CN107847572A - 用于癌症治疗和预防的疫苗 - Google Patents
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Abstract
提供了可用作治疗性疫苗(例如，癌症疫苗)的组合物以及生产这样的组合物的方法。本文中公开的组合物一般使用应激蛋白和至少一种包含患者癌症中存在的癌症特异性突变的合成肽，其可以是磷酸肽或磷酸肽模拟物。
Description
技术领域
本发明涉及癌症生物学领域，并且更具体地涉及使用抗癌疫苗治疗和抑制复发。
背景技术
免疫疗法正在变成癌症治疗中的重要工具。一种免疫治疗途径涉及使用治疗性癌症疫苗，所述疫苗包含主动地训练患者免疫系统来靶向和破坏癌细胞的癌症特异性抗原肽。然而，这样的治疗性癌症疫苗的产生受到癌症特异性抗原肽的可利用性的限制。
因此，本领域需要改进的鉴定癌症特异性抗原肽的方法以及形成包含这些肽的有效抗癌疫苗的方法。
发明内容
本发明公开内容提供了可用作治疗性疫苗(例如，癌症疫苗)的组合物，以及生产此类组合物的方法。本文中公开的组合物通常使用应激蛋白和至少一种包括患者癌症中存在的癌症特异性突变的合成抗原肽。本文中公开的方法是特别有利的，因为它们允许只使用痕量的受试者组织(例如，单细胞或外来体)来制备治疗性疫苗(例如，癌症疫苗)组合物。
在一个方面中，本公开内容提供了包含至少两种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物的第一组合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，其中不同抗原肽中的每一个包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位(例如，人MHC-结合表位)，并且其中所述组合物包括不超过20(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)种不同的只含有野生型MHC-结合表位(例如，野生型人MHC-结合表位)的抗原肽。
在一个实施方式中，本发明涉及包含至少两种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物的第一组合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，其中不同抗原肽中的每一个包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位，并且其中所述组合物包含不超过5种不同的只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
在某些实施方式中，所述组合物包含不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种不同的只含有野生型MHC-结合表位(例如，野生型MHC-结合表位)的抗原肽。在某些实施方式中，组合物不包含任何只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
在某些实施方式中，所述组合物包含不超过100(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；例如，约20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100)种不同的抗原肽。在某些实施方式中，所述组合物包含不超过2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100种不同的抗原肽。
在某些实施方式中，所述每种抗原肽以500nM或更低的IC50结合MHC分子。在某些实施方式中，至少一种抗原肽以500nM或更低的IC50结合MHC I分子。在某些实施方式中，至少一种抗原肽以1000nM或更低的IC50结合MHC II分子。在某些实施方式中，每种抗原肽以1000nM或更低的IC50结合MHC II分子。在某些实施方式中，MHC分子是人MHC分子。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽包括超过一个来自癌细胞的突变MHC-结合表位。在某些实施方式中，每种抗原肽包括超过一个来自癌细胞的突变MHC-结合表位。在某些实施方案中，至少一种抗原肽能够以低于500nM的IC50结合超过一个不同的MHC分子。在某些实施方式中，每种抗原肽能够以低于500nM的IC50结合超过一个不同的MHC分子。
在某些实施方式中，至少一个突变MHC-结合表位在受试者的癌细胞中表达，但在受试者的正常细胞中不表达。在某些实施方式中，每个突变MHC-结合表位在单一受试者的癌细胞中表达，但在该受试者的正常细胞中不表达。在某些实施方式中，至少一个突变MHC-结合表位相对于受试者的正常细胞在受试者的癌细胞中以较高水平表达。在某些实施方式中，每个突变MHC-结合表位相对于受试者的正常细胞在受试者的癌细胞中以较高水平表达。在某些实施方式中，至少一个突变MHC-结合表位包含氨基酸突变或基因融合突变。在某些实施方式中，每个突变MHC-结合表位包含氨基酸突变或基因融合突变。在某些实施方式中，所述氨基酸突变是氨基酸置换、删除或插入。在某些实施方式中，所述氨基酸突变以高于0.05的等位基因频率存在于受试者的肿瘤中。
在某些实施方式中，至少一个突变MHC结合表位包含修饰的氨基酸。在某些实施方式中，每个突变MHC-结合表位包含修饰的氨基酸。在某些实施方式中，修饰的氨基酸是已经在侧链羟基或胺上磷酸化的Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys或His。在某些实施方式中，修饰的氨基酸是已经在侧链羟基或胺上磷酸化的Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys或His氨基酸的模拟物。
在某些实施方式中，至少一个突变MHC-结合表位在相同适应症的多个癌症中具有高于1个每千碱基转录产物阅读片段数/百万作图阅读片段数(RPKM)的中值表达水平。在某些实施方式中，每个突变MHC-结合表位在相同适应症的多个癌症中具有高于1个每千碱基转录产物阅读片段数/百万作图阅读片段数(RPKM)的中值表达水平。在某些实施方式中，至少一个突变的MHC-结合表位在受试者肿瘤中具有高于10标准化含突变阅读片段计数(NMRC)的表达水平。在某些实施方式中，每个突变MHC-结合表位在受试者肿瘤中具有高于10NMRC的表达水平。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽在施用了抗原肽的受试者中刺激针对表达一个或多个突变MHC-结合表位的肿瘤细胞的T-细胞应答。在某些实施方式中，每种抗原肽在施用了抗原肽的受试者中刺激针对表达一个或多个突变MHC-结合表位的肿瘤细胞的T-细胞应答。在某些实施方式中，至少一种抗原肽诱导了从受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中的T-细胞的体外增殖。在某些实施方式中，每种抗原肽诱导了从受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中的T-细胞的体外增殖。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列。在某些实施方式中，每种抗原肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽是5至50个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是5至50个氨基酸长。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是25至40个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是25至40个氨基酸长。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是27至31个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是27至31个氨基酸长。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是21至31个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是21至31个氨基酸长。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽在氨基酸序列的大约中部具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，每种抗原肽在氨基酸序列的大约中部具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是27个氨基酸长并且在位置11、12、13、14、15、16或17处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，每种抗原肽是27个氨基酸长并且在位置11、12、13、14、15、16或17处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是29个氨基酸长并且在位置12、13、14、15、16、17或18处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，每种抗原肽是29个氨基酸长并且在位置12、13、14、15、16、17或18处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是31个氨基酸长并且在位置13、14、15、16、17、18或19处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，每种抗原肽是31个氨基酸长并且在位置13、14、15、16、17、18或19处具有肿瘤特异性突变。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽是化学合成的肽。在某些实施方式中，每种抗原肽是化学合成的肽。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽进一步包含热休克蛋白结合序列。在某些实施方式中，每种抗原肽进一步包含热休克蛋白结合序列。在一个优选实施方式中，至少一种抗原肽进一步在其N-或C-末端包含热休克蛋白结合序列，更优选至少一种抗原肽进一步在其C-末端包含热休克蛋白结合序列和/或热休克蛋白结合序列经由肽接头连接抗原肽的其余部分。在另一个优选实施方式中，每种抗原肽进一步在其N-或C-末端包含热休克蛋白结合序列，更优选每种抗原肽进一步在其C-末端包含热休克蛋白结合序列和/或热休克蛋白结合序列经由肽接头连接抗原肽的其余部分。在一个优选实施方式中，肽接头包含氨基酸序列FFPK(SEQ ID NO：447)。在某些实施方式中，热休克蛋白结合序列选自SEQ ID NO：439-446。在某些实施方式中，热休克结合蛋白序列是SEQ ID NO：439。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽在C-末端包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列。在某些实施方式中，每种抗原肽在C-末端包含SEQ ID NO：477的氨基酸序列。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽在N-末端包含SEQ ID NO：478的氨基酸序列。在某些实施方式中，每种抗原肽在N-末端包含SEQ ID NO：478的氨基酸序列。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽包含：i)包含肿瘤特异性突变的第一部分；和ii)包含热休克蛋白结合序列的第二部分，和任选地，肽接头。在某些实施方式中，每种抗原肽包含：i)包含肿瘤特异性突变的第一部分；和ii)包含热休克蛋白结合序列的第二部分，和任选地，肽接头。在某些实施方式中，第一部分是27-31个氨基酸长。在某些实施方式中，第一部分是27个氨基酸长。在某些实施方式中，第一部分是29个氨基酸长。在某些实施方式中，第一部分是31个氨基酸长。在某些实施方式中，第一部分在该第一部分的氨基酸序列的大约中部具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，第一部分是27个氨基酸长并且在位置11、12、13、14、15、16或17处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，第一部分是29个氨基酸长并且在位置12、13、14、15、16、17或18处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，第一部分是31个氨基酸长并且在位置13、14、15、16、17、18或19处具有肿瘤特异性突变。在某些实施方式中，第二部分包含选自SEQ ID NO：439-446、447、477和478的氨基酸序列。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是38个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是38个氨基酸长。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是40个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是40个氨基酸长。在某些实施方式中，至少一种抗原肽是42个氨基酸长。在某些实施方式中，每种抗原肽是42个氨基酸长。
在某些实施方式中，所述组合物包含至少2(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；例如，约20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100)种不同的抗原肽。
在某些实施方式中，每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为至少1∶1(例如，约2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1、30∶1、40∶1、49∶1，达100∶1)。在某些实施方式中，每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为1∶1或更低(例如，约1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1；20、1∶50，低至1∶100或更低)。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽包含MYC、K-RAS、N-RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET、APC、CDC27、CDK4、前列腺特异性抗原、α-胎蛋白、乳腺粘液素、gp100、g250、p53、MART-I、MAGE、BAGE、GAGE、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白11、酪氨酸酶相关蛋白或RAD50的一个或多个突变MHC-结合表位。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽包含选自SEQ ID NO：1-478的氨基酸序列。在某些实施方式中，每种抗原肽包括选自SEQ ID NO：1-478的氨基酸序列。
在某些实施方式中，所述应激蛋白是重组应激蛋白。在某些实施方式，所述应激蛋白选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合。在某些实施方式中，所述应激蛋白是hsc70。在某些实施方式中，所述应激蛋白是人hsc70。在某些实施方式中，所述应激蛋白是hsp70。在某些实施方式中，所述应激蛋白是人hsp70。在某些实施方式中，所述应激蛋白与抗原肽非共价结合。在某些实施方式中，所述应激蛋白与抗原肽共价结合。在某些实施方式中，组合物中应激蛋白的量为10μg至600μg。在某些实施方式中，组合物中应激蛋白的量为25μg。
在某些实施方式中，当施用于受试者时，每种复合物能够通过受试者中细胞表面上的MHC分子实现一个或多个突变MHC-结合表位的呈递。
在某些实施方式中，所述组合物进一步包含佐剂。在某些实施方式中，所述佐剂包括皂素或免疫刺激性核酸。在某些实施方式中，所述佐剂包括QS-21。在某些实施方式中，组合物中QS-21的量为10μg、25μg或50μg。
在另一个方面中，本公开内容提供了从癌细胞制备包含一个或多个突变MHC-结合表位(例如，人MHC-结合表位)的抗原肽的方法，所述方法包括：(a)测定来自受试者癌细胞的基因组DNA的一个或多个外显子组的序列；(b)在与参照基因组DNA比较时，从该外显子组鉴定一个或多个编码突变蛋白的非同义突变等位基因；(c)确定步骤(b)中鉴定的突变等位基因是否在受试者的癌细胞中表达；(d)测定步骤(b)中鉴定的突变等位基因的等位基因频率；(e)测定受试者的一种或多种MHC类型；(f)选择由步骤(b)中鉴定的突变等位基因编码的突变肽，其中所述突变等位基因具有高于0.05的等位基因频率并且在受试者的癌细胞中表达，并且其中预测所述突变肽在施用于受试者时能够通过受试者的MHC分子的至少之一来呈递；和(g)合成包括步骤(f)中选择的一种或多种肽的一种或多种肽，由此制备包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位的抗原肽。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括测定含有步骤(b)中鉴定的突变等位基因的mRNA的表达水平的步骤。
在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求编码突变肽的突变等位基因在受试者的癌细胞中具有高于10NMRC的中值表达水平。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求编码突变肽的突变等位基因在其他个体中相同适应症的癌细胞中具有高于1RPKM的中值表达水平。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求编码突变肽的突变等位基因不在受试者的正常细胞中表达。在某些实施方式中，所述方法进一步包括测定一种或多种突变肽对受试者的一个或多个MHC分子的结合亲和力的步骤。在某些实施方式中，通过计算机建模来预测一种或多种突变肽对受试者的一个或多个MHC分子的结合亲和力。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求由突变等位基因编码的一种或多种突变肽对受试者的一个或多个MHC分子具有低于500nM的IC50。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求突变肽对受试者的一个或多个MHC I类分子具有低于500nM的IC50。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求突变肽对受试者的一个或多个MHCII类分子具有低于1000nM的IC50。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求突变肽由特定癌症类型特征性的突变等位基因来编码。在某些实施方式中，步骤(f)中肽的选择进一步要求突变肽含有基因融合突变，或者氨基酸插入、删除或置换突变。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括将步骤(f)中选择的突变肽分级的步骤，所述分级基于：(i)突变肽中存在的预测的MHC-结合表位的数量，其中突变肽中预测的MHC-结合表位的数量越高，等级越高；(ii)突变肽对于结合受试者的MHC的IC50，其中IC50越低，等级越高；(iii)受试者的正常细胞中突变肽的野生型对应物的表达的存在或不存在，其中如果在受试者的正常细胞中不表达突变肽的野生型对应物，则突变肽等级较高；(iv)突变肽的C-末端与受试者的MHC的结合稳定性，其中稳定性越高，等级越高；和/或(v)突变肽的蛋白酶体降解的预测的动力学，其中突变肽预测作为蛋白酶体的底物越好，等级越高。在某些实施方式中，在步骤(g)中合成不超过100种(例如，10、20、30、40、50、60、70、80、90或100种)最高等级的肽。
