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CN107922377A - 乙肝病毒组装效应子 - Google Patents

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CN107922377A
CN107922377A CN201680033427.9A CN201680033427A CN107922377A CN 107922377 A CN107922377 A CN 107922377A CN 201680033427 A CN201680033427 A CN 201680033427A CN 107922377 A CN107922377 A CN 107922377A
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CN
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alkyl
heteroaryl
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mmol
pharmaceutical composition
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Application number
CN201680033427.9A
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L.D.阿诺德
H.马格
小威廉.W.特纳
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Indiana University Research and Technology Corp
Assembly Biosciences Inc
Original Assignee
Indiana University Research and Technology Corp
Assembly Biosciences Inc
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Application filed by Indiana University Research and Technology Corp, Assembly Biosciences Inc filed Critical Indiana University Research and Technology Corp
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Abstract

本发明公开了对乙型肝炎病毒(HBV)感染具有治疗效果的新的组装效应子化合物。本文所述的组装效应子分子可导致有缺陷的病毒组装，并且还可影响与慢性HBV感染相关的其它病毒活性。本发明还公开了合成本发明化合物的方法，通过给药本发明化合物治疗HBV的方法，以及这些化合物在制备用于抗HBV的药物中的用途。

Description

乙肝病毒组装效应子
相关申请
本申请要求2015年4月17日提交的美国临时申请序列号62/148,994的优先权，其公开内容以其整体通过引用并入本文。
政府支持的声明
本发明得到了由国立卫生研究院颁发的AI0674I7号政府支持。政府对本发明有一定的权利。
背景技术
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并增加肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。全世界超过20亿人已感染有HBV，大约3.6亿人具有慢性感染，并且每年HBV感染引起超过一百万人死亡。HBV可由体液传播：从母亲传播到孩子、通过性传播、通过血液制品传播。由HBV-阳性的母亲生的孩子也可能被感染，除非在出生时已接种过疫苗。
目前，慢性HBV主要用核苷/核苷酸(如恩替卡韦)治疗，当患者持续治疗时其可抑制病毒但它们不会消除感染，甚至在进行多年治疗之后也是如此。一旦患者开始服用核苷酸类似物，大多数人必须继续服用它们，或承担可能对病毒反弹产生危及生命的免疫应答的风险。而且，抗病毒的核苷治疗可导致抗病毒药物耐药性的出现。
唯一的FDA批准的抗病毒核苷/核苷酸类似物的替代物是使用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α的治疗。不幸地是，干扰素α的不良事件发生率和性质可能会导致耐受性差，且许多患者无法完成治疗。而且，只有小部分的患者被认为适合干扰素治疗，因为只有一小部分患者(其出现低病毒载量、转氨酶大于正常上限2倍)对长达一年的干扰素治疗过程可能会有一个持续的临床反应。因此，以干扰素为基础的治疗仅被用于所有被诊断需要治疗的患者中的一小部分。
因此，目前的HBV治疗可以从姑息治疗到善意忽视。核苷类似物抑制病毒的产生，治疗症状，但使感染保持原状。干扰素α有严重的副作用，且患者的耐受性差，其仅对少数患者而言是成功的有限治疗策略。明显还需要对于HBV感染更有效的治疗。
发明内容
本发明公开的内容一部分涉及化合物，其例如通过影响病毒壳体蛋白质组装而具有抗乙型肝炎病毒活性。例如，本发明化合物可被认为是CpAM(核心蛋白的变构调节剂)，其可导致有缺陷的病毒壳体组装。不受理论的限制，与病毒壳体或其它多聚形式相比，通过改变作为二聚体可获得的Cp(核心蛋白)的浓度使得所述CpAM可影响壳体组装的“上游”步骤。本发明化合物或CpAM可显著影响病毒组装的上游功能，例如干扰cccDNA转录、RNA稳定性和/或蛋白-蛋白相互作用。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式1的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；
条件是或X中至少之一为杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式2的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-和-S(O)w-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式3的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
Z为CH或N；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式4的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供选自以下的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面，本发明提供选自以下的化合物：根据表1、表2、表3、表4、表5、表6、表7、表8和表9的化合物，或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式5的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3、4或5；
R3为任选取代有卤素的C1-C6烷基或任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
p为0、1、2、3、4或5；
R2在每次出现时独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-O-C1-C6烷基-CO2R'；-C1-C6烷基-CO2R'；卤素；-CO2R'；-O-C1-C6烷基-N(R')(R")；取代有杂环的C1-C6烷氧基；和C1-C8亚烷基，其中C1-C8亚烷基的至少一个碳任选取代有O；其中-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基任选取代有C1-C6烷基或卤素；
R’和R”独立地选自—H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含(i)具有以下结构的式6的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3、4或5；
Y选自-O-、-S(O)w-和-N(R')-，其中w为0、1或2；
R3选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中-C1-C6烷基和杂环基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
p为0、1、2或3；
R2在每次出现时独立地选自-H；任选取代有卤素的-C1-C6烷基；和任选取代有卤素的-O-C1-C6烷基；
R’和R”独立地选自-H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；
R6在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基；或两个R6基团在相同碳原子上，或者，两个R6基团在相同碳原子上且当在一起时形成氧代；其中-C1-C6烷基或-O-C1-C6烷基任选取代有卤素；
u为0、1、2、3、4、5、6、7、或8；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式7的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
选自苯基、萘基和杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3或4；
R3选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中-C1-C6烷基和杂环基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
w为1或2；
v为1或2.
p为0，l，2或3；
R2在每次出现时独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；或-O-C1-C6烷基-CO2R'；其中-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基，且
-O-C1-C6烷基-CO2R'任选取代有卤素或C1-C6烷基；
R’和R”独立地选自–H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
发明详述
定义
现将更具体地描述公开内容的特征和其它细节。在进一步描述本发明前，在此收集了说明书、实施例和所附的权利要求中所用的一些术语。这些定义应该根据本发明公开的其余部分来理解，并且可被本领域一般技术人员理解。除非另外定义，本文所用的所有技术和科学术语与本领域一般技术人员通常所理解的含义相同。
正如本文所预期的那样，术语“一个/一种”(“a”和“an”)包括单数和复数形式，除非上下文明确地给出不同的定义。例如术语“组装效应子”或“一个组装效应子”可包括一种或多种该效应物。
“治疗”包括任何效果，例如减轻、减少、调节或消除，从而导致病症、疾病、障碍等的改善。
如本文所用的术语“烯基”指的是具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃基，如本文所述的2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团分别指的是C2-C6烯基和C3-C4烯基。示例性的烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
如本文所用的术语“烷氧基”指的是与氧相连的直链或支链烷基(烷基-O-)。示例性的烷氧基包括但不限于具有1-6个或2-6个碳原子的烷基的烷氧基，其在文中分别指的是C1-C6烷氧基和C2-C6烷氧基。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文所用的术语“烷基”指的是饱和的直链或支链烃基，如本文所述的1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链基团分别指的是C1-C6烷基、C1-C4烷基和C1-C3烷基。示例性的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文所用的术语“炔基”指的是具有至少一个碳-碳叁键的不饱和的直链或支链烃基，如本文所述的2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团分别指的是C2-C6炔基和C3-C6炔基。示例性的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
本文所用的术语“环烷氧基”指的是与氧相连的环烷基(环烷基-O-)。
本文所用的术语“环烷基”指的是如本文所述的3-6或4-6或3-8或3-12个碳的单环或双环饱和的或部分不饱和的烃基，例如C3-C6环烷基、C4-C6环烷基、C3-C8环烷基或C3-C12环烷基。示例性的环烷基包括但不限于环己烷、环己烯、环戊烷、环丁烷或环丙烷。
本文所用的术语“杂芳基”包括包含一个或多个杂原子例如1-3个杂原子如氮、氧和硫的单环芳族5-6元环体系。术语“杂芳基”还包括包含一个或多个杂原子例如1-6个杂原子，如氮、氧和硫的7-12元稠合的双环环体系。在化学可能的情况下，所述杂芳基可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂芳基环的实例包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、苯并咪唑、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、苯并咪唑等。
术语“杂环基”和“杂环基”是本领域公认的且包括饱和或部分不饱和的单环4-7元环结构，该环结构包括1-3个杂原子，如氮、氧和硫，以及7-12元双环环结构，该环结构包括1-6个杂原子，如氮、氧和硫。在化学可能的情况下，所述杂环基环可通过碳或氮连接至相邻的基团。杂环基的实例包括，但不限于，氧杂环丁烷、吡咯烷、2-吡咯烷酮、哌啶、2-哌啶酮基、吗啉、硫吗啉、哌嗪、N-甲基哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”指的是F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“羟基”指的是基团-OH。
若合适，“药学上可接受的或药理学上可接受的”包括当给药于动物或人时不会产生副作用、过敏或其它不良反应的分子实体和组合物。对于给药于人，制剂应该满足无菌、致热原性、一般安全性要求，以及FDA部门针对生物制品所要求的纯度标准。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”指的是任何和所有的溶剂、分散媒介物、包衣、等渗和吸收延迟剂等，其与药品给药相容。针对药学上活性物质的使用所述媒介物和试剂是本领域众所周知的。该组合物还可含有其它能提供补充的、另外的或增强的治疗功能的活性化合物。
如本文所用的术语“药物组合物”指的是包含至少一种本发明化合物与一起配制的一种或多种药学上可接受的载体的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可替换使用，且包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选为人。可将本发明化合物给药于哺乳动物如人，但也可给药于其它哺乳动物如需要兽医治疗的动物例如家养动物(例如狗、猫等)、农场动物(例如奶牛、羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。期望地，本发明方法中治疗的哺乳动物为需要乙型肝炎治疗的哺乳动物。“调节”包括拮抗作用(例如抑制作用)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
在本发明公开中，术语“治疗有效量”指的是研究人员、兽医、医生或其他临床人员所寻求的能引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的主体化合物的量。以治疗有效量给药本发明化合物以治疗疾病。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”指的是酸性或碱性基团的盐，所述酸性或碱性基团可存在于本发明组合物中所用的化合物中。包含在本发明组合物中性质为碱性的化合物能与各种无机酸和有机酸形成大量不同的盐。可用于制备该碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是那些能形成非毒性酸加成盐的酸，所述盐即含有药学上可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐(gentisinate)、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)的盐)。包含在本发明组合物中性质为酸性的化合物能与各种药理学上可接受的阳离子形成碱盐。这种盐的实例包括碱金属盐或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。包含在本发明组合物中含有碱性或酸性基团的化合物也可与不同的氨基酸形成药学上可接受的盐。本发明化合物可同时含有酸性和碱性基团；例如一个氨基和一个羧酸基团。在该情况下，该化合物可以酸加成盐、两性离子或碱盐的形式存在。
本发明化合物可包含一个或多个手性中心和/或双键，因此，以立体异构体，如几何异构体、对映异构体或非对映异构体形式存在。本文所使用的术语“立体异构体”包括所有的几何异构体、对映异构体或非对映异构体。根据手性碳原子周围的取代基的排列，这些化合物可以用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，但本领域技术人员可认识到该结构可隐含表示具有手性中心。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名中可指定为“(±)”。
由碳碳双键周围取代基的排列或由环烷基或杂环周围取代基的排列产生的几何异构体也可包括在本发明化合物中。符号表示键，其可为本文所述的单键、双键或叁键。在碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”的使用是根据IUPAC标准。除非另外说明，描述双键的结构包括“E”和“Z”异构体。在碳-碳双键周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”代表取代基在双键的同侧，“反式”代表取代基在双键的对侧。在碳环周围的取代基的排列也可被指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”代表取代基在环平面的同侧，术语“反式”代表取代基在环平面的对侧。其中取代基排列在环平面的同侧和对侧的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本发明化合物的单一对映体和非对映异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或制备外消旋混合物然后通过本领域一般技术人员公知的方法拆分。这些拆分方法例如(1)将对映体混合物与手性助剂连接，通过重结晶或色谱法将生成的非对映异构体的混合物分离，并从助剂中释放光学纯的产物，(2)用光学活性拆分剂形成盐，(3)在手性液相色谱柱上直接分离光学对映体的混合物，或(4)使用立体选择性化学或酶法试剂进行动力学拆分。也可通过众所周知的方法如手性气相色谱法或在手性溶剂中结晶化合物，将外消旋混合物拆分成组成它们的对映异构体。立体选择性合成是本领域众所周知的，其为在创建新立体中心的过程中或在转化已有立体中心的过程中，由单一反应物形成立体异构体的不等量混合物的化学或酶促反应。立体选择性合成包括对映选择性和非对映选择性转化。例如参见Carreira和Kvaerno,Classics in Stereoselective Synthesis,Wiley-VCH：Weinheim,2009。
本发明化合物可与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，本发明包括溶剂合物和非溶剂合物的形式。在一个实施方案中，该化合物为无定形的。在一个实施方案中，该化合物为多晶型物。在另一个实施方案中，该化合物为结晶形式。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述的那些化合物相同，除了一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可并入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的那些同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物的一个或多个氢原子可被氘替换。
一些同位素标记的公开化合物(例如3H和14C标记的那些化合物)可用于化合物和/或底物组织分布测定中。氚(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和检测而特别优选。此外，用较重的同位素(即2H)进行取代能够提供一些治疗优点，因为它们有更好的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，因此在一些情况下较重的同位素可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可根据例如与本文实施例中所公开的那些方法类似的方法，通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
术语“前药”指的是可在体内转化生成本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。该转化可通过不同的机制(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和/或还原代谢)，在不同的位点(例如在肠内腔中或在肠、血液或肝脏的传输过程中)发生。前药是本领域众所周知的(例如，参见Rautio,Kumpulainen,等,Nature ReviewsDrug Discovery 2008,7,255)。例如，如果本发明化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包括例如用下列基团置换酸性基团的氢原子形成的酯，所述基团例如为(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰基氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷基-或吗啉代(C2-C3)烷基。
类似地，如果本发明化合物含有醇官能团，则前药可通过用下列基团置换醇基团的氢原子形成，所述基团例如为(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷酰基、芳酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸；或P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(通过除去碳水化合物的半缩醛形式的羟基而生成的基团)。
如果本发明化合物包含胺官能团，则前药可例如通过生成酰胺或氨基甲酸酯、N-酰氧基烷基衍生物、(氧代二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-曼尼希碱、亚胺或烯胺形成。而且，仲胺可被代谢裂解以生成生物活性的伯胺，或叔胺可被代谢裂解以生成生物活性的伯胺或仲胺。例如参见Simplício,等人,Molecules 2008,13,519和其中的文献。
本发明部分地基于以下发现：一些类化合物(如本文所述那些化合物)可激活不依赖正常成核信号(nucleating signal)的病毒壳体的组装(例如作为抗HBV效果的核心蛋白变构调节剂)。例如，本发明化合物可激活不依赖正常成核信号的病毒外壳的组装。
乙型肝炎病毒例如由包膜、核衣壳核芯、病毒DNA和逆转录酶(RT)组成。当病毒进入宿主的时候感染开始。然后将包围病毒DNA和逆转录酶的病毒核心转移到宿主的细胞质和宿主的细胞核，其为一种将环状和部分双链病毒DNA从病毒核心释放的过程。
在细胞核内，病毒DNA转化为共价闭合的环状DNA(cccDNA)，其编码前基因组RNA(pg RNA)和其它mRNA。输出到细胞质的前基因组RNA编码核心蛋白和逆转录酶。核心蛋白包封前基因组RNA和逆转录酶，这导致形成未成熟的HBV核心，其在前基因组RNA逆转录成环状和部分双链DNA时成熟，完成循环。
HBV感染的关键是病毒核心的组装。病毒壳体本身就是自发地自组装的120备份的核心蛋白同二聚体的复合体。在组装效应子(AE)存在下，病毒壳体组装始于CpAM·Cp(组装效应子·核心蛋白)复合体而不是等待生物RT·pgRNA成核复合体；由此产生的病毒壳体是有缺陷的。CpAM可能会促使消耗成核所需的一些分子，消耗例如高达117Cp的二聚体。在一些实施方案中，为了成核组装，CpAM可具有下列活性中的一个或两个，所述活性例如与Cp二聚体实质地相互作用或与Cp二聚体相结合，激活组装，和/或例如以与Cp二聚体的结合相比更高的亲和力与病毒壳体实质地结合或相互作用。
核心蛋白也在病毒壳体组装的上游起作用，且与核的cccDNA有关，并影响它们的稳定性和转录；它们参与了前基因组RNA从核中的输出。
例如，本发明化合物可通过与核心蛋白二聚体以及病毒壳体的相互作用来影响病毒组装，和/或可影响病毒壳体组装的上游核心蛋白的活性。有缺陷的组装可立即抑制病毒的产生。在组装上游降低的Cp活性也可干扰感染自身的稳定性所需的病毒的活性。例如，本发明化合物可以有限疗程(相对于当前的抗病毒核苷/核苷酸所必需的潜在的终身治疗)成功地治疗HBV，例如这种有限的治疗归因于病毒cccDNA的表观遗传修饰导致的新病毒蛋白和mRNA的损失，以及新的感染病毒的减少。换言之，本发明化合物可激活不依赖正常成核信号的病毒壳体的组装，导致有缺陷的组装：病毒壳体组装始于AE·Cp复合体而不是等待生物RT·pgRNA成核复合体；由此产生病毒壳体或异常复合体，例如无法支持新病毒的产生。在一些实施方案中，本发明化合物可能会促使消耗成核所需的一些分子，消耗高达120Cp二聚体。不受理论的限制，本发明化合物可例如改变Cp(核心蛋白)的浓度，其可能是病毒壳体组装的上游活性所需的。在组装上游抑制Cp活性干扰Cp与病毒库(cccDNA)的相互作用。这可通过病毒蛋白和cccDNA活性的降低使感染得以清除。
在一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式1的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
条件是或X至少之一为杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，为苯基。
在一些实施方案中，X选自
在一些实施方案中，X为苯基。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，q为1、2或3。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2.
