: Sobrevivência celular: 3-desoxi-antocianidinas não contendo pelo menos uma hidroxila sobre o ciclo A ou sobre o ciclo B.
[0123] As percentagens de sobrevivência celular obtidas a 20 μM são inferiores a 50%; a concentração de 5 μM não foi, portanto, testada.
[0124] Os resultados obtidos mostram claramente que, quando não há pelo menos um grupo hidroxila em cada um dos ciclos A e B, a eficácia da fotoproteção é bem menos significante do que com os compostos da invenção.
[0125] Um modelo de camundongo geneticamente modificado desenvolvido por Maeda et al. (Invest Ophthalmol. Vis. Sci., 2009, 50, 4917-4925) foi utilizado para testar a atividade fotoprotetora dos compostos da invenção.
[0126] Neste modelo de camundongo, dois genes envolvidos no ciclo do pigmento visual (ABCA4 e Rdh8, ver Figura 1) são inativados, o que se traduz por um acúmulo precoce de A2E nos olhos. Este modelo animal é, portanto, representativo da patologia humana.
[0127] Camundongos com idade de 7 semanas foram utilizados para realizar injeções intravítreas unilaterais de diosmetinidina solubilizada (50 μM) em DMSO e diluídas em PBS (1,2:100), a fim de obter uma concentração no vítreo de 100-130 μM. DMSO diluído no PBS foi injetado nos animais de controle. Após 24 h no escuro, os camundongos foram submetidos a exposição à luz azul (4000 lux, 1 h).
[0128] Os eletrorretinogramas realizados 7 dias depois mostraram um efeito protetor da diosmetinidina, cuja presença permitiu manter uma atividade elétrica significativa (Figuras 2 e 3) e uma boa sobrevivência dos fotorreceptores (Figura 4).
Claims (4)
1. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre: cloreto de 2',7-di-hidroxi-4'-metoxi-flavílio; e cloreto de 2',3',7-tri-hidroxi-4'-metoxi-flavílio.
2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, tal como definido na reivindicação 1, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
3. Uso de um composto definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou estabilização de DMLA, doença de Stargardt, retinopatia pigmentar e/ou retinopatia diabética.
4. Uso de um composto definido na reivindicação 1 ou selecionado de: cloreto de 3',7-di-hidroxi-4'-metoxi-flavílio; cloreto de 4',5,7-tri-hidroxi-flavílio; cloreto de 3',5,7-tri-hidroxi-4'-metoxi-flavílio; cloreto de 3',4',5',5,7-pentahidroxi-flavílio; cloreto de 3',4',5,7-tetra-hidroxi-flavílio; caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção e/ou estabilização de DMLA, doença de Stargardt, retinopatia pigmentar e/ou retinopatia diabética.
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Legal Events
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| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B25A | Requested transfer of rights approved |
Owner name: BIOPHYTIS (FR) ; CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (FR) ; INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE) (FR) ; SORBONNE UNIVERSITE (FR) |
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| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
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| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
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