在某些实施方式中，从来自受试者的肿瘤样品或体液分离基因组DNA。在某些实施方式中，从获自受试者的外来体或循环肿瘤细胞分离基因组DNA。在某些实施方式中，基因组DNA是获自受试者的循环肿瘤细胞DNA。
在某些实施方式中，通过下一代测序来测定外显子组的序列。在某些实施方式中，参照基因组DNA是来自受试者正常细胞的基因组DNA，并且其中通过下一代测序阅读片段重映射在步骤(d)中测定突变等位基因的等位基因频率。
在某些实施方式中，通过从受试者的癌细胞分离的mRNA的下一代测序在步骤(c)中测定非同义突变等位基因的表达。
在某些实施方式中，步骤(b)中鉴定的突变等位基因不是受试者中或至少1000个基因组中发现的单核苷酸多态性(SNP)。
在某些实施方式中，合成的肽是5至50个氨基酸长。在某些实施方式中，合成的肽是25至40个氨基酸长。在某些实施方式中，合成的肽是27至31个氨基酸长。在某些实施方式中，合成的肽是21至31个氨基酸长。
在某些实施方式中，癌细胞是多发性骨髓瘤或多形性成胶质细胞瘤细胞。
在某些实施方式中，使用本文中公开的方法制得了一种或多种抗原肽。在某些实施方式中，本发明涉及包含通过本发明的方法可获得的抗原肽的组合物。在某些实施方式中，使用本文中公开的方法制得所有抗原肽。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用作药物。在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用于癌症的治疗方法中。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用作治疗疫苗。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用作癌症疫苗。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用于受试者的癌症治疗方法中。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用于受试者的癌症治疗方法中，所述治疗方法包括将有效量的本文中公开的第一组合物施用于受试者。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用于诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用于在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中。
在另一个方面中，本文中提供了本发明的第一组合物，其用于在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中，所述方法包括将有效量的本文中公开的第一组合物施用于受试者。
在另一个方面中，本公开内容提供了在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法，所述方法包括将有效量的本文中公开的第一组合物施用于受试者。在另一个方面中，本公开内容提供了治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括将治疗有效量的本文中公开的第一组合物施用于受试者。以下实施方式同样适用于之前的两种方法，以及适用于之前用途的组合物。
在某些实施方式中，鉴定了一个或多个突变MHC-结合表位为存在于受试者自身的癌细胞中。在某些实施方式中，鉴定了所有突变MHC-结合表位为存在于受试者自身的癌细胞中。
在某些实施方式中，从受试者可得不足够量的肿瘤细胞以允许从肿瘤细胞分离至少150μg纯化至至少约65％纯度的应激蛋白。
在某些实施方式中，所述应激蛋白选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合。在某些实施方式中，所述应激蛋白是hsc70。在某些实施方式中，所述应激蛋白是人hsc70。在某些实施方式中，所述应激蛋白是hsp70。在某些实施方式中，所述应激蛋白是人hsp70。在某些实施方式中，所述受试者具有净重为大约6g或更小(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10g)的肿瘤。
在某些实施方式中，在将组合物施用于受试者之前，测定了组合物诱导从受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中T-细胞的体外增殖的能力。在某些实施方式中，在将组合物施用于受试者后，测定了组合物诱导从受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中T-细胞的体外增殖的能力。
在某些实施方式中，以包括10μg至600μg应激蛋白的单位剂量将组合物施用于受试者。在某些实施方式中，以包括25μg应激蛋白的单位剂量施用组合物。在某些实施方式中，以包括240μg应激蛋白的单位剂量施用组合物。
在某些实施方式中，将组合物每周施用于受试者，持续四周。在某些实施方式中，在四个每周剂量后，将至少另外2个剂量的组合物每两周施用于受试者。在某些实施方式中，总共施用至少6个剂量的组合物。在某些实施方式中，在最终的每周或每两周剂量后三个月，组合物作为增强再施用。在某些实施方式中，组合物进一步每三个月施用至少1年。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括将来那度胺、地塞米松或环磷酰胺施用于受试者。在某些实施方式中，所述方法进一步包括将吲哚胺双加氧酶-1抑制剂施用于受试者。在某些实施方式中，吲哚胺双加氧酶-1抑制剂包括4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒(carboximidamide)。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括将检查点抗体施用于受试者。在某些实施方式中，所述检查点抗体选自抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3。
在某些实施方式中，用于使用的第一组合物进一步包括将来那度胺、地塞米松或环磷酰胺施用于受试者。在某些实施方式中，用于使用的第一组合物进一步包括将吲哚胺加双氧酶-1抑制剂施用于受试者。在某些实施方式中，吲哚胺加双氧酶-1抑制剂包括4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒。
在某些实施方式中，用于使用的第一组合物进一步包括将检查点抗体施用于受试者。在某些实施方式中，所述检查点抗体选自抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)来那度胺、地塞米松或环磷酰胺，其用作药物。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)来那度胺、地塞米松或环磷酰胺，其用于在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)来那度胺、地塞米松或环磷酰胺，其用于癌症治疗方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及组合物、试剂盒或药盒，其包括(a)本发明的第一组合物，和(b)来那度胺、地塞米松或环磷酰胺。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)吲哚胺加双氧酶-1抑制剂，其用作药物
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)吲哚胺加双氧酶-1抑制剂，其用于在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)吲哚胺加双氧酶-1抑制剂，其用于癌症治疗方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及组合物、试剂盒或药盒，其包括(a)本发明的第一组合物，和(b)吲哚胺加双氧酶-1抑制剂。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)检查点抗体，其用作药物。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)检查点抗体，其用于在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)检查点抗体，其用于癌症治疗方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及组合物、试剂盒或药盒，其包括(a)本发明的第一组合物，和(b)检查点抗体。
在某些实施方式中，所述方法进一步包括将第二组合物施用于受试者，所述第二组合物包含至少2种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，并且其中不同的抗原肽中每一种包含常常在与受试者癌症相同类型的癌症中发现的一个或多个突变MHC-结合表位。
在某些实施方式中，第二组合物包含至少2(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；例如，约20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100)种不同的抗原肽。
在某些实施方式中，第二组合物中的应激蛋白是重组应激蛋白。
在某些实施方式中，第二组合物中至少一种抗原肽是化学合成的肽。在某些实施方式中，第二组合物中每种抗原肽是化学合成的肽。
在某些实施方式中，第二组合物包含不超过20(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)种不同的只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。在某些实施方式中，第二组合物不包含任何只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
在某些实施方式中，第二组合物包含不超过100(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20；例如，约20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100)种不同的抗原肽。
在某些实施方式中，将第一组合物与第二组合物同时施用。在某些实施方式中，将第一组合物与第二组合物顺序施用。在某些实施方式中，第二组合物在第一组合物的施用之前施用。
在某些实施方式中，至少一种抗原肽包含MYC、K-RAS、N-RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET、APC、CDC27、CDK4、前列腺特异性抗原、α-胎蛋白、乳腺粘液素、gp100、g250、p53、MART-I、MAGE、BAGE、GAGE、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白11、酪氨酸酶相关蛋白或RAD50的一个或多个突变MHC-结合表位。在某些实施方式中，每种抗原肽包含MYC、K-RAS、N-RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET、APC、CDC27、CDK4、前列腺特异性抗原、α-胎蛋白、乳腺粘液素、gp100、g250、p53、MART-I、MAGE、BAGE、GAGE、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白11、酪氨酸酶相关蛋白或RAD50的一个或多个突变MHC-结合表位。在某些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤或多形性成胶质细胞瘤。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)本文中公开的第二组合物，其用作药物。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)本文中公开的第二组合物，其用于在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及(a)本发明的第一组合物，和(b)本文中公开的第二组合物，其用于癌症治疗方法中。
在某些实施方式中，本发明涉及组合物、试剂盒或药盒，其包括(a)本发明的第一组合物，和(b)本文中所述的第二组合物。
在某些实施方式中，将第一组合物与第二组合物同时施用。在某些实施方式中，将第一组合物与第二组合物顺序施用。在某些实施方式中，第二组合物在第一组合物的施用之前施用。
在另一个方面中，本文中提供了(a)本发明的第一组合物，和(b)本文中公开的第二组合物，其用作治疗疫苗。
在另一个方面中，本文中提供了(a)本发明的第一组合物，和(b)本文中公开的第二组合物，其用作癌症疫苗。
在之前所有组合物、用于使用的组合物和方法的某些实施方式中，所述受试者是人受试者。
在之前所有组合物、用于使用的组合物和方法的某些实施方式中，所述MHC-结合表位是人MHC-结合表位。
在之前所有组合物、用于使用的组合物和方法的某些实施方式中，所述MHC分子是人MHC分子。在另一个方面中，本发明涉及用于免疫患有癌症或怀疑患有癌症的受试者的免疫原性组合物，其包含应激蛋白和至少一种源自受试者癌细胞的第一肽，其中所述第一肽在受试者的癌细胞中是突变的，但在受试者的正常细胞中不是突变的，并且其中所述第一肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列。所述组合物可以进一步包含佐剂。所述组合物可以进一步包含至少一种源自突变蛋白的第二肽，所述突变蛋白选自MYC、KRAS、N RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET、APC、CDC27、CDK4、前列腺特异性抗原、α-胎蛋白、乳腺粘液素、gp100、g250、p53、MART-I、MAGE、BAGE、GAGE、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白11、酪氨酸酶相关蛋白和RAD50(参见Warren和Holt，Human Immunology，2010.71：p.245-254，将其全部按引用并入本文中)；其中所述第二肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列和其中所述第一肽不是源自MYC、K-RAS、N-RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET、APC、CDC27、CDK4、前列腺特异性抗原、α-胎蛋白、乳腺粘液素、gp100、g250、p53、MART-I、MAGE、BAGE、GAGE、酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白11、酪氨酸酶相关蛋白或RAD50。例如，至少一种第二肽可以源自突变体K-RAS并且包含突变G13D、G12V、G12R、G12D或G12C中的至少一个。至少一种第二肽可以源自突变体NPM1并且包含W288fs*12突变。至少一种第二肽可以源自突变体H-RAS并且包含G12V突变。至少一种第二肽可以源自突变体FGFR3并且包含突变Y373C、S249C、R248C和G697C中的至少一个。至少一种第二肽可以源自突变体MSH6并且包含P1087fs*5突变。至少一种第二肽可以源自突变体TP53并且包含突变R273H或R248Q中的至少一个。至少一种第二肽可以源自突变体EGFR并且包含突变L858R或E746A750del中的至少一个。至少一种第二肽可以源自突变体PIK3CA并且包含突变H1047R或E545K中的至少一个。至少一种第二肽可以源自突变体ABL1并且包含T315I突变。至少一种第二肽可以源自突变体CTNNB1并且包含突变T41A、S45del、S45F或S37A中的至少一个。至少一种第二肽可以源自突变体KIT并且包含D816V突变。至少一种第二肽可以源自突变体HNF1A并且包含P291fs*51突变。至少一种第二肽可以源自突变体JAK2并且包含V617F突变。至少一种第二肽可以源自突变体BRAF并且包含V600E突变。至少一种第二肽可以源自突变体IDH1并且包含R132H突变。至少一种第二肽可以源自突变体N-RAS并且包含Q61R或Q61K突变。至少一种第二肽可以源自突变体RET并且包含M918T突变。至少一种第二肽可以源自突变体PDGFRA并且包含D842V突变。至少一种第二肽可以源自突变体MET并且包含Y1253D突变。至少一种第二肽可以源自突变体APC并且包含T1556fs*3或S1341R突变中的至少一个。所述应激蛋白可以选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，或其两种或更多种的组合。所述佐剂可以包括皂素或免疫刺激性核酸。第一肽中的一种可以是翻译后修饰的肽，如磷酸肽。所述组合物可以包含多种肽，第一肽中的至少一种源自受试者的癌细胞。所述肽可以是约9-11个氨基酸至约27-31个氨基酸。所述癌症可以是例如多发性骨髓瘤或成胶质细胞瘤。在一个实施方式中，用模拟残基替代第一肽的至少一种中的至少一个翻译后修饰的残基。在另一个实施方式中，用模拟磷酸化残基(phosphomimetic residue)替代第一肽的至少一种中的至少一个磷酸化残基。
在另一个方面中，本发明涉及用作药物的包含应激蛋白和至少一种源自受试者癌细胞的第一肽的免疫原性组合物，其中所述第一肽在受试者的癌细胞中是突变的，但在受试者的正常细胞中不是突变的，并且其中所述第一肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明涉及包含应激蛋白和至少一种源自受试者癌细胞的第一肽和佐剂的免疫原性组合物，其中所述第一肽在受试者的癌细胞中是突变的，但在受试者的正常细胞中不是突变的，并且其中所述第一肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列。
在另一个方面中，本发明涉及包括应激蛋白和至少一种源自受试者癌细胞的第一肽的免疫原性组合物，其中所述第一肽在受试者的癌细胞中是突变的，但在受试者的正常细胞中不是突变的，并且其中所述第一肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列，该免疫原性组合物用于免疫患有癌症或怀疑患有癌症的受试者的方法中。所述组合物可以进一步包含佐剂。
在某些实施方式中，本发明涉及组合物、试剂盒或药盒，其包括(a)本发明的第一组合物和(b)佐剂。在另一个优选实施方式中，本发明涉及包括含有本发明的第一组合物的第一容器；和含有佐剂的第二容器的试剂盒。
在另一个方面中，本发明涉及将第一方面的免疫原性组合物施用于受试者以治疗患有癌症的受试者。在某些实施方式中，本发明涉及本发明的免疫原性组合物、组合物、试剂盒或药盒，其用于治疗患有癌症的受试者的癌症的方法中。所述癌症可以是例如多发性骨髓瘤或成胶质细胞瘤。用于使用的本发明的方法、免疫原性组合物、组合物、试剂盒或药盒可以进一步包括施用来那度胺或地塞米松。此外，还可以施用环磷酰胺。或者，用于使用的本发明的方法、免疫原性组合物、组合物、试剂盒或药盒可以进一步包括施用检查点抗体(如抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3)(其也可以是单克隆抗体)。或者，受试者也可以施用吲哚胺双加氧酶-1抑制剂，如4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒。
在另一个方面中，本发明涉及免疫从癌症恢复的受试者的方法，包括将第一方面的免疫原性组合物施用于受试者。在某些实施方式中，本发明涉及本发明的免疫原性组合物、组合物、试剂盒或药盒，其用于免疫从癌症恢复的受试者的方法中。所述癌症可以是例如多发性骨髓瘤或成胶质细胞瘤。用于使用的本发明的方法、免疫原性组合物、组合物、试剂盒或药盒可以进一步包括施用来那度胺或地塞米松。此外，还可以施用环磷酰胺。或者，用于使用的本发明的方法、免疫原性组合物、组合物、试剂盒或药盒可以进一步包括施用检查点抗体(如抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3)(其也可以是单克隆抗体)。