在一些实施方案中，X任选取代有1、2或3个R2基团。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
在一些实施方案中，该化合物由式1-A表示：
其中X为杂芳基。
在一些实施方案中，该化合物由式1-B表示：
其中为杂芳基。
在一些实施方案中，Y为-NH-。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式2的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-和-S(O)w-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，为苯基。
在一些实施方案中，X选自
在一些实施方案中，X为苯基。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，q为1、2或3。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，X任选取代有1、2或3个R2基团。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
在一些实施方案中，该化合物由式2-A表示：
其中X为杂芳基。
在一些实施方案中，该化合物由式2-B表示：
其中为杂芳基。
在一些实施方案中，Y为-O-、-S-或-SO2-。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式3的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
Z为CH或N；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，该化合物由式3-A表示:
在一些实施方案中，该化合物由式3-B表示:
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，为苯基。
在一些实施方案中，X选自
在一些实施方案中，X为苯基。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，q为1、2或3。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，X任选取代有1、2或3个R2基团。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
在一些实施方案中，该化合物由式3-C表示：
其中X为杂芳基。
在一些实施方案中，该化合物由式3-D表示：
其中为杂芳基。
在一些实施方案中，Y为-NH-。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式4的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，选自
在一些实施方案中，为苯基。
在一些实施方案中，X选自
在一些实施方案中，X为苯基。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，q为1、2或3。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
在一些实施方案中，R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
在一些实施方案中，X任选取代有1、2或3个R2基团。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
在一些实施方案中，R3在每次出现时独立地选自-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
在一些实施方案中，该化合物由式3-C表示：
其中X为杂芳基。
在一些实施方案中，该化合物由式3-D表示：
其中为杂芳基。
在一些实施方案中，Y为-NH-。
在另一方面，本发明提供选自以下的化合物:
及其药学上可接受的盐或立体异构体。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式5的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3、4或5；
R3为任选取代有卤素的C1-C6烷基或任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素的杂芳基；
p为0、1、2、3、4或5；
R2在每次出现时独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-O-C1-C6烷基-CO2R'；-C1-C6烷基-CO2R'；卤素；-CO2R'；-O-C1-C6烷基-N(R')(R")；取代有杂环的C1-C6烷氧基；和C1-C8亚烷基，其中C1-C8亚烷基的至少一个碳任选取代有O；其中-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基任选取代有C1-C6烷基或卤素；
R’和R”独立地选自-H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，R3选自
在一些实施方案中，R1为卤素或氰基。
在一些实施方案中，R2选自–H、-CH3、F、-CF3、乙氧基、甲氧基、 其中n为1、2或3。
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式6的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3、4或5；
Y选自-O-、-S(O)w-和-N(R')-，其中w为0、1或2；
R3选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中-C1-C6烷基和杂环基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
p为0、1、2或3；
R2在每次出现时独立地选自-H；任选取代有卤素的-C1-C6烷基；和任选取代有卤素的-O-C1-C6烷基；
R’和R”独立地选自–H、-C1-C6烷氧基和–C1-C6烷基；
R6在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基；或两个R6基团在相同碳原子上，或者，两个R6基团在相同碳原子上且当在一起时形成氧代；其中-C1-C6烷基或-O-C1-C6烷基任选取代有卤素；
u为0、1、2、3、4、5、6、7、或8；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，R3为CH3。
在一些实施方案中，R1为卤素或氰基。
在一些实施方案中，u为1且R6为CH3或u为2且两个R6基团在一起形成氧代。
在一些实施方案中，所述化合物选自
在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式7的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3或4；
R3选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中-C1-C6烷基和杂环基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
w为1或2；
v为1或2；
p为0、1、2或3；
R2在每次出现时独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；或-O-C1-C6烷基-CO2R'；其中-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基和-O-C1-C6烷基-CO2R'任选取代有卤素或C1-C6烷基；
R’和R”独立地选自-H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，R1为F。
在一些实施方案中，R3为CF3。
在一些实施方案中，所述化合物选自
在一些实施方案中，化合物选自根据表1、表2、表3、表4、表5、表7和表8的化合物；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，在个体中进行治疗、改善、预防或明显延迟乙肝病毒感染的方法，该方法包括向该个体给药来自表1、表2、表3、表4、表5、表7或表8的药物组合物。
在一些实施方案中，来自表1、表2、表3、表4、表5、表7或表8的化合物用于制备治疗乙肝病毒感染的药物。
本发明化合物可通过本领域已知的方法制备。本发明一些化合物可使用下列方法制备，所述方法包括在有机溶剂中同时提供2,4-二氯-6-取代的嘧啶和R-取代的苯胺(其中R可选自如上的R1)，然后将生成的化合物与Z(例如哌嗪或4-氨基苯胺)接触。
随后，加入任选取代的磺酰苯。在另一方面，提供了治疗需要的患者中HBV感染(如急性或慢性HBV感染)的方法。该方法包括将药物组合物给药于患者，所述药物组合物包括治疗有效量的本发明化合物。
对于该方面的用途，预期合适的剂量根据例如所用的具体化合物、给药方式、待治疗的感染的性质和严重程度以及待治疗的具体感染而变化，且在治疗医生的判断内。通常，所指示的给药剂量可在约0.1至约15mg/kg体重范围内。在一些情况下，化合物的给药剂量可少于10mg/kg体重。在其它情况下，给药剂量可少于5mg/kg体重。然而在其它情况下，给药剂量可在约0.1至约1mg/kg体重范围内。该剂量可方便地一天给药一次，或者以分剂量例如最多一天四次给药或以缓释形式给药。
化合物或组合物可通过任何常规途径，特别是肠内、局部、经口、经鼻例如片剂或胶囊的形式，通过栓剂或肠胃外例如可注射溶液或悬浮液的形式，静脉注射、肌肉内、皮下或腹膜内注射给药。合适的制剂和药物组合物包括使用一种或多种生理学上可接受的载体或赋形剂，通过任何常规方法配制的那些，所述载体或赋形剂是已知的市售可得的当前临床中使用的那些。因此，可将这些化合物配制以用于经口、含服、局部、肠胃外、直肠或经皮给药或适合于通过吸入或吹入(经口或经鼻)的形式给药。
对于口服给药，药物组合物可为例如片剂或胶囊的形式，其可与药学上可接受的赋形剂通过常规的方法制备，所述赋形剂例如为粘合剂(如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或羧甲淀粉钠)；或湿润剂(例如十二烷基硫酸钠)。片剂可通过本领域已知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可为例如溶液、糖浆剂或混悬液的形式，或者它们为在使用前用水或其它合适的载体进行构造的干燥产品形式。该液体制剂可与药学可接受的添加剂一起通过常规方法制备，所述添加剂为例如助悬剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性载体(如杏仁油、油酯、乙醇油或分馏的植物油)；和防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。若合适，制剂还可包含缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂还可适合配制成在长时间内使一种或多种活性化合物控制释放或持续释放。对于含服给药，该组合物可为本领域一般技术人员已知的常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
也可将化合物配制通过注射例如推注或连续输注来肠胃外给药。用于注射的制剂可例如在安瓿或多剂量容器中与加入的防腐剂一起以单位剂型存在。该组合物可为悬浮液、溶液、或在油性或水性媒介物中的乳剂形式，并且可含有添加剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，该化合物可为粉末形式用于在使用前与合适的媒介物例如灭菌无热原水一起配制。该化合物还可配制成栓剂或保留灌肠(例如含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯)用于直肠给药。
在一些情况下，本发明化合物可作为组合治疗的一部分与一种或多种抗病毒药物一起联合给药。抗病毒药物的实例包括核苷类似物、干扰素α和其它组装效应子，例如杂芳基二氢嘧啶(HAP)如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯。其可包括将第一量的所公开化合物和第二量的抗病毒药物组合给药于患者，其中所述第一量和第二量共同包括药物有效量。第一量、第二量或两者可多于或少于作为单一治疗剂给药的每个化合物的有效量，或与其相同。可将治疗有效量的本发明化合物和抗病毒药物共同给药于患者，即以任何给定的顺序，通过相同或不同的给药途径同时或分开给药于患者。在一些情况下，有利的是首先给药本发明化合物或组合物例如一天或多天，一周或多周后再给药抗病毒药物。而且，另外的药物可与上述组合治疗联合使用。
还提供在个体中治疗、改善、预防或明显延迟乙肝病毒感染的方法，该方法包括向该个体给药包含本文公开的化合物的药物组合物。
在另一方面，本发明提供使用本文公开的化合物制备用于治疗乙肝病毒感染的药物的方法。
实施例
实施例1：合成6-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(6)-共同中间体
合成2-氯-6-甲基-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(3):
在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(600mg，3.68mmol)在CH3CN(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(473mg，4.41mmol)、三乙胺(0.77mL，5.52mmol)；加热至80℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化，使用10％EtOAc/己烷以得到化合物3(300mg，35％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.76(s，1H)，7.42(d，J＝8.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.52(s，1H)，2.27(s，3H)，2.25(s，3H)。
合成4-(4-甲基-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5)：
在室温在氩气氛向化合物3(200mg，0.85mmol)在正丁醇(3mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(238mg，1.28mmol)、二异丙基乙基胺(0.30mL，1.70mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物5(220mg，67％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.00(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，5.89(s，1H)，3.66(t，J＝5.6Hz，4H)，3.31(t，J＝5.6Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.12(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成6-甲基-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(6):
在0℃在惰性气氛向化合物5(220mg，0.57mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.25mL，2.86mmol)；温热至15℃且搅拌30min。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和NaHCO3溶液(30mL)中和且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物6(130mg，80％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.98(s，1H)，7.45(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，5.87(s，1H)，3.67(t，J＝5.2Hz，4H)，2.81(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)，2.12(s，3H)。
实施例2：合成4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基氧基)嘧啶(10)-共同中间体
合成2-氯-4-甲基-6-(对甲苯基氧基)嘧啶(8):
在0℃在氩气氛向对甲苯酚7(145mg，1.34mmol)在无水THF(2mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(73.6mg，1.84mmol)；温热至室温且搅拌30min。在0℃向其中添加2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(200mg，1.22mmol)在无水THF(2mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物8(200mg，70％)，其为棕色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，7.04-7.02(m，2H)，6.55(s，1H)，2.32(s，3H)，2.21(s，3H)。
合成4-(4-甲基-6-(对甲苯基氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9):
在室温在氩气氛在封闭管中向化合物8(150mg，0.64mmol)在正丁醇(6mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(238mg，1.28mmol)和二异丙基乙基胺(0.23mL，1.28mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物9(150mg，61％)，其为白色粘性固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.23(d，J＝8.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，5.94(s，1H)，3.59-3.56(m，4H)，3.33-3.31(m，4H)，2.32(s，3H)，2.22(s，3H)，1.40(s，9H)。
合成4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基氧基)嘧啶(10):
在0℃在氩气氛向化合物9(150mg，0.39mmol)在CH2Cl2(6mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.48mL，1.90mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(20mL)稀释，用水(2x 15mL)洗涤，用10％NaHCO3溶液(15mL)中和且用5％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用20％EtOAc/己烷研磨以得到化合物10(50mg，45％)，其为无色粘性固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.5Hz，2H)，5.90(s，1H)，3.51-3.49(m，4H)，2.65-2.63(m，4H)，2.31(s，3H)，2.20(s，3H)。
实施例3：合成4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基硫基)嘧啶(14)-共同中间体
合成2-氯-4-甲基-6-(对甲苯基硫基)嘧啶(12):
在0℃在氩气氛向4-甲基苯硫酚11(380mg，3.06mmol)在KOH的乙醇溶液(171mg，3.06mmol KOH在25mL乙醇中)中的搅拌溶液中添加2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(500mg，3.06mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用3％EtOAc/己烷以得到化合物12(580mg，75％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79(s，1H)，2.39(s，3H)，2.30(s，3H)。
合成4-(4-甲基-6-(对甲苯基硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(13):
在室温在氩气氛在封闭管中向化合物12(130mg，0.52mmol)在正丁醇(7mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(290mg，1.56mmol)和二异丙基乙基胺(0.18mL，1.04mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用30％EtOAc/己烷以得到化合物13(175mg，84％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，5.93(s，1H)，3.61(t，J＝4.8Hz，4H)，3.35-3.32(m，4H)，2.37(s，3H)，2.11(s，3H)，1.41(s，9H)。
合成4-甲基-2-(哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基硫基)嘧啶(14):
在0℃在氩气氛向化合物13(175mg，0.44mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.54mL，2.18mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用CH2Cl2(10mL)萃取。水层用10％NaHCO3溶液(15mL)中和至pH～7且用5％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物14(110mg，83％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.47(d，J＝7.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.0Hz，2H)，5.87(s，1H)，3.55(t，J＝5.0Hz，4H)，2.66(t，J＝5.0Hz，4H)，2.37(s，3H)，2.09(s，3H)。
实施例4：合成4-((6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(18)-共同中间 体
合成4-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(16):
在封闭管中在0℃在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(5g，30.67mmol)在异丙醇(60mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苄腈15(3.62g，30.67mmol)和浓HCl(3mL，30.67mmol)；温热至室温且搅拌120h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且pH用饱和NaHCO3溶液(30mL)调节至～8，用EtOAc(3x 100mL)萃取且用盐水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过combiflash色谱法纯化(80g柱，具有40-60μm硅胶)，使用30-40％EtOAc/己烷以得到化合物16(2.5g，33％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.33(s，1H)，7.82-7.79(m，4H)，6.71(s，1H)，2.34(s，3H)。
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17):
在室温在氩气氛向化合物16(2g，8.19mmol)在正丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(2.29g，12.29mmol)和二异丙基乙基胺(DIPEA)(2.8mL，16.39mmol)；加热至100℃且搅拌30h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化使用20-25％EtOAc/己烷以得到化合物17(2.45g，76％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.65(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.01(s，1H)，3.72-3.67(m，4H)，3.40-3.38(m，4H)，2.19(s，3H)，1.43(s，9H)。
合成4-((6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(18):
在氩气氛在0℃向化合物17(2.8g，7.10mmol)在CH2Cl2(60mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2.8mL)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液(50mL)中和且用EtOAc(3x 200mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物18(2.08g，定量收率)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.60(s，1H)，7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7Hz，2H)，5.97(s，1H)，3.67-3.59(m，4H)，2.75-2.71(m，4H)，2.40(br s，1H)，2.17(s，3H)。
实施例5：合成4-(4-氟苯氧基)-6-异丙基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(24)-共同中间体
合成2,4-二氯-6-异丙基嘧啶(20)：
在-20℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶19(10g，54.49mmol)在无水THF(200mL)中的搅拌溶液中添加异丙基氯化镁(在THF中的2M溶液，54.5mL，109.0mmol)和碘化亚铜(520mg，2.72mmol)；在0℃搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭且用EtOAc(2x 150mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％EtOAc/己烷以得到化合物20(6g，58％)，其为无色液体。TLC：7％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.16(s，1H)，3.04-2.97(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)。
合成2-氯-4-(4-氟苯氧基)-6-异丙基嘧啶(22):
在0℃在氩气氛向4-氟苯酚21(387mg，3.45mmol)在无水THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％在矿物油中，188mg，4.71mmol)；温热至室温且搅拌30min。在0℃向其中添加化合物20(600mg，3.14mmol)在无水THF(5mL)中的溶液且在0℃搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(30mL)淬灭且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％EtOAc/己烷以得到化合物22(500mg，60％)，其为白色低熔点固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12-7.10(m，4H)，6.62(s，1H)，3.02-2.91(m，1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H)。
合成4-(4-(4-氟苯氧基)-6-异丙基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(23)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物22(480mg，1.80mmol)在正丁醇(15mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(668mg，3.61mmol)和二异丙基乙基胺(0.31mL，1.80mmol)；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物23(500mg，66％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.09-7.07(m，4H)，5.91(s，1H)，3.68-3.66(m，4H)，3.44-3.41(m，4H)，2.80-2.73(m，1H)，1.48(s，9H)，1.22(d，J＝6.8Hz，6H)。
合成4-(4-氟苯氧基)-6-异丙基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(24):
在0℃在氩气氛向化合物23(500mg，1.2mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(4mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用10％NaHCO3溶液(15mL)中和且用CH2Cl2(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到24(340mg，90％)，其为稠浆液。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.27-7.18(m，4H)，6.02(s，1H)，3.48-3.46(m，4H)，2.77-2.70(m，1H)，2.63(t，J＝4.8Hz，4H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例6：合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(28)–共 同中间体
合成4-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(26):
在封闭管中在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶25(2.5g，11.57mmol)在异丙醇(50mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苄腈15(1.36g，11.57mmol)和浓HCl(1.17mL，11.57mmol)；加热至80-90℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用EtOAc(200mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(150mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到化合物26(800mg，23％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.93(s，1H)，7.91-7.83(m，4H)，7.21(s，1H)。
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(27):
在室温在氩气氛向化合物26(800mg，2.68mmol)在正丁醇(15mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(748mg，4.02mmol)和二异丙基乙基胺(1.48mL，8.05mmol)；加热至110-120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物27(890mg，71％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.20(s，1H)，7.87-7.76(m，4H)，6.47(s，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.47-3.41(m，4H)，1.43(s，9H)。
合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(28):
在氩气氛在0℃向化合物27(850mg，1.89mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物的pH用10％NaHCO3水溶液中和且用5％MeOH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物28(500mg，76％)，其为白色固体。TLC：7％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.52(br s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.81-7.75(m，2H)，6.50(s，1H)，3.68-3.59(m，4H)，2.78-2.72(m，4H)。
实施例7：合成6-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(33)-共同中间 体
合成2,4-二氯-6-甲氧基嘧啶(30):
将6-甲氧基嘧啶-2,4-二醇29(7g，49.30mmol)在磷酰氯(150mL)中的搅拌溶液在氩气氛加热至回流保持4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，真空去除过量磷酰氯。残余物用冰冷的水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物30(3g，34％)，其为无色油状液体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.72(s，1H)，4.03(s，3H)。
合成4-(4-氯-6-甲氧基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(31):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物30(500mg，2.79mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(572mg，3.07mmol)和二异丙基乙基胺(0.77mL，4.18mmol)；加热至80℃保持16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物31(620mg，67％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.01(s，1H)，3.89(s，3H)，3.80-3.77(m，4H)，3.49-3.46(m，4H)，1.48(s，9H)。
合成4-(4-甲氧基-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物31(300mg，0.91mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(117mg，1.09mmol)和碳酸铯(444mg，1.36mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(41mg，0.04mmol)和Xantphos(37mg，0.06mmol)且在氩气下脱气15min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物32(260mg，71％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.19-7.09(m，4H)，6.33(br s，1H)，5.42(s，1H)，3.84(s，3H)，3.79-3.68(m，4H)，3.52-3.39(m，4H)，2.33(s，3H)，1.48(s，9H)。
合成6-甲氧基-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(33):
在0℃在氩气氛向化合物32(150mg，0.37mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30mL)将pH调节至～8且用CH2Cl2(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物33(89mg，79％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.85(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝8.0Hz，2H)，5.33(s，1H)，3.75(s，3H)，3.60(t，J＝4.8Hz，4H)，2.71(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)。
实施例8：合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-2-胺(36)-共同中间体
合成4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(34)：
在封闭管中在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(200mg，1.23mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(251mg，1.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.32mL，1.84mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物34(100mg，26％)，其为无色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.67(s，1H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，3.86(t，J＝5.2Hz，4H)，2.28(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-(6-甲基-2-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物34(100mg，0.32mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(41mg，0.38mmol)且在氩气下脱气20min。向其中添加碳酸铯(125mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)，然后添加Xantphos(13mg，0.02mmol)且在氩气下脱气20min；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(25mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用25％EtOAc/己烷以得到化合物35(100mg，82％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.91(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，6.12(s，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.41-3.39(m，4H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-2-胺(36):
在5℃在氩气氛向化合物35(150mg，0.39mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1mL)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用洗涤EtOAc(10mL)。水层用10％NaHCO3水溶液(20mL)中和且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物36(90mg，82％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.84(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.08(s，1H)，3.49-3.47(m，4H)，2.73-2.71(m，4H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例9：合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(40)-共同中间体
合成6-氯-4-甲基-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(38):
在封闭管中在室温在氩气氛向2,6-二氯-4-甲基吡啶37(500mg，3.08mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(363mg，3.39mmol)、碳酸铯(1.2g，3.70mmol)、Pd2(dba)3(141mg，0.15mmol)和Xantphos(178mg，0.31mmol)且在氩气下吹洗20min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质，其通过快速柱色谱法纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物38(310mg，38％)，其为棕色半固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.10(s，1H)，7.48-7.42(m，4H)，6.62(s，1H)，6.54(s，1H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)。
合成4-(4-(甲基)-6-(对甲苯基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物38(1g，4.31mmol)在甲苯(12mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(1.2g，6.46mmol)、Pd2(dba)3(98.6mg，0.11mmol)、(+/-)BINAP(134mg，0.21mmol)、叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，6.4mL，6.45mmol)且在氩气下吹洗20min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用25％EtOAc/己烷以得到化合物39(700mg，42％)，其为黄色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，5.97(s，1H)，5.95(s，1H)，3.44-3.39(m，8H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(40):
在室温在氩气氛向化合物39(700mg，1.83mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(2.29mL，9.16mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用1N HCl(10mL)稀释且用乙醚(2x 15mL)萃取。水层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和且用CH2Cl2(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物40(300mg，58％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，5.92(s，2H)，3.31(t，J＝4.8Hz，4H)，2.76(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例10：合成6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(44)-共同中间体
合成6-氯-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(42)：
在封闭管中在室温在氩气氛向2,6-二氯吡啶41(3g，23.44mmol)在1,4-二噁烷(60mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(2.63g，24.61mmol)、碳酸铯(9.14g，28.12mmol)、Pd2(dba)3(536mg，0.58mmol)，然后添加Xantphos(677mg，1.17mmol)且在氩气下脱气20min；加热至120℃且搅拌36h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(25mL)稀释且用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物42(1.2g，24％)，其为棕色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.21(s，1H)，7.54(t，J＝8.0Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，6.73(d，J＝7.2Hz，2H)，2.24(s，3H)。
合成4-(6-(对甲苯基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物42(50mg，0.23mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(63mg，0.34mmol)、Pd2(dba)3(10.5mg，0.01mmol)、(+/-)BINAP(15mg，0.02mmol)和叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，0.3mL，0.27mmol)且在氩气下脱气20min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用12％EtOAc/己烷以得到化合物43(30mg，35％)，其为棕色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.60(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，6.12-6.09(m，2H)，3.44-3.39(m，8H)，2.22(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(44):
在室温在氩气氛向化合物43(400mg，1.09mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(1.4mL，5.43mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用1N HCl(10mL)稀释且用水(20mL)洗涤。水层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物44(150mg，50％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.97(br s，1H)，8.73(br s，1H)，7.47-7.38(m，4H)，7.05(d，J＝8.4Hz，2H)，6.18(t，J＝6.8Hz，1H)，3.67-3.64(m，4H)，3.21-3.16(m，4H)，2.23(s，3H)。
实施例11：从各种共同中间体和磺酰氯合成测试化合物
类似于化合物6、10、14、18、24、28、33、36、40和44的胺如本文所述合成且使用可商购的磺酰氯利用步骤A转化为最终产物，结果示于下表1。
步骤A：在0℃在氩气氛向化合物6(40mg，0.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.06mL，0.70mmol)、噻吩-2-磺酰氯45(29.5mg，0.15mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，用CH2Cl2(2x 30mL)萃取，用1N HCl(20mL)、10％NaHCO3溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。沉淀的材料直接真空干燥或研磨或通过柱色谱法纯化以得到所需化合物。
用于测试化合物的可商购的磺酰氯:
表1：从化合物6、10、14、18、24、28、33、36、40、44和各种磺酰氯合成测试化合物
a 3h，RT；b16h，RT；c4h，RT.
实施例12：合成1160
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-6-甲苯磺酰基嘧啶(1160)：在0℃在氩气氛向1159(100mg，0.21mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸(73mg，0.42mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，用1N NaOH溶液(2x 10mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用70％EtOAc/己烷以得到1160(60mg，56％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝9.2Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13-7.11(m，3H)，3.82(s，3H)，3.75-3.74(m，4H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.40(s，3H)，2.37(s，3H)；LC-MS：97.60％；503.5(M++1)；(柱；X-Select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT4.17min。5.0mMNH4OAc：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：97.70％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.76min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例13：合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-6-(甲基磺酰 基)嘧啶(58)-共同中间体
合成2-氯-4-甲基-6-(甲基硫基)嘧啶(54):
在-10℃在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(200mg，1.22mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加甲硫醇钠(103mg，1.47mmol在4mL水中)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用3％EtOAc/己烷以得到化合物54(130mg，61％)，其为白色固体。TLC：5％EtOAc/甲苯(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38(s，1H)，2.53(s，3H)，2.37(s，3H)。
合成4-(4-甲基-6-(甲基硫基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55)：
在室温在氩气氛向化合物54(100mg，0.57mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(160mg，0.86mmol)、二异丙基乙基胺(0.16mL，0.86mmol)；在封闭管中加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物55(120mg，65％)，其为粘性白色固体。TLC：15％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.48(s，1H)，3.70(t，J＝4.8Hz，4H)，3.78(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(s，3H)，2.20(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-甲基-6-(甲基硫基)-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(56)：
在0℃在惰性气氛向化合物55(2g，6.17mmol)在CH2Cl2(40mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(10mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用饱和NaHCO3溶液(30mL)中和且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物56(1.2g)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.41(s，1H)，3.63(t，J＝5.2Hz，4H)，2.70(t，J＝5.2Hz，4H)，2.43(s，3H)，2.17(s，3H)。
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-6-甲基硫基)嘧啶(57)：
在0℃在氩气氛向56(1.2g，粗物质)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(2.18mL，26.75mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯35(1.21g，5.87mmol)；温热至室温，搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用1N HCl(2x 50mL)、10％NaHCO3溶液(2x 50mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用戊烷(2x 5mL)研磨以得到化合物57(1.2g，57％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，2H)，6.46(s，1H)，3.83(s，3H)，3.81(t，J＝5.2Hz，4H)，2.89(t，J＝4.8Hz，4H)，2.41(s，3H)，2.16(s，3H)。
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-6-(甲基磺酰基)嘧啶(58)：
在0℃在氩气氛向57(1.2g，3.04mmol)在CH2Cl2(48mL)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸(1.4g，8.11mmol)；温热至室温，搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2Cl2(2x 150mL)萃取。合并的有机萃取物用10％NaHCO3溶液(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用40％EtOAc/己烷以得到化合物58(1g，77％)，其为灰白色固体。TLC：60％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.14(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(s，1H)，3.88(t，J＝4.8Hz，4H)，3.83(s，3H)，3.21(s，3H)，2.94(t，J＝4.8Hz，4H)，2.39(s，3H)。
实施例14：合成4-氯-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶 (67)-共同中间体
合成2-(苄硫基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(60):
在0℃向2-疏基-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮59(1g，7.04mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(563mg，14.07mmol在10mL水中)和苄基溴(1.3g，7.74mmol)；加热至50℃且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(20mL)稀释且pH用6N HCl中和。将沉淀的固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)、水(2x10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物60(1g，62％)，其为黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.50-12.23(m，1H)，7.42-7.39(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，5.99(br s，1H)，4.37(s，2H)，2.20(s，3H)。
合成2-(苄硫基)-4-异丙氧基-6-甲基嘧啶(61)：
在室温在氩气氛向偶氮二甲酸二异丙基酯(1.3g，6.46mmol)在乙醚(10mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1.6g，6.46mmol)和化合物60(500mg，2.15mmol)且搅拌15min。在室温向其中添加异丙醇(0.4mL，5.38mmol)；搅拌72h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物61(350mg，59％)，其为黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32-7.28(m，2H)，7.25-7.21(m，1H)，6.40(s，1H)，5.30-5.29(m，1H)，4.36(s，2H)，2.29(s，3H)，1.25(d，J＝6.4Hz，6H)。
合成2-(苄基磺酰基)-4-异丙氧基-6-甲基嘧啶(62)：
在0℃在氩气氛向化合物61(650mg，2.37mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加间氯过苯甲酸(818mg，4.74mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用10％NaHCO3溶液(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用40％EtOAc/己烷以得到化合物62(530mg，73％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.39-7.29(m，5H)，7.02(s，1H)，5.36-5.30(m，1H)，4.90(s，2H)，2.49(d，J＝4.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.0Hz，6H)。
合成4-(4-异丙氧基-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(63)：
在室温在氩气氛向化合物62(200mg，0.65mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(364mg，1.96mmol)、二异丙基乙基胺(0.28mL，1.96mmol)；加热至90℃且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物63(150mg，64％)，其为黄色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ5.89(s，1H)，5.24-5.18(m，1H)，3.68-3.65(m，4H)，3.38-3.58(m，4H)，2.17(s，3H)，1.48(s，9H)，1.26(d，J＝6.0Hz，6H)。
合成4-异丙氧基-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶(64)：
在0℃在惰性气氛向化合物63(150mg，0.44mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(0.6mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用饱和NaHCO3溶液(30mL)中和且用CH2Cl2(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物64(80mg，80％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ5.81(s，1H)，5.22-5.12(m，1H)，3.62-3.58(m，4H)，2.72-2.65(m，4H)，2.12(s，3H)，1.25(d，J＝6.0Hz，6H)。
合成4-异丙氧基-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶(65)：
在0℃在氩气氛向64(80mg，0.35mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.14mL，2.2mmol)、4-甲氧基苯磺酰氯46(100mg，0.48mmol)；温热至室温，搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用1N HCl(20mL)、10％NaHCO3溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物65(100mg)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.13(d，J＝7.2Hz，2H)，5.87(s，1H)，5.18-5.12(m，1H)，3.83(s，3H)，3.78(t，J＝4.8Hz，4H)，2.88(t，J＝4.8Hz，4H)，2.13(s，3H)，1.22(d，J＝6.0Hz，6H)。
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4(3H)-酮(66)：
在0℃向化合物65(100mg，0.24mmol)在乙酸(5mL)中的搅拌溶液中添加10％H2SO4水溶液(5mL)且加热至90℃保持2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用4N NaOH水溶液(30mL)中和且用10％MeOH/CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物66(70mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.14(d，J＝7.2Hz，2H)，5.57(s，1H)，3.84(s，3H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，2.86(t，J＝4.8Hz，4H)，2.02(s，3H)。
合成4-氯-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶(67):
在氩气氛在0℃向化合物66(70mg，0.19mmol)添加三氯氧磷(3mL)；加热至90℃保持3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用NaHCO3水溶液(30mL)中和且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物67(50mg，68％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.13(d，J＝6.8Hz，2H)，6.65(s，1H)，3.83(s，3H)，3.80(t，J＝4.8Hz，4H)，2.91(t，J＝4.8Hz，4H)，2.24(s，3H)。
实施例15：制备另外的测试化合物
测试化合物是使用化合物58或67和建议的胺利用以下步骤B或C制备的，且结果示于下表2。
合成测试化合物
步骤B：将化合物58(75mg，0.17mmol)和[1,1′-联苯基]-4-胺68(1g)的混合物在封闭管中在120-130℃加热5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2(3x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质直接真空干燥或研磨或通过柱色谱法或制备型HPLC纯化以得到所需化合物。
步骤C：在室温在氩气氛向化合物67(70mg，0.18mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基吡啶69(32.4mg，0.20mmol)、Cs2CO3(71mg，0.21mmol)，在氩气下吹洗30min。向其中添加Pd2(dba)3(4mg，0.004mmol)、xantphos(5.2mg，0.009mmol)，加热至110-120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。残余物用水稀释，用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空干燥以得到粗物质。粗物质直接真空干燥，研磨或通过柱色谱法或制备型HPLC纯化以得到所需化合物。
用于合成测试化合物的可商购的胺
表2：从化合物58、67和多种胺合成测试化合物
a反应温度80℃.
实施例16：合成N4-(4-氟苯基)-N6，N6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4,6-二胺盐酸 盐(81)-共同中间体
合成2,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(78)：
在-78℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(10g，54.64mmol)在CH2Cl2(300mL)中的搅拌溶液中添加二甲基胺盐酸盐(4.45g，54.64mmol)。向其中滴加三乙胺(15.22mL，109.29mmol)且在-78℃搅拌2h且经2h逐渐温热至0℃。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(150mL)稀释且用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物78(8.1g，77％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ6.82(s，1H)，3.09(s，6H)。
合成4-(4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(79)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物78(7g，36.46mmol)在正丁醇(70mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(7.5g，40.10mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(10mL，54.69mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用CH2Cl2(2x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物79(9g，72％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ5.81(s，1H)，3.75-3.73(m，4H)，3.45(t，J＝4.5Hz，4H)，3.03(s，6H)，1.47(s，9H)。
合成4-(4-(二甲基氨基)-6-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(80)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物79(5g，14.66mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加4-氟苯胺(1.95g，17.59mmol)和碳酸铯(7.15g，21.99mmol)且在氩气下脱气30min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(671mg，0.73mmol)和Xantphos(593mg，1.03mmol)且在氩气下脱气10min；加热至90℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯(2x 60mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到化合物80(4g，65％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.76(s，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.07(t，J＝8.5Hz，2H)，5.22(s，1H)，3.63(t，J＝4.5Hz，4H)，3.37-3.35(m，4H)，2.94(s，6H)，1.42(s，9H)。
合成N4-(4-氟苯基)-N6，N6-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4,6-二胺盐酸盐(81)：
在0℃在氩气氛向化合物80(500mg，1.25mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷中的溶液(5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用NaHCO3水溶液(20mL)碱化且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用乙醚/正戊烷(1；1，10mL)研磨以得到化合物81(280mg，75％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.70(s，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.06(t，J＝8.8Hz，2H)，5.19(s，1H)，3.56(t，J＝4.8Hz，4H)，2.93(s，6H)，2.70(t，J＝4.8Hz，4H)。
实施例17：合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(84)-共同中间 体
合成6-氯-4-甲基-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(82)：
在封闭管中在室温在氩气氛向2,6-二氯-4-甲基吡啶(500mg，3.08mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(363mg，3.39mmol)、碳酸铯(1.2g，3.70mmol)、Pd2(dba)3(141mg，0.15mmol)和Xantphos(178mg，0.31mmol)且在氩气下脱气20min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质，其通过快速柱色谱法纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物82(310mg，38％)，其为棕色半固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.10(s，1H)，7.48-7.42(m，4H)，6.62(s，1H)，6.54(s，1H)，2.24(s，3H)，2.20(s，3H)。
合成4-(4-(甲基)-6-(对甲苯基氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物20(1g，4.31mmol)在甲苯(12mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(1.2g，6.46mmol)、Pd2(dba)3(98.5mg，0.11mmol)，BINAP(134mg，0.21mmol)、叔丁醇钾(1M在THF中的溶液，6.4mL，6.45mmol)且在氩气下脱气20min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且将滤液真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用25％EtOAc/己烷以得到化合物83(700mg，42％)，其为黄色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.50(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，5.97(s，1H)，5.95(s，1H)，3.44-3.39(m，8H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)吡啶-2-胺(84)：
在室温在氩气氛向化合物83(700mg，1.83mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的1，4-二噁烷溶液(2.29mL，9.16mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用1N HCl(10mL)稀释且用乙醚(2x 15mL)萃取。水层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和且用CH2Cl2(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物84(300mg，58％)，其为灰白色固体。TLC：5％CH3OH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.44(s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.01(d，J＝8.0Hz，2H)，5.92(s，2H)，3.31(t，J＝4.8Hz，4H)，2.76(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)。
实施例18：合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-2-胺(87)-共同中间 体
合成4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(85)：
在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶(200mg，1.22mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(251mg，1.35mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.32mL，1.84mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物85(100mg，26％)，其为无色浆液。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.67(s，1H)，3.69(t，J＝4.8Hz，4H)，3.86(t，J＝5.2Hz，4H)，2.28(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-(6-甲基-2-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(86)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物85(100mg，0.32mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(41mg，0.38mmol)且在氩气下脱气20min。向其中添加碳酸铯(125mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(15mg，0.02mmol)，然后添加Xantphos(13mg，0.02mmol)且在氩气下脱气20min；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(25mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用25％EtOAc/己烷以得到化合物86(100mg，82％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.91(s，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，6.12(s，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.41-3.39(m，4H)，2.22(s，3H)，2.18(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-甲基-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-2-胺(87)：
在5℃在氩气氛向化合物86(150mg，0.39mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(1x 10mL)洗涤。水层用10％NaHCO3水溶液(20mL)中和且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物87(90mg，82％)，其为灰白色固体。TLC：5％CH3OH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.84(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.08(s，1H)，3.49-3.47(m，4H)，2.73-2.71(m，4H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例19：制备另外的测试化合物
类似于6的胺(化合物81、84、87)如本文所述合成且通过使用可商购的磺酰氯或通过使用制备的磺酰氯利用步骤A转化为最终产物，且结果示于下表3。
步骤A：在0℃在氩气氛向化合物6(40mg，0.14mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.06mL，0.70mmol)和磺酰氯(29.5mg，0.15mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2Cl2(30mL)稀释，用水(15mL)、1N HCl(10mL)、10％NaHCO3溶液(15mL)、盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。沉淀的材料直接真空干燥或研磨或通过柱色谱法纯化以得到所需测试化合物。
用于制备测试化合物的可商购的磺酰氯:
合成用于制备测试化合物的磺酰氯
合成4-羟基苯磺酰氯(101):
在氩气氛在-30℃向4-羟基苯亚磺酸100(2g，9.52mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(5.45mL，57.14mmol)、DMF(10mL)；温热至室温且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(30mL)稀释且用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物101(2.8g)，其为浅棕色浆液。粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.88(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)。
合成6-氨基吡啶-3-磺酰氯(103):
在氩气氛在0℃将吡啶-2-胺102(2g，21.25mmol)经15分钟小心分批添加至冰冷却的氯磺酸(12mL，212.49mmol)中；加热至150℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至室温且倒入冰冷却水(100mL)中且用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗化合物103(60mg)，其为黄色粘性固体。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.9)。
合成吡啶-4-磺酰氯(105):
在-78℃在氩气氛向吡啶-4-硫醇104(500mg，3.96mmol)在硫酸(5mL)中的搅拌溶液中添加10-15％次氯酸钠溶液(60mL)；温热至0℃且在0℃搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(40mL)稀释且用冰冷却的CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗化合物105(200mg)，其为黄色油状物。TLC：10％CH3OH/CH2Cl2(Rf：0.1)。
合成6-甲基吡啶-3-磺酰氯(108):
合成5-(苄硫基)-2-甲基吡啶(107):在封闭管中在室温在氩气氛向5-溴-2-甲基吡啶106(1g，5.81mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加苯基甲硫醇(790mg，6.39mmol)、Pd2(dba)3(132mg，0.14mmol)、xantphos(168mg，0.29mmol)和三乙胺(1.2mL，8.72mmol)且在氩气下脱气15min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到化合物107(1.2g，95％)，其为黄色油状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ8.41(s，1H)，7.44(d，J＝8.5Hz，1H)，7.28-7.20(m，5H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，4.03(s，2H)，2.50(s，3H)。
合成6-甲基吡啶-3-磺酰氯(108)：在室温向化合物107(250mg，1.16mmol)在AcOH/H2O(3:1，16mL)中的搅拌溶液中添加N-氯琥珀酰亚胺(1.38g，11.60mmol)；搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用饱和NaHCO3水溶液(30mL)中和且用CH2Cl2(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物108(100mg，45％)，其为黄色油状物。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ9.12(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，2.72(s，3H)。
合成2-氨基嘧啶-5-磺酰氯(110):
在氩气氛在0℃向冰冷却的氯硫酸(12mL，212.49mmol)中非常小心地添加嘧啶-2-胺109(2g，21.24mmol)；在0℃搅拌10min。向其中添加亚硫酰氯(9.7g，84.99mmol)且加热至150℃；搅拌70h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至室温且倒入冰冷却水(100mL)且用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物110(100mg)，其为黄色固体。TLC：10％CH3OH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.81(s，2H)，5.85(br s，2H)。
合成1H-吡唑-4-磺酰氯(112):
在氩气氛在0℃将1H-吡唑111(1g，14.70mmol)经15分钟小心添加至冰冷却的氯硫酸(5mL，73.53mmol)中；温热至室温，加热至回流且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至0℃且小心倒入冰冷却水(100mL)，且用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物112(100mg)，其为黄色粘性固体。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.18(s，2H)。
合成2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氯(115):
合成1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(114)：在0℃在氩气氛向苯-1,2-二胺113(2g，18.51mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加1,1′-羰基二咪唑(CDI)(3g，18.51mmol)；且温热至室温，搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物用EtOAc(10mL)稀释；将沉淀的固体过滤，用EtOAc(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物114(2g，81％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.55(s，2H)，6.91(s，4H)。
合成2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-磺酰氯(115)：在0℃在氩气氛向化合物114(1g，7.46mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加氯磺酸(1mL，14.92mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物用水(10mL)稀释；用NaOH水溶液中和且用EtOAc(3x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物115(980mg，58％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.66(s，1H)，10.61(s，1H)，7.24(d，J＝6.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，6.85(d，J＝8.4Hz，1H)。
表3：从化合物6、81、84和87和多种磺酰氯合成测试化合物
a6h为反应时间；b16h为反应时间；c4h为反应时间.
实施例20：合成1286:
合成3-(氯磺酰基)-4-氟苯甲酸(180)：在0℃在氩气氛向氯磺酸(8.22mL，124.28mmol)的搅拌溶液经10分钟非常小心地分批添加4-氟苯甲酸(2g，14.28mmol)。在0℃向其中分批添加氯化钠(2.51g，42.85mmol)；温热至室温且将反应混合物加热至160℃且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物冷却至室温且倒入冰冷却水(100mL)中，过滤所得固体，用水(15mL)洗涤且真空干燥以得到化合物180(3g，粗物质)，其为白色固体。TLC：10％CH3OH/CH2Cl2(Rf：0.3)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ8.74(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，8.51-8.48(m，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，1H)。
合成2-氟-5-((3,4,5-三氟苯基)氨基甲酰基)苯磺酰氯(182)：在0℃在氩气氛向化合物180(500mg，粗物质)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.2mL，2.31mmol)和DMF(5mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。
在0℃在氩气氛向该粗物质/甲苯(15mL)中的溶液滴加3,4,5-三氟苯胺181(308mg，2.10mmol)在甲苯(5mL)中的溶液；加热至回流且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物182(550mg，粗物质)，其为白色固体。该粗物质用于下一步而不用进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.7)。
合成4-氟-3-((4-(4-甲基-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)-N-(3,4,5-三氟苯基)苯甲酰胺(1286)：在0℃在氩气氛向化合物6.HCl盐(100mg，0.35mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物182(259mg，粗物质)和吡啶(0.28mL，3.53mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)淬灭且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％CH3OH/CH2Cl2以得到1286(30mg，14％)，其为灰白色固体。TLC：5％CH3OH/CH2Cl2(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.78(s，1H)，9.03(s，1H)，8.38-8.31(m，2H)，7.74-7.69(m，3H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.4Hz，2H)，5.91(s，1H)，3.82(t，J＝4.8Hz，4H)，3.21-3.19(m，4H)，2.25(s，3H)，2.12(s，3H)；LC-MS：99.66％；615.1(M++1)；(柱；X select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.44min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.23％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT 2.61min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)(IP14060390)。
实施例21：合成6-氯-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基) 嘧啶-4-胺(1111)-共同中间体:
合成2,6-二氯-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1108)：
在-5℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(5g，27.25mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(2.93g，27.25mmol)和三乙胺(3.39mL，32.70mmol)；在5-10℃搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(60mL)稀释且用EtOAc(2x100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物1108(4g，58％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.17(s，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，6.69(s，1H)，2.28(s，3H)。
合成4-(4-氯-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1109)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1108(4g，15.74mmol)在正丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(4.39g，23.62mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5.4mL，31.49mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用12％EtOAc/己烷以得到化合物1109(5g，79％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.38(s，1H)，7.43(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝8.0Hz，2H)，6.02(s，1H)，3.67-3.65(m，4H)，3.41-3.36(m，4H)，2.26(s，3H)，1.43(s，9H)。
合成6-氯-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1110)：
在0℃在氩气氛向化合物1109(5g，12.37mmol)在CH2Cl2(30mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(100mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液(10mL)碱化，用10％CH3OH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物1110(3g，80％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.57(s，1H)，8.93(br s，1H)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，6.10(s，1H)，3.86(t，J＝4.8Hz，4H)，3.12(t，J＝4.8Hz，4H)，2.26(s，3H)。
合成6-氯-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1111)：
在0℃在氩气氛向化合物1110(2.5g，8.22mmol)在CH2Cl2(50mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苯磺酰氯(1.86g，9.04mmol)和吡啶(3.3mL，41.10mmol)；在室温搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用5％CH3OH/CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％CH3OH/CH2Cl2以得到化合物1111(1.9g，49％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.37(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.14-7.11(m，4H)，5.98(s，1H)，3.83(s，3H)，3.76(t，J＝4.8Hz，4H)，2.90(t，J＝4.8Hz，4H)，2.25(s，3H)。
实施例22：从1111合成另外的测试化合物
共同中间体1111通过以下步骤(B、C、D、E或F)转化为最终产物且结果示于下表4。
步骤B：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(70mg，0.15mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加1H-咪唑(11mg，0.16mmol)、碳酸铯(58mg，0.18mmol)、Pd2(dba)3(3.4mg，0.004mmol)，然后添加Xantphos(4.3mg，0.007mmol)且在氩气下脱气30min；加热至100-120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需产物。
步骤C：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(80mg，0.16mmol)在正丁醇(2mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.15mL，0.84mmol)和异丙基胺(2mL)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需产物。
步骤D：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(100mg，0.21mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)中的搅拌溶液中添加N,N-二异丙基乙基胺(0.73mL，0.42mmol)和2-甲基丙-2-胺1122(31mg，0.42mmol)；加热至180℃且搅拌36h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释且用水(2x 15mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法然后通过制备型HPLC纯化以得到所需产物。
步骤E：将化合物1111(70mg，0.14mmol)在甲基胺1123(在THF中的2M溶液，5mL)中的搅拌溶液在封闭管中在氩气氛加热至120℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需产物。
步骤F：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(70mg，0.14mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中添加噻唑-2-基溴化锌(II)1124(0.5M在THF中的溶液，0.88mL，0.44mmol)和Pd(PPh3)4(17mg，0.01mmol)且在氩气下脱气30min.；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需产物。
用于制备测试化合物的与共同中间体1111一起使用的可商购的胺:
表4：从化合物1111和多种胺合成测试化合物
a160℃，70h；b140℃，48h；c100℃，24h；d180℃，16h.