在另一个方面中，本发明涉及试剂盒，其包括第一方面的免疫原性组合物和使用说明书。试剂盒可以进一步包括来那度胺、地塞米松、环磷酰胺和检查点抗体(如抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3，其也可以是单克隆抗体)。
在另一个方面中，本发明涉及从患有癌症的受试者制备免疫原性肽的方法，包括：
(a)获得受试者的癌症组织的样品；
(b)对样品中存在的基因组DNA的外显子组测序；
(c)与野生型对照比较时，从样品鉴定编码突变蛋白的非同义体细胞突变等位基因；
(d)对来自所述样品或受试者癌组织的新样品的mRNA测序，以鉴定在癌症中表达的mRNA中出现的步骤(c)中鉴定的那些体细胞突变；
(e)测定样品中的突变等位基因的等位基因频率；
(f)通过例如相对于相同适应症的其他癌症测定突变等位基因的中值表达水平，测定样品中的突变等位基因的表达水平。
(g)确定受试者的MHC类型；
(h)选择由突变等位基因编码的一种或多种突变肽，其：
1)具有高于0.05的等位基因频率；
2)在相同适应症的所有癌症中具有高于1RPKM单位的中值表达水平；和
3)被预测结合受试者的一个或多个MHC分子；
(i)按照预测的突变数量和与受试者的MHC类型结合的IC50，将步骤(h)中选择的突变肽分级；和
(j)合成一种或多种约27-31个氨基酸的肽，每个肽包括步骤(i)中分级的肽之一。
在这样的方法中，野生型对照可以是从受试者分离的健康组织或细胞。一种或多种肽可以是磷酸肽。
在某些实施方式中，本发明涉及包含通过本发明的方法可获得的免疫原性肽的组合物。
在另一个方面中，本发明涉及从患有癌症的受试者鉴定免疫原性肽的方法，包括：
(a)获得受试者的癌症组织的样品；
(b)对样品中存在的基因组DNA的外显子组测序；
(c)与野生型对照比较时，从样品鉴定编码突变蛋白的非同义体细胞突变等位基因；
(d)对来自所述样品或受试者癌组织的新样品的mRNA测序，以鉴定在癌症中表达的mRNA中出现的步骤(c)中鉴定的那些体细胞突变；
(e)测定样品中的突变等位基因的等位基因频率；
(f)通过例如相对于相同适应症的其他癌症测定突变等位基因的中值表达水平，测定样品中的突变等位基因的表达水平。
(g)确定受试者的MHC类型；
(h)选择由突变等位基因编码的一种或多种突变肽，其：
1)具有高于0.05的等位基因频率；
2)在相同适应症的所有癌症中具有高于1RPKM单位的中值表达水平；和
3)被预测结合受试者的一个或多个MHC分子；
(i)按照预测的突变数量和按照结合受试者的MHC类型的IC50，将步骤(h)中选择的突变肽分级；和
(j)鉴定一种或多种约27-31个氨基酸的免疫原性肽，每种肽包括步骤(i)中分级的肽之一。
在另一个方面中，本发明涉及从患有癌症的受试者制备免疫原性肽的方法，包括：
(a)获得受试者的癌症组织的样品；
(b)从样品纯化其中所包含的主要组织相容性复合体(MHC)-肽复合物；
(c)从纯化的MHC-肽复合物洗提其中所包含的多种肽；
(d)从该多种肽中鉴定在受试者癌症组织的样品中发现的但在正常组织的样品中基本上不存在的一种或多种突变肽；和
(e)合成一种或多种肽，每种肽包括步骤(d)中鉴定的突变肽或其模拟物。
在某些实施方式中，本发明涉及包含通过本发明的方法可获得的免疫原性肽的组合物。
在另一个方面中，本发明涉及从患有癌症的受试者鉴定免疫原性肽的方法，包括：
(a)获得受试者的癌症组织的样品；
(b)从样品纯化其中所包含的主要组织相容性复合体(MHC)-肽复合物；
(c)从纯化的MHC-肽复合物洗提其中所包含的多种肽；
(d)从该多种肽中鉴定在受试者癌症组织的样品中发现的但在正常组织的样品中基本上不存在的一种或多种突变肽；和
(e)鉴定一种或多种免疫原性肽，每种肽包括步骤(d)中鉴定的突变肽或其模拟物。
MHC可以是I类或II类MHC。正常组织的样品可以从受试者分离。步骤(d)中鉴定的至少一种突变肽可以是翻译后修饰的肽。步骤(d)中鉴定的至少一种突变肽中的至少一个氨基酸残基可以在受试者癌组织中是翻译后修饰的但在正常组织中没有翻译后修饰。翻译后修饰的肽可以是磷酸化的。步骤(e)中的至少一种合成的肽可以包括至少一种步骤(d)中鉴定的突变肽。步骤(e)中的至少一种合成的肽可以包括步骤(d)中鉴定的至少一种突变肽的模拟物。步骤(d)中鉴定的至少一种突变肽可以是磷酸化的肽且步骤(e)中的至少一种合成的肽可以是磷酸肽模拟物。可以用步骤(e)的至少一种合成的肽中的不可水解类似物替代步骤(d)中鉴定的至少一种突变肽中的磷酸化残基。一种或多种突变肽可以在步骤(d)中通过使用质谱测定来自受试者癌组织的多种肽的分子结构并且将多种肽的分子结构与正常组织中发现的相应肽进行比较以鉴定一个或多个突变肽而进行鉴定。
可以选择步骤(d)中鉴定的突变肽用于步骤(e)中的合成，其使用包括以下步骤的方法：
(f)确定受试者的MHC类型；
(g)选择由突变等位基因编码的一种或多种突变肽，其：
1)具有高于0.05的等位基因频率；
2)在相同适应症的所有癌症中具有高于1RPKM单位的中值表达水平；和
3)被预测结合一个或多个受试者MHC分子；
(h)按照预测的突变数量、按照癌细胞中突变肽的频率和/或按照结合受试者的MHC类型的IC50，将步骤(g)中选择的突变肽分级。
在某些实施方式中，本发明涉及包含通过本发明的方法可获得的免疫原性肽的组合物。
在另一个方面中，本发明涉及包含应激蛋白和第一免疫原性肽的免疫原性组合物，所述第一免疫原性肽包括第二免疫原性肽或其模拟物，其中所述第二免疫原性肽是在患有癌症的受试者的癌细胞中出现的突变蛋白的片段并且包含至少一个翻译后修饰的氨基酸残基，其中所述第一免疫原性肽不包含天然产生蛋白的完整氨基酸序列。受试者的正常细胞可以包含该突变蛋白的正常形式、包括第二免疫原性肽的突变蛋白的正常形式，除了第二免疫原性肽中的该至少一个翻译后修饰的氨基酸残基在突变蛋白的正常形式中不是翻译后修饰的。第一免疫原性肽可以包括第二免疫原性肽，除了用第一免疫原性肽中的模拟残基替代第二免疫原性肽中的至少一个翻译后修饰的氨基酸残基。第一免疫原性肽中的模拟残基可以比第二免疫原性肽中的翻译后修饰的相应残基更稳定。第二免疫原性肽中的至少一个翻译后修饰的氨基酸残基可以是磷酸化的。第二免疫原性肽中的至少一个磷酸化的氨基酸残基可以选自磷酸-Ser、磷酸-Thr、磷酸-Tyr、磷酸-His、磷酸-Arg和磷酸-Lys。第一免疫原性肽可以包括第二免疫原性肽，除了用第一免疫原性肽中的模拟磷酸化残基替代第二免疫原性肽中的至少一个磷酸化残基。第一免疫原性肽中的模拟磷酸化残基可以是第二免疫原性肽中的相应磷酸化残基的不可水解类似物。肽可以是8-50个氨基酸长，如9-11个氨基酸或27-31个氨基酸长。所述组合物可以进一步包含至少一种源自突变蛋白的第三免疫原性肽，所述突变蛋白选自myc、k-ras、n-ras、tp53和kdm6A；其中所述第三肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列并且其中所述第一免疫原性肽不是源自myc、k-ras、n-ras、tp53和kdm6A的肽。所述应激蛋白可以选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合，如包括hsc70与hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白或其突变体中的一种或多种的组合。这些方面的组合物可以进一步包含佐剂，如皂素或免疫刺激性核酸。这些方面的组合物可以用于治疗患有癌症的受试者的方法中，包括将这些组合物中的任一种施用于受试者。在进一步的方面中，将所述组合物用作药物。在进一步的方面中，将所述组合物用作治疗疫苗。在进一步的方面中，将所述组合物用作癌症疫苗。在进一步的方面中，将所述组合物用于癌症治疗方法中。在进一步的方面中，本发明涉及包含(a)应激蛋白和(b)如上所述包括第二免疫原性肽或其模拟物的第一免疫原性肽，和任选地，(c)如上所述的第三免疫原性肽和/或佐剂的组合物。
本发明涉及包括至少两种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，其中不同抗原肽中的每一种包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位，和其中所述组合物包含不超过5种只含有野生型MHC-结合表位的不同抗原肽，优选其中所述组合物不包含任何只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽和/或其中组合物包含不超过100种不同的抗原肽。在一个优选实施方式中，所述应激蛋白是hsc70，特别是人hsc70，或hsp70，特别是人hsp70。在进一步优选的实施方式中，所述应激蛋白非共价地结合抗原肽。在另一个优选实施方式中，每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为1∶1或更低，特别地，每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为1∶2、1∶4、1∶5、1∶10、1∶20、1∶50或更低，如达1∶100。在另一个优选实施方式中，组合物中的每种抗原肽为5至50个氨基酸长，甚至优选25至40个氨基酸长，最优选27至31个氨基酸长。在另一个优选实施方式中，本发明的组合物中的至少一种抗原肽为21-31个氨基酸长。在另一个优选实施方式中，组合物中的每种抗原肽为21至31个氨基酸长。在一个优选实施方式中，本发明的组合物的每种抗原肽包含热休克蛋白结合序列。在另一个优选实施方式中，至少一个突变MHC-结合表位在受试者的癌细胞中表达，但在受试者的正常细胞中不表达，优选每个突变MHC-结合表位在单个受试者的癌细胞中表达，但在受试者的正常细胞中不表达。在另一个优选实施方式中，至少一个突变MHC-结合表位相对于受试者的正常细胞在受试者的癌细胞中以较高水平表达。
在另一个优选实施方式中，本发明的组合物进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂和任选的佐剂。在一个优选实施方式中，所述佐剂包括皂素或免疫刺激性核酸，甚至更优选佐剂包括QS-21。
在另一个方面中，本发明涉及包含第一免疫原性肽的免疫原性组合物，所述第一免疫原性肽包括第二免疫原性肽或其模拟物，其中所述第二免疫原性肽是在患有癌症的受试者的癌细胞中出现的突变蛋白的片段并且包括至少一个翻译后修饰的氨基酸残基，其中第一免疫原性肽不包含天然产生蛋白的完整氨基酸序列。受试者的正常细胞可以包括突变蛋白的正常形式、包括第二免疫原性肽的突变蛋白的正常形式，除了第二免疫原性肽中的至少一个翻译后修饰的氨基酸残基在突变蛋白的正常形式中不是翻译后修饰的。第一免疫原性肽可以包括第二免疫原性肽，除了用第一免疫原性肽中的模拟残基替代第二免疫原性肽中的至少一个翻译后修饰的残基。第一免疫原性肽中的模拟残基可以比第二免疫原性肽中的翻译后修饰的相应残基更稳定。第二免疫原性肽中的至少一个翻译后修饰的氨基酸残基可以是磷酸化的。第二免疫原性肽中的至少一个磷酸化的氨基酸残基可以选自磷酸-Ser、磷酸-Thr、磷酸-Tyr、磷酸-His、磷酸-Arg和磷酸-Lys。第一免疫原性肽可以包括第二免疫原性肽，除了用第一免疫原性肽中的模拟磷酸化残基替代第二免疫原性肽中的至少一个磷酸化残基。第一免疫原性肽中的模拟磷酸化残基可以是第二免疫原性肽中的相应磷酸化残基的不可水解类似物。肽可以是8-50个氨基酸长，如9-11个氨基酸或27-31个氨基酸长。所述组合物可以进一步包含至少一种源自突变蛋白的第三免疫原性肽，所述突变蛋白选自myc、k-ras、n-ras、tp53和kdm6A；其中所述第三肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列并且其中所述第一免疫原性肽不是源自myc、k-ras、n-ras、tp53或kdm6A的肽。这些方面的组合物可以进一步包含佐剂，如皂素或免疫刺激性核酸。这些方面的组合物可以用于治疗患有癌症的受试者的方法中，包括将这些组合物中的任一种施用于受试者。在进一步的方面中，将所述组合物用作药物。在进一步的方面中，将所述组合物用作治疗疫苗。在进一步的方面中，将所述组合物用作癌症疫苗。在进一步的方面中，将所述组合物用于癌症治疗方法中。在进一步的方面中，本发明涉及包含(a)应激蛋白和(b)如上所述包括第二免疫原性肽或其模拟物的第一免疫原性肽，和任选地，(c)如上所述的第三免疫原性肽和/或佐剂的组合物。
附图说明
图1描绘了可用于本发明的方法中的体细胞突变表征工作流程。(A)是使用本文中公开的方法鉴定肿瘤特异性突变的示例性方法的示意图。(B)是使用本文中公开的方法产生的Variant Call Format(VCF)文件的注释的示例性方法的示意图。使用MedGenome’sVariation and Mutation Annotation Toolkit(VariMAT；Cambridge，MA)将单核苷酸变体(SNV)映射于基因。使用Variant Effect Predictor(VeP；Bioinformatics.2010年8月15日；26(16)：2069-70，将其全部按引用并入本文中)进行了变体类别预测(错义、无义、沉默、终止缺失(stop-loss))，并且基于1000个基因组项目报道的SNP和插入缺失的等位基因频率以及其他SNP数据库来鉴定体细胞变体。还使用来自各种数据库的数据注释每个变体的疾病相关性。(C)是使用NetMHCpan(Immunogenetics.2009Jan；61(1)：1-13；PLoSOne.2007Aug 29；2(8)：e796，将其全部按引用并入本文中)电脑模拟(in silico)预测9和10mer肽文库与MHC分子的结合的示意图。
图2是显示了确定从其衍生用于包括在本发明的免疫原性组合物中的肽的那些突变的分级流程的图表。鉴定肿瘤突变(左上角)，并且将过滤器应用于突变(沿着对角线箭头按照对角线进行)，包括＞0.05的突变等位基因频率、该适应症的所有肿瘤中例如超过1个每千碱基转录产物阅读片段数/百万作图阅读片段数(RPKM)的中值表达水平以及随后预测结合MHC的肽中存在的突变。从过滤器得到的肽预测为27个氨基酸，使突变居中，并且随后分级，首先按照预测的表位的数量，且随后按照结合MHC的IC50分选。合成较高等级的肽，并且包括在本发明的免疫原性组合物如疫苗中。
图3是具有≤150nM的预测的HLA-A*02：01和HLA-B*07：02结合亲和力的新-表位9mer(A)和10mer(B)肽及其天然对应物的一组散点图。
图4是在第0天注射B16.F10黑素瘤细胞，接着在第3、9和15天进行以下施用的六组C57BL/6小鼠的一组肿瘤生长曲线：组1-3，分别为3μg、10μg和30μg包含与含有B16.F10黑素瘤中的新表位的两种肽(B-16-M27和B-16-M30)复合的Hsc70的组合物；组4：30μg的单独Hsc70；组5：量等同于组3中的单独肽；和组6：100μg具有多聚(I：C)的各肽。
图5是显示了图4中描绘其肿瘤生长曲线的小鼠组中在肿瘤激发(tumorchallenge)后的平均肿瘤体积的曲线图。
图6是在第0天注射B16.F10黑素瘤细胞，接着在第3、9和15天进行以下施用后七组C57BL/6小鼠的一组肿瘤生长曲线：组1-3，分别3μg、10μg和30μg的包含与B-16-M27和B-16-M30肽复合的Hsc70的组合物；组4：30μg与组3相同的组合物，具有10μg QS-21佐剂；组5：30μg的单独Hsc70；组6：量等同于组3中的单独的肽；和组7：100μg具有多聚(I：C)的各肽。
图7是显示了图6中描绘其肿瘤生长曲线的小鼠组中在肿瘤激发后的平均肿瘤体积的一组曲线图。
图8是显示了图6中描绘其肿瘤生长曲线的各小鼠组中在肿瘤激发后的存活百分比的曲线图。
图9是皮下注射5×104B16.F10肿瘤细胞并且在肿瘤激发后第3、9和15天用所示药剂治疗的C57Bl/6小鼠(n＝11-12/组)的一组肿瘤生长曲线。每2-3天评价肿瘤大小。将个体小鼠中的肿瘤生长动力学随着时间作图。组1：单独的PBS；组2：Hsc70和无肽的QS-21组3和4：分别为30μg和100μg包含与18种肽(M5、M12、M17、M20、M22、M24、M25、M27、M28、M29、M30、M36、M44、M45、M46、M47、M48和M50)复合的Hsc70和QS-21佐剂的组合物。
图10是显示了图9中描绘其肿瘤生长曲线的小鼠组在肿瘤激发后的平均肿瘤体积的曲线图。
图11是皮下注射5×104B16.F10肿瘤细胞并且在肿瘤激发后的第3、9和15天用所示药剂治疗的C57B1/6小鼠(n＝11-12/组)的一组肿瘤生长曲线。每2-3天评价肿瘤大小。将个体小鼠中的肿瘤生长动力学随着时间作图。组1：单独的PBS；组2：Hsc70和无肽的QS-21组3和4：分别30μg和100μg包含与5种肽(M22、M27、M44、M48和M50)复合的Hsc70和QS-21佐剂的组合物。
图12是显示了图11中描绘其肿瘤生长曲线的小鼠组在肿瘤激发后的平均肿瘤体积的曲线图。
图13是来自用与QS-21佐剂组合的Hsc70-M27/M30肽复合物免疫的三只小鼠并且用M27和M30B16.F1027mer、其野生型对应物或无肽培养的脾细胞的反应的条形图。显示了每个组内每5×105脾细胞的IFN-γ斑点形成细胞(SFC)的平均值。每个条表示来自代表性小鼠的三次技术重复。使用双侧student’s t-检验测定了统计学显著性(*表示p＜0.05；**表示p＜0.005)。
图14是Hsc70样品的尺寸排阻色谱(SEC)的色谱图。
图15是Hsc70(实线)和与底物肽结合的Hsc70(虚线)的一组重叠SEC色谱图。
图16是Hsc70(实线)以及1∶4(虚线)、1∶10(点线)和1∶20(点划线)的Hsc70：肽摩尔比的Hsc70-M27-肽复合物的一组重叠SEC色谱图。
图17是随Hsc70：肽摩尔比变化的与M27肽复合的Hsc70的百分比的曲线图。
图18是在37℃下孵育2或3小时后，随着Hsc70：肽摩尔比变化的与M27肽复合的Hsc70的百分比的曲线图。
图19是Hsc70(实线)以及以1∶10 Hsc70：肽摩尔比与经由肽接头(FFRK(SEQ IDNO：447)在其C-末端与高亲和力Hsc70结合序列(NLLRLTG SEQ ID NO：439)融合的鸡卵清白蛋白肽(SIINFEKL(SEQ ID NO：448))组合的Hsc70(虚线)的一种重叠SEC色谱图。
图20是Hsc70(实线)以及以1∶2Hsc70：肽摩尔比与经由肽接头(FFRK(SEQ ID NO：447)在其C-末端与高亲和力Hsc70结合序列(NLLRLTG SEQ ID NO：439)融合的鸡卵清白蛋白肽(SIINFEKL(SEQ ID NO：448))(虚线)或经由相同的肽接头在其N-末端与高亲和力Hsc70结合序列融合的相同鸡卵清白蛋白肽(点线)组合的Hsc70的一组重叠SEC色谱图。
图21是显示了从用Hsc70-肽复合物或单独的肽免疫的小鼠分离的脾细胞的IFN-γ反应的曲线图。数据使用箱线图(box-and-whisker plot)展示，其中第一和第三分位数在箱形末端，中位值用箱形内部的水平线表示，并且最大和最小值在线形的末端。每个点表示ELISPOT平板的单个孔，其上一式两份接种了三只小鼠中每只的脾细胞。**使用双因素ANOVA检验统计学显著的(p-值＜.05)。
具体实施方式
本公开内容提供可用作治疗疫苗(例如，癌症疫苗)的组合物，以及产生这种组合物的方法。本文中公开的组合物通常使用应激蛋白和至少一种包含患者癌症中存在的癌症特异性突变的合成的抗原肽。本文中公开的方法是特别有利的，因为它们允许只使用痕量的受试者组织(例如，单细胞或外来体)来制备治疗疫苗(例如，癌症疫苗)组合物。
1.用于鉴定抗原肽的方法
本发明的方法一般涉及鉴定包含来自癌细胞的一个或多个突变MHC-结合表位的抗原肽。
如本文中使用的，蛋白质(或其肽片段或MHC-结合表位)的情况中的术语“突变体”是指含有在受试者的疾病组织(例如，癌细胞)中发现的但在受试者的正常或健康组织中未发现的氨基酸突变(例如，置换、插入或删除)的蛋白质(或其肽片段或MHC-结合表位)；含有在受试者的疾病组织(例如，癌细胞)中发现的但在受试者的正常或健康组织中未发现的氨基酸修饰(例如，翻译后修饰，如磷酸化)的蛋白质(或其肽片段或MHC-结合表位)，或反之亦然；与正常或健康细胞相比在癌细胞中具有不同表达谱的蛋白质(或其肽片段或MHC-结合表位)(例如，在癌细胞中表达但在正常细胞中不表达的蛋白质)；或在疾病组织(例如，癌细胞)vs.正常细胞中在抗原呈递途径中不同地加工的蛋白质(或其肽片段或MHC-结合表位)，导致通过MHC分子呈递不同的肽。或者，在某些实施方式中，突变蛋白(或其肽片段或MHC-结合表位)是相对于正常组织在癌细胞中呈现升高的翻译后修饰(例如，磷酸化)水平的蛋白质。