实施例23：合成1241
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-硫吗啉代-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1241)：在微波瓶中在室温在氩气氛向化合物1111(60mg，0.13mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加硫吗啉(20mg，0.19mmol)和二异丙基乙基胺(0.04mL，0.25mmol)。该反应混合物在微波反应器中在160℃照射5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法，使用15％EtOAc/己烷，然后通过制备TLC纯化以得到1241(15mg，22％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.64(s，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，5.30(s，1H)，3.83(s，3H)，3.76-3.72(m，8H)，2.88-2.85(m，4H)，2.58-2.54(m，4H)，2.22(s，3H)；LC-MS：91.01％；541.5(M++1)；(柱；X-select CSHC-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.02min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：90.74％；(柱：AcquityUPLC BEH C-18{2.1x 50mm，1.7μ}；RT 2.40min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例24：合成1250
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(吡啶-2-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1250)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(60mg，0.13mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(117mg，0.32mmol)和氯化锂(12mg，0.28mmol)且在氩气下吹洗20min。在室温且向其中添加Pd(PPh3)4(15mg，0.01mmol)在氩气下吹洗10min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到1250(30mg，46％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.36(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(td，J＝9.2，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.44(m，3H)，7.13-7.09(m，5H)，3.91(t，J＝5.2Hz，4H)，3.81(s，3H)，2.95(t，J＝4.8Hz，4H)，2.26(s，3H)；LC-MS：98.23％；517.5(M++1)；(柱；X-select CSHC-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT4.05min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.05％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18{2.1x 50mm，1.7μ}；RT 2.32min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例25：合成1282
合成N4-(4-甲氧基苄基)-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N6-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺(184)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(100mg，0.21mmol)在正丁醇(6mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(145mg，1.06mmol)和二异丙基乙基胺(0.11mL，0.63mmol)；加热至140℃且搅拌72h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用35％EtOAc/己烷以得到化合物184(95mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.48(br s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.26(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，7.01(d，J＝8.5Hz，3H)，6.85(d，J＝8.5Hz，2H)，5.13(brs，1H)，4.25(s，2H)，3.83(s，3H)，3.75-3.71(m，7H)，2.82-2.78(m，4H)，2.21(s，3H)。
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N4-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺(186)：在0℃在氩气氛向化合物184(95mg，0.16mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(0.13mL，1.65mmol)和三乙基硅烷(0.13mL，0.82mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用3％MEOH/CH2Cl2以得到化合物186(65mg，87％)，其为灰白色固体。TLC：5％MEOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.47(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，5.94(brs，2H)，5.15(s，1H)，3.83(s，3H)，3.75-3.70(m，4H)，2.86-2.80(m，4H)，2.27(s，3H)。
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-4-胺(1282)：在封闭管中在室温在氩气氛向N-甲酰基肼187(28mg，0.46mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加原甲酸三乙酯(114mg，0.77mmol)；加热至90℃且搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，在室温向其中添加化合物186(70mg，0.15mmol)；加热至90℃且搅拌72h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过制备型HPLC然后通过制备TLC纯化以得到1282(15mg，19％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.53(s，1H)，9.18(s，2H)，7.68(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，4H)，6.18(s，1H)，3.87(t，J＝4.8Hz，4H)，3.82(s，3H)，2.92(t，J＝4.8Hz，4H)，2.26(s，3H)；LC-MS：99.40％；507.6(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.70min。5.0mMNH4OAc：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.62％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18{2.1x 50mm，1.7μ}；RT 2.48min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例26：合成1274
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)-6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)嘧啶-4-胺(189)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(100mg，0.21mmol)在甲苯(6mL)中的搅拌溶液中添加2-(三丁基甲锡烷基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑188(258mg，0.52mmol))且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd(PPh3)4(122mg，0.10mmol)且在氩气下脱气10min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用45％EtOAc/己烷以得到化合物189(110mg，粗物质)，其为浅棕色浆液。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；LC-MS：46.40％；636.1(M++1)；(柱；X-select CSHC-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.65min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)。
合成6-(1H-咪唑-2-基)-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1274)：在封闭管中在室温向化合物189(110mg，粗物质)在THF(3mL)中的搅拌溶液中添加氟化四丁铵(1M在THF中的溶液，0.9mL，0.87mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％MeOH/CH2Cl2以得到1274(25mg，29％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.81(br s，1H)，9.29(s，1H)，8.41(br s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14-7.11(m，4H)，6.48(s，1H)，3.91-3.87(m，4H)，3.81(s，3H)，2.93-2.89(m，4H)，2.26(s，3H)；LC-MS：99.19％；506.0(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 3.10min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.15％；(柱：Acquity UPLC BEH C-18(2.1x50mm，1.7μ)；RT 2.21min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例27：合成1265
合成6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-(2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(191)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物1111(100mg，0.21mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-醇190(75mg，0.42mmol)和磷酸钾(67mg，0.32mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(9.7mg，0.01mmol)和Xantphos(7mg，0.01mmol)且在氩气下脱气10min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物191(60mg，46％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.94(s，1H)，7.68(d，J＝8.5Hz，2H)，7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.13(d，J＝8.5Hz，2H)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H)，5.33(s，1H)，4.20(t，J＝4.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80-3.78(m，6H)，2.89-2.87(m，4H)，2.24(s，3H)，0.82(s，9H)，0.01(s，6H)。
合成2-((2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(1265)：在0℃在氩气氛向化合物191(40mg，0.06mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加氟化四丁铵(1M在THF中的溶液，0.13mL，0.13mmol)；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用10％CH2Cl2/正戊烷研磨以得到1265(25mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：5％MEOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.91(s，1H)，7.68(d，J＝9.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.13(d，J＝9.2Hz，2H)，7.07(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(s，1H)，4.75(t，J＝5.6Hz，1H)，4.14-4.12(m，2H)，3.83(s，3H)，3.77(t，J＝4.4Hz，4H)，3.63-3.59(m，2H)，2.89(t，J＝4.8Hz，4H)，2.23(s，3H)；LC-MS：99.35％；500.5(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT4.20min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：99.15％；(柱：Acquity UPLCBEH C-18(2.1x 50mm，1.7μ)；RT 2.41min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例28：合成N4,N4-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-N6-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺 (196)-共同中间体
合成2,6-二氯-N,N-二甲基嘧啶-4-胺(193):
在-78℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(2g，10.92mmol)在CH2Cl2(100mL)中的搅拌溶液中添加二甲基胺盐酸盐192(890mg，10.92mmol)和三乙胺(3.15mL，21.85mmol)且搅拌2h；温热至0℃且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰水(40mL)稀释且用CH2Cl2(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用7％EtOAc/己烷以得到化合物193(1.4g，70％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.38(s，1H)，3.15(s，6H)。
合成4-(4-氯-6-(二甲基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(194)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物193(500mg，2.60mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯(533mg，2.86mmol)和二异丙基乙基胺(0.7mL，3.90mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(25mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物194(690mg，78％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ5.81(s，1H)，3.75-3.73(m，4H)，3.46-3.44(m，4H)，3.04(s，6H)，1.48(s，9H)。
合成4-(4-(二甲基氨基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(195)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物194(500mg，1.46mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(188mg，1.75mmol)和碳酸铯(713mg，2.19mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(67mg，0.07mmol)和Xantphos(59mg，0.10mmol)且在氩气下脱气15min；加热至110℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到化合物195(510mg，85％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.18-7.16(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)，6.21(br s，1H)，5.25(s，1H)，3.75(t，J＝4.8Hz，4H)，3.47(t，J＝4.8Hz，4H)，2.98(s，6H)，2.32(s，3H)，1.48(s，9H)。
合成N4,N4-二甲基-2-(哌嗪-1-基)-N6-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺(196)：
在0℃在氩气氛向化合物195(300mg，0.72mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)将pH调节至～8且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物196(170mg，75％)，其为白色固体。TLC：10％MEOH/CH2Cl2(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.56(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，5.75(s，1H)，5.21(s，1H)，3.58-3.56(m，4H)，2.93(s，6H)，2.71-2.69(m，4H)，2.21(s，3H)。
实施例29：合成6-(4-氟苯氧基)-N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺盐酸盐 (201)-共同中间体
合成4-(4-(二甲基氨基)-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物194(5g，14.66mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的搅拌溶液中添加4-氟苯酚(1.95g，17.59mmol)和碳酸铯(7.15g，21.99mmol)且在氩气下脱气15min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(671mg，0.73mmol)和Xantphos(593mg，1.03mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯(2x 50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物200(4g，65％)，其为灰白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.23-7.13(m，4H)，5.34(s，1H)，3.51-3.49(m，4H)，3.30-3.29(m，4H)，2.97(s，6H)，1.39(s，9H)。
合成6-(4-氟苯氧基)-N,N-二甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(201):
在0℃在氩气氛向化合物200(500mg，1.2mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，该粗物质用乙醚/正戊烷(1:1，10mL)研磨以得到化合物201(400mg，94％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.36(br s，1H)，7.23-7.14(m，4H)，5.41(s，1H)，3.75-3.73(m，4H)，3.56(s，3H)，3.04-3.02(m，4H)，2.98(s，3H)。
实施例30：合成2-(哌嗪-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺 (206)–共同中间体
合成2,4-二氯-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶(203)：
在0℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(2g，10.90mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中添加吡咯烷(775mg，10.90mmol)和三乙胺(1.82mL，13.08mmol)且在0℃搅拌30分钟；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用8％EtOAc/己烷以得到化合物203(1.42g，60％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.64(s，1H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，3.36(t，J＝6.8Hz，2H)，1.99-1.85(m，4H)。
合成4-(4-氯-6-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(204)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物203(200mg，0.92mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(205mg，1.10mmol)和二异丙基乙基胺(0.24mL，1.37mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用12％EtOAc/己烷以得到化合物204(230mg，68％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ5.83(s，1H)，3.64-3.62(m，4H)，3.51-3.42(m，2H)，3.38-3.34(m，4H)，3.29-3.26(m，2H)，1.92-1.87(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成4-(4-(吡咯烷-1-基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(205)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物204(200mg，0.54mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(70mg，0.65mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(25mg，0.03mmol)、xantphos(22mg，0.04mmol)和碳酸铯(212mg，0.65mmol)且在氩气下脱气10min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物205(120mg，50％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.57(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，5.10(s，1H)，3.64-3.62(m，4H)，3.40-3.31(m，4H)，2.53-2.47(m，4H)，2.22(s，3H)，1.89-1.86(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成2-(哌嗪-1-基)-6-(吡咯烷-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(206)：
在0℃在氩气氛向化合物205(120mg，0.27mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(0.3mL)中的溶液；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物用10％NaHCO3水溶液(10mL)中和且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物206(50mg，54％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.52(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.02(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(s，1H)，3.57(t，J＝4.8Hz，4H)，3.32-3.29(m，4H)，2.69(t，J＝4.8Hz，4H)，2.21(s，3H)，1.87(t，J＝6.0Hz，4H)。
实施例31：合成6-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(211)-共同中 间体
合成4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)吗啉(208)：
在-5℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(3g，16.39mmol)在乙醇(30mL)中的搅拌溶液中滴加吗啉207(1.42mL，16.39mmol)和三乙胺(1.83mL，13.11mmol)；温热至室温且搅拌10min。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰水(40mL)稀释。将沉淀的固体过滤，用冰冷却的EtOH(2x 25mL)洗涤且真空干燥以得到粗物质，将其通过快速色谱法纯化以得到化合物208(2.9g，76％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ6.40(s，1H)，3.78-3.76(m，4H)，3.66-3.62(m，4H)。
合成4-(4-氯-6-吗啉代嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(209):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物208(500mg，2.13mmol)在正丁醇(6mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(437mg，2.35mmol)和二异丙基乙基胺(0.6mL，3.20mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物209(630mg，77％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ6.19(s，1H)，3.64-3.62(m，4H)，3.56-3.52(m，8H)，3.38-3.32(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成4-(4-吗啉代-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物209(500mg，1.30mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌溶液添加对甲苯胺2(167mg，1.56mmol)和碳酸铯(635mg，1.95mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(59.6mg，0.06mmol)和Xantphos(52.7mg，0.09mmol)且在氩气下脱气15min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(25mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物210(420mg，71％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(s，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，2H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，5.34(s，1H)，3.65-3.61(m，8H)，3.38-3.36(m，8H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成6-吗啉代-2-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(211):
在0℃在氩气氛向化合物210(300mg，0.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(20mL)中和至pH～8且用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物211(190mg，82％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.63(s，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，5.30(s，1H)，3.64(t，J＝4.8Hz，4H)，3.57-3.54(m，4H)，3.36(t，J＝4.8Hz，4H)，2.69(t，J＝4.8Hz，4H)，2.22(s，3H)。
实施例32：合成2-(哌嗪-1-基)-6-(哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(216)– 共同中间体
合成2,4-二氯-6-(哌啶-1-基)嘧啶(213)：
在-5℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(3g，16.39mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加哌啶212(1.61mL，16.39mmol)和三乙胺(1.83mL，13.11mmol)；温热至室温且搅拌5min。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(60mL)稀释且用EtOAc(2x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物213(2.7g，71％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ6.39(s，1H)，3.67-3.54(m，4H)，1.71-1.69(m，2H)，1.65-1.60(m，4H)。
合成4-(4-氯-6-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(214)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物213(500mg，2.15mmol)在正丁醇(6mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(441mg，2.37mmol)和二异丙基乙基胺(0.6mL，3.23mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物214(558mg，68％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(CDCl3，500MHz)：δ5.87(s，1H)，3.72(t，J＝5.0Hz，4H)，3.55-3.50(m，4H)，3.45(t，J＝5.0Hz，4H)，1.67-1.66(m，2H)，1.61-1.55(m，4H)，1.47(s，9H)。
合成4-(4-(哌啶-1-基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(215)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物214(500mg，1.31mmol)在1,4-二噁烷(8mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(168mg，1.57mmol)和碳酸铯(638mg，1.96mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(60mg，0.06mmol)、xantphos(53mg，0.09mmol)且在氩气下脱气15min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到化合物215(410mg，69％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.17-7.12(m，4H)，6.17(br s，1H)，5.33(s，1H)，3.74(t，J＝7.6Hz，4H)，3.50-3.43(m，8H)，2.33(s，3H)，1.63-1.62(m，3H)，1.60-1.52(m，3H)，1.48(s，9H)。
合成2-(哌嗪-1-基)-6-(哌啶-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(216)：
在0℃在氩气氛向化合物215(300mg，0.66mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且pH用饱和NaHCO3水溶液(20mL)调节至～8且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物216(195mg，84％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.54(s，1H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，5.31(s，1H)，3.56-3.54(m，4H)，3.42(t，J＝5.2Hz，4H)，2.70(t，J＝5.2Hz，4H)，2.21(s，3H)，1.58-1.57(m，2H)，1.49-1.48(m，4H)。
实施例33：合成4-(4-氟苯氧基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶 (221)-共同中间体
合成2,4-二氯-6-(4-氟苯氧基)嘧啶(217):
在0℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(10g，54.52mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11.39mL，81.77mmol)和4-氟苯酚(6.1g，54.52mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物217(13g，93％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.47(s，1H)7.35-7.31(m，4H)。
合成4-(4-氯-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(218):
在0℃在氩气氛向化合物217(5g，19.38mmol)在正丁醇(50mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(3.6g，19.38mmol)和二异丙基乙基胺(4mL，23.25mmol)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％EtOAc/己烷以得到化合物218(3.5g，44％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/正己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.29-7.25(m，4H)，6.29(s，1H)，3.58-3.50(m，4H)，3.35-3.32(m，4H)，1.40(s，9H)。
合成4-(4-氨基-6-(4-氟苯氧基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(219):
在0℃在氩气氛向化合物218(1g，2.45mmol)在无水THF(6mL)中的搅拌溶液中添加L1HMDS(1M在THF中的溶液，7.35mL，7.35mmol)、Pd2(dba)3(112mg，0.12mmol)和环己基JohnPhos(86mg，0.24mmol)。将反应混合物在微波中在100℃搅拌45min。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用乙酸乙酯(80mL)稀释，用1N HCl溶液(20mL)和水(50mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用正戊烷(2x 5mL)研磨以得到化合物219(700mg，73％)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.28-7.12(m，4H)，6.43(br s，2H)，5.01(s，1H)，3.54-3.50(m，4H)，3.32-3.30(m，4H)，1.41(s，9H)。
合成4-(4-(4-氟苯氧基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220):
在封闭管中在室温在氩气氛向原甲酸三乙酯(0.21mL，1.28mmol)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加甲酰肼(46mg，0.77mmol)；加热至100℃且搅拌2h。在室温向其中添加化合物219(50mg，0.13mmol)和对甲苯磺酸(25mg，0.13mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用3％MEOH/CH2Cl2以得到化合物220(20mg，36％)，其为黄色固体。TLC：5％MEOH/CH2Cl2(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.40(s，2H)，7.29(d，J＝6.6Hz，4H)，6.79(s，1H)，3.93-3.57(m，4H)，3.39-3.31(m，4H)，1.40(s，9H)。
合成4-(4-氟苯氧基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶(221)：
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物220(220mg，0.5mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸(PTSA)(91mg，0.5mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用10％MeOH/CH2Cl2(40mL)稀释，用三乙胺(0.2mL)碱化且用水(20mL)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％MeOH/CH2Cl2以得到化合物221(100mg，61％)，其为黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.37(s，2H)，7.28(d，J＝6.6Hz，4H)，6.73(s，1H)，3.69-3.41(m，4H)，2.48-2.43(m，4H)。
实施例34：合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-4- 胺盐酸盐(226)-共同中间体
合成2,6-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺(222):
在0℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(10g，54.52mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11.39mL，81.77mmol)和4-氟苯胺(6.05g，54.52mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物222(11g，78％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.26(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.23(br t，J＝8.3Hz，2H)，6.71(s，1H)。
合成4-(4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(223):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物222(5.5g，21.4mmol)在正丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(3.98g，21.4mmol)和二异丙基乙基胺(4.47mL，25.68mmol)；加热至80℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物223(3.5g，40％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.50(s，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.17(br t，J＝8.9Hz，2H)，6.02(s，1H)，3.66-3.64(m，4H)，3.40-3.38(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成4-(4-氨基-6-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(224):
在0℃在氩气氛向化合物223(1g，2.46mmol)添加L1HMDS(1M在THF中的溶液，9.82mL，9.82mmol)、Pd2(dba)3(112mg，0.12mmol)和环己基JohnPhos(86mg，0.24mmol)。将反应混合物在微波中在100℃搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用1N HCl溶液(20mL)淬灭且用乙酸乙酯(2x 40mL)萃取。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)和正戊烷(2x 5mL)研磨以得到化合物224(600mg，63％)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.80(brs，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，5.34(br s，1H)，3.69-3.67(m，4H)，3.46-3.44(m，4H)，1.43(s，9H)。
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(225):
在0℃在氩气氛向原甲酸三乙酯(2.14mL，12.89mmol)在乙醇(8mL)中的搅拌溶液中添加甲酰基肼(232mg，3.86mmol)。将反应混合物在封闭管中在100℃搅拌3h。在室温向其中添加化合物224(500mg，1.29mmol)；加热至110℃且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物225(130mg，23％)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.66(s，1H)，9.24(s，2H)，7.61(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，6.22(s，1H)，3.78-3.74(m，4H)，3.44-3.40(m，4H)，1.43(s，9H)。
合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(4H-1,2,4-三唑-4-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(226):
在0℃在氩气氛向化合物225(230mg，0.52mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用乙醚(2x 5mL)研磨以得到化合物226(200mg，HCl盐)，其为黄色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.87(s，1H)，9.43(s，2H)，7.61(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.02-3.98(m，4H)，3.18-3.14(m，4H)。
实施例35：制备另外的测试化合物
类似于化合物196、81、201、206、211、216、221和226的胺如本文所述合成且使用可商购的磺酰氯利用步骤A或D转化为最终产物，且结果示于下表5。
步骤D：在0℃在氩气氛向化合物226(20mg，0.06mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.03mL，0.18mmol)和4-氟苯磺酰氯(11mg，0.06mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(5mL)稀释且用CH2Cl2(2x15mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化以得到所需产物。
表5：由化合物196、81、201、206、211、216、221、226和多种磺酰氯合成测试化合物
a3h，RT；b16h，RT；c4h，RT.
实施例36：合成1202
合成4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(227)：在0℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(2g，10.90mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(2.04g，10.90mmol)和二异丙基乙基胺(3.8mL，21.80mmol)；在室温搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(60mL)稀释且搅拌10min。将沉淀过滤且真空干燥以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物227(2.2g，61％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.02(s，1H)，3.68-3.62(m，4H)，3.41(t，J＝5.2Hz，4H)，1.41(s，9H)。
合成2,4-二氯-6-(哌嗪-1-基)嘧啶(228)：在0℃在氩气氛向化合物227(2.2g，6.60mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用10％NaHCO3水溶液(10mL)中和且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物228(1.2g，78％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ6.98(s，1H)，3.72(br s，1H)，3.62-3.50(m，4H)，2.76-2.73(m，4H)。
合成4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(230)：在0℃在氩气氛向化合物228(1.5g，6.43mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加氯甲酸苄基酯(50％在甲苯中，2.7mL，7.72mmol)和三乙胺(1.8mL，12.80mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用CH2Cl2(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物230(1.9g，76％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38-7.32(m，5H)，7.02(s，1H)，5.11(s，2H)，3.72-3.62(m，4H)，3.58-3.47(m，4H)。
合成4-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(231)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物230(1.8g，4.90mmol)在正丁醇(15mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(1.37g，7.35mmol)和二异丙基乙基胺(1.7mL，9.80mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用25％EtOAc/己烷以得到化合物231(1.6g，63％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ7.38-7.32(m，5H)，6.18(s，1H)，5.10(s，2H)，3.63-3.61(m，8H)，3.46-3.45(m，4H)，3.36-3.33(m，4H)，1.41(s，9H)。
合成4-(2-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(232)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物231(1g，1.93mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺(248mg，2.32mmol)和碳酸铯(943mg，2.90mmol)且在氩气下脱气20min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(89mg，0.10mmol)和Xantphos(78.3mg，0.13mmol)且在氩气下脱气5min；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物232(500mg，44％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.73(s，1H)，7.42-7.33(m，7H)，7.06(d，J＝8.0Hz，2H)，5.36(s，1H)，5.11(s，2H)，3.64-3.62(m，4H)，3.49-3.41(m，8H)，3.39-3.34(m，4H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成4-(2-(哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(233)：在0℃在氩气氛向化合物232(500mg，0.85mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(20mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液(20mL)碱化且用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物233(220mg，53％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ8.68(s，1H)，7.43-7.32(m，7H)，7.05(d，J＝8.0Hz，2H)，5.32(s，1H)，5.10(s，2H)，3.56-3.55(m，4H)，3.47-3.41(m，8H)，2.70-2.68(m，4H)，2.21(s，3H)。
合成4-(2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(对甲苯基氨基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸苄基酯(234)：在0℃在氩气氛向化合物233(50mg，0.10mmol)在CH2Cl2(4mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基苯磺酰氯(23mg，0.11mmol)和吡啶(0.04mL，0.51mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(20mL)稀释且用CH2Cl2(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用1N HCl(20mL)、10％NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用35％EtOAc/己烷以得到化合物234(60mg，89％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.69(s，1H)，7.67(d，J＝8.8Hz，2H)，7.37-7.32(m，7H)，7.12(d，J＝9.2Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，5.31(s，1H)，5.09(s，2H)，3.82(s，3H)，3.74-3.73(m，4H)，3.46-3.41(m，8H)，2.87-2.86(m，4H)，2.22(s，3H)。
合成2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(哌嗪-1-基)-N-(对甲苯基)嘧啶-4-胺(1202)：在室温向化合物234(60mg，0.09mmol)在乙酸乙酯(5mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(20mg)、浓HCl(0.1mL)且在室温在氢气氛(气囊压力)搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤。滤液在减压下浓缩，残余物用水(20mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液(10mL)碱化，且用EtOAc(2x 20mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用20％EtOAc/己烷研磨以得到1202(20mg，42％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.61(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.34(d，J＝8.0Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，2H)，7.04(d，J＝8.0Hz，2H)，5.28(s，1H)，3.83(s，3H)，3.75-3.68(m，4H)，3.36-3.32(m，4H)，2.89-2.82(m，4H)，2.73-2.64(m，4H)，2.32-2.30(1H)，2.22(s，3H)；LC-MS：96.94％；524.6(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT3.86min。5.0mM NH4OAc：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：93.11％；(柱：Acquity BEH C-18(50x 2.1mm，1.7μ)；RT1.86min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例37：合成1273
合成N-(叔丁基)-2,6-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺(236)：在室温在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶(2g，10.90mmol)在乙醇(20mL)中的搅拌溶液中添加N,2-二甲基丙-2-胺(1.04g，11.99mmol)和二异丙基乙基胺(2.8mL，16.35mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物236(660mg，26％)，其为无色浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ6.82(s，1H)，3.00(m，3H)，1.48(s，9H)。
合成4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(237)：在0℃在氩气氛向4-甲氧基苯磺酰氯(500mg，2.42mmol)在CH2Cl2(5mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(541mg，2.90mmol)和吡啶(0.98mL，12.10mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用CH2Cl2(2x 50mL)萃取。有机层用1N HCl(20mL)、饱和NaHCO3水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用20％EtOAc/己烷研磨以得到化合物237(750mg，87％)，其为黄色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.41-3.37(m，4H)，2.82-2.80(m，4H)，1.34(s，9H)。
合成1-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪(238)：在0℃在氩气氛向化合物237(750mg，2.10mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl的1,4-二噁烷溶液(1.5mL)；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(25mL)中和且用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物238(400mg，74％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf：0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.74-2.70(m，8H)，2.25(br s，1H)。
合成N-(叔丁基)-6-氯-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-甲基嘧啶-4-胺(239)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物236(365mg，1.56mmol)在正丁醇(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物238(400mg，1.56mmol)和二异丙基乙基胺(0.54mL，3.12mmol)；加热至140℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用35％EtOAc/己烷以得到化合物239(250mg，35％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.5Hz，2H)，6.00(s，1H)，3.84(s，3H)，3.73-3.72(m，4H)，2.92-2.84(m，7H)，1.43(s，9H)。
合成N4-(叔丁基)-2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N4-甲基-N6-(对甲苯基)嘧啶-4,6-二胺(1273)：在封闭管中在室温在氩气氛向化合物239(100mg，0.22mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯胺2(28.3mg，0.26mmol)和碳酸铯(107mg，0.33mmol)且在氩气下脱气15min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)和Xantphos(9mg，0.01mmol)且在氩气下脱气10min；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用30％EtOAc/己烷以得到1273(30mg，26％)，其为白色固体。TLC：35％EtOAc/己烷(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.57(s，1H)，7.67(d，J＝9.2Hz，2H)，7.34(d，J＝8.4Hz，2H)，7.12(d，J＝9.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，5.30(s，1H)，3.82(s，3H)，3.73(t，J＝4.8Hz，4H)，2.87(t，J＝4.8Hz，4H)，2.84(s，3H)，2.21(s，3H)，1.41(s，9H)；LC-MS：99.30％；525.7(M++1)；(柱；X-select CSH C-18(50×3.0mm，3.5μm)；RT 4.11min。0.05％TFA(水溶液)：ACN；0.8mL/min)；UPLC(纯度)：98.49％；(柱：Acquity UPLC BEHC-18{2.1x50mm，1.7μ}；RT 2.53min。ACN：0.025％TFA(水溶液)；0.5mL/min)。
实施例38-测定测试化合物对来自AD38细胞的病毒生成的活性的试验
将在含有生长培养基(DMEM/F12(1:1)(目录号：SH30023.01,Hyclone)、1XPen/step(目录号：30-002-CL,Mediatech,Inc)、10％FBS(目录号：101,Tissue CultureBiologics)、250μg/mL G418(目录号：30-234-CR,Mediatech,Inc)、1μg/mL四环素(目录号：T3325,Teknova)的175cm烧瓶中生长的AD38细胞用0.25％胰蛋白酶消化分离。然后将无四环素的处理培养基(15mLDMEM/F12(1:1)(目录号：SH30023.01,Hyclone)、1x Pen/step(目录号：30-002-CL,Mediatech,Inc)与四环素调控系统专用的(Tet-system approved)2％FBS(目录号：631106,Clontech)加入到混合物中，并在1300rpm下旋转5min。然后将沉淀细胞用50mL的1X PBS再悬浮/洗涤2次，并用10mL处理培养基再悬浮/洗涤一次。然后将AD38细胞用10mL处理培养基再次悬浮并计数。在180μL处理培养基中以50,000/孔接种到包被有胶原的96-孔NUNC微孔滴定板的孔上，在处理培养基中加入20μL的10％DMSO(对照)或测试化合物在10％DMSO中的10X溶液以获得1μM、3μM或10μM(1.0％最终[DMSO])的最终化合物浓度，并将该板在37℃培养6天。
随后通过核心序列的定量PCR分析病毒载量生成。简言之，将5μL澄清的上清液加入到含有正向引物HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引物HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'和荧光TaqMantm探针HBV-探针5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ-3′在Quanta Biosciences qPCR的PCR反应混合物中，并随后置于Applied Biosystems VIIA7上，终体积为20μL。将该PCR混合物在45℃孵育5分钟，然后在95℃孵育10min，随后在95℃ 19秒，且在60℃20秒，循环40次。通过使用ViiATM 7软件，对比已知标准品对病毒载量进行定量。将来自含有处理后细胞的孔中的上清液中的病毒载量与DMSO对照孔中的上清液中的病毒载量进行比较(每板≥3)。结果示于下表6。
表6
实施例39：合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(l 06)：共同中间体
合成2-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-胺(3):
在室温在封闭管中在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(5g，30.67mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液添加4-氟苯胺2(3.4g，30.67mmol)和三乙胺(8.6ml，61.34mmol)；加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用30-40％EtOAc/己烷以得到化合物3(3 5g，48％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf：0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.87(s，1H)，7.56(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，6.54(s，1H)，2.27(s，3H)。
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5):
在室温在封闭管中在氩气氛向化合物3(3g，12.65mmol)在正丁醇(30mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(3.06g，16.45mmol)和二异丙基乙基胺(4.36mL，25.31mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用25-30％EtOAc/己烷以得到化合物5(4g，82％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.14(s，lH)，7.59(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.14(t，J＝8.9Hz，2H)，5.89(s，lH)，3.72-3.67(m，4H)，3.41-3.35(m，4H)，2.14(s，3H)，1.42(s，9H)。
合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(106):
在10℃在氩气氛向化合物5(4g，10.33mmol)在CH2Cl2(20ml)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液。温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测：反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(50mL)稀释且用饱和NaHCO3溶液(50ml)中和且用EtOAc萃取(2x 150mL)，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物6(2.80g，95％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.06(s，1H)，7.58(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，5.84(s，1H)，3.61-3.56(m，4H)，2.72-2.67(m，4H)，2.32(br s，1H)，2.11(s，3H)。
实施例40：合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(8)：共同 中间体
合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(8):
在室温在氩气氛向2-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-胺3(300mg，1.26mmol)在正丁醇(10mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基哌嗪7(126mg，1.26mmol)和二异丙基乙基胺(0.44mL，2.53mmol)；加热至100℃且搅拌30h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质使用30％EtOAc/己烷(2x 10mL)研磨以得到化合物8(300mg，79％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf.02)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.32(s，1H)，7.58(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.14(t，J＝8.9Hz，2H)，5.97(s，lH)，4.58-4.52(m，2H)，3.34-3.29(m，1H)，3.28-3.19(m，3H)，3.04-2.93(m，2H)，2.16(s，3H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例41：合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺盐酸盐 (11)：共同中间体
合成3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9):
在0℃在氩气氛向2-甲基哌嗪7(3g，30.00mmol)在CH2C12(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(9mL，90.00mmol)和Boc-酸酐(7.2mL，33.00mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用正戊烷(2x 20mL)洗涤且真空干燥以得到化合物9(5g，83％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.80-3.62(m，2H)，3.27-3.09(m，2H)，2.83-2.71(m，2H)，2.37-2.17(m，lH)，1.39(s，9H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)。
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(10):
在氩气氛在封闭管中向化合物3(500mg，2.10mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物9(633mg，3.16mmol)、二异丙基乙基胺(1.82mL，10.54mmol)且将反应混合物加热至160℃保持30h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用30-50％EtOAc/己烷以得到化合物10(200mg，24％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.5)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.13(s，1H)，7.60(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.13(t，J＝8.2Hz，2H)，5.89(s，1H)，4.79-4.72(m，1H)，4.36-4.31(m，1H)，3.99-3.88(m，1H)，3.83-3.78(m，1H)，3.12-2.97(m，2H)，2.81(br s，1H)，2.14(s，3H)，143(s，9H)，1.07(d，J＝6.7Hz，3H)。
合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(11):
在氩气氛在0℃向化合物10(200mg，0.49mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质使用乙醚(2x 10mL)研磨且真空干燥以得到化合物11(150mg，89％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；LC-MS：99.27％；301.9(M++l)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 1.41min。0.025％TFA水溶液+5％ACN；ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)。
实施例42：合成2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-胺 (13)：共同中间体
合成2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-胺(13):
在室温在氩气氛向2-氯-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-胺3(100mg，0.42mmol)在正丁醇(0.5mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基哌嗪12(52.8mg，0.46mmol)和二异丙基乙基胺(0.18mL，1.26mmol)；加热至180℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用5％MeOH/CH2C12(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％MeOH/CH2C12以得到化合物13(122mg，92％)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf.0.3)；1H NMR(DMSO-d6400MHz)：δ9.27(s，1H)，7.57(dd，J＝9.1，4.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.9Hz，2H)，5.95(s，1H)，4.10-404(m，1H)，3.94-3.83(m，2H)，3.74(s，2H)，3.66-3.56(m，1H)，2.16(s，3H)，1.32(s，6H)。
实施例43：合成4-((6-甲基-2-(2-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐 (19)：共同中间体
合成4-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(15):
在封闭管中在0℃在氩气氛向2,4-二氯-6-甲基嘧啶1(5g，30.67mmol)在异丙醇(60mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苄腈14(3.62g，30.67mmol)和浓HCl(3mL，30.67mmol)；温热至室温且搅拌120h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释且pH用饱和NaHCO3溶液(30mL)调节至～8，用EtOAc(3x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过combiflash色谱法纯化(具有40-60μm硅胶的80g柱)，使用30-40％EtOAc/己烷以得到化合物15(2.5g，33％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.33(s，1H)，7.82-7.79(m，4H)，6.71(s，1H)，2.34(s，3H)。
合成3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(17):
在0℃在氩气氛向哌嗪-2-酮16(500mg，5.00mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.5mL，10.00mmol)和BOC-酸酐(1.3mL，6.00mmol)；温热至室温且搅拌18h。该反应通过TLC监测。反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用2％MeOH/CH2Cl2以得到化合物17(450mg，45％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.02(br s，1H)，3.81(s，2H)，3.48-3.45(m，2H)，3.19-314(m，2H)，1.41(s，9H)
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18):
在室温在氩气氛向化合物15(700mg，2.86mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加化合物17(573mg，2.86mmol)、碳酸铯(1.86g，5.73mmol)和碘化钾(476mg，2.86mmol)，在微波容器中在氩气下吹洗5分钟。在室温向其中添加Pd2(dba)3(131mg，0.14mmol)和Xantphos(116mg，0.20mmol)且加热至100℃，搅拌1.5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，用CH2C12(2x 100mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法使用2％MeOH/CH2Cl2纯化，且进一步通过制备型HPLC纯化以得到化合物18(200mg，14％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.3)；1H-NMIR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.09(s，1H)，7.97(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71(d，J＝8.9Hz，2H)，6.56(s，1H)，4.14(s，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.65-3.60(m，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)；LC-MS：99.67％；40.93(M++1)；(柱：X-select CSH C18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 3.65min。5mM NH4OAc水溶液ACN，0.8mL/min)：HPLC(纯度)：99.67％；(柱；X Select CSH C18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 9.68min。ACN 0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)。
合成4-((6-甲基-2-(2-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐(19):
在氩气氛在0℃向化合物18(150mg，0.36mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCI在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到19(140mg，定量)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.55(br s，1H)，9.82(br s，2H)，7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝8.8Hz，2H)，6.70(s，lH)，4.13-4.08(m，2H)，3.97-3.95(m，2H)，3.58-3.50(m，2H)，2.37(s，3H)。
实施例44：合成4-((6-甲基-2-(2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐 (21)：共同中间体
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁
酯(20)：
在氩气氛在封闭管中向4-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈15(500mg，2.04mmol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(15mL)中的搅拌溶液中添加3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯9(450mg，2.28mmol)、二异丙基乙基胺(1.5mL，10.24mmol)且将反应混合物加热至170℃保持24h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，反应混合物用冰冷的水(20mL)稀释且用乙醚(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用25％EtOAc/己烷以得到化合物20(180mg，21％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0 7)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.65(s，1H)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，6.01(s，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.37-4.31(m，1H)，3.86-3.80(m，1H)，3.13-3 03(m，2H)，2.92-2.80(m，2H)，2.19(s，3H)，1.43(s，9H)，1.10(d，J＝6.3Hz，3H)。
在氩气氛在0℃向化合物20(180mg，0.44mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质用乙醚(2x 5mL)洗涤且真空干燥以得到化合物21(100mg，74％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.58(s，1H)，7.82(d，J＝8.9Hz，2H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，5.96(s，1H)，4.67-4.60(m，1H)，4.31-4.24(m，1H)，2.99-2.89(m，2H)，2.78-2.75(m，2H)，2.56-2.54(m，1H)，2.17(s，3H)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H)。
合成4-((2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(22)：共同中间体
合成4-((2-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(22):
在封闭管中在室温在氩气氛向4-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈15(50mg，0.20mmol)在正丁醇(0.5mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二甲基哌嗪12(23mg，0.20mmol)和二异丙基乙基胺(0052ml，040mmol)；加热至180℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用5％MeOH/CH2C12以得到化合物22(40mg，61％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.76(s，lH)，8.89(br s，lH)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74(d，J＝8.6Hz，2H)，6.07(s，lH)，3.93-3.90(m，2H)，3.74-3.72(m，2H)，3.17-3.13(m，2H)，2.20(s，3H)，1.30(s，6H)。
实施例45：合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基0-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(26)：共 同中间体
合成2-氯-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(24):
在封闭管中在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶23(2g，9.25mmol)在EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加4-氟苯胺2(1.02g，9.25mmol)和三乙胺(2ml，13.88mmol)；加热至90℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(200mL)稀释且用2N HCl(2x 100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。所得固体用3％EtOAc/己烷(50mL)研磨且真空干燥以得到化合物24(2.0g，74％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf.0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.60(s，lH)，7.69-7.57(m，2H)，7.26(t，J＝8.9Hz，2H)，7.07(br s，lH)。
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25):
在室温在氩气氛向化合物24(2.5g，8.59mmol)在正丁醇(60ml)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(2.36g，12.88mmol)和二异丙基乙基胺(2.37mL，12.88mmol)；加热至l00℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用CH2Cl2(200mL)稀释，且用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用30％EtOAc/己烷以得到化合物25(2.80g，74％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.77(s，1H)，7.63(dd，J＝8.9，4.9Hz，2H)，7.20(t，J＝8.9Hz，2H)，6.37(s，1H)，3.73-3.67(m，4H)，3.43-3.38(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1026):
在氩气氛在0℃向化合物25(2.8g，6.34mmol)在CH2C12(25mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(15.8mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(20mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液(30mL)中和，且用CH2C12(3x200mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用10％EtOAc/己烷研磨以得到化合物26(1.80g，83％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.3)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.70(s，1H)，7.62(dd，J＝8.9，5.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，6.31(s，1H)，3.65-3.61(m，4H)，2.75-2.70(m，4H)，2.37(br s，1H)。
实施例46：合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(29)：共 同中间体
合成4-((2-氯-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(27):
在封闭管中在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶23(2.5g，11.57mmol)在异丙醇(50mL)中的搅拌溶液中添加4-氨基苄腈14(1.36g，11.57mmol)和浓HCl(1.17mL，11.57mmol)；加热至80-90℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除，残余物用EtOAc(200mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(150mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，其通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到化合物27(800mg，23％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.93(s，lH)，7.91-7 83(m，4H)，7.21(s，lH)。
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(28):
在室温在氩气氛向化合物27(800mg，2.68mmol)在正丁醇(15mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(748mg，4.02mmol)和二异丙基乙基胺(1.48mL，8.05mmol)；加热至110-120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物28(890mg，71％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.20(s，1H)，7.87-7.76(m，4H)，647(s，1H)，3.74-3.72(m，4H)，3.47-3.41(m，4H)，1.43(s，9H)。
合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(29):
在氩气氛在0℃向化合物28(850mg，1.89mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物的pH用10％NaHCO3水溶液中和且用5％MeOH/CH2C12(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到化合物29(500mg，76％)，其为白色固体。TLC：7％MeOH/CH2C12(Rf.O 2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.52(br s，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.81-7.75(m，2H)，6.50(s，1H)，3.68-3.59(m，4H)，2.78-2.72(m，4H)。
实施例47：合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(36)：共 同中间体
合成2,6-二氯-N-(4-氟苯基)嘧啶-4-胺(31):
在0℃在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶30(10g，54.52mmol)在乙醇(100mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(11.39mL，81.77mmol)和4-氟苯胺2(6.05g，54.52mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物31(11g，78％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.26(br S，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.23(t，J＝8.3Hz，2H)，6.71(s，1H)