在某些实施方式中，本发明涉及包含通过本发明的方法可获得的免疫原性肽的组合物。可能存在于突变蛋白(或其突变肽片段或突变MHC-结合表位)中的突变包括，但不限于氨基酸置换、插入或删除突变，或基因融合突变。如本文中使用的，“基因融合突变”是指由基因融合编码的蛋白质的断点连接部(例如，BCR-ABL基因融合断点连接部)形成的新-表位。
如本文中使用的，术语“MHC-结合表位/多个MHC-结合表位”是指通过以上任一分析显示出结合MHC分子(例如，人MHC)，或通过软件程序(例如，SYFPEITHI，Rammensee等，Immunogenetics 50，213-219，1999，将其全部按引用并入本文中)预测结合MHC分子(例如，人MHC)的那些表位。可以使用的其他方法包括Guan，P.等，(2003)AppliedBioinformatics，2∶63-66；Blythe，M.J.等，(2002)Bioinformatics，18：434-439；Flower，D.R.和Doytchinova，I.A.(2002).Applied Bioinformatics，1：167-176；Yu，K.等，(2002)Molecular Medicine，8：137-48；Brusic，V.等，(2002)Immunology and Cell Biology，80：280-285；Jung，G.等，(2001)Biologicals，29∶179-181(描述了T细胞表位预测程序EPIPREDICT)；Kwok，W.W.等(2001)Trends in Immunology，22：583-588；Mallios，R.R.(2001)Bioinformatics，17：942-948；Romisch，K.(2001).Trends in BiochemicalSciences，26：531；Schirle，M.等，(2001)Journal of Immunological Methods，257：1-16；Singh，H.和Raghava，G.P.S.(2001)Bioinformatics，17：1236-1237；Andersen，M.H.等，(2000)Tissue Antigens，55：519-531；Buus，S.(1999).Current Opinion in Immunology，11：209-213；Mallios，R.R.(1999)Bioinformatics，15：432-439；Maffei，A.和Harris，P.E.(1998).Peptides，19：179-198；和Vita R.等，Nucleic Acids Res.2014年10月9日.pii：gku938.[在印刷前Epub]PubMed PMID：25300482(描述了免疫表位数据库(IEDB)3.0.，可在www.iedb.org获得)中公开的那些(将每篇全部按引用并入本文中)。
如本文中使用的，MHC结合表位的情况中的术语“野生型”是指具有野生型氨基酸序列、野生型翻译后修饰并且不是仅在癌细胞中表达或相对于正常细胞没有在癌细胞中超表达的MHC-结合表位。
在本发明方法的某些实施方式中，对来自受试者的癌细胞的基因组DNA的外显子组测序并与未突变(野生型)对照(如受试者的非癌细胞)进行比较，并且鉴定编码突变蛋白的非同义体细胞突变等位基因。在某些实施方式中，对来自相同受试者样品或来自相同受试者的新的癌细胞样品的mRNA测序以鉴定在癌症中表达的mRNA中出现的那些体细胞突变。
在某些实施方式中，还测定了突变等位基因的表达水平。在某些实施方式中，在其中可利用对应于突变等位基因的基因的RNA RefSeq数据的情况下，通过标准化含突变阅读片段计数(NMRC)来测定突变等位基因的转录产物的表达。NMRC是将从含有突变的cDNA获得的下一代测序(NGS)读数除以作图的核苷酸的总数乘以作为标准化因数的1010的数目。因此，NMRC表示相对于测序实验中产生的核苷酸总数标准化的含有突变的阅读片段数。在某些实施方式中，将具有高于10的标准化含突变阅读片段计数(NMRC)的突变等位基因用于产生抗原肽。在某些实施方式中，将具有高于1、2、3、4、5、6、7、8、9的标准化含突变阅读片段计数(NMRC)的突变等位基因用于产生抗原肽。
在其他实施方式中，在其中RNA RefSeq数据不可得的情况下，从公众可利用的数据库(例如，The Cancer Genome Atlas-Cancer Genome(TCGA：www.cancergenome.nih.gov)；The International Cancer Genome Consortium(ICGC：www.icgc.org))估算相同适应症的癌症中的突变等位基因的表达水平，并且基于每千碱基转录产物阅读片段数/百万作图阅读片段(RPKM)测定包含突变的转录产物的中值表达。在RNA-Seq实验中，将cDNA片段测序并映射回基因和理想地，映射于单个转录产物。适当标准化的RNA-Seq读数，即，RPKM，可以用作转录产物的相对丰度的测量。在某些实施方式中，将具有高于1的RPKM读数的突变等位基因用于产生抗原肽。在某些实施方式中，将具有高于1的RPKM读数的突变等位基因用于产生抗原肽。在某些实施方式中，将具有高于2、3、4、5、6、7、8、9或10的RPKM读数的突变等位基因用于产生抗原肽。
在某些实施方式中，测定突变等位基因的等位基因频率。如本文中使用的，关于突变等位基因的术语“等位基因频率”是突变等位基因相对于样品中的其他等位基因(例如，野生型等位基因)的相对量(表示为分数或百分比)。
在某些实施方式中，确定受试者的人白细胞抗原(HLA)类型。可以使用任何用于测定HLA类型的方法，包括如本文中公开的受试者DNA的测序。
鉴定在受试者的肿瘤细胞中表达的突变等位基因后，基于例如具有高于0.05的等位基因频率、高于1RPKM单位的中值表达水平(例如，在相同适应症的所有癌症中)和/或预测的结合一个或多个受试者HLA分子的能力来选择由突变等位基因编码的一种或多种突变肽(包含一个或多个突变MHC-结合表位)。在某些实施方式中，将选择的突变肽另外分级，例如，按照预测的突变MHC-结合表位的数量和/或按照预测的对于受试者的HLA类型的结合亲和力(例如，IC50)。可用于本发明的方法中的突变表征工作流程显示于图1中。
在某些实施方式中，合成一种或多种抗原肽氨基酸，每种肽包括一种或多种之前选择的突变肽。一旦合成，可以将肽用于本发明的免疫原性组合物中。在某些实施方式中，所述方法进一步包括确定在细胞表面MHC分子上呈递时合成的抗原肽是否被T细胞识别。
1.1.下一代测序
在某些实施方式中，使用下一代测序(NGS)测定了核酸(例如，肿瘤DNA和mRNA)的序列。NGS是用于描述称为“高度多重扩增子测序”的多种不同的现代测序技术的通称。尽管用于产生序列信息的化学作用对于不同的下一代测序平台是不同的，但它们所有都共有从非常大量的测序模板产生序列数据的共同特征，在这些模板上同时运行测序反应。通常，使用扫描仪收集来自所有这些测序反应的数据，并且随后使用计算机和生物信息学软件程序装配和分析。以大规模平行或多重方式进行、阅读、装配和分析测序反应。
NGS平台包括，但不限于454FLXTM或454TITANIUMTM(Roche)、大规模平行标签测序(Lynx Therapeutics)；固相可逆染料-终止剂测序(SOLEXATM Genome Analyzer/Illumina)、HELISCOPETM单分子测序仪(Helicos Biosciences)和SOLIDTM DNA测序仪(LifeTechnologies/Applied Biosystems仪器)、离子半导体测序(Ion Torrent)；DNA纳米球测序(Complete Genomics)、纳米孔隙核酸外切酶测序(Oxford Nanopore)、单分子上构建的PacBio测序系统、实时(SMRT)测序技术(Pacific Biosystems)和DNA边合成边测序(SBS)技术(Intelligent Biosystems)。
NGS的示例性实施方式包括，例如，固相、可逆染料-终止剂测序(SOLEXATM GenomeAnalyzer/Illumina)。Illumina测序阅读片段大约100-150bp。将略微更长的片段连接到通用接头并使用该衔接体退火至载玻片上。进行PCR来扩增各个阅读片段，从而形成具有相同阅读片段的许多拷贝的斑点。随后将它们分成待测序的单一链。将载玻片充满核苷酸和DNA聚合酶。将这些核苷酸进行荧光标记，具有对应于碱基的颜色。它们还具有终止剂，使得一次只添加一个碱基。获取载玻片的图像。在各个阅读位置，将存在表明已经添加的碱基的荧光信号。然后准备载玻片用于下一个循环。除去终止剂而允许添加下一个碱基，并且除去荧光信号而防止信号污染下一个图像的信号。重复该过程，一次添加一个核苷酸并且在添加之间成像。随后使用计算机来检测每个图像中的每个位点的碱基并且将这些用于构建序列。
NGS的另一个示例性实施方式包括例如Roche 454测序。454测序允许比Illumina更长的阅读片段。与Illumina相似，这通过随着增加碱基阅读光学信号而一次测序多个阅读片段来进行。如在Illumina中，将DNA或RNA片段化成较短阅读片段，在这种情况中，高达1kb。将通用接头添加至末端并且将这些退火至珠子上，每个珠子一个DNA片段。片段然后使用接头特异性引物通过PCR扩增。随后将每个珠子放入载玻片的单个孔中。如此每个孔将含有单珠，覆盖在单一序列的许多PCR拷贝中。所述孔还含有DNA聚合酶和测序缓冲液。将载玻片充满四种NTP物质中的一种。在这一核苷酸是序列中的下一个的情况中，其被添加至序列阅读片段。如果该单碱基重复，则再添加。因此如果我们注满乌嘌呤碱基，并且序列中的下一个是G，则将添加一个G，然而如果序列的下一部分是GGGG，则将添加四个G。将这一NTP混合物洗掉。现在添加下一NTP混合物，并且重复该过程，从而循环这四种NTP。这种测序产生了各个序列阅读片段的曲线图，显示出各次核苷酸洗涤的信号密度。序列随后可以从各次洗涤的信号密度通过计算测定。我们从454获得的所有序列阅读片段将是不同长度的，因为每个循环将添加不同数量的碱基。
NGS的另一个示例性实施方式包括例如Ion torrent和Ion proton测序。与Illumina和Roche’s 454不同，Ion torrent和Ion proton测序不利用光学信号。替代地，它们利用了dNTP添加至DNA聚合物释放H+离子的事实。如在其他种类的NGS中，将输入DNA或RNA片段化至～200bp的长度。添加接头并且将一个分子放置在珠子上。通过乳液PCR在珠子上扩增所述分子。将各个珠子放入载玻片的单个孔中。与454相同，将载玻片充满单种dNTP物质，以及缓冲液和聚合酶，一次一种NTP。检测各个孔中的pH，因为每个释放的H+离子将降低pH。pH的变化允许我们确定碱基是否添加至序列阅读片段以及有多少碱基添加至序列阅读片段。将dNTP洗掉，并且重复该过程而循环不同的dNTP物质。如果存在，将pH变化用于确定每个循环添加了多少碱基(如果有)。
NGS平台的描述还可以在以下文献中找到：Shendure等，“Next-generation DNAsequencing，”Nature，2008，vol.26，No.10，1135-1145；Mardis，“The impact of next-generation sequencing technology on genetics，”Trends in Genetics，2007，vol.24，No.3，pp.133-141；Su等，“Next-generation sequencing and its applications inmolecular diagnostics”Expert Rev Mol Diagn，2011，11(3)：333-43；Zhang等，“Theimpact of next-generation sequencing on genomics”，J Genet Genomics，2011，38(3)：95-109；Quail等，(2012).″A tale ofthree next generation sequencingplatforms：comparison of Ion Torrent，Pacific Biosciences and Illumina MiSeqsequencers″.BMC Genomics 13(1)：341；Liu等，(2012).″Comparison of Next-Generation Sequencing Systems″.Journal of Biomedicine and Biotechnology(Hindawi Publishing Corporation)2012：1-11；EBI：Next Generation SequencingPractical Course，公众可在EMBL-EBI网站www.ebi.ac.uk获得的，将其每篇都全部按引用并入本文中。
1.2.外显子组测序和HLA测定
可以使用NGS平台，如使用全外显子组捕获的Illumina HiSeq，来完成患者肿瘤和种系DNA样品的测序。例如，在免疫治疗临床试验的情况中，现在可以快速且有效地鉴定肿瘤突变，全部在样品获取的几周内(BrJ Cancer，2014.111(8)：p.1469-75，全部按引用并入本文中)。此外，可以从标准NGS外显子组(DNA)和RNA-Seq(RNA)分型两者来同时测定患者HLA类型(Genome Med，2013.4(12)：p.102；Genome Med，2012.4(12)：p.95，将每篇全部按引用并入本文中)。或者，可以使用合适的临床试验来确定HLA类型或通过按项目收费的供应商进行。在某些实施方式中，可以从患者的肿瘤细胞扩增核酸(例如，通过聚合酶链式反应(PCR))。这种扩增允许使用非常小的样品(例如，单细胞或外来体)并且是本发明优于依赖于从肿瘤样品收集患者自身肽来产生免疫原性肽的现有技术方法的一个优势。
1.3.鉴定非同义体细胞突变等位基因
将来自NGS测序的核苷酸“阅读片段”映射于人类基因组。将DNA肿瘤阅读片段与种系DNA阅读片段比较以鉴定和排除作为种系单核苷酸多态性(SNP)的突变，并且在统计上鉴定包含肿瘤特异性突变的肿瘤单体型。检查覆盖DNA测定的肿瘤突变的肿瘤RNA阅读片段以证实突变的存在和突变RNA表达。如果检测到插入或删除或基因融合，特别地进行局部NGS阅读片段重映射。“阅读片段重映射”是指在将阅读片段与完整基因组最初比对(映射)后，使用高灵敏比对算法将阅读片段重映射到其局部基因组区域内(常常称为局部阅读片段重映射的一种方法)以消除潜在的假性的假阳性突变调用(call)。另外，根据肿瘤中的DNA突变的等位基因频率以及是否所述突变列于通过Wellcome Trust Sanger Institute使得公众可得的COSMIC(Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer)数据库中来评价肿瘤特异性突变。可以通过测试液体活检样品，包括无细胞DNA测试(cfDNA；可在SwiftBiosciences商业上获得)、循环肿瘤细胞(CTC)和循环外来体RNA(Exosome Diagnostics)，来评价针对另外的肿瘤特异性突变出现的发现和监测。
然后使用数据加工来确定所述突变是否在肿瘤中以高水平转录(如通过RNA-SeqNGS阅读片段显示的)，以及它是否出现在蛋白质-编码转录产物中和是否该突变引起蛋白质编码序列中的非同义突变。还可以获得其他信息，尽管这对于疫苗的制造不是必需的，所述信息包括突变蛋白的功能和亚-细胞定位、蛋白质变化的分子结果和蛋白质变化的预期临床结果。
1.4.包含突变的肽的免疫学表征和分级
在某些实施方式中，使用表1中所列的一个或多个特征来表征突变。还可以根据表1中所示的标准将含突变的肽分级，该过程概述于图2中。不是表1中所列的所有特征对于将用于成功的免疫原性组合物配制的含突变肽分级是必需的。例如，在某些实施方式中，四个特征就足够了。在某些实施方式中，将五个、六个或七个特征用于进一步的优化。在某些实施方式中，使用表1中的所有特征。
*将这些参考文献中的每一篇全部按引用并入本文中。
1.5.鉴定磷酸肽突变体
在某些实施方式中，从受试者的癌细胞鉴定的突变肽是磷酸肽，其中磷酸化残基(例如，Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys和/或His)在受试者的相应正常细胞中不是磷酸化的(或以显著较低的程度磷酸化)。可以使用本领域已知的任何方法从患者的癌细胞鉴定突变磷酸肽。合适的方法包括，但不限于Meyer等，J Proteome Res.2009Jul；8(7)：3666-74.doi：10.1021/pr800937k和Zarling等，Proc Natl Acad Sci U S A.2006年10月3日；103(40)：14889-94中所列的那些，将每篇全部按引用并入。一旦鉴定出合适的突变肽，可以合成抗原性磷酸肽或磷酸肽模拟物(例如，如本文中所述的)用于本发明的治疗组合物、用于使用的组合物和方法中。
2.抗原肽
在某些实施方式中，本文中公开的组合物包含结合于不同抗原肽的应激蛋白的复合物，每种抗原肽包含一个或多个来自受试者癌细胞的突变MHC-结合表位。特别地，在某些实施方式中，本发明涉及包含至少两种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物的第一组合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，其中不同抗原肽中的每一种包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位，并且其中所述组合物包含不超过5种只含有野生型MHC-结合表位的不同抗原肽。从受试者鉴定突变MHC-结合表位，如患有成胶质细胞瘤(GBM)或多发性骨髓瘤(MM)或从其恢复的那些受试者。抗原肽可以合成地制备或通过重组DNA技术制备，或可以从天然来源分离。所述抗原肽可以与佐剂结合使用以形成可用于治疗和/或预防癌症(例如，GBM或MM)的组合物。包含抗原肽的组合物是免疫原性的并且有效地引发针对受试者的癌症的有益免疫应答。
MHC分子分类为I类或II类分子。II类MHC分子主要在参与启动和维持免疫应答的细胞上表达，如树状细胞、B淋巴细胞、巨噬细胞等。II类MHC分子被辅助T淋巴细胞识别并且诱导辅助T淋巴细胞的增殖以及对展示的特定免疫原性肽的免疫应答的放大。I类MHC分子在几乎所有有核细胞上表达并且被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)识别，其随后破坏带有抗原的细胞。细胞毒性T淋巴细胞在肿瘤排斥和对抗病毒感染中特别重要。CTL识别与I类MHC分子结合的肽片段形式的抗原，而不是完整外来抗原本身。可以以多种不同的方式测量肽结合MHC分子的能力，如通过抗原呈递的抑制(Sette等，J.Immunol.141：3893，1991，将其全部按引用并入本文中)、体外装配测试(Townsend等，Cell 62：285，1990)和使用突变细胞的基于FACS的测试(如RMA.S)(Melief等，Eur.J.Immunol.21：2963，1991，将其全部按引用并入本文中)。预测为结合I类MHC分子的MHC-结合表位通常为8至11个残基，而预测为结合II类MHC分子的MHC-结合表位通常在10至20个残基的范围中。因此，在某些实施方式中，本文中公开的组合物中使用的抗原肽为5-50个氨基酸(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49和50个氨基酸)长。在某些实施方式中，所述抗原肽为5至50个氨基酸长。在某些实施方式中，所述抗原肽为25至40、27至31或21-31个氨基酸长。
在一个实施方式中，本发明包括通过本发明的方法鉴定的抗原肽。例如，通过映射的RNA-Seq阅读片段鉴定了包含肿瘤细胞中表达的突变MHC-结合表位的独特肽。这样鉴定的肽还可以通过添加或删除氨基酸来修饰。例如，可以将几个(1、2、3、4或5个)另外的氨基酸残基添加至肽的任一端或两端，或从肽的任一端或两端除去几个(1、2、3、4或5个)氨基酸残基，只要没有破坏抗原肽的抗原性或免疫原性。肽还可以通过改变某些残基的顺序或组成来修饰，例如，位于MHC-结合表位内的残基。可以容易地认识到对于结合MHC分子必需的某些氨基酸残基，例如，在关键接触位点的那些氨基酸残基或表位中的保守残基通常可以不被改变，而对致免疫活性没有不利作用。