合成4-(4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物31(5.5g，21.4mmol)在正丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(3.98g，21.4mmol)和二异丙基乙基胺(447mL，25.68mmol)；加热至80℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测，反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10％EtOAc/己烷以得到化合物32(35g，40°0)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0 6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.50(s，1H)，7.64-7.53(m，2H)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H)，6.02(s，lH)，3.66-3.64(m，4H)，3.40-3.38(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(34):
在-70℃在惰性气氛向2-溴噻唑33(5g，30.48mmol)在乙醚(50mL)中的搅拌溶液中滴加正丁基锂(12.2mL，33.53mmol，2.5M己烷中的溶液)达15分钟且搅拌30min。在-70℃历时10分钟向其中滴加三丁基氯化锡(10ml，30.48mmol)在乙醚(15mL)中的溶液且在相同温度搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用乙醚(3x50mL)萃取，用饱和氟化钾溶液(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物34(11g)，其为棕色浆液。粗物质运至下一步而不用进一步纯化。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H NMR(CDC13，400MHz)：δ8.17(d，J＝3.0Hz，1H)，7.54(d，J＝3.0Hz，1H)，1.58-1.50(m，6H)，1.34-1.27(m，6H)，1.16-1.10(m，6H)，0.89-0.83(m，9H)(NMR在脂族区域显示过量锡试剂，其为杂质)。
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35):
在室温向化合物32(2g，4.90mmol)在THF(30mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(566mg，0.49mmol)且在氩气氛吹洗10min。在室温向其中添加化合物34(5.51g，14.70mmol)且加热至80℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(l00mL)稀释且用EtOAc(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用30-35％EtOAc/己烷以得到化合物35(1.4g，63％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.59(s，1H)，8.00(d，J＝3.1Hz，lH)，7.88(d，J＝3.1Hz，lH)，7.65(dd，J＝8.9，5.0Hz，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，6.81(s，lH)，3.78-3.72(m，4H)，3.48-3.41(m，4H)，1.44(s，9H)。
合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-胺(36):
在氩气氛在0℃向化合物35(14g，3 07mmol)在CH2Cl2(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(15mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物溶于水(100mL)且pH用饱和NaHCO3溶液调节至～7且搅拌30min。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到化合物36(900mg，83％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.54(s，1H)，7.99(d，J＝3.2Hz，1H)，7.87(d，J＝3.2Hz，1H)。7.65(dd，J＝8.7，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.76(s，1H)，3.70-3.66(m，4H)。2.79-2.73(m，4H)。
实施例48：合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-4-胺盐酸盐 (39)：共同中间体
合成5-(三丁基甲锡烷基)噻唑(37):
在-70℃在惰性气氛向2-溴噻唑33(5g，30.48mmol)在乙醚(35mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(12.2mL，33.53mmol，己烷中的2.5M溶液)且搅拌30min。在-70℃历时10分钟向其中滴加三丁基氯化锡(10mL，30.48mmol)在乙醚(15mL)中的溶液且在相同温度搅拌4h；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(100mL)稀释且用乙醚(3x 50mL)萃取，且用饱和氟化钾溶液(50mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过柱色谱法纯化使用25-30％EtOAc/己烷以得到化合物37(3.5g，31％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(R/04)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.35(s，1H)，7.89(s，1H)，1.58-1.47(m，6H)，1.34-1.24(m，6H)，1.13(t，J＝8.0Hz，6H)，0.85(t，J＝7.3Hz，9H)。
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(38):
在室温在惰性气氛向4-(4-氯-6-((4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯32(500mg，1.22mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(142mg，0.12mmol)且在氩气下吹洗10min。在室温向其中添加化合物37(689mg，1.83mmol)且加热至80℃，搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 70mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用40-50％EtOAc/己烷以得到化合物38(300mg，54％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.48(s，1H)，9.16(s，1H)，8.46(s，1H)，7.64(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.17(t，J＝8.9Hz，2H)，6.47(s，lH)，3.75-3.70(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，1.43(s，9H)。
合成N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-4-胺盐酸盐(39):
在氩气氛在0℃向化合物38(300mg，0.67mmol)在CH2Cl2(3mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测，反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用乙醚(2x 10mL)洗涤且真空干燥以得到化合物39(240mg，93％；HCl盐)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.71(s，1H)，9.32(br s，2H)，9.19(s，1H)，8.49(s，1H)，7.64(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.16(t，J＝8.9Hz，2H)，6.58(s，1H)，3.99-3.94(m，4H)，3.20-3.15(m 4H)。
实施例49：合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈(43)： 共同中间体
合成4-((2,6-二氯嘧啶-4-基)氨基)苄腈(40):
在0℃在封闭管中在氩气氛向2,4,6-三氯嘧啶30(10g，54.52mmol)在异丙醇(80mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(14.6mL，81.78mmol)和4-氨基苄腈14(5.80g，49.07mmol)；加热至70℃且搅拌48h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(300mL)稀释。将沉淀的固体过滤，用10％EtOAc/乙醚(2x 100mL)洗涤且真空干燥以得到化合物40(8g，56％)，其为灰白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.63(s，lH)，7.90-7.73(m，4H)，6.89(s，lH)。
合成4-(4-氯-6-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41):
在封闭管中在室温在氩气氛向化合物40(5g，18.93mmol)在正丁醇(100mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(3.5g，18.93mmol)和二异丙基乙基胺(5.08ml，28.40mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用EtOAc(300mL)稀释且用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用10％乙醚/正戊烷(2x 30mL)研磨以得到化合物41(5.7g，粗物质)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.95(s，1H)，7.81-7.74(m，4H)，6.14(s，1H)，3.72-3.62(m，4H)，3.45-3.40(m，4H)，1.43(s，9H)LC-MS：66.87％；414.9(M++l)；(柱；AscentisExpress Cl8，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 3.02min。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(42):
在室温在氩气氛向化合物41(4.7g，11.35mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中添加Pd(PPh3)4(142mg，0.12mmol)且在氩气下吹洗10min；在室温向其中添加化合物34(12.77mg，17.02mmol)且加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc(250mL)稀释且用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用40％EtOAc/己烷以得到化合物42(1.5g，29％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.06(s，1H)，8.02(d，J＝3.1Hz，1H)，7.91(d，J＝31Hz，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，2H)，7.78(d，J＝8.9Hz，2H)，6.92(s，1H)，3.80-3.75(m，4H)，3.49-3.45(m，4H)，1.44(s，9H)。
合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-2-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐(43):
在氩气氛在0℃向化合物42(1.5g，3.23mmol)在CH2C12(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液，温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测。反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，将其用乙醚(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物43(1.3g，HCl盐)，其为黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.32(s，1H)，9.25(br s，2H)，8.03(d，J＝3.2Hz，lH)，7.93(d，J＝3.2Hz，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，2H)，7.76(d，J 8.7Hz，2H)，7.01(s，1H)，4.04-3.94(m，4H)，3.24-3.19(m，4H)。
实施例50：合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐 (45)：共同中间体
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(44):
在室温在惰性气氛向4-(4-氯-6-((4-氰基苯基)氨基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯41(1.7g，4.10mmol)在THF(25mL)中的搅拌溶液中添加化合物37(2.3g，6.15mmol)和Pd(PPh3)4(473mg，0.41mmol)且在氩气氛吹洗20min；加热至60℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用EtOAc(250mL)稀释且用水(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用70％EtOAc/己烷以得到化合物44(600mg，32％)，其为黄色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.O 2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.96(s，1H)，9.18(s，1H)，8.49(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(d，J＝8.7Hz，2H)，6.57(s，1H)，3.75-3.73(m，4H)，3.46-3.42(m，4H)，1.42(s，9H)。
合成4-((2-(哌嗪-1-基)-6-(噻唑-5-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐(45):
在0℃在氩气氛向化合物44(600mg，1.29mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH2Cl2(2x 5mL)研磨且真空干燥以得到化合物45(390mg，HCl盐)，其为黄色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.36(s，1H)，9.50(br s，2H)，9.22(s，lH)，8.50(s，lH)，7.86(d，J＝8.7Hz，2H)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.03-3.95(m，4H)，3.21-3.13(m，4H)。
实施例51：合成N-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐 (51)：共同中间体
合成1-苄基咪唑烷(47):
在惰性气氛向N1-苄基乙烷-1 2-二胺46(1g，6.66mmol)在MeOH(25mL)中的搅拌溶液中添加多聚甲醛(300mg，9.99mmol)和分子筛(4A0)(2g)在室温且搅拌36h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将沉淀的固体过滤且将滤液真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用3％MeOH/CH2C12以得到化合物47(800mg，粗物质)，其为无色液体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；LC-MS：86.29％，162.9(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50x 3.0μm，2.7μm)；RT 2.05min。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)。
合成3-苄基咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(48):
在0℃在氩气氛向化合物47(800mg，4.93mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.06mL，7.40mmol)和Boc-酸酐(1.3mL，5.92mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物48(400mg，31％)，其为黄色液体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.33-7.30(m，4H)，7.28-7.23(m，1H)，3.83-3.80(m，2H)，3.60(s，2H)，3.27-3.25(m，2H)，2.80-2.73(m，2H)，1.37(d，J＝9.3Hz，9H)。
合成咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(49):
在室温在惰性气氛向化合物48(200mg，0.76mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(20mg)且在H2下(气囊压力)搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液真空浓缩以得到化合物49(115mg，87％)，其为无色稠浆液。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ3.99(s，2H)，3.26(br s，1H)，3.11-3.03(m，2H)，2.96-2.89(m，2H)，1.40(s，9H)。
合成3-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(50):
在封闭管中在室温在惰性气氛向化合物24(150mg，0.51mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物49(106mg，9.25mmol)和二异丙基乙基胺(0.284mL，1.54mmol)；加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其通过柱色谱纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物50(75mg，34％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf.0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.85(s，1H)，7.73-7.67(m，2H)，7.17(t，J＝7.6Hz，2H)，6.44(s，1H)，4.76(br s，2H)，3.77-3.72(m，2H)，3.66-3.55(m，2H)，1.45(s，9H)。
合成N-(4-氟苯基)-2-(咪唑烷-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐(51):
在惰性气氛在0℃向化合物50(70mg，0.16mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(0.04mL，1.63mmol)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。所得固体用醚(2x 15mL)洗涤且真空浓缩以得到化合物51(50mg，84％)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.20(s，1H)，10.02(br s，2H)，7.72(dd，J＝8.3，4.8Hz，2H)，7.19(t，J＝8.9Hz，2H)，6.60(s，1H)，4.72(br s，2H)，3.79-3.74(m，2H)，3.60-3.53(s，2H)。
实施例52：合成2-(1,4-二氮杂环庚烷--1-基)-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧 啶-4-胺盐酸盐(54)：共同中间体
合成4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(53):
在封闭管中在室温在惰性气氛向2-氯-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺24(200mg，0.68mmol)在正丁醇(5mL)中的搅拌溶液中添加化合物52(164mg，0.82mmol)和二异丙基乙基胺(025mL，1.37mmol)；加热至130℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，其通过柱色谱纯化使用5％EtOAc/己烷以得到化合物53(260mg，85％)，其为白色固体。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf.0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77-9.65(m，lH)，7.67(dd，J＝7.2，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，6.33(s，lH)，3.84-3.77(m，2H)，3.72-3.66(m，2H)，3.60-3.50(m，2H)，3.28-3.23(m，2H)，1.90-1.65(m，2H)，1.35-1.20(m，9H)。
合成2-(1,4-二氮杂环庚烷--1-基)-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐(54):
在惰性气氛在0℃在惰性气氛向化合物53(320mg，0.70mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液；温热至室温且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到化合物54(230mg，92％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.96(s，1H)，8.99(br s，1H)，7.70-7.64(m，2H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，6.46(s，1H)，3.96-3.93(m，3H)，3.81(t，J＝6.1Hz，2H)，3.30-3.25(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.08-2.02(m，2H)。
实施例53：合成2-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐 (58)：共同中间体
合成2-氯-N-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(56):
在室温在氩气氛向2,4-二氯-6-(三氟甲基)嘧啶23(1g，4.60mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加吡啶-2-胺55(390mg，4.14mmol)、碳酸铯(1.8g，1.2mmol)且在氩气下吹洗15min。在室温向其中添加Pd2(dba)3(211mg，0.23mmol)、xantphos(187mg，0.32mmol)且在氩气下吹洗15分钟，加热至100℃且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2(2x 60mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用5-10％EtOAc/己烷以得到化合物56(400mg，21％)，其为灰白色固体。TLC：15％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.25(br s，1H)，8.43-8.38(m，1H)，8.26(br s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.59(br s，1H)，7.16(dd，J＝7.1，54Hz，1H)。
合成4-(4-(吡啶-2-基氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57):
在室温在惰性气氛向化合物56(400mg，1.45mmol)在正丁醇(10mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(407mg，2.18mmol)、二异丙基乙基胺(0.5mL，2.91mmol)；加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物溶于水(30mL)且用EtOAc(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质，将其用乙醚(2x 20mL)研磨以得到化合物57(550mg，89％)TLC：20％EtOAc/己烷(Rf.0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.30(s，1H)，8.32(d，J＝4.3Hz，1H)，7.89-7.84(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，3.77-3.71(m，4H)，3.46-3.41(m，4H)，1.43(s，9H)。
合成2-(哌嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺盐酸盐(58):
在惰性气氛在0℃向化合物57(550mg，1.29mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用乙醚(2x 20mL)研磨以得到化合物58(400mg，86％；HCl盐)，其为白色固体。TLC：20％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.56(s，1H)，9.30(br s，2H)，8.35(d，J＝4.9Hz，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.23(br s，1H)，7.12-7.08(m，1H)，4.01-3.95(m，4H)，3.22-3.19(m，4H)。
类似于化合物106、8、11、13、19、21、22、26、29、36、39、43、45、51、54、58的胺如所述合成且使用可商购的磺酰氯利用典型步骤A转化为最终产物，且结果示于下表7:
典型步骤A：在0℃在氩气氛向化合物106(100mg，0.34mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌的溶液中添加吡啶(0.137mL，1.70mmol)和4-乙氧基苯磺酰氯60(92mg，0.41mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释且用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质直接真空干燥或研磨或通过柱色谱法纯化以得到所需化合物。
用于测试化合物的可商购的磺酰氯:
表7：从化合物106、8、11、13、19、21、22、26、29、36、39、43、45、51、54、58和多种磺酰 氯合成测试化合物
a：Et3N(10当量)；b：Et3N(3当量)；c：Et3N(5当量)；d：吡啶(3当量)；e：Et3N(10当量)，磺酰氯(2当量)；f：DIPEA(3当量)，磺酰氯(1.1当量)；g：Et3N(5当量)，RT，1h：Et3N(10当量)，RT，2h
实施例54：合成1366:
合成4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(68):
在-78℃在氩气氛向3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯17(2g，10.00mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(15mL，15.00mmol，THF中的1.0M溶液)达15分钟且搅拌1h。在-78℃向其中滴加4-甲氧基苯磺酰氯1065(4.2g，20.00mmol)在THF(5mL)中的溶液10分钟且搅拌1h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20-30％EtOAc/己烷以得到化合物68(1.1g，30％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.4)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.90(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，3.98(br s，2H)，3.95-3.92(m，2H)，3.84(s，3H)，3.61-3.57(m，2H)，1.37(s，9H)。
合成l-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪-2-酮(69):
在氩气氛在0℃向化合物68(1.1g，2.97mmol)在CH2Cl2(10mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液；温热至室温且搅拌4h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质，将其用乙醚(2x 10mL)研磨以得到化合物69(650mg，72％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.67(br s，2H)，7.93(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，4.08-4.04(rn，2H)，3.85-3.82(m，5H)，3.51-3.46(m，2H)。
合成4-((2-(4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)-3-氧代哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(1366):
在封闭管中在氩气氛向化合物15(200mg，0.82mmol)在NMP(2mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.8mL，4 09mmol)和化合物69(250mg，0.82mmol)且加热至180℃且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用饱和氯化铵溶液(100mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用20-30％EtOAc/己烷纯化，进一步使用制备型HPLC纯化以得到化合物1366(80mg，20％)，其为淡黄色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.73(s，1H)，7.92(d，J＝9.0Hz，2H)，7.78(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，6.06(s，1H)，4.35(s，2H)，4.07-4.03(m，2H)，4.01-3.96(m，2H)，3.84(s，3H)，2.19(s，3H)；LC-MS：92.70％；479.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.04min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：91.26％；(柱；Zorbax-SB-C-18(150x 4.6mm，5μm)；RT 7.66min。ACN 0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min)。
实施例55：合成1418:
合成4-甲脒基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70):
在室温在惰性气氛向哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(10g，53.76mmol)在异丙醇(150mL)中的搅拌溶液中添加S-甲基异硫脲半硫酸盐(6g，21.50mmol)、二异丙基乙基胺(25mL，134.4mmol)；加热至100℃且搅拌24h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质用CH3CN(100mL)研磨以得到化合物70(10g，粗物质)，其为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.3)。LC-MS：58.28％；228.9(M++1)；(柱；AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.59min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)
合成4-(4-羟基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(71):
在室温在惰性气氛向化合物70(5g，粗物质)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(4.5g，32.89mmol)和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(4g，21.92mmol)且加热至120℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷的水(600mL)稀释且用EtOAc萃取(2x 500mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用35-40％EtOAc/己烷且所得化合物用己烷(2x10mL)研磨以得到化合物71(500mg，33％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.71(br s，lH)，6.05(br s，lH)，3.67-3.62(m，4H)，3.42-3.37(m，4H)，142(s，9H)
合成2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(72):
在惰性气氛在0℃向化合物71(500mg，1.44mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用乙醚(2x 20mL)研磨以得到化合物72(350mg，86％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.70-11.53(m，lH)，9.23(br s，lH)，6.19(br s，lH)，3.92-3.87(m，4H)，3.19-3.15(m，4H)。
合成2-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(73):
在0℃在氩气氛向化合物72(350mg，1.41mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.14mL，14.11mmol)和4-(三氟甲氧基)苯磺酰氯1059(404mg，1.55mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用CH2C12(2x60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用2％MeOH/CH2C12以得到73(400mg，69％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.6)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ11.68(br s，1H)，7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝84Hz，2H)，6.03(br s，1H)，3.83-3.72(m，4H)，3.05-3.01(m，4H)。
合成4-氯-2-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶(74):
在氩气氛在0℃向化合物73(400mg，0.84mmol)添加三氯氧磷(10mL)，加热至90℃保持16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。将残余物倒入冰冷的水(50mL)且用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用10-15％EtOAc/己烷以得到化合物74(300mg，72％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.8)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ7.89(d，J＝8.7Hz，2H)，7.62(d，J＝84Hz，2H)，7.22(s，1H)，3.88-3.84(m，4H),3.08-3.06(m，4H)。
合成N-(2-(4-((4-(三氟甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)噻唑-2-胺(1418):
在室温在惰性气氛向化合物74(100mg，0.20mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加噻唑-2-胺75(24.5mg，0.24mmol)、碳酸铯(99mg，0.30mmol)，在氩气下吹洗15min。向其中添加Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol)、xantphos(8.5mg，0.014mmol)，加热至100℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，用CH2C12(2x 20mL)洗涤。将滤液真空去除以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用10-15％EtOAc/己烷且所得化合物用乙醚(2x 5mL)研磨以得到1418(65mg，58％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.4)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ11.89(s，lH)，7.90(d，J＝8.9Hz,2H)，7.61(dd，J＝8.0，1.0Hz，2H)，7.49(d，J＝3.6Hz，lH)，7.25(d，J＝3.6Hz，lH)，6.58(s，lH)，4.01-3.93(m，4H)，3.10-3.06(m，4H)；LC-MS：96.56％；554.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 2.97min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，l.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.13％；(柱；Zorbax-SB-C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 11.39min。ACN 0.05％TFA(水溶液)；10mL/min)。
实施例56：合成1378:9+
合成4-羟基苯磺酰氯(77):
在氩气氛在-30℃向4-羟基苯亚磺酸76(2g，9.52mmol)在CH2C12(30mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(5.45mL，57.14mmol)、DMF(10mL)；温热至室温且搅拌18h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(30mL)稀释且用CH2C12(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物77(2.8g)，其为浅棕色浆液。粗物质运至下一步而不用进一步纯化。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.88(br s，lH)，7.43(d，J＝8.4Hz，2H)，6.70(d，J＝8.4Hz，2H)。
合成4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚(78):
在0℃在惰性气氛向N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺6(500mg，1.74mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.70mL，8.71mmol)和4-羟基苯磺酰氯77(503mg，2.61mmol)。温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(60mL)稀释且用CH2Cl2(2x 80mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用50-60％EtOAc/己烷以得到化合物78(320mg，42％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2Cl2(Rf.0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.51(s，1H),9.12(s，1H)，7.57-7.51(m，4H)，7.10(t，J＝9.0Hz，2H)，6.92(d，J＝8.7Hz，2H)，5.86(s，1H)，3.79-3.71(m，4H)，2.88-2.84(m，4H)，2.09(s，3H)。
合成2-(4-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-甲基嘧啶-4-胺(1378):
在0℃在惰性气氛向化合物78(100mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(137mg，0.67mmol)、三苯基膦(177.6mg，0.67mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇79(30mg，0.33mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用5％MeOH/CH2C12以得到1378(85mg，49％)，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf：0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.14(s，lH)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)，7.17-7.09(m，4H)，5.87(s，lH)，4.17(t，J＝5.4Hz，2H)，3.79-3.75(m，4H)，2.90-2.87(m，4H)，2.80-2.74(m，2H)，2.30(br s，6H)，2.10(s，3H)；LC-MS：99.13％；515.1(M++l)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 1.81min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.56％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，5μm)；RT 6.60mm.ACN+5％0.05％TFA(水溶液)0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例57：合成1394&1387:
合成4-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丁酸甲酯(1387):