在某些实施方式中，本发明提供了作为使用本文中公开的方法鉴定的突变肽的变体的抗原肽，其中抗原肽的氨基酸序列与最初鉴定的肽为至少50％、60％、70％或80％相似。优选地，相似性为90％，并且最优选95％或更高。相对于鉴定的氨基酸序列，变体可以主要包括或只包括氨基酸的保守性置换。优选地，如果肽的表位内存在任何氨基酸置换，该氨基酸置换是很少的。
序列内的氨基酸保守性置换可以选自该氨基酸所属类别的其他成员。保守性置换意思是用生物学上和/或化学上相似的另一个残基替代一氨基酸残基，例如，一个疏水性残基替代另一个疏水性残基，或者一个极性残基替代另一个极性残基。例如，非极性(疏水性)氨基酸包括丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。极性天然氨基酸包括甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺。带正电(碱性)氨基酸包括精氨酸、赖氨酸和组氨酸。带负电(酸性)氨基酸包括天冬氨酸和谷氨酸。可以使用公知的肽合成程序进行这样的修饰，如例如Merrifield，Science 232：341-347(1986)，Barany和Merrifield，The Peptides，Gross和Meienhofer编辑，(New York，Academic Press)，pp.1-284(1979)；以及Stewart和Young，Solid Phase PeptideSynthesis，(Rockford，Ill.，Pierce)，第2版(1984)中所述的，将每篇全部按引用并入本文中。
在再另一个实施方式中，本发明包括抗原肽，其包含结合热休克蛋白的氨基酸序列。将这样的氨基酸序列在本文中称为“热休克蛋白结合序列”。在某些实施方式中，热休克蛋白结合序列以10-3M、10-4M、10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M或更低的Kd结合热休克蛋白(例如，hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96或钙网蛋白)。热休克蛋白结合序列通常为五至十五个氨基酸残基长并且是本领域公知的。将这样的结合序列用于本发明中以促进包含本发明的肽MHC-结合表位的肽区段在体外或体内与热休克蛋白的非共价结合。许多这样的结合序列对于MHC-肽表位从其来源的肽是异源的。可以使用许多蛋白质中存在的异源休克蛋白结合位点。这样的热休克蛋白结合序列的实例公开于美国专利No.7,420,037和7,309,491，以及对应于PCT/US96/13363的PCT公开WO 97/06821，Blond-Elguindi，S.等，“Affinity panning of a library of peptides displayed on bacteriophagesreveals the binding specificity of BiP.”Cell 75：717-728(1993)；Flynn，G.C.等，“Peptide binding and release by proteins implicated as catalysts of proteinassembly.”Science 245：385-390(1989)；Auger，I.等，“HLA-DR4and HLA-DR10 motifsthat carry susceptibility to rheumatoid arthritis bind 70-kD heat shockproteins.”Nature Medicine，2：306-310(1996)；和Gragerov，A.等，“DifferentSpecificity of DnaK-peptide binding.”J.Molec.Biol.235：848-854(1994)中。热休克蛋白结合序列的用途描述于例如Moroi等，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 2000，97：3485中，将每篇全部按引用并入本文中。
本发明的组合物中有用的热休克蛋白结合序列的一个实例是具有序列：Hy(Trp/X)HyXHyXHy的七聚体区段，其中Hy表示疏水性氨基酸残基，特别是色氨酸、亮氨酸或苯丙氨酸，并且X是任何氨基酸。这样的热休克蛋白结合序列，或其他热休克蛋白结合序列，优选存在于包含MHC-结合表位的氨基酸序列的末端的任一处。任选地，热休克蛋白结合序列可以通过由几个氨基酸组成的短肽接头(例如，具有序列：甘氨酸-丝氨酸-甘氨酸的三肽或phe-phe-arg-lys，如美国专利No.7,309,491中公开的，将其全部按引用并入本文中)连接到任一末端。这样的抗原肽可以化学合成，使热休克蛋白结合序列的氨基酸通过肽键连接到肽的其余部分。或者，可以通过重组DNA技术作为融合肽来合成这样的抗原肽。适合于包括在本文中公开的抗原肽中的热休克蛋白结合序列，例如，高亲和力热休克蛋白结合序列，包括，但不限于NLLRLTG(SEQ ID NO：439)、NLLRLTGW(SEQ ID NO：440)、HWDFAWPW(SEQ ID NO：441)、HWDFAWP(SEQ ID NO：442)、FYQLALTW(SEQ ID NO：443)、FYQLALT(SEQ ID NO：444)、RKLFFNLRW(SEQ ID NO：445)和RKLFFNLR(SEQ ID NO：446)。
在某些实施方式中，本发明包括包含热休克蛋白结合序列的抗原肽。在一些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列为5至15个氨基酸长。适合于包括在本文中公开的抗原肽中的热休克蛋白结合序列包括，但不限于NLLRLTG(SEQ ID NO：439)、NLLRLTGW(SEQ ID NO：440)、HWDFAWPW(SEQ ID NO：441)、HWDFAWP(SEQ ID NO：442)、FYQLALTW(SEQ ID NO：443)、FYQLALT(SEQ ID NO：444)、RKLFFNLRW(SEQ ID NO：445)和RKLFFNLR(SEQ ID NO：446)。在某些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列是NLLRLTG(SEQ ID NO：439)。在一些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列在抗原肽的C-末端。在一些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列在抗原肽的N-末端。在一些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列在抗原肽的中部。在某些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列在包含MHC-结合表位的氨基酸序列的任一末端处。在某些实施方式中，所述热休克蛋白结合序列经由接头连接到包含MHC-结合表位的氨基酸序列的任一末端。在一些实施方式中，所述接头是肽接头。在一些实施方式中，所述接头为2至10个氨基酸长。在一些实施方式中，所述接头是FFRK(SEQ ID NO：447)。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为5至50个氨基酸长。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为25至40个氨基酸长。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为27至31个氨基酸长。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为8至12个氨基酸长。在某些实施方式中，所述MHC-结合表位包含磷酸化残基。在某些实施方式中，所述MHC-结合表位包含模拟磷酸化残基。在某些实施方式中，模拟磷酸化残基是磷酸化残基的不可水解类似物。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为8至12个氨基酸长，并且MHC-结合表位包含磷酸化残基。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为8至12个氨基酸长，并且MHC-结合表位包含模拟磷酸化残基。在某些实施方式中，所述抗原肽为15至60个氨基酸长。在某些实施方式中，所述抗原肽为15至40个氨基酸长。在某些实施方式中，所述抗原肽为30-60个氨基酸长。在某些实施方式中，所述抗原肽为34-56个氨基酸长，例如，34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、4R、49、50、51、52、53、54、55或56个氨基酸长，含有包含MHC-结合表位的27-32个氨基酸长的氨基酸序列；2-10个氨基酸长的肽接头，例如，FFRK(SEQ ID NO：447)；和5-15个氨基酸长的热休克蛋白结合序列，例如，NLLRLTG(SEQ ID NO：439)、NLLRLTGW(SEQ ID NO：440)、HWDFAWPW(SEQ IDNO：441)、HWDFAWP(SEQ ID NO：442)、FYQLALTW(SEQ ID NO：443)、FYQLALT(SEQ ID NO：444)、RKLFFNLRW(SEQ ID NO：445)和RKLFFNLR(SEQ ID NO：446)，其中包含MHC-结合表位的氨基酸序列、肽接头和热休克蛋白结合序列按照N-末端至C-末端或C-末端至N-末端顺序地排列。在特定的实施方式中，所述抗原肽是38个氨基酸长，含有包含MHC-结合表位的27个氨基酸长的氨基酸序列；肽接头FFRK(SEQ ID NO：447)；和热休克蛋白结合序列NLLRLTG(SEQID NO：439)，其中包含MHC-结合表位的氨基酸序列、肽接头和热休克蛋白结合序列按照N-末端至C-末端或C-末端至N-末端顺序地排列。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列包括在侧邻两个相等长度的肽的中间的突变残基。在一些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为27个氨基酸长并且在侧邻两个13个氨基酸长的肽的位置14处包含突变的残基。在一些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为29个氨基酸长并且在侧邻两个14个氨基酸长的肽的位置15处包含突变的残基。在一些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列为31个氨基酸长并且在侧邻两个15个氨基酸长的肽的位置16处包含突变的残基。在某些实施方式中，所述抗原肽为15-37个氨基酸长，例如，15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36或37个氨基酸长，含有包含MHC-结合表位的8-12个氨基酸长的氨基酸序列；2-10个氨基酸长的肽接头，例如，FFRK(SEQID NO：447)；和5-15个氨基酸长的热休克蛋白结合序列，例如，NLLRLTG(SEQ ID NO：439)、NLLRLTGW(SEQ ID NO：440)、HWDFAWPW(SEQ ID NO：441)、HWDFAWP(SEQ ID NO：442)、FYQLALTW(SEQ ID NO：443)、FYQLALT(SEQ ID NO：444)、RKLFFNLRW(SEQ ID NO：445)和RKLFFNLR(SEQ ID NO：446)，其中包含MHC-结合表位的氨基酸序列、肽接头和热休克蛋白结合序列按照N-末端至C-末端或C-末端至N-末端顺序地排列。在特定实施方式中，所述抗原肽为20个氨基酸长，含有包含MHC-结合表位的9个氨基酸长的氨基酸序列；肽接头FFRK(SEQID NO：447)；和热休克蛋白结合序列NLLRLTG(SEQ ID NO：439)，其中包含MHC-结合表位的氨基酸序列、肽接头和热休克蛋白结合序列按照N-末端至C-末端或C-末端至N-末端顺序地排列。在某些实施方式中，MHC-结合表位是MHC I类结合表位。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列是8-12个氨基酸长并且包含磷酸化残基。在某些实施方式中，包含MHC-结合表位的氨基酸序列是8-12个氨基酸长并且包含模拟磷酸化残基。在某些实施方式中，模拟磷酸化残基是磷酸化残基的不可水解类似物。
在一个优选实施方式中，每种抗原肽在其N-或C-末端包含热休克蛋白结合序列，更优选每种抗原肽在其C-末端包含热休克蛋白结合序列和/或热休克蛋白结合序列经由肽接头连接到抗原肽的其余部分。在一个优选实施方式中，所述肽接头包含氨基酸序列FFRK(SEQ ID NO：447)。
在某些实施方式中，本发明的抗原肽在C-末端包含氨基酸序列FFRKNLLRLTG(SEQID NO：477)。在某些实施方式中，所述抗原肽进一步包含27-31个氨基酸长(例如，27、29或31个氨基酸长)的氨基酸序列，其包含突变MHC-结合表位。在某些实施方式中，包含突变MHC-结合表位的氨基酸序列在大致氨基酸序列的中部具有肿瘤特异性突变(例如，肿瘤特异性突变分别在27、29或31个氨基酸的肽的大致位置14、15和16处)。
在某些实施方式中，本发明的抗原肽在N-末端包含氨基酸序列NLLRLTGFFRK(SEQID NO：478)。在某些实施方式中，所述抗原肽进一步包含27-31个氨基酸长(例如，27、29或31个氨基酸长)的氨基酸序列，其包含突变MHC-结合表位。在某些实施方式中，包含突变MHC-结合表位的氨基酸序列在大致氨基酸序列的中部具有肿瘤特异性突变(例如，肿瘤特异性突变分别在27、29或31个氨基酸的肽的大致位置14、15和16处)。
本发明的范围内包括在翻译过程中或翻译后修饰的抗原肽衍生物或类似物，例如，通过糖基化、乙酰化、磷酸化、酰胺化或通过已知保护/封闭基团的衍生化，或者蛋白水解切割。可以通过已知技术进行多种化学修饰中的任何一种，包括但不限于，可用于保护或修饰游离NH2-基团，游离COOH-基团，OH-基团，Trp-、Tyr-、Phe-、His-、Arg-或Lys-的侧基的试剂；通过溴化氰、羟胺、BNPS-Skatole、酸或碱水解的特异性化学切割；通过胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、木瓜蛋白酶、V8蛋白酶、NaBH4的酶促切割；乙酰化、甲酰化、氧化、还原；在衣霉素的存在下的代谢合成；等。
在某些实施方式中，使用磷酸肽模拟物，其中用模拟磷酸化基团替代抗原肽中的磷酸化氨基酸残基。模拟磷酸化基团的非限制性实例包括O-硼磷酸(boranophospho)、二羟硼基(borono)、O-二硫代磷酸基、磷酰胺、H-膦酸酯、烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯和氟代磷酸酯，其中任何一个可以在Tyr、Thr、Ser、Arg、Lys或His残基上衍生化。在某些实施方式中，将Asp或Glu残基用作磷酸模拟物。Asp或Glu残基还可以起到模拟磷酸化基团的作用，并且可以用于替代肽中的磷酸-Tyr、磷酸-Thr、磷酸-Ser、磷酸-Arg、磷酸-Lys和/或磷酸-His残基。
2.1.通过化学合成产生抗原肽
可以通过包括使用肽合成仪的标准化学方法来合成抗原肽。可以使用本领域公知的常规肽合成或其他合成实验方案。
可以合成具有抗原肽的氨基酸序列的肽，例如，通过使用与Merrifield，1963，J.Am.Chem.Soc.，85：2149描述的那些相似的程序的固相肽合成，将其全部按引用并入本文中。在合成过程中，将具有保护的侧链的N-α-保护的氨基酸逐步添加至通过其C-末端连接至不溶性聚合物支持体(即，聚苯乙烯珠)的增长的多肽。肽通过将N-α-去保护的氨基酸的氨基基团连接至N-α-保护的氨基酸的α-羧基基团来合成，所述N-α-保护的氨基酸的α-羧基基团已经通过将其与试剂(如双环己基碳二亚胺)反应而激活。游离氨基基团与激活的羧基的连接导致肽键形成。最常用的N-α-保护基团包括Boc，其是酸不稳定的，以及Fmoc，其是碱不稳定的。合适的化学作用、树脂、保护基团、保护的氨基酸和试剂的详细内容是本领域公知的(参见，Atherton等，1989，Solid Phase Peptide Synthesis：A Practical Approach，IRL Press和Bodanszky，1993，Peptide Chemistry，A Practical Textbook，第2版，Springer-Verlag，将每篇全部按引用并入本文中)。
此外，可以按照上文所述的化学合成抗原肽的肽类似物和衍生物。如果需要，可以将非经典氨基酸或化学氨基酸类似物作为置换或添加引入肽序列中。非经典氨基酸包括，但不限于常见氨基酸的D-异构体、α-氨基异丁酸、4-氨基丁酸、羟基脯氨酸、肌氨酸、瓜氨酸、磺基丙氨酸、t-丁基甘氨酸、t-丁基丙氨酸、苯基甘氨酸、环己基丙氨酸、β-丙氨酸、设计师氨基酸(designer amino acid)(如β-甲基氨基酸)、C-α-甲基氨基酸和N-α-甲基氨基酸。
可以使用合适的侧链保护的Fmoc-磷酸氨基酸，在Fmoc固相合成中合成在Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys和His侧链上磷酸化的肽。以这种方式，可以合成具有磷酸化和非磷酸化Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys和His残基的组合的肽。例如，可以使用Staerkaer等的方法(1991，Tetrahedron Letters 32：5389-5392)。其他程序(一些用于特定的氨基酸)详述于De Bont等(1987，Trav.Chim Pays Bas 106：641，642)、Bannwarth和Trezeciak(1987，Helv.Chim.Acta 70：175-186)、Perich和Johns(1988，Tetrahedron Letters 29：2369-2372)、Kitas等(1990，J.Org.Chem.55：4181-4187)、Valerio等(1989，Int.J.PeptideProtein Res.33：428-438)、Perich等(1991，Tetrahedron Letters 32：4033-4034)、Pennington(1994，Meth.Molec.Biol.35：195-2)和Perich(1997，Methods Enzymol.289：245-266，将每篇全部按引用并入本文中)中。
还可以通过首先培养用编码基础多肽的氨基酸序列的核酸转化的细胞来产生磷酸肽。通过细胞培养产生这样的多肽后，使用有机合成或磷酸化酶的酶促方法，合适氨基酸的羟基基团被磷酸基团取代。例如，在丝氨酸特异性磷酸化的情况中，可以使用丝氨酸激酶。
还可以合成磷酸肽模拟物，其中用模拟磷酸化基团替代抗原肽中的磷酸化氨基酸残基。模拟磷酸化基团的非限制性实例包括O-硼磷酸、二羟硼基、O-二硫代磷酸、磷酰胺、H-膦酸酯、烷基膦酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、氟代磷酸酯，其中任何一个可以在Tyr、Thr、Ser、Arg、Lys或His残基上衍生化。在某些实施方式中，将Asp或Glu残基用作磷酸模拟物。Asp或Glu残基还可以起到模拟磷酸化基团的作用，并且可以用于替代肽中的磷酸-Tyr、磷酸-Thr、磷酸-Ser、磷酸-Arg、磷酸-Lys和/或磷酸-His残基。
使用常规程序，如使用逆相的制备型HPLC、凝胶渗透、分配和/或离子交换色谱，来完成所得到的肽的纯化。合适的基质和缓冲液的选择是本领域公知的并且因此在本文中没有详细描述。
2.2使用重组DNA技术产生抗原肽
还可以通过本领域已知的重组DNA方法来制备抗原肽。编码抗原肽的核酸序列可以通过氨基酸序列的反向翻译获得，并通过标准化学方法合成，如使用寡核苷酸合成仪。或者，可以使用特别设计的寡核苷酸引物和PCR方法从DNA模板获得用于抗原肽的编码信息。可以通过提供抗原性等价分子的置换、插入或删除来制备抗原肽的变型和片段。由于核苷酸编码序列的简并性，可以将编码相同的抗原蛋白或抗原蛋白的变型的DNA序列用于本发明的实践中。这些包括，但不限于通过编码序列内抗原性等价氨基酸残基的不同密码子的置换改变的核苷酸序列，因此产生沉默或保守性改变。可以将编码抗原肽的核酸插入到用于在宿主细胞中增殖和表达的表达载体中。
因为可以通过化学技术合成用于本文中所考虑长度的肽的编码序列，例如，Matteucci等，J.Am.Chem.Soc.103：3185(1981)的磷酸三酯方法(将其全部按引用并入本文中)，可以通过用合适的碱基替代编码天然肽序列的那些碱基来简单地进行修饰。随后可以对编码序列提供合适的接头并连接到本领域常用的表达载体中，以及用于转化合适的宿主来产生所需肽或融合蛋白的载体中。多种这样的载体和合适的宿主系统现在是可利用的。为了肽或融合蛋白的表达，对编码序列提供可操作地连接的起始和终止密码子、启动子和终止子区域和通常复制系统以提供用于在所需细胞宿主中表达的表达载体。
表达构建体是指可操作地与一个或多个调控区连接的编码抗原肽的核苷酸序列，所述调控区使得能够使肽在合适的宿主细胞中表达。“可操作地连接”是指其中调控区与待表达的肽序列以允许转录并且最终翻译的方式连接和定位的关联。
肽的转录所需要的调控区可以通过表达载体来提供。如果要表达缺乏其同源起始密码子的肽基因序列，还可以提供翻译起始密码子(ATG)。在相容的宿主-构建体系统中，细胞转录因子，如RNA聚合酶，将结合表达构建体上的调控区以实现肽序列在宿主生物体中的转录。基因表达需要的调控区的确切性质在宿主细胞与宿主细胞之间是不同的。通常，需要能够结合RNA聚合酶并且促进可操作地结合的核酸序列的转录的启动子。这样的调控区可以包括涉及转录和翻译的起始的那些5’非编码序列，如TATA盒、加帽序列、CAAT序列等。编码序列3’侧的非编码区可以含有转录终止调控序列，如终止子和聚腺苷酸化位点。
为了将具有调控功能的DNA序列(如启动子)连接到肽基因序列或将肽基因序列插入到载体的克隆位点中，可以通过本领域公知的技术(Wu等，1987，Methods in Enzymol152：343-349，将其全部按引用并入本文中)将提供合适的相容限制性位点的接头或衔接体连接到cDNA的末端。限制性酶的切割可以接着是修饰以通过往回消化或在连接前填充单链DNA末端而形成平末端。或者，可以通过使用利用含有所需限制酶位点的引物的PCR的DNA扩增将所需的限制酶位点引入DNA的片段中。
可以将包含可操作地连接调控区的抗原肽序列的表达构建体直接引入用于肽表达和产生而无需进一步克隆的合适的宿主细胞中。所述表达构建体还可以含有促进DNA序列整合(例如，经由同源重组)至宿主细胞基因组中的DNA序列。在这种情况中，不需要使用包含为了在宿主细胞中增殖和表达所述肽的适合于合适宿主细胞的复制起点的表达载体。
可以使用多种表达载体，包括质粒、粘粒、噬菌体、噬菌粒或修饰的病毒。通常，这样的表达载体包含用于在合适的宿主细胞中增殖载体的功能性复制起点、一个或多个用于肽基因序列插入的限制性核酸内切酶位点和一个或多个选择标记。可以构建表达载体以携带本发明的一种或多种抗原肽的核苷酸序列。表达载体必须与相容的宿主细胞一起使用，所述宿主细胞可以源自原核或真核生物体，包括但不限于细菌、酵母、昆虫、哺乳动物和人。这样的宿主细胞可以被转化来表达一种或多种抗原肽，如通过用含有一个或多个编码本发明的任一抗原肽的核苷酸序列的单一表达载体转化宿主细胞，或通过用编码本发明的不同抗原肽的多个表达载体转化宿主细胞。
在细菌系统中，可以有利地选择多种表达载体来产生抗原肽。例如，要产生大量这样的蛋白质时，如用于产生药物组合物，指导容易纯化的融合蛋白质产物的高水平表达的载体可能是理想的。这样的载体包括大肠杆菌表达载体pUR278(Ruther等，1983，EMBO J.2，1791，将其全部按引用并入本文中)，其中所述肽编码序列可以与lac Z编码区同框地单独连接到载体中，使得产生融合蛋白；pIN载体(Inouye和Inouye，1985，Nucleic AcidsRes.13，3101-3109；Van Heeke和Schuster，1989，J.Biol.Chem 264，5503-5509，将每篇全部按引用并入本文中)；等。还可以使用pGEX载体来表达这些肽，作为与谷胱甘肽S-转移酶(GST)的融合蛋白。通常，这样的融合蛋白是可溶的，并且可以通过吸附至谷胱甘肽-琼脂糖珠上接着在游离谷胱甘肽的存在下洗脱而从裂解的细胞容易地纯化。pGEX载体设计成包括凝血酶或因子Xa蛋白酶切割位点，使得抗原肽可以从GST部分释放。
或者，对于正确加工的肽复合物的长期高产量生产，优选的是在哺乳动物细胞中的稳定表达。可以通过使用含有选择标记的载体来工程设计稳定表达肽复合物的细胞系。例如，在引入表达构建体后，可以允许工程化的细胞在富集培养基中生长1-2天，并且随后切换至选择培养基。表达构建体中的选择标记赋予对选择的耐受性并且最佳地允许细胞将表达构建体稳定地整合至其染色体中以及在培养物中生长和扩增成细胞系。这样的细胞可以长时间培养而同时连续地表达肽。
重组细胞可以在标准的温度、孵育时间、光密度和培养基组成的条件下培养。然而，用于重组细胞生长的条件可以不同于用于抗原肽表达的那些。还可以使用改进的培养条件和培养基来提高肽的产生。例如，可以将含有肽与其同源启动子的重组细胞暴露于热或其他环境应激，或化学应激。可以将本领域已知的任何技术用于建立用于产生肽复合物的最佳条件。
在本发明的一个实施方式中，在编码抗原肽的核苷酸序列的5’端添加编码甲硫氨酸的密码子以提供用于肽翻译起始的信号。这一甲硫氨酸可以保持连接于抗原肽，或甲硫氨酸可以通过添加可催化甲硫氨酸从肽切割的一种或多种酶来除去。例如，在原核生物和真核生物中，可以通过甲硫氨酸氨基肽酶(MAP)来除去N-末端甲硫氨酸(Tsunasawa等，1985，J.Biol.Chem.260，5382-5391，将其全部按引用并入本文中)。已经从几种生物体，包括大肠杆菌、酵母和大鼠，分离和克隆甲硫氨酸氨基肽酶。
可以通过已知方法(参见，例如，Current Protocols in Immunology，vol.2，chapter 8，Coligan等(编辑)，John Wiley&Sons，Inc.；Pathogenic and ClinicalMicrobiology：A Laboratory Manual，Rowland等，Little Brown&Co.，June 1994，将其全部按引用并入本文中)，从细菌、哺乳动物或其他宿主细胞类型，或从培养基回收肽。
3.热休克蛋白和使用方法
3.1.热休克蛋白
本发明的实践中有用的热休克蛋白，其在本文中也可互换地称为应激蛋白，可以选自能够结合其他蛋白质或肽并且能够在腺苷三磷酸(ATP)存在下或在酸性条件下释放结合的蛋白质或肽的任何细胞蛋白。在将细胞暴露于应激刺激时，这种蛋白质的细胞内浓度可以提高。除了通过应激诱导的那些热休克蛋白外，HSP60、HSP70、HSP90、HSP100、sHSPs和PDI家族也包括在序列相似上与应激诱导的HSP相关，例如，具有高于35％的氨基酸同一性，但其表达水平没有通过应激改变的蛋白质。因此，考虑的是应激蛋白或热休克蛋白(HSP)的定义包括与这些家族的成员(其在细胞中的表达水平响应于应激刺激而提高)具有至少35％(例如，至少40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或99％)氨基酸同一性的其他蛋白、突变体、类似物或变体。
除了上文所述的主要HSP家族外，内质网驻留蛋白，钙网蛋白，也已经被鉴定为可用于在与抗原分子复合时引发免疫应答有用的又一种热休克蛋白(Basu和Srivastava，1999，J.Exp.Med.189：797-202；将其全部按引用并入本文中)。可以用于本发明中的其他应激蛋白包括grp78(或BiP)、蛋白二硫化物异构酶(PDI)、hsp110和grp170(Lin等，1993，Mol.Biol.Cell，4：1109-1119；Wang等，2001，J.Immunol.，165：490-497；将每篇全部按引用并入本文中)。随后发现这些家族的许多成员响应于其他应激刺激而被诱导，所述应激刺激包括营养剥夺、代谢破坏、氧自由基、缺氧和细胞内病原体的感染(参见，Welch，May 1993，Scientific American 56-64；Young，1990，Annu.Rev.Immunol.8：401-420；Craig，1993，Science 260：1902-1903；Gething等，1992，Nature 355：33-45；和Lindquist等，1988，Annu.Rev.Genetics22：631-677，将每篇全部按引用并入本文中)。考虑的是属于所有这些家族的HSP/应激蛋白可以用于本发明的实践中。在某些实施方式中，应激蛋白包括促进肽-MHC呈递的任何伴侣蛋白。合适的伴侣蛋白包括，但不限于ER伴侣蛋白，例如，tapasin(例如，人tapasin)。
主要HSP可以在受应激的细胞中累积至非常高的水平，但它们在未受应激的细胞中以低至中等水平存在。例如，高度可诱导哺乳动物hsp70在正常温度下难以检测，但在热休克时成为细胞中最活跃合成的蛋白质之一(Welch等，1985，J.Cell.Biol.101：1198-1211，将其全部按引用并入本文中)。相反，hsp90和hsp60蛋白在大多数但不是全部哺乳动物细胞中在正常温度下是丰富的，并且通过热进一步诱导(Lai等，1984，Mol.Cell.Biol.4：2802-10；van Bergen en Henegouwen等，1987，Genes Dev.1：525-31，将每篇全部按引用并入本文中)。
在各种实施方式中，可以通过在低至中等严格性条件下与包含编码HSP的核苷酸序列的探针杂交来鉴定和获得编码家族内的热休克蛋白或热休克蛋白变体的核苷酸序列。
例如，使用这样的低严格性条件的程序如下(还参见Shilo和Weinberg，1981，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78：6789-6792)。将含有DNA的过滤器在含有35％甲酰胺，5×SSC，50mM Tris-HCl(pH 7.5)，5mM EDTA，0.1％PVP，0.1％Ficoll，1％BSA和500μg/ml变性鲑鱼精子DNA的溶液中在40℃下预处理6h。在具有以下改变的相同溶液中进行杂交：0.02％PVP，0.02％Ficoll，0.2％BSA，100μg/ml鲑鱼精子DNA，10％(wt/vol)硫酸葡聚糖。将过滤器在杂交混合物中在40℃下孵育18-20h，并且随后在含有2×SSC，25mM Tris-HCl(pH 7.4)，5mM EDTA和0.1％SDS的溶液中在55℃下洗涤1.5h。用显现溶液替换洗涤溶液，并且在60℃下另外孵育1.5h。将过滤器用吸墨纸吸干(blotted dry)并且暴露用于信号检测。如果必要，在信号检测前，将过滤器在65-68℃下洗涤第三次。可以使用的低严格性的其他条件是本领域公知的(例如，如用于种间交叉杂交的)。
在使用HSP的情况中，也可以使用HSP的肽-结合片段以及HSP的功能活性衍生物、类似物和变体。术语“HSP肽-结合片段”用于指包括能够变成非共价地与肽结合以形成复合物和引发免疫应答的结构域的多肽，但其不是全长HSP。术语“HSP的变体”是指能够变成非共价地与肽结合以形成复合物和引发免疫应答的多肽，但其与HSP共有高序列相似性水平。为了确定两个氨基酸序列或核酸序列之间的同一性区域，针对最佳比较目的来比对所述序列(例如，为了与第二氨基酸或核酸序列的最佳比对，可以在第一氨基酸或核酸序列的序列中引入空位)。随后比较相应氨基酸位置或核苷酸位置的氨基酸残基或核苷酸。当第一序列中的位置被第二序列中相应位置的相同氨基酸残基或核苷酸占据，那么分子在该位置处是相同的。两条序列之间的百分同一性是序列共有相同位置的数目的函数(即，％同一性＝相同重叠位置的#/总位置#×100％)。在一个实施方式中，两条序列是相同长度的。
还可以使用数学算法来完成两条序列之间的百分同一性的测定。用于比较两条序列的数学算法的优选非限制性实例是Karlin和Altschul，1990，Proc.Natl.Acad.Sci.USA87：2264-2268的，按照Karlin和Altschul，1993，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90：5873-5877中修改的算法(将每篇全部按引用并入本文中)。将这样的算法整合至Alstchul等，1990，J.Mol.Biol.215：403-410(将其全部按引用并入本文中)的NBLAST和XBLAST程序中。可以使用NBLAST程序，得分＝100，字长＝12进行BLAST核苷酸检索以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。可以使用XBLAST程序，得分＝50，字长＝3进行BLAST蛋白质检索以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的带空位比对，可以按照Altschul等，1997，Nucleic Acids Res.25：3389-3402中所述的来利用Gapped BLAST。或者，可以使用PSI-Blast来进行迭代检索，其检测分子之间的远缘关系(Altschul等，1997，上文)。当利用BLAST、Gapped BLAST和PSI-Blast程序时，可以使用各自程序(例如，XBLAST和NBLAST)的缺省参数。用于序列比较的数学算法的另一个实例是Myers和Miller，1988，CABIOS 4：11-17的算法。将这样的算法整合至ALIGN程序(版本2.0)中，其是GCG序列比对软件包的部分。当利用ALIGN程序用于比较氨基酸序列时，可以使用PAM120权重残差表，12的空位长度罚分和4的空位罚分。可以使用与上述那些相似的技术来测定两条序列之间的百分同一性，具有或不具有允许的空位。在计算百分同一性中，通常只对精确匹配计数。
在一个实施方式中，例如，可以设计hsp70和hsc70肽-结合结构域衍生物和类似物。通过计算机建模，可以设计Hsp70肽-结合位点，hsp70家族成员的变体(包括hsc70变体)的三维结构，其中不涉及肽结合或结构上重要的决定簇的氨基酸残基可以替代野生型残基。
在特定实施方式中，本发明的HSP肽-结合片段包含肽-结合结构域，其在N-末端侧与在N-末端侧上天然侧邻肽-结合结构域的可变数量的氨基酸连续的且在C-末端侧与在C-末端侧上天然侧邻肽-结合结构域的可变数量的氨基酸连续，参见例如，美国专利公开US2001/0034042中公开的HSP的肽-结合片段(将其全部按引用并入本文中)。
天然产生的HSP的氨基酸序列和核苷酸序列通常在序列数据库中可得，如GenBank。例如，人热休克蛋白HSP70(热休克70kDa蛋白1A)具有以下标识符HGNC：5232；Entrez Gene：3303；Ensembl：ENSG00000204389；OMIM：140550；UniProtKB：P08107和NCBI参照序列：NM_005345.5。计算机程序，如Entrez，可以用于浏览数据库，并且通过登录号检索任何感兴趣的氨基酸序列和遗传序列数据。这些数据库还可以使用如FASTA和BLAST这样的程序检索来鉴定与探询序列具有各种相似性程度的序列，其通过比对得分和统计学将相似的序列分级。可以用于制备本发明的HSP肽-结合片段的HSP的这样的核苷酸序列的非限制性实例如下：人Hsp70，Genbank Accession No.NM_005345，Sargent等，1989，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，86：1968-1972；人Hsc70：Genbank Accession Nos.P11142，Y00371；人Hsp90，Genbank Accession No.X15183，Yamazaki等，Nucl.Acids Res.17：7108；人gp96：Genbank Accession No.X15187，Maki等，1990，Proc.Natl.Acad Sci.，87：5658-5562；人BiP：Genbank Accession No.M19645；Ting等，1988，DNA 7：275-286；人Hsp27，Genbank Accession No.M24743；Hickey等，1986，Nucleic Acids Res.14：4127-45；小鼠Hsp70：Genbank Accession No.M35021，Hunt等，1990，Gene，87：199-204；小鼠gp96：Genbank Accession No.M16370，Srivastava等，1987，Proc.Natl.Acad.Sci.，85：3807-3811；和小鼠BiP：Genbank Accession No.U16277，Haas等，1988，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，85：2250-2254(将这些参考文献的每篇全部按引用并入本文中)。由于遗传密码的简并性，术语“HSP核酸序列”不仅是指天然产生的核苷酸序列，而且包括所有其他编码HSP的简并DNA序列。
可以通过从组织纯化，或通过重组DNA技术，制备药物制剂中的HSP。可以在ATP的存在下或在酸性条件(pH 1至pH 6.9)下从组织纯化HSP，以用于随后在体外与一种或多种抗原肽复合。参见，Peng等，1997，J.Immunol.Methods，204：13-21；Li和Srivastava，1993，EMBO J.12：3143-3151(将这些参考文献的每篇全部按引用并入本文中)。“纯化的”应激蛋白或热休克蛋白基本上不含在细胞中、在细胞提取物中、在细胞培养基中或在个体中与该蛋白关联的材料。
使用给定HSP或其肽-结合结构域的限定的氨基酸或cDNA序列，可以制得转染至宿主细胞中并在其中表达的遗传构建体。重组宿主细胞可以含有包含编码HSP或肽-结合片段的序列的核酸序列的一个或多个拷贝，所述核酸序列可操作地连接驱动HSP核酸序列在宿主细胞中的表达的调控区。重组DNA技术可以容易地用于产生重组HSP基因或HSP基因的片段，并且标准技术可以用于表达这样的HSP基因片段。编码HSP肽-结合结构域的任何核酸序列，包括cDNA和基因组DNA，可以用于制备本发明的HSP或肽-结合片段。可以将含有肽-结合结构域的HSP基因片段插入合适的克隆载体中并引入宿主细胞中，使得产生基因序列的许多拷贝。可以使用本领域已知的大量载体-宿主系统，如但不限于，噬菌体如λ衍生物，或质粒如pBR322，pUC质粒衍生物，Bluescript载体(Stratagene)或pET系列的载体(Novagen)。本领域已知的用于诱变的任何技术可以用于改变DNA序列中的单个核苷酸，以用于产生在表达的肽序列中的氨基酸置换的目的，或用于形成/删除限制性位点以利于进一步的操作。
HSP或肽-结合片段可以作为融合蛋白来表达以促进从表达的细胞收集和纯化它们。例如，HSP或片段可以含有信号序列前导肽以指引其跨过内质网膜的易位而用于分泌至培养基中。此外，HSP或片段可以含有与不参与结合抗原肽的HSP或片段的任何部分(如，例如，羧基末端)融合的亲和性标签。通过结合亲和性伴体分子，所述亲和性标签可以用于促进蛋白质的纯化。可以使用本领域已知的多种亲和性标签，如免疫球蛋白恒定区、聚组氨酸序列(Petty，1996，Metal-chelate affinity chromatography，见Current Protocols inMolecular Biology，Vol.2，编辑Ausubel等，Greene Publish.Assoc.&WileyInterscience，将其全部按引用并入本文中)、谷胱甘肽S-转移酶(GST；Smith，1993，Methods Mol.Cell Bio.4：220-229，将其全部按引用并入本文中)、大肠杆菌麦芽糖结合蛋白(Guan等，1987，Gene67：21-30，将其全部按引用并入本文中)和各种纤维素结合结构域(美国专利No.5,496,934；5,202,247；5,137,819；Tomme et al.，1994，Protein Eng.7：117-123，将每篇全部按引用并入本文中)，等。
可以对于引发免疫应答的能力测定这样的重组HSP或片段的抗原肽结合活性(参见，例如，Klappa等，1998，EMBO J.，17：927-935，将其全部按引用并入本文中)。优选的是宿主细胞或文库细胞中产生的重组HSP与免疫原性组合物的预期接受者是相同物种的。重组人HSP是最优选的。
在一个实施方式中，从组织分离的HSP是不同HSP的混合物，例如，hsp70和hsc70。药物组合物可以包含通过重组DNA方法产生的纯化的人hsc70，例如，使用人hsc70序列，如Dworniczak和Mirault，Nucleic Acids Res.15∶5181-5197(1987)和Genbank accessionno.P11142和/或Y00371中所述的(将每篇全部按引用并入本文中)。在某些实施方式中，Hsp70序列描述于Hunt和Morimoto Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82(19)，6455-6459(1985)和Genbank accession no.PODMV8和/或M11717中(将每篇全部按引用并入本文中)。