在室温在氩气氛向化合物78(200mg，045mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(124mg，0.90mmol)、4-溴丁酸甲酯80(100mg，0.54mmol)；加热至50℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用CH2C12(2x25mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用3％MeOH/CH2C12纯化，且所得固体用乙醚(2x 5mL)、20％EtOAc/己烷(5mL)研磨且真空干燥以得到1387(150mg，62％)，其为白色固体。TLC：3％MeOH/CH2C12(Rf.0.7)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.14(s，lH)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.53(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.14-7.09(m，4H)，5.86(s，lH)，4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.79-3.75(m，4H)，3.58(s，3H)，2.90-2.86(m，4H)，2.46(t，J＝7.3Hz，2H)，2.10(s，3H)，2.02-1.93(m，2H)；LC-MS：94.71％；544.0(M++l)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 2.21min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.26％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.02mm.ACN 5％0.05％TFA(水溶液)0.05％TFA(水溶液)+5％ACN 1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成4-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丁酸(1394):
在0℃向1387(90mg，0.16mmol)在THF：H2O(4：1，6mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(17mg，0.41mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷的水(10mL)稀释且pH用2N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用乙醚(2x 5mL)、正戊烷(10mL)研磨且真空干燥以得到1394(60mg，70％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.10(br s，1H)，10.63(br s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.54(m，2H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，6.11(br s，1H)，4.06(t，J＝6.1Hz，2H)，3.87-3.82(m，4H)，3.00-2 96(m，4H)，237(t，J＝7.1Hz，2H)，2.27(br s，3H)，1.94(t，J＝6.7Hz，2H)；LC-MS：96.86％；530.0(M++l)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 2.07min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.21％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.30min。ACN 5％0.05％TFA(水溶液)0.05％TFA(水溶液)5％ACN10mL/min；稀释剂：ACN：水)
实施例58：合成1383:
合成N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(4-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺(1383):
使用1378的制备中所述的Mistunobu条件，该标题化合物以52％产率获得，其为白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.4)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.14(s，1H)，7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.56-7.51(m，2H)，7.17-7.08(m，4H)，5.86(s，1H)，4.16(t，J＝5.5Hz，2H)，3.79-3.75(m，4H)，3.57-3.52(m，4H)，2.90-2.86(m，4H)，2.68(t，J＝5.6Hz，2H)，2.90-2.86(m，4H)，2.10(s，3H)；LC-MS：97.11％；557.1(M++l)；(柱；AscentisExpress Cl8，(50x3.0mm，2.7μm)；RT 1.74min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99 22％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT6.51min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例59：合成1395:
合成(R)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(83):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚78(150mg，0.33mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(205mg，1.01mmol)、三苯基膦(266mg，1.01mmol)和(S)-2-羟基丙酸甲基酯82(53mg，0.50mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用30-35％EtOAc/己烷以得到化合物83(120mg，50％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0 5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.14(s，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)，7.14-7.07(m，4H)，5.87(s，1H)，5.14(q，J＝6.7Hz，1H)，3.78-3.75(m，4H)，3.67(s，3H)，2.91-2.88(m，4H)，2.10(s，3H)，1.52(d，J＝6 7Hz，3H)
合成(R)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸(1395):
在室温向化合物83(90mg，0.17mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(8mg，0.34mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水稀释(10mL)，用乙醚(2x 20mL)洗涤。水层pH用2N HCl酸化至～5-6。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1395(70mg，80％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.13(br s，1H)，11.86(brs，lH)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56-7.50(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，706(d，J＝9.0Hz，2H)，5.97(br s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，3.80-3.76(m，4H)，2.98-2.90(m，4H)，2.18(br s，3H)，1.50(d，J＝6.9Hz，3H)；LCMS：97.99％；516.0(M++I)；(柱；Ascentis Express C18，(50 3.0mm，2.7μm)；RT1.99min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN 5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：96.35％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.21min。ACN 0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN:水)。
实施例60：合成1396:
合成(S)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(85):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚78(150mg，0.33mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(205mg，1.01mmol)、三苯基膦(266mg，1.01mmol)和(R)-2-羟基丙酸甲酯84(53mg，0.50mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用30-35％EtOAc/己烷以得到化合物85(150mg，63％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.14(s，lH)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.14-7.06(m，4H)，5.87(s，1H)，5.14(q，J＝6.7Hz，1H)，3.78-3.75(m，4H)，3.67(s，3H)，2.91-2.88(m，4H)，2.10(s，3H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H)。
合成(S)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸(1396):
在室温向化合物85(120mg，0.22mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(11mg，0.45mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，真空去除挥发物。残余物用水(15mL)稀释，用乙醚(2x 20mL)洗涤。水层的pH用2N HCl酸化为～5-6。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1396(110mg，95％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.14(br s，1H)，11.91(br s，1H)，7.66(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57-7.50(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.06(d，J＝8.7Hz，2H)，5.98(br s，1H)，4.96(q，J＝6.7Hz，1H)，3.81-3.77(m，4H)，2.97-2 91(m，4H)，2.18(br s，3H)，1.50(d，J＝6.7Hz，3H)；LC-MS：97.48％；516.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 1.98min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：94.17％；(柱；Zorbax SBC-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.21min。ACN 0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例61：合成1384和1385:
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯(1385):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚78(50mg，0.11mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(47mg，0.33mmol)和2-溴乙酸乙酯86(22.6mg，0.13mmol)；加热至70℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用30-40％EtOAc/己烷以得到1385(100mg，84％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.6)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.14(s，1H)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)，7.57-7.50(m，2H)，7.17-7.09(m，4H)，5.86(s，1H)，4.89(s，2H)，4.15(q，J＝7.1Hz，2H)，3.79-3.75(m，4H)，2.91-2.87(rn，4H)，2.10(s，3H)，1.18(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS：98.01％；530.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50 3.0mm，2.7μm)：RT 2.15min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.05％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.90min。ACN 0.05％TFA(水溶液)；10mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸(1384):
在室温向1385(80mg，0.15mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(6mg，0.22mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(15mL)稀释且用2N HCl酸化为pH～2。将沉淀的固体过滤。该固体用水(15mL)稀释，搅拌2h，过滤且真空干燥以得到1384(56mg，74％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ13.09(br s，lH)，9.13(br s，lH)，7.68(d，J＝8.9Hz，2H)，7.54(dd，J＝9.0，5.0Hz，2H)，7.14-7.09(m，4H)，5.87(s，1H)，4.79(s，2H)，3.80-3.75(m，4H)，2.92-2.88(m，4H)，2.10(s，3H)；LC-MS：99.48％；502.0(M++1)：(柱；Ascentis Express Cl8，(50x 3.0mm，2.7μm)：RT 2 04min。0.025％TFA水溶液5％ACN：ACN5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.01％；(柱：Zorbax SBC-18(l50x4.6mm，3.5μm)；RT 6.18min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；10mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例62：合成1403和1404:
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(1404):
在室温在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚78(200mg，0.45mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(124mg，0.90mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯87(88mg，0.45mmol)；加热至回流且搅拌32h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc(2x 30mL)洗涤且将滤液真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20-35％EtOAc/己烷以得到HVB5-284-A(95mg，38％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.14(s，1H)，7.65(d，J＝9.0Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.8，5.1Hz，2H)，7.11(t，J＝9.0Hz，2H)，6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，5.87(s，lH)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，3.78-3.75(m，4H)，2.91-2.88(m，4H)，2.10(s，3H)，1.58(s，6H)，1.06(t，J＝7.l Hz，3H)；LC-MS：96.44％；558.l(M++l)；(柱；X-Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 3.81min。2.5mM NH4OOCH水溶液+5％ACN：ACN+5％2.5mMNH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：97.24％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 8.79min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸(1403):
在室温向1404(70mg，0.12mmol)在THF：MeOH H2O(3：1：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(10.55mg，0.24mmol)且搅拌32h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水稀释(10mL)且用2N HCl酸化为～3。将沉淀的固体过滤，用水洗涤(10mL)且真空干燥以得到1403(56mg，84％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.24(br s，1H)，9.18(brs，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57-7.53(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，6.97(d，J＝9 0Hz，2H)，5.93(br s，1H)，3.82-3.77(m，4H)，2.98-2.91(m，4H)，2.16(br s，3H)，1.56(s，6H)；LC-MS：99.27％；530.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 2.12min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.53％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.89min。ACN+0.05％TFA(水溶液)0.5％TFA(水溶液)5％ACN；10mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例63：合成1377:
合成4-(4-((4-氰基苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(88):
在室温在氩气氛向4-((2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈15(2g，8.19mmol)在正丁醇(20mL)中的搅拌溶液中添加哌嗪-1-甲酸叔丁酯4(2.29g，12.29mmol)和二异丙基乙基胺(2.8mL，16.39mmol)；加热至100℃且搅拌30h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除以得到粗物质。粗物质通过快速柱色谱法纯化使用20-25％EtOAc/己烷以得到化合物88(2.45g，76％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.8)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.65(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72(d，J＝9.0Hz，2H)，6.01(s，1H)，3.72-3.67(m，4H)，340-3.38(m，4H)，2.19(s，3H)，143(s，9H)。
合成4-((6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)氨基)苄腈盐酸盐(89):
在氩气氛在0℃向88(1.5g，3.80mmol)在CH2C12(15mL)中的搅拌溶液中添加4N HCl在1,4-二噁烷(7.5mL)中的溶液；温热至室温且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。粗物质使用乙醚(2x 30mL)研磨且真空干燥以得到化合物89(1.2g，96％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.96(brs，lH)，9.42(br s，2H)，7.86-7.78(rn，4H)，6.32(br s，1H)，4.05-4.01(m，4H)，3.24-3.19(m，4H)，2.36(s，3H)。
合成4-((2-(4-((4-羟基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(90):
在0℃在惰性气氛向化合物89(1g，3.03mmol)在CH2C12(10mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(1.23mL，15.15mmol)和4-羟基苯磺酰氯77(875mg，4.54mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷却水(60mL)淬灭且用CH2C12(2x 60mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用2-3％MeOH/CH2Cl2以得到化合物90(600mg，44％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.52(s，lH)，9.68(s，lH)，7.82-7.69(m，4H)，7.57(d，J＝8.7Hz，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz，2H)，5.99(s，lH)，3.80-3.77(m，4H)，2.91-2.88(m，4H)，2.15(s，3H)。
合成4-((2-(4-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)氨基)苄腈(1377):
在0℃在惰性气氛向化合物90(100mg，0.22mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(135mg，0.66mmol)、三苯基膦(173mg，0.66mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇79(30mg，0.33mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，该反应混合物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 50mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过硅胶快速柱色谱法纯化使用5％MeOH/CH2C12以得到1377(70mg，40％)，其为灰白色固体。TLC：5％％MeOH/CH2C12(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.68(s，1H)，7.76(d，J＝9.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.7，2H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，2H)，5.99(s，lH)，4.20(t，J＝5.4Hz，2H)，3.82-3.78(m，4H)，2.94-2.90(m，4H)，2.88-2.84(m，2H)，2.37(br s，6H)，2.15(s，3H)；LC-MS：97.67％；522.1(M++1)；(柱：Ascentis Express C 18，(50x 3.0mm，2.7μm)；RT 1.82min。0.025％TFA水溶液5％ACN：ACN 5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.68％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)：RT 6.51min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN：1.0mL/min：稀释剂：ACN：水)。
实施例64：合成4-4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪- 1-基)磺酰基)苯酚(1091)：共同中间体
合成4-4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚(1091):
在0℃在惰性气氛向N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺1026(2g，5.86mmol)在CH2Cl2(150mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(4.8ml，58.6mmol)和4-羟基苯磺酰氯77(1.7g，8.79mmol)；温热至室温且搅拌20min。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷的水淬灭，用CH2C12(2x 200mL)萃取，合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用2％MeOH/CH2C12且用乙醚：正戊烷(2：1，50mL)的混合物研磨以得到化合物1091(29g，70％)，其为灰白色固体。TLC：5％MeOH/CH2C12(Rf.0.8)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ10.51(br s，1H)，9.75(s，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，4H)，7.16(t，J＝9.0Hz，2H)，6.32(s，1H)，6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，3.79-3.75(m，4H)，2.91-2.86(m，4H)；LC-MS：80.10％；498.0(M++1)；(柱：AscentisExpress C18，(50×3.0mm，2.7μm)：RT 2.78min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN 5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min):
化合物1091如上所述合成且使用可商购的溴化合物利用典型步骤B转化为最终产物，结果示于下表8:
用于合成测试化合物的可商购的烷基溴
典型步骤B:
在0-5℃在惰性气氛向化合物1091(100mg，0.20mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(55mg，0.40mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷92(22mg，0.16mmol)；加热至回流且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(2x 30mL)萃取或CH2C12或通过硅藻土过滤。合并的有机萃取物或滤液用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质直接真空干燥或研磨或通过硅胶快速柱色谱法纯化以得到所需化合物。
表8：从化合物1091和可商购的烷基溴化合物合成测试化合物
a：1-溴丙烷93(1.1当量)，RT，24h；b：16h RT，1-溴戊烷94(1.1当量)，RT，16h；c：K2CO3(3当量)，1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷95(1.2当量)
实施例65：合成1389:
合成2-(4-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1389):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(150mg，0.30mmol)和2-(二甲基氨基)乙-1-醇79(0.05mL，0.45mmol)在THF(5mL)中的混合物中滴加三苯基膦(237mg，0.90mmol)和偶氮二甲酸二异丙基酯(183mg，0.90mmol)达5分钟；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用4-5％MeOH/CH2C12纯化，且用2％EtOAc/己烷研磨以得到1389(70mg，41％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf.0.3)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77(br s，1H)，7.66(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60-7.58(m，2H)，7.21-7.12(m，4H)，6.33(s，lH)，4.12(t，J＝4.9Hz，2H)，3.81-2.91(m，4H)，2.95-2.91(m，4H)，2.67-2.62(m，2H)，2.21(s，6H)；LC-MS：96.01％；569.0(M++l)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.29min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：95.26％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 8.78min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例66：合成1390:
合成N-(4-氟苯基)-2-(4-((4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(1390):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(100mg，0.20mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(0.12mL，0.60mmol)、三苯基膦(158mg，0.60mmol)和2-吗啉代乙-1-醇96(004mL，0.30mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC和LC-MS监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(25mL)稀释且用EtOAc(2x 25mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用10-50％EtOH/己烷以得到化合物1390(50mg，41％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.75(s，1H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.56(dd，J＝8.4，4.9Hz，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.31(s，1H)，4.14(t，J＝5.5Hz，2H)，3.79-3.76(m，4H)，3.54-3.50(m，4H)，2.92-2.89(m，4H)，2.66(t，J＝5.6Hz，2H)，2.44-2.41(m，4H)；LC-MS：98.43％；611.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.29min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.75％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT8.48min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例67：合成1397&1398:
合成4-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丁酸甲酯(1397):
在室温在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(160mg，0.32mmol)在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(61mg，0.64mmol)和4-溴丁酸甲酯80(64mg，0.35mmol)；加热至40℃且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(100mL)稀释，用CH2C12(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用30％EtOAc/己烷以得到化合物1397(120mg，63％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.5)：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：9.77(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.7，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，6.33(s，lH)，4.07(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82-3.77(m，4H)，3.58(s，3H)，2.95-2.91(m，4H)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H)，2.01-1.94(m，2H)；LC-MS：98.27％；598.1M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.07min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.49％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT11.96min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成4-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丁酸(1398):
在0℃向1397(80mg，0.13mmol)在THF：H2O(3：1，8mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(17mg，0.40mmol)；温热至室温且搅拌6h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷的水(10mL)稀释且pH用3N HCl调节至～3。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)洗涤且用乙醚：正戊烷(3：2，10mL)研磨且真空干燥以得到1398(48mg，62％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)：1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：12.15(br s，1H)，9.77(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.4，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4 06(t，J＝6.2Hz，2H)，3.82-3.78(m，4H)，2.95-2.91(m，4H)，2.36(t，J＝7.4Hz，2H)，1.98-1.90(m，2H)；LC-MS：99.00％；584.0(M++1)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.81min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.41％；(柱：Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.78min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例68：合成1409:
合成(R)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(97):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(150mg，0.30mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(183mg，0.90mmol)、三苯基膦(237mg，0.90mmol)和(S)-2-羟基丙酸甲基酯82(47mg，0.45mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。粗物质通过combiflash柱色谱法(24g 40-60目硅胶)纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物97(80mg，45％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.7)；1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.77(s，lH)，7.67(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.1，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.88-4.83(m，1H)，3.81-3.78(m，4H)，3.67(s，3H)，2.96-2.92(m，4H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H)。
合成(R)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸(1409):
在室温向化合物97(150mg，0.25mmol)在THF：H2O(4：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(22mg，0.51mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水稀释(15mL)且用乙醚(2x 20mL)洗涤。水层pH用2N HCl调节至～5。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1409(120mg，82％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.80(s，lH)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.61-7.56(m，2H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.34(s，lH)，5.14(q，J＝6.7Hz，lH)，3.81-3.77(m，4H)，2.95-2.91(m，4H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS：97.85％；569.9(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.83min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.62％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.90min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例69：合成1410:
合成(S)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(98):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(150mg，0.30mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加偶氮二甲酸二异丙基酯(183mg，0.90mmol)、三苯基膦(237mg，0.90mmol)和(R)-2-羟基丙酸甲酯84(47mg，0.45mmol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(30mL)稀释且用EtOAc(2x 40mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用20％EtOAc/己烷以得到化合物98(80mg，46％)，其为白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.7)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77(s，lH)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.0，5.1Hz，2H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，7 09(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，5.14(q，J＝6.7Hz，1H)，3.81-3.78(m，4H)，3.67(s，3H)，2.96-2.94(m，4H)，1.52(d，J＝6.7Hz，3H)
合成(S)-2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸(1410):
在室温向化合物98(80mg，0.13mmol)在THF：H2O(4：1，7.5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(11.5mg，0.27mmol)且搅拌2h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用水(15mL)稀释且用乙醚(2x 20mL)洗涤。水层的pH用2N HCl调节至～5。将沉淀的固体过滤且真空干燥以得到1410(60mg，77％)，其为白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.21(br s，1H)，9.78(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.5，4.8Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.05(d，J＝8.7Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.94-4.88(m，1H)，3.81-3.78(m，4H)，2.95-2.91(m，4H)，1.49(d，J＝6.7Hz，3H)；LC-MS：98.29％；570.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT2.83min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.78％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)：RT 10.90min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)
实施例70：合成1399:
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯(99):
在室温在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(100mg，0.20mmol)在丙酮(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(55mg，0.40mmol)和2-溴乙酸乙酯86(27mg，0.16mmol)且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用40％EtOAc/己烷以得到化合物99(90mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：70％EtOAc/己烷(Rf.0.5)：1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77(s，1H)，7.68(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.5，5.8Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，7.14(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.89(s，2H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，3.82-3.78(m，4H)，2.96-2.98(m，4H)，1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸(1399):