在其他实施方式中，应激蛋白是突变的应激蛋白，其对于靶抗原肽具有高于天然应激蛋白的亲和力。当抗原肽是磷酸化的或是磷酸肽模拟物(如不可水解的类似物)或具有一些其他翻译后修饰时，这样的突变应激蛋白是有用的。
在本发明组合物的优选实施方式中，所述应激蛋白选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合。在一个优选实施方式中，所述应激蛋白是hsc70，甚至更优选人hsc70。在另一个优选实施方式中，所述应激蛋白是hsp70，甚至更优选人hsp70。所述应激蛋白可以非共价或共价地结合抗原肽。在优选实施方式中，所述应激蛋白非共价地结合抗原肽。在一个优选实施方式中，组合物中应激蛋白的量为10μg至600μg，如25μg。
3.2.热休克蛋白-肽复合物的制备
描述了用于在体外将HSP与抗原肽群体复合而用于制备本文中所述的本发明的组合物的示例性方法。复合反应可以导致HSP和肽之间共价键的形成。复合反应可以导致HSP和肽之间非共价结合的形成。在各种不同实施方式中，任选将体外形成的复合物纯化。热休克蛋白和抗原肽的纯化复合物基本上不含在细胞中或在细胞提取物中与这些复合物关联的材料。在将纯化的热休克蛋白和纯化的抗原肽用于体外复合反应的情况中，术语热休克蛋白和抗原肽的“纯化的”复合物不排除还包含未处于复合物中的游离HSP和肽的组合物。在本发明的组合物的优选实施方式中，所以应激蛋白选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合。在一个优选实施方式中，所述应激蛋白是hsc70，甚至更优选人hsc70。在另一个优选实施方式中，所述应激蛋白是hsp70，甚至更优选人hsp70。所述应激蛋白可以非共价地或共价地结合抗原肽。在优选的实施方式中，应激蛋白非共价地结合抗原肽。在一个优选实施方式中，组合物中应激蛋白的量为10μg至600μg，如25μg。
在复合前，可以用ATP预处理HSP或将HSP暴露于酸性条件以除去可能非共价地与目标HSP结合的任何肽。酸性条件是范围pH 1至pH 6.9中的任何pH水平，包括范围pH 1-pH2、pH 2-pH 3、pH 3-pH4、pH 4-pH 5、pH 5-pH 6和pH 6-pH 6.9。当使用ATP方法时，通过添加apyranase从制备物除去过量ATP，如Levy等，1991，Cell67：265-274所述的(将其全部按引用并入本文中)。当使用酸性条件时，通过添加pH调节试剂将缓冲液重新调节至中性pH。总抗原肽，或任何一种肽，与HSP的摩尔比可以是0.01∶1至100∶1的任何比率，包括但不限于0.01∶1、0.02∶1、0.05∶1、0.1∶1、0.2∶1、0.5∶1、1∶1、2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1、30∶1、40∶1、49∶1，直至100∶1。在本发明的组合物的一个实施方式中，各复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比可以在1∶0.01至1∶100的范围中。在本发明的组合物的某些实施方式中，各复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为至少1∶1(例如，约2∶1、3∶1、4∶1、5∶1、6∶1、7∶1、8∶1、9∶1、10∶1、11∶1、12∶1、13∶1、14∶1、15∶1、16∶1、17∶1、18∶1、19∶1、20∶1、30∶1、40∶1、49∶1，直至100∶1)。在本发明的组合物的某些实施方式中，各复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为1∶1或更低(例如，1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19、1∶20、1∶50，直至1∶100或更低)。以下讨论用于将肽群体与HSP在体外非共价复合的优选的示例性实验方案。
抗原肽的群体可以包括本发明的不同抗原肽物质的混合物。随后，用预处理过的HSP在合适的缓冲液中在4至50℃下孵育混合物15分钟至3小时，所述缓冲液如磷酸盐缓冲盐水pH 7.4，或含有20mM磷酸钠，pH 7.2，30mM NaCl，3mM MgCl2和1mM苯甲基磺酰氯(PMSF)的缓冲液。可以使用任何与HSP相容的缓冲液。随后任选地通过Centricon 10组件(Millipore；Billerica，MA)离心以除去任何未结合的肽来纯化制备物。可以通过高效液相色谱(HPLC)或质谱(MS)来测定蛋白质/肽与HSP的非共价结合。在某些实施方式中，本发明的肿瘤特异性抗原肽为27个氨基酸长(“27mers”)，具有～3,000道尔顿的平均分子量。假定HSP70的分子量为70,000道尔顿，将需要以下材料来产生足以治疗癌症患者的量的肿瘤特异性抗原肽和HSP70的复合物。假定在一个实施方式中，意图将240μg剂量的HSP70施用于患者12次，则需要大约3mg HSP70。如果，在一个实施方式中，将十种27mer肽与HSP70复合，则复合反应需要的肽的总量为124μg(每种肽12.4μg)，假定1：1的总肽：蛋白质摩尔比。如果优选的是4∶1的总肽：蛋白质摩尔比，那么需要494μg总肽。在某些实施方式中，所述HSP70物质是重组人Hsc70(rhHsc70)。在某些实施方式中，所述HSP70物质是重组人Hsp70(rhHsp70)。在某些实施方式中，rhHsc70在包含2.7mM磷酸氢二钠、1.5mM磷酸二氢钾、150mM NaCl，pH7.2的结合缓冲液中，在37℃下，用抗原肽的复合物孵育60分钟。示例性的可选结合缓冲液包括磷酸钾缓冲液中的9％蔗糖，或20mM磷酸钠缓冲液pH 7.5，0.5M NaCl，3mM MgCl2和1mMADP。如果需要，可以通过Centricon 10组件(Millipore)任选地将HSP70-肽结合孵育混合物离心以除去任何未结合的肽。
在某些实施方式中，将25μg剂量的HSP70施用于患者12次，需要总共300μgHSP70。如果在其中十种27mer肽与HSP70复合的一个实施方式中，复合反应需要的肽的总量为12.9μg(每种肽1.29μg)，假定1∶1的总肽：蛋白质摩尔比。如果优选4∶1的总肽：蛋白质摩尔比，那么需要51.6μg总肽。
将认识到以上描述的HSP70和肽的量是将疫苗施用于患者需要的最小示例性量并且为了满足质量控制测试和某些法规需求的目的，可以产生额外的材料。
在某些实施方式中，恰在施用于患者前，将HSP70-肽复合物与QS-21佐剂在床侧混合。在某些实施方式中，QS-21的剂量为50μg。
在将少于或多于10种肽与HSP70复合的情况中，相应地按比例调整肽的量以视情况保持1∶1、4∶1或10∶1的优选总肽：蛋白质摩尔比。相似地，如果期望使用短于或长于27个氨基酸长度的肽与HSP70复合，那么将计算每种肽的分子量并且相应地按比例调整每种肽的量，以保持1∶1、4∶1或10∶1的优选总肽：蛋白质摩尔比。
或者，为了产生gp96或hsp90与肽的非共价复合物，计算每种蛋白质的分子量并且确定对于给定患者的总预期给药需求。在一个实例中，假定将12剂gp96-肽复合物施用于患者并且gp96的剂量为25μg，那么需要300μg总蛋白质。如果，在一个实施方式中，其中将十种27mer肽与gp96复合的情况中，复合反应需要的肽的总量为9.4μg(每种肽0.94μg)，假定1∶1的总肽：蛋白质(在这种情况中，gp96)摩尔比。如果优选的是4∶1的总肽：蛋白质摩尔比，那么需要37.5μg总肽。结合缓冲液可以与针对HSP70-肽结合反应所描述的相似。
与肽复合后，可以任选地使用例如以下所述的混合淋巴细胞靶细胞分析(MLTC)测定免疫原性HSP复合物。在某些实施方式中，通过酶联免疫斑点(ELISPOT)分析测量复合物(Taguchi T等，J Immunol Methods 1990；128：65-73，将其全部按引用并入本文中)。一旦分离和稀释HSP-肽复合物，它们可以任选地使用以下讨论的给药方案和赋形剂在动物模型中进一步表征。
作为制备HSP和肽的非共价复合物的替代方案，抗原肽可以共价地连接于HSP。
HSP可以通过化学交联与肽共价地偶联。化学交联方法是本领域公知的。例如，可以使用戊二醛交联。戊二醛交联已经用于肽和HSP的共价复合物的形成(参见，Barrios等，1992，Eur.J.Immunol.22：1365-1372，将其全部按引用并入本文中)。在0.002％戊二醛的存在下，将1-2mg HSP-肽复合物交联2小时。通过相对磷酸盐缓冲盐水(PBS)渗析过夜来除去戊二醛(Lussow等，1991，Eur.J.Immunol.21：2297-2302，将其全部按引用并入本文中)。或者，HSP和肽可以在本领域已知的条件下通过紫外(UV)交联来进行交联。
来自单独的共价和/或非共价复合反应的HSP和抗原肽的复合物可以任选地在施用于受试者之前组合来形成组合物。
与抗原肽结合的应激蛋白的许多不同复合物可以包括在单一组合物中，如本文中公开的。在某些实施方式中，组合物包含不超过100种不同的抗原肽(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种抗原肽；例如，约20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100种抗原肽)。
在某些实施方式中，所述组合物包含只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。在某些实施方式中，所述组合物包含不超过20种(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种)只含有野生型MHC-结合表位的不同抗原肽。在某些实施方式中，所述组合物不包含任何只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
4.药物组合物
本公开的组合物包括药物组合物，其包括本文中所述的包含与不同抗原肽结合的应激蛋白的复合物(其单独作为活性成分或与一种或多种佐剂结合)的组合物，用于预防和治疗癌症，如多发性骨髓瘤(MM)。这样的药物组合物可用作疫苗制剂，特别是癌症疫苗制剂。可以通过获得稳定的、无菌的、优选可注射制剂的任何方法来制备疫苗制剂。
在某些实施方式中，包含应激蛋白/抗原肽复合物的复合物的组合物在与一种或多种佐剂的混合物中。许多不同的佐剂可以与本文中公开的组合物一起使用。组合物和佐剂可以以相同的流体体积混合在一起，并且所述组合物可以包含一种或多种佐剂。
可以使用多种佐剂，包括，例如，全身性佐剂和粘膜佐剂。全身性佐剂是可以非肠道递送的佐剂。全身性佐剂包括形成存储效应的佐剂、刺激免疫系统的佐剂和起到这两种作用的佐剂。形成存储效应的佐剂是引起抗原在体内缓慢释放的佐剂，因此延长免疫细胞对抗原的暴露。这类佐剂包括明矾(例如，氢氧化铝、磷酸铝)；或基于乳液的制剂，包括矿物油、非矿物油、油包水型或油包水包油型乳液、水包油型乳液如Seppic ISA系列的Montanide佐剂(例如，Montanide ISA720，AirLiquide，巴黎，法国)；MF-59(用Span 85和Tween 80稳定的水包角鲨烯型乳液；Chiron Corporation，Emeryville，Calif.；和PROVAX(含有稳定清洁剂和胶束形成剂的水包油型乳液；IDEC，Pharmaceuticals Corporation，San Diego，Calif.)。
其他佐剂刺激免疫系统，例如，引起免疫细胞产生和分泌细胞因子或IgG。这类佐剂包括免疫刺激性核酸，如CpG寡核苷酸；从皂树(Q.saponaria)的树皮纯化的皂素，如QS-21；聚[二(对羧基苯氧基(carboxylatophenoxy)膦腈(PCPP聚合物；Virus ResearchInstitute，USA)；RNA模拟物，如聚肌苷酸：聚胞嘧啶酸(聚I：C)或用聚-赖氨酸稳定的聚I：C(聚-ICLC)Oncovir，Inc.]；脂多糖(LPS)的衍生物，如单磷酰基脂质A(MPL；Ribi ImmunoChem Research，Inc.，Hamilton，Mont.)、胞壁酰基二肽(MDP；Ribi)和苏氨酰基-胞壁酰基二肽(t-MDP；Ribi)；OM-174(与脂质A相关的葡糖胺二糖；OM Pharma SA，Meyrin，瑞士)；和Leishmania延伸因子(纯化的Leishmania蛋白；Corixa Corporation，Seattle，Wash.)。
其他全身性佐剂是形成存储效应并刺激免疫系统的佐剂。这些化合物具有全身性佐剂的以上确定的两种功能。这类佐剂包括，但不限于ISCOM(免疫刺激复合物，其含有混合的皂素、脂质并形成具有可以容纳抗原的孔隙的病毒大小的颗粒；CSL，墨尔本，澳大利亚)；AS01，其是基于脂质体的含有MPL和QS-21的制剂(GlaxoSmithKline，比利时)；AS02(GlaxoSmithKline，其是含有MPL和QS-21的水包油型乳液；GlaxoSmithKline，Rixensart，比利时)；AS04(GlaxoSmithKline，其含有明矾和MPL；GSK，比利时)；AS15，其是含有CpG寡核苷酸、MPL和QS-21的基于脂质体的制剂(GlaxoSmithKline，比利时)；形成胶束的非离子嵌段共聚物，如CRL 1005(这些含有侧接聚氧乙烯链的疏水性聚氧丙烯的线性链；Vaxcel，Inc.，Norcros，Ga.)；和Syntex Adjuvant制剂(SAF，含有Tween 80和非离子嵌段共聚物的水包油型乳液；Syntex Chemicals，Inc.，Boulder，Colo.)。
根据本发明有用的粘膜佐剂是在结合本发明的复合物施用于粘膜表面时能够在受试者中诱导粘膜免疫应答的佐剂。粘膜佐剂包括CpG核酸(例如，PCT公开的专利申请WO99/61056，将其全部按引用并入本文中)，细菌毒素：例如，霍乱毒素(CT)，CT衍生物，包括但不限于CT B亚基(CTB)；CTD53(Val至Asp)；CTK97(Val至Lys)；CTK104(Tyr至Lys)；CTD53/K63(Val至Asp，Ser至Lys)；CTH54(Arg至His)；CTN107(His至Asn)；CTE114(Ser至Glu)；CTE112K(Glu至Lys)；CTS61F(Ser至Phe)；CTS106(Pro至Lys)；和CTK63(Ser至Lys)，封闭带毒素(zot)，大肠杆菌热不稳定肠毒素，不稳定性毒素(LT)，LT衍生物，包括但不限于LT B亚基(LTB)；LT7K(Arg至Lys)；LT61F(Ser至Phe)；LT112K(Glu至Lys)；LT118E(Gly至Glu)；LT146E(Arg至Glu)；LT192G(Arg至Gly)；LTK63(Ser至Lys)；和LTR72(Ala至Arg)，百日咳毒素，PT，包括PT-9K/129G；毒素衍生物(参见下文)；脂质A衍生物(例如，单磷酰基脂质A，MPL)；胞壁酰基二肽(MDP)衍生物；细菌外膜蛋白(例如，博氏疏螺旋体(Borreliaburgdorferi)的外表面蛋白A(OspA)脂蛋白、脑膜炎奈瑟氏菌(Neisseria meningitidis)的外膜蛋白)；水包油型乳液(例如，MF59；铝盐(Isaka等，1998，1999)；和皂素(例如，QS-21，例如，QS-21Antigenics LLC，Lexiongton，Mass.)、ISCOMs，MF-59(用Span 85和Tween 80稳定的水包角鲨烯型乳液；Chiron Corporation，Emeryville，Calif.)；SeppicISA系列的Montanide佐剂(例如，Montanide ISA 720，AirLiquide，巴黎，法国)；PROVAX(含有稳定清洁剂和胶束形成剂的水包油型乳液；IDEC Pharmaceuticals Corporation，SanDiego，Calif.)；Syntext佐剂制剂(SAF；Syntex Chemicals，Inc.，Boulder，Colo.)；聚[二(对羧基苯氧基)膦腈(PCPP聚合物；Virus Research Institute，USA)和Leishmania延伸因子(Corixa Corporation，Seattle，Wash.)。
本文中描述的本发明的组合物(包含应激蛋白和抗原肽的复合物)可以以几种方式与佐剂组合。例如，首先可以将不同的肽混合在一起形成混合物，和随后与应激蛋白和/或一种或多种佐剂复合以形成组合物。作为另一个实例，不同的抗原肽可以单独地与应激蛋白和/或一种或多种佐剂复合，并且随后将所得到批次的应激蛋白/抗原肽/佐剂复合物混合形成组合物。所述佐剂可以在包含应激蛋白和抗原肽的复合物的组合物的施用之前、期间或之后施用。佐剂以及包含应激蛋白和抗原肽的复合物的组合物的施用可以在相同或不同的施用部位。在某些实施方式中，本发明的抗原肽与热休克蛋白复合。抗原肽-HSP复合物可以是共价的或非共价的。
可以加入本文中公开的组合物中的佐剂包括例如皂素和免疫刺激性核酸。在特定的实施方式中，添加到包含HSP和抗原肽的组合物的第二佐剂是QS-21。
可以使用本领域技术人员已知的标准方法来测定本发明的疫苗制剂功效被优化的肽浓度，例如，通过相对于对照制剂(例如，包含单独的肽或应激蛋白的制剂)对肽-应激蛋白混合物或复合物的抗体或T-细胞应答测定的。
药物组合物中使用的应激蛋白/抗原肽复合物和任选的佐剂的量可以根据抗原肽、应激蛋白和佐剂的化学性质和效力而改变。通常，疫苗制剂中的抗原肽、应激蛋白和佐剂的起始浓度为通常使用常规给药途径(例如，肌内注射)引发所需免疫应答的量。然后调节本发明的药物组合物中的抗原肽、应激蛋白和佐剂的浓度，例如，通过使用稀释剂的稀释来调节，使得获得有效的保护性免疫应答，如使用本领域已知的标准方法评价的。
任选地可以将药物组合物制成冻干制品，其随后可以配制成用于口服施用或重建成用于非肠道施用的液体形式。
本发明的药物组合物可以另外配制成含有作为药学上可接受的载体或赋形剂的其他试剂，包括增容剂、稳定剂、缓冲剂、氯化钠、钙盐、表面活性剂、抗氧化剂、螯合剂、其他赋形剂，及其组合。
增容剂在疫苗组合物的冻干制剂的制备中是优选的。这样的增容剂形成冻干制品的晶体部分并且可以选自甘露糖醇、甘氨酸、丙氨酸和羟乙基淀粉(HES)。
稳定剂可以选自蔗糖、海藻糖、棉子糖和精氨酸。这些试剂优选以1-4％的量存在。氯化钠可以优选以100-300mM的量包括在本发明的制剂中，或如果在没有上述增容剂的情况下使用，可以以300-500mM NaCl的量包括在制剂中。钙盐包括氯化钙、葡糖酸钙、葡乳醛酸钙或葡庚糖酸钙。
缓冲剂可以是任何生理学上可接受的具有作为缓冲剂能力的化学实体或化学实体的组合，包括但不限于组氨酸、磷酸钾、TRIS[三-(羟甲基)-氨基甲烷]、BIS-Tris丙烷(1，3-双-[三-(羟甲基)甲基氨基]-丙烷)、PIPES[哌嗪-N，N′-双(2-乙磺酸)]、MOPS[3-(N-吗啉代)乙磺酸]、HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸]、MES[2-(N-吗啉代)乙烷磺酸]和ACES(N-2-乙酰胺基-2-氨基乙烷磺酸)。通常，缓冲剂以10-50nM浓度包括。基础缓冲剂的特定实例包括(i)PBS；(ii)10mM KPO4，150mM NaCl；(iii)10mM HEPES，150mM NaCl；(iv)10mM咪唑，150mM NaCl；和(v)20mM柠檬酸钠。可以使用的赋形剂包括(i)甘油(10％，20％)；(ii)吐温50(0.05％，0.005％)；(iii)9％蔗糖；(iv)20％山梨糖醇；(v)10mM赖氨酸；或(vi)0.01mM硫酸葡聚糖。
如果存在，表面活性剂优选以0.1％或更低的浓度存在，并且可以选自包括，但不限于聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、pluronic多元醇和BRIJ35(聚氧乙烯23月桂醇醚)的组。如果使用，抗氧化剂必须与药物制剂的使用相容，并且优选是水溶性的。合适的抗氧化剂包括同型半胱氨酸、谷胱甘肽、硫辛酸、6-羟基-2，5，7，8-四甲基色满-2-羧酸(Trolox)、甲硫氨酸、硫代硫酸钠、铂、甘氨酸-甘氨酸-组氨酸(三肽)和丁基化羟基甲苯(BHT)。如果钙盐用于组合物中，螯合剂应当优选以比钙更高的亲和力结合金属，如铜和铁。优选的螯合剂是去铁胺。
可以使用本领域已知的许多制剂。例如，美国专利No.5,763,401描述了治疗制剂，其包含15-60mM蔗糖，高达50mM的NaCl，高达5mM的氯化钙，65-400mM甘氨酸和高达50mM的组氨酸。在一些实施方式中，所述治疗制剂是磷酸钾缓冲液中的9％蔗糖溶液。