在0-5℃向化合物99(70mg，0.12mmol)在THF：H2O(4：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(13mg，0.40mmol)；温热至室温且搅拌3.5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用冰冷的水(10mL)稀释且pH用3N HCl调节至～6。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)、正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到1399(60mg，90％)，其为灰白色固体。TLC：40％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.78(s，1H)，7.65(d，J＝8.7Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.1，4.9Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，7.08(d，J＝9.0Hz，2H)，6.33(s，lH)，4.68(s，2H)，3.80-3.77(m，4H)，2.94-2.91(m，4H)；LC-MS：98.16％；555.9(M++l)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.73min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.41％；(柱；Zorbax SBC-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.42min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例71：合成1405&1406:
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(1406):
在0℃在惰性气氛向4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯酚1091(100mg，0.20mmol)在乙腈(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(98mg，0.20mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯100(39mg，0.20mmol)；加热至80℃且搅拌8h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用水(50mL)稀释且用EtOAc(2x 30mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用15％EtOAc/己烷以得到1406(75mg，61％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77(s，lH)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(d，J＝6.6Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(s，lH)，4.13(q，J＝7.lHz，2H)，3.81-3.78(m，4H)，2.96-2.92(m，4H)，1.58(s，6H)，1.06(t，J＝7.l Hz，3H)；LC-MS：98.65％；612.1(M++l)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.21min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：97.53％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 12.75min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；10mL/min；稀释剂：ACN：水)
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯氧基)-2-甲基丙酸(l405):
在5℃向1406(75mg,0.12mmol)在THF：H2O(3：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(15mg，0.36mmol)；温热至室温且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用3N HCl调节至～2。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)、正戊烷(10mL)洗涤且真空干燥以得到1405(40mg，56％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2C12(Rf，0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77(s，1H)，7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.58(dd，J＝84，4.9Hz，2H)，7.18(t，J＝8.8Hz，2H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.34(s，1H)，4.13(q，J＝7.1Hz，2H)，3.81-3.78(m，4H)，2.96-2.92(m，4H)，1.58(s，6H)，1.06(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS：96.62％；584.1((M++1)；(柱；X-Select CSH C-18，(50×3.0mm，2.5μm)；RT 2.99min。2.5mMNH4OOCH+5％ACN：ACN+5％2.5mM NH4OOCH水溶液，0.8mL/min)；HPLC(纯度)：96.35％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 11.49min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例72：合成1388:
合成4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(1388):
在室温向1386(150mg，0.27mmol)在THF：MeOH：H2O(3：3：1，14mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(35mg，0.83mmol)且搅拌5h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。在0℃残余物的pH用3N HCl酸化至～3。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)、乙醚(20mL)洗涤且真空干燥以得到1388(125mg，85％)，其为灰白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf.0 2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.62(br s，2H)，9.79(s，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，2H)，7.81(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(dd，J＝8.7，4.9Hz，2H)，7.17(t，J＝8.8Hz，2H)，6.33(s，1H)，3.82-3.80(m，4H)，3.02-2.79(m，4H)；LC-MS：99.78％；525.9(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)：RT 2.79min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.52％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 9.80min。ACN：0.05％TFA(水溶液)：1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例73：合成1408&2001:
合成2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯(102):
在0℃在惰性气氛向2-苯基乙酸甲酯101(5g，33.3mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中滴加氯磺酸(30mL)达20分钟；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中且用CH2C12(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物102(6.8g)以及其间位异构体，为无色稠浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf.0.3)；1H NMR(CDCI3，500MHz)：δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98-7.95(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，0.5H)，7.60(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.80(s，0.5H)，3.76(s，3H)，3.74-3.73(m，4H)。
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(1408):
在0℃在惰性气氛向N-(4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺1026(500mg，1.46mmol)在CH2C12(20mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.78mL，4.39mmol)和化合物102(728mg，粗物质)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2C12(20mL)稀释且用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用30％EtOAc/己烷纯化。标题化合物从其区域异构体通过制备型HPLC纯化分离以得到化合物1408(140mg，17％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.4)；1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.77(s，lH)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H)，7.58(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.18(t，J＝9.0Hz，2H)，6.34(s，1H)，3.82(s，2H)，3.81-3.78(m，4H)，3.61(s，3H)，2.99-2.95(m，4H)；LC-MS：97.87％；554.0(M++l)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 3.11min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.89％；(柱；ZorbaxSB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 11.79min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸(2001):
在室温向1408(100mg，0.18mmol)在THF：MeOH：H2O(3：3：1，7mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(23mg，0.54mmol)且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH在0℃用1N HCl酸化至～2。将沉淀的固体过滤，用水(30mL)洗涤，用EtOAc(5mL)研磨且真空干燥以得到2001(75mg，78％)，其为灰白色固体。TLC：30％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ12.50(br s，1H)，9.80(s，1H)，7.70(d，J＝8.3Hz，2H)，7.58(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，7.18(t，J＝8.9Hz，2H)，6.34(s，1H)，3.83-3.77(m，4H)，3.71(s，2H)，2.99-2.95(m，4H)；LC-MS：99 53％；540.0(M++l)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.78min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.06％；(柱；X Select CSH-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 10.89min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例74：合成1381&1382:
合成4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(1382):
在0℃在氩气氛向N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺106(300mg，1.04mmol)在CH2Cl2(20mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.56mL，3.13mmol)、4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯66(291g，1.25mrnol)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物用CH2C12(100mL)稀释，用水洗涤(2x 50mL)。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法纯化使用30％EtOAc/己烷以得到化合物1382(200mg，39％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.5)；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.14(s，1H)，8.16(d，J＝8.5Hz，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(dd，J＝9.1，5.0Hz，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，5.86(s，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.75(m，4H)，3.00-2.95(m，4H)，2.09(s，3H)；LC-MS：99.18％；486.0(M++1)；(柱；Ascentis Express Cl8，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.20min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.75％；(柱；Zorbax SB C-18(150x4.6mm，3.5μm)；RT 7.90min。ACN+0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯甲酸(1381):
在0℃向1382(100mg，0.20mmol)在THF：MeOH：H2O(3：3：1，7mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(26mg，0.61mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除。残余物的pH用1N HCl酸化为～2。将沉淀的固体过滤，用乙醚(2x10mL)研磨且真空干燥以得到1381(90mg，93％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.2)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.48(br s，1H)，9.45(brs，1H)，8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.87(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.3，4.9Hz，2H)，7.15(t，J＝8.6Hz，2H)，5.95(brs，lH)，3.82-3.78(m，4H)，3.03-3.00(m，4H)，2.16(br s，3H)；LC-MS：96.45％；472.0(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.00min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.79％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，5μm)；RT 7.60min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例75：合成1393&1392:
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(1393):
在0℃在惰性气氛向N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺106(500mg，1.74mmol)在CH2C12(25mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.93mL，5.22mmol)、化合物102(865mg，粗物质)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2C12(20mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用70％EtOAc/己烷纯化。标题化合物通过制备型HPLC纯化从其区域异构体分离出来的以得到1393(170mg)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.12(s，lH)，7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.49(m，4H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，5.85(s，lH)，3.80(s，2H)，3.77-3.73(m，4H)，3.59(s，3H)，2.92-2.88(m，4H)，2.08(s，3H)；LC-MS：99.02％；500.1(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.09min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：98.68％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，5μm)；RT7.49min。ACN：0.05％TFA(水溶液)：1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成2-(4-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸(1392):
在0℃向1393(110mg，0.22mmol)在THF：MeOH H2O(2：2：1，10mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(28mg，0.66mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物的pH用1N HCl酸化为～2。将沉淀的固体过滤，用EtOAc(10mL)洗涤且真空干燥以得到1392(75mg，70％)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.10(br s，1H)，10.84(brs，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.57(m，2H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23(t，J＝8.7Hz，2H)，6.17(br s，1H)，3.89-3.87(m，4H)，3.72(s，2H)，3.07-3.03(m，4H)，2.30(s，3H)；LC-MS：99.38％；486.0(M++l)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.96min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.23％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)：RT 6.73min。ACN+5％0.05％TFA(水溶液)：0.05％TFA(水溶液)+5％ACN；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例76：合成1411、1412:
合成2-(3-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯(103):
在0℃在惰性气氛历时20分钟向2-苯基乙酸甲酯101(5g，33.3mmol)在CH2C12(5mL)中的搅拌溶液中滴加氯磺酸(30mL)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将反应混合物倒入冰冷的水中且用CH2Cl2(2x 100mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗化合物103(6.8g)以及其区域异构体，为无色稠浆液。TLC：10％EtOAc/己烷(Rf.0.3)；1H NMR(CDCI3，500MHz)：δ8.00(d，J＝8.4Hz，2H)，7.98-7.95(m，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，0.5H)，7.60(d，J＝8.1Hz，0.5H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，3.80(s，0.5H)，3.76(s，3H)，3.74-3.73(m，4H)。
合成2-(3-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(1412):
在0℃在惰性气氛向N-(4-氟苯基)-6-甲基-2-(哌嗪-1-基)嘧啶-4-胺106(500mg，1.74mmol)在CH2C12(25mL)中的搅拌溶液中添加二异丙基乙基胺(0.93mL，5.22mmol)、化合物103(865mg，粗物质)；温热至室温且搅拌16h。该反应通过TLC监测；反应完成后，反应混合物用CH2C12(20mL)稀释，用水(50mL)洗涤。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤且真空浓缩以得到粗物质。该粗物质通过硅胶柱色谱法使用70％EtOAc/己烷纯化。标题化合物从其区域异构体通过制备型HPLC纯化分离以得到1412(140mg)，其为白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.4)。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ9.12(s，1H)，7.66(s，1H)，7.63(dt，J＝6.4，2.0Hz，1H)，7.58-7.56(m，2H)，7.51(dd，J＝9.0，4.9Hz，2H)，7.10(t，J＝8.8Hz，2H)，5.85(s，1H)，3.83(s，2H)，3.77-3.75(m，4H)，3.57(s，3H)，2.93-2.89(m，4H)，2 08(s，3H)；LC-MS：99.17％；500.2(M++1)；(柱；Ascentis Express C18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 2.11min。0.02％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025°0TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99 70％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT 7.53min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
合成2-(3-((4-(4-((4-氟苯基)氨基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)乙酸(1411):
在0℃向1412(90mg，0.18mmol)在THF：MeOH：H2O(2：2：1，5mL)中的搅拌溶液中添加氢氧化锂一水合物(23mg，0.54mmol)；温热至室温且搅拌3h。该反应通过TLC监测；反应完成后，将挥发物真空去除且残余物的pH用1N HCl酸化为～2。将沉淀的固体过滤，用EtOAc(10mL)洗涤且真空干燥以得到141l(65mg，75％)，其为灰白色固体。TLC：50％EtOAc/己烷(Rf.0.1)；1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ12.31(br s，1H)，11.07(br s，1H)，7.70(s，1H)，7.67-7.57(m，5H)，7.23(t，J＝8.7Hz，2H)，6.25(br s，1H)，3.91-3.87(m，4H)，3.60(br s，2H)，3.08-3.05(m，4H)，2.34(s，3H)；LC-MS：98.93％；486.0(M++1)；(柱；Ascentis ExpressC18，(50×3.0mm，2.7μm)；RT 1.96min。0.025％TFA水溶液+5％ACN：ACN+5％0.025％TFA水溶液，1.2mL/min)；HPLC(纯度)：99.35％；(柱；Zorbax SB C-18(150x 4.6mm，3.5μm)；RT7.41min。ACN：0.05％TFA(水溶液)；1.0mL/min；稀释剂：ACN：水)。
实施例77–测量测试化合物对来自AD38细胞的病毒生成的活性的试验
将在含有生长培养基(DMEM/F12(1:1)(目录号：SH30023.01,Hyclone)、1X Pen/step(目录号：30-002-CL,Mediatech,Inc)、10％FBS(目录号：101,Tissue CultureBiologics)、250μg/mL G418(目录号：30-234-CR,Mediatech,Inc)、1μg/mL四环素(目录号：T3325,Teknova)的175cm烧瓶中生长的AD38细胞用0.25％胰蛋白酶消化分离。然后将无四环素的处理培养基(15mLDMEM/F12(1:1)(目录号：SH30023.01,Hyclone)、1x Pen/step(目录号：30-002-CL,Mediatech,Inc)与四环素调控系统专用的(Tet-system approved)2％FBS(目录号：631106,Clontech)加入到混合物中，并在1300rpm下旋转5min。然后将沉淀细胞用50mL的1X PBS再悬浮/洗涤2次，并用10mL处理培养基再悬浮/洗涤一次。然后将AD38细胞用10mL处理培养基再次悬浮并计数。在180μL处理培养基中以50,000/孔接种到包被有胶原的96-孔NUNC微孔滴定板的孔中，在处理培养基中加入20μL的10％DMSO(对照)或10X测试化合物在10％DMSO中的溶液以获得1、3或10μM(1.0％最终[DMSO])的最终化合物浓度，并将该板在37℃培养6天。
随后通过核心序列的定量PCR分析病毒载量生成。简言之，将5μL澄清的上清液加入到含有正向引物HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3'、反向引物HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'和荧光TaqMantm探针HBV-探针5′-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTCCATG/3IABkFQ-3′在Quanta Biosciences qPCR的PCR反应混合物中，并随后置于Applied Biosystems VIIA7上，终体积为20μL。将该PCR混合物在45℃孵育5分钟，然后在95℃孵育10min，随后在95℃ 19秒，且在60℃20秒，循环40次。通过使用ViiATM7软件对比已知标准品对病毒载量进行定量。将含有处理后细胞的孔中的上清液中的病毒载量与DMSO对照孔中的上清液中的病毒载量进行比较(每板≥3)。结果示于下表9。
表9
尽管本发明公开了所示的和详细描述的优选实施方案，但本领域熟练的技术人员显然可以对其进行各种改变和改进。因此，本发明的精神和范围并不限于上述实施例，应当理解为在法律允许的条件下最宽的范围。
等价物
仅通过常规试验，本领域熟练的技术人员应当认识到或者能够确定本文所述本发明具体实施方案的许多等价物。这些等价物也包括在随附的权利要求中。
引用参考
所有专利、公开的专利申请、网站和其它本文所引用的文献的全部内容清楚完整地并入本文作为参考。

Claims (83)

1.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式1的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；
条件是或X至少之一为杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
2.权利要求1所述的药物组合物，其中选自
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中为苯基。
4.权利要求1所述的药物组合物，其中X选自
5.权利要求4所述的药物组合物，其中X为苯基。
6.权利要求任一项1-5所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
7.权利要求任一项1-5所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
8.权利要求6或7所述的药物组合物，其中q为1、2或3。
9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
10.权利要求1-9任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
11.权利要求9或10所述的药物组合物，其中X任选取代有1、2或3个R2基团。
12.权利要求1-11任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
13.权利要求1-12任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
14.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式1-A表示：
其中X为杂芳基。
15.权利要求1所述的药物组合物，其中所述化合物由式1-B表示：
其中为杂芳基。
16.权利要求1-15任一项所述的药物组合物，其中Y为-NH-。
17.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式2的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-和-S(O)w-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
18.权利要求17所述的药物组合物，其中选自
19.权利要求17或18所述的药物组合物，其中为苯基。
20.权利要求17-19任一项所述的药物组合物，其中X选自
21.权利要求20所述的药物组合物，其中X为苯基。
22.权利要求17-21任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
23.权利要求17-22任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
24.权利要求22或23所述的药物组合物，其中q为1、2或3。
25.权利要求17-24任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
26.权利要求17-25任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
27.权利要求25或26所述的药物组合物，其中X任选取代有1、2或3个R2基团。
28.权利要求17-27任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
29.权利要求17-28任一项所述的药物组合物、其中R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
30.权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物由式2-A表示：
其中X为杂芳基。
31.权利要求17所述的药物组合物，其中所述化合物由式2-B表示：
其中为杂芳基。
32.权利要求17-31任一项所述的药物组合物，其中Y为-O-、-S-或-SO2-。
33.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式3的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
Z为CH或N；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
34.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-A表示:
35.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-B表示:
36.权利要求33所述的药物组合物，其中选自
37.权利要求33-36任一项所述的药物组合物，其中为苯基。
38.权利要求33-37任一项所述的药物组合物，其中X选自
39.权利要求38所述的药物组合物，其中X为苯基。
40.权利要求33-39任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
41.权利要求33-39任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
42.权利要求40或41所述的药物组合物，其中q为1、2或3。
43.权利要求33-42任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
44.权利要求33-43任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
45.权利要求43或44所述的药物组合物，其中X任选取代有1、2或3个R2基团。
46.权利要求33-45任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
47.权利要求33-46任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-H、-CH3、-Et、i-Pr、-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
48.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-C表示：
其中X为杂芳基。
49.权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-D表示：
其中为杂芳基。
50.权利要求33-49任一项所述的药物组合物，其中Y为-NH-。
51.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式4的化合物：
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
选自苯基、萘基和杂芳基；
Y选自键、-O-、-S(O)w-和-N(R′)-；
X选自苯基、萘基和杂芳基；其中X任选取代有1、2、3或4个R2基团；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；
q为0、1、2、3或4；
w为0、1或2；
R′在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；
R″在每次出现时独立地选自-H和-C1-C6烷基；或R′和R″与它们连接的氮原子一起形成4-7元杂环或杂芳基环，其各自任选取代有氧代基团；
R2在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-O-C1-C6烷基、卤素、氧代、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R′、-C(O)N(R′)(R″)、-C(O)C1-C6烷基、-N(R′)(R″)、-NO2、-N(R′)C(O)C1-C6烷基、-S(O)w-C1-C6烷基、-N(R′)S(O)w-C1-C6烷基和-S(O)w-N(R′)(R″)；且
R3选自-N(R′)(R″)、-N(R′)C1-C6烷基-N(R′)(R″)、-N(R′)-C1-C6烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、-O-杂环基、-O-杂芳基、-O-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素；
其中C1-C6烷基或C1-C6烷氧基在每次出现时可独立地任选取代有1、2或3个卤素；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
52.权利要求51所述的药物组合物，其中选自
53.权利要求51或52所述的药物组合物，其中为苯基。
54.权利要求51-53任一项所述的药物组合物，其中X选自
55.权利要求54所述的药物组合物，其中X为苯基。
56.权利要求51-55任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
57.权利要求51-56任一项所述的药物组合物，其中R1在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
58.权利要求56或57所述的药物组合物，其中q为1、2或3。
59.权利要求51-58任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氧代、氰基、-OH、-CO2R′和-N(R′)(R″)。
60.权利要求51-59任一项所述的药物组合物，其中R2在每次出现时独立地选自-CH3、-Et、i-Pr、-CF3、氧代、-OMe、-OCF3、F、Cl、Br、-NH2、-NHMe和-NMe2。
61.权利要求59或60所述的药物组合物，其中X任选取代有1、2或3个R2基团。
62.权利要求51-61任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-N(R′)(R″)、-NH-C1-C6烷基-N(C1-C6烷基)2、-NH-C1-C6-烷基-OR′、-OH、-C1-C6烷氧基、-O-C1-C6烷基-OR′、杂环基和杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选取代有一个或两个C1-C6烷基或卤素。
63.权利要求51-62任一项所述的药物组合物，其中R3在每次出现时独立地选自-N(CH3)2、-NH(i-Pr)、-NH(t-Bu)、-N(CH3)(t-Bu)、-NH(CH3)、-NH(CH2CH2OH)、-NH-CH2CH2-N(CH3)2、-OMe、-OCH2CH2OH、
64.权利要求51所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-C表示：
其中X为杂芳基。
65.权利要求51所述的药物组合物，其中所述化合物由式3-D表示：
其中为杂芳基。
66.权利要求51-65任一项所述的药物组合物，其中Y为-NH-。
67.一种化合物，其选自：
及其药学上可接受的盐或立体异构体。
68.一种药物组合物，其包含(i)具有以下结构的式5的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中:
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6、烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3、4或5；
R3为任选取代有卤素的C1-C6烷基或杂芳基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
p为0、1、2、3、4或5；
R2在每次出现时独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-O-C1-C6烷基-CO2R'；-C1-C6烷基-CO2R'；卤素；-CO2R'；-O-C1-C6烷基-N(R')(R")；取代有杂环的C1-C6烷氧基；和C1-C8亚烷基，其中C1-C8亚烷基的至少一个碳任选取代有O；其中-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基任选取代有C1-C6烷基或卤素；
R’和R”独立地选自–H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
69.权利要求68所述的药物组合物，其中R3选自
70.权利要求68所述的药物组合物，其中R1为卤素或氰基。
71.权利要求70所述的药物组合物，其中R2选自-H、-CH3、F、-CF3、乙氧基、甲氧基、其中n为1、2或3。
72.一种药物组合物，其包含(i)具有以下结构的式6的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
选自苯基、萘基和杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3、4或5；
Y选自-O-、-S(O)w-和-N(R')-，其中w为0、1或2；
R3选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中-C1-C6烷基和杂环基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
p为0、1、2或3；
R2在每次出现时独立地选自-H；任选取代有卤素的-C1-C6烷基；和任选取代有卤素的-O-C1-C6烷基；
R’和R”独立地选自–H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；
R6在每次出现时独立地选自-C1-C6烷基和-O-C1-C6烷基；或两个R6基团在相同碳原子上，或者，两个R6基团在相同碳原子上且当在一起时形成氧代；其中-C1-C6烷基或-O-C1-C6烷基任选取代有卤素；
u为0、1、2、3、4、5、6、7、或8；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
73.权利要求72所述的药物组合物，其中R3为CH3。
74.权利要求72或73所述的药物组合物，其中R1为卤素或氰基。
75.权利要求72-74任一项所述的药物组合物，其中u为1且R6为CH3或u为2且两个R6基团在一起形成氧代。
76.权利要求72所述的药物组合物，其中所述化合物选自
77.一种药物组合物，其包含：(i)具有以下结构的式7的化合物:
或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
选自苯基、萘基和杂芳基；
R1在每次出现时独立地选自-H、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、卤素、氰基、-OH、-C(O)H、-CO2R'、-C(O)N(R')(R")和-C(O)C1-C6烷基；
q为0、1、2、3或4；
R3选自-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基-杂芳基、杂环基和杂芳基，其中-C1-C6烷基和杂环基任选取代有1、2或3个C1-C6烷基或卤素；
w为1或2；
v为1或2；
p为0、1、2或3；
R2在每次出现时独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；或-O-C1-C6烷基-CO2R'；其中-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基，且-O-C1-C6烷基-CO2R'任选取代有卤素或C1-C6烷基；
R’和R”独立地选自–H、-C1-C6烷氧基和-C1-C6烷基；和
(ii)任选地，药物可接受的赋形剂。
78.权利要求77所述的药物组合物，其中R1为F。
79.权利要求77或78所述的药物组合物，其中R3为CF3。
80.权利要求77所述的药物组合物，其中所述化合物选自
81.化合物，其选自根据表1、表2、表3、表4、表5、表7和表8的化合物；或其药学上可接受的盐或立体异构体。
82.在个体中治疗、改善、预防或明显延迟乙肝病毒感染的方法，该方法包括向该个体给药根据权利要求1-81任一项的药物组合物。
83.权利要求1-81任一项的化合物在制备用于治疗乙肝病毒感染的药物中的用途。
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