美国专利No.5,773,873(将其全部按引用并入本文中)公开了包括0.01-1mg/ml表面活性剂的制剂。该专利公开了具有以下范围的赋形剂的制剂：至少0.01mg/ml量的聚山梨酸酯20或80，优选0.02-1.0mg/ml；至少0.1M Nacl；至少0.5mM钙盐；和至少1mM组氨酸。更特别地，还公开了以下的特定制剂：(1)14.7-50-65mM组氨酸，0.31-0.6M NaCl，4mM氯化钙，0.001-0.02-0.025％聚山梨酸酯80，含有或不含0.1％PEG4000或19.9mM蔗糖；和(2)20mg/ml甘露糖醇，2.67mg/ml组氨酸，18mg/ml NaCl，3.7mM氯化钙和0.23mg/ml聚山梨酸酯80。
已经描述了使用低或高浓度的氯化钠，例如，美国专利No.4，877，608(将其全部按引用并入本文中)教导了具有相对低浓度的氯化钙的制剂，如包含0.5mM-15mM NaCl，5mM氯化钙，0.2mM-5mM组氨酸，0.01-10mM赖氨酸盐酸盐和高达10％麦芽糖，10％蔗糖或5％甘露糖醇的制剂。
美国专利No.5,605,884(将其全部按引用并入本文中)教导了使用具有相对高浓度的氯化钠的制剂。这些制剂包括0.35M-1.2M NaCl，1.5-40mM氯化钙，1mM-50mM组氨酸，和高达10％的糖，如甘露糖醇、蔗糖或麦芽糖。举例说明了包含0.45M NaCl，2.3mM氯化钙和1.4mM组氨酸的制剂。
国际专利申请WO 96/22107(将其全部按引用并入本文中)描述了包括海藻糖的制剂，例如，包含(1)0.1M NaCl，15mM氯化钙，15mM组氨酸和1.27M(48％)海藻糖，或(2)0.011％氯化钙，0.12％组氨酸，0.002％TRIS，0.002％吐温80，0.004％PEG3350，7.5％海藻糖；和0.13％或1.03％NaCl的制剂。
美国专利No.5,328,694(将其全部按引用并入本文中)描述了包括100-650mM二糖和100mM-1.0M氨基酸的制剂，例如，(1)0.9M蔗糖，0.25M甘氨酸，0.25M赖氨酸和3mM氯化钙；和(2)0.7M蔗糖，0.5M甘氨酸和5mM氯化钙。
5.使用方法
本文中公开的组合物包含与抗原肽结合的应激蛋白的复合物，用于治疗和/或预防癌症，例如，多发性骨髓瘤。所述组合物可以用于制备药物和疫苗，其由需要治疗或预防癌症的个体或受试者来使用。在各种不同的实施方式中，这样的个体或受试者是动物，优选哺乳动物、非人灵长类，并且最优选是人。术语“动物”包括，但不限于陪伴动物，如猫和狗；动物园动物；野生动物，包括鹿、狐狸和浣熊；家畜、牲畜和家禽，包括马、牛、绵羊、猪、火鸡、鸭和鸡，以及实验室动物，如啮齿动物、兔子和豚鼠。
5.1.癌症的治疗
本发明的组合物可以单独或结合其他癌症治疗方法使用。
使用本发明的组合物可以治疗的癌症包括，但不限于B细胞淋巴瘤(例如，B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B细胞非何杰金淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤)、基底细胞癌、膀胱癌、胚细胞瘤、脑转移、乳腺癌、Burkitt淋巴瘤、癌瘤(例如，腺癌(例如，胃食管连接部的腺癌))、宫颈癌、结肠癌、结肠直肠癌(结肠癌和直肠癌)、子宫内膜癌、食道癌、Ewing肉瘤、滤泡性淋巴瘤、胃癌、胃食道连接部癌、胃肠道癌、成胶质细胞瘤(例如，多形性成胶质细胞瘤，例如，新诊断的或复发的)、神经胶质瘤、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌)、肝转移、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肾癌(例如，肾细胞癌和Wilm’s瘤)、喉癌、白血病(例如，慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病)、肝癌(例如，肝的癌和肝细胞癌)、肺癌(例如，非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、淋巴细胞性淋巴瘤、淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、转移性脑肿瘤、转移性癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、成神经细胞瘤、眼黑素瘤、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌(例如，胰腺管腺癌)、前列腺癌(例如，激素难治性(例如，去势难治性)、转移性、转移性激素难治性(例如，去势难治性、非雄激素相关性))、肾细胞癌(例如，转移性的)、唾液腺癌、肉瘤(例如，横纹肌肉瘤)、皮肤癌(例如，黑素瘤(例如，转移性黑素瘤))、软组织肉瘤、实体肿瘤、鳞状细胞癌、滑液肉瘤、睾丸癌、甲状腺癌、移行细胞癌(尿路上皮细胞癌)、葡萄膜黑素瘤(例如，转移性的)、疣状癌、阴门癌和Waldenstrom巨球蛋白血症。
在某些实施方式中，所述癌症是癌瘤(例如，腺癌)、淋巴瘤、胚细胞瘤、黑素瘤、肉瘤或白血病。
在某些实施方式中，所述癌症是人肉瘤或癌瘤，例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨源性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、Ewing’s肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌，肾细胞癌(例如，转移性的)、肝细胞瘤、胆管癌、绒膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、Wilm’s肿瘤、子宫颈癌、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室鼓膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或成视网膜细胞瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是急性淋巴细胞性白血病或急性骨髓性白血病(例如，成髓细胞性、早幼粒细胞性、髓单核细胞性、单核细胞性和红白血病)；慢性白血病(慢性髓细胞性(粒细胞性)白血病或慢性淋巴细胞性白血病)；霍奇金病；非霍奇金病；急性髓性白血病；B-细胞淋巴瘤；T-细胞淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；眼内淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；小肠淋巴瘤；或脾边缘区淋巴瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤、Waldenstrom’s巨球蛋白血症、重链病、胃肠基质肿瘤、头和/或颈癌(例如，喉咽的鳞状细胞癌、喉的鳞状细胞癌、口咽的鳞状细胞癌或喉的疣状癌)、子宫内膜基质肉瘤、肥大细胞肉瘤、成人软组织肉瘤、子宫肉瘤、merkel细胞癌、尿路上皮癌、具有脑转移的黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、具有肝转移的葡萄膜黑素瘤、非小细胞肺癌、直肠癌或骨髓增生异常综合征。
在某些实施方式中，所述癌症是前列腺癌、乳腺癌、肺癌、结肠直肠癌、黑素瘤、支气管癌、膀胱癌、脑或中枢神经系统癌、外周神经系统癌、子宫或子宫内膜癌、口腔或咽的癌症、非霍奇金淋巴瘤、甲状腺癌、肾癌、胆道癌、小肠或阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、鳞状细胞癌、间皮瘤、骨肉瘤、胸腺瘤(thyoma)/胸腺癌、成胶质细胞瘤、骨髓增生异常综合征、软组织肉瘤、DIPG、腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、白血病或胰腺癌。
在某些实施方式中，所述癌症是鳞状细胞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌(例如，肝的癌和干细胞瘤)、膀胱癌、乳腺癌、炎性乳腺癌、Merkel细胞癌、结肠癌、结肠直肠癌、胃癌、膀胱癌、子宫内膜癌、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)、唾液腺癌、肾癌(例如，肾细胞癌和Wilm’s肿瘤)、基底细胞癌、黑素瘤、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、睾丸癌、食道癌、浆液性腺癌或各种类型的头颈癌。在某些实施方式中，所述癌症是结缔组织增生性黑素瘤、炎性乳腺癌、胸腺瘤、直肠癌、肛门癌或外科手术可治疗或非外科手术可治疗的脑干神经胶质瘤。在特定的实施方式中，所述癌症是实体肿瘤。在另一个特定的实施方式中，所述癌症是多形性成胶质细胞瘤。在一些实施方式中，所述多形性成胶质细胞瘤是复发的。在一些实施方式中，所述多形性成胶质细胞瘤是新诊断的。在一些实施方式中，所述多形性成胶质细胞瘤在具有非甲基化MGMT启动子的受试者中。在一些实施方式中，所述多形性成胶质细胞瘤是贝伐单抗疗法难治的。在一些实施方式中，所述多形性成胶质细胞瘤在没有接受贝伐单抗治疗的受试者中。
在某些实施方式中，所述癌症是多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤、结肠直肠癌、肝细胞癌、肉瘤、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌)、脑癌、肺癌和黑素瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是转移性的。
可以在检测到癌症时或在复发情况之前或复发情况中施用本发明的组合物。
施用可以在癌症或复发的第一征兆时开始，接着施用加强剂量直至至少症状实质性地减轻并在此后持续一段时间。
在一些实施方式中，所述组合物可以施用于已经经历肿瘤切除外科手术的患有癌症的受试者，所述手术得到用于产生治疗有效量的自体癌症疫苗(包含从切除的肿瘤组织收集的代表性的抗原组)不足量的切除的肿瘤组织(例如，少于7g、少于6g、少于5g、少于4g、少于3g、少于2g或少于1g切除的肿瘤组织)(参见，例如，Expert Opin.Biol.Ther.2009年2月；9(2)：179-86中描述的癌症疫苗；按引用并入本文中)。
本发明的组合物还可以用于针对癌症复发的免疫。对个体的组合物预防性施用可以赋予对将来的癌症复发的保护。
5.2.联合治疗
联合治疗是指使用本发明的组合物和另一种预防或治疗癌症的方式。在一个实施方式中，这种附加形式的方式是非-HSP方式，例如，不包括HSP作为组分的方式。这种途径通常被称为联合治疗、辅助治疗或结合治疗(术语可互换使用)。使用联合治疗，可以观察到累加的功效或累加的治疗效果。在治疗功效高于累加的情况中，寻求协同结果。使用联合治疗还可以比单独施用该治疗方式或本发明的组合物提供更好的治疗特征。累加或协同效应可以允许任一种或两种方式的剂量和/或给药频率降低以减轻不良作用。
在某些实施方式中，给受试者施用以下的组合：第一患者特异性组合物，其包含至少两种不同的与抗原肽(例如，化学合成抗原肽)结合的纯化应激蛋白(例如，重组应激蛋白)的复合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，其中每种不同的抗原肽包含受试者癌细胞中存在的一个或多个突变MHC-结合表位；和第二癌症类型特异性组合物，其包含至少2种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，和其中每种不同的抗原肽包含在与受试者的癌症相同类型的癌症中通常发现的一个或多个突变MHC-结合表位。所述第一和第二组合物可以具有本文中所述的应激蛋白/抗原肽组合物的任何一个或多个特征。
如本文中使用的，术语“癌症中通常发现的”是指在高于5％的癌症中发现的一个或多个突变MHC-结合表位。
多种不同的与抗原肽结合的应激蛋白的复合物可以包括在第二组合物中。在某些实施方式中，所述组合物包含不超过100种不同的抗原肽(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种抗原肽；例如，约20、25、30、40、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100种抗原肽)。在某些实施方式中，所述第二组合物包含至少一种包含癌症中发现的myc、k-ras、n-ras、tp53或kdm6A的一个或多个突变MHC-结合表位的抗原肽。
在某些实施方式中，所述第二组合物包括只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。在某些实施方式中，所述组合物包含不超过20种(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20种)只含有野生型MHC-结合表位的不同抗原肽。在某些实施方式中，所述组合物不包含任何只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
所述第一和第二应激蛋白/抗原肽组合物可以同时或顺序施用。在某些实施方式中，所述第二组合物在第一组合物的施用前施用。
在其他实施方式中，所述联合治疗包括将本发明的组合物施用于使用治疗方式治疗的受试者，其中单独施用的治疗方式在临床上不足以治疗受试者，使得受试者需要另外的有效治疗，例如，受试者对没有施用该组合物的治疗方式没有反应。在这样的实施方式中包括的是包括将本发明的组合物施用于接受治疗方式的受试者的方法，其中所述受试者对治疗有反应，但还遭受副作用、复发、产生抗性等。这样的受试者可能对于使用单独的治疗方式的治疗是无反应的或难治的。包括将本发明的组合物施用于单独的治疗方式难治的受试者的本发明的方法可以提高治疗方式如本发明方法的设想的施用时的治疗有效性。可以使用本领域已知的方法，在体内或体外进行治疗方式的有效性的测定。在一个实施方式中，本发明的组合物结合包括不同癌症疫苗的第二治疗方式来施用。
在一个实施方式中，需要较低量的第二治疗方式以在受试者中产生治疗益处。在特定实施方式中，可以实现第二治疗方式量的约10％、20％、30％、40％或50％的降低。第二治疗方式的量(包括没有产生任何可观察的治疗益处的范围的量)可以通过本领域公知的方法在动物模型中进行的剂量-响应实验来测定。
在一个实施方式中，所述组合物结合第二治疗方式如化疗剂来施用。实例包括抗肿瘤剂，如阿西维辛；阿克拉霉素；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿霉素；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；氨鲁米特；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；布喹那钠；澳匹立明；白消安；放线菌素C；卡鲁睾酮；喜树碱；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡氮芥；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉曲滨；考布他汀A-4、甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；氮烯咪胺；daca(n-[2-(二甲基-氨基)乙基]吖啶-4-甲酰胺)；更生霉素；盐酸正定霉素；正定霉素；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他塞；多拉司他汀；多柔比星；盐酸多柔比星；曲洛昔芬；柠檬酸曲洛昔芬；丙酸屈他雄酮；达佐霉素；依达曲沙；盐酸依氟乌氨酸；玫瑰树碱；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；乙碘油I 131；依托泊苷；磷酸依托泊苷；埃托啡(Etoprine)；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷、磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；5-fdump；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；金Au198；高喜树碱；羟基脲；盐酸依达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-i a；干扰素γ-i b；异丙铂；盐酸伊立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸美仑孕酮；美法仑；美诺立尔；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；氨甲蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托凯星(mitocarcin)；米托罗明(mitocromin)；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸培来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲苄肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；根霉菌素；根霉菌素d；利波腺苷；罗谷亚胺；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosate sodium)；稀疏霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；氯化锶sr 89；碘氯苯脲；他利霉素；紫杉烷；紫杉烷类(taxoid)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酯；硫咪嘌呤；硫乌嘌呤；噻替派；thymitaq；噻唑呋啉(tiazofurin)；替拉扎明；雷替曲塞；top53；盐酸拓扑替康；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；尿嘧啶氮芥；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；长春花碱；硫酸长春花碱；长春新碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸长春罗新；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星；2-氯脱氧腺苷；2’-脱氧间型霉素；9-氨基喜树碱；雷替曲塞；N-炔丙基-5，8-二去氮杂叶酸；2-氯-2’-阿拉伯糖-氟-2’-脱氧腺苷；2-氯-2’-脱氧腺苷；茴香霉素；曲古抑菌素A；hPRL-G129R；CEP-751；利诺胺；硫芥；氮芥(二氯甲基二乙胺)；环磷酰胺；美法仑；苯丁酸氮芥；异环磷酰胺；白消安；N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)；N，N’-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲(BCNU)；N-(2-氯乙基)-N’-环己基-N-亚硝基脲(CCNU)；N-(2-氯乙基)-N’-(反式-4-甲基环己基-N-亚硝基脲(MeCCNU)；N-(2-氯乙基)-N-(二乙基)乙基磷酸-N-亚硝基脲(福莫司汀)；链脲霉素；达卡巴嗪(diacarbazine)(DTIC)；米托唑胺；替莫唑胺；噻替派；丝裂霉素C；AZQ；阿多来新；顺铂；卡铂；奥马铂；奥沙利铂；Cl-973；DWA 2114R；JM216；JM335；双(铂)；托穆戴克斯(tomudex)；阿扎胞苷；阿糖胞苷；吉西他滨；6-巯基嘌呤；6-硫乌嘌呤；次黄嘌呤；替尼泊苷；9-氨基喜树碱；拓扑替康；CPT-11；阿霉素；正定霉素；表柔比星；darubicin；米托蒽醌；洛索蒽醌；更生霉素(放线菌素D)；安吖啶；吡唑啉吖啶；全-反式视黄醇；14-羟基-逆-视黄醇；全-反式-视黄酸；N-(4-羟基苯基)维甲酰胺；13-顺式-视黄酸；3-甲基TTNEB；9-顺式视黄酸；氟达拉滨(2-F-ara-AMP)；或2-氯代脱氧腺苷(2-Cda)。
其它治疗化合物包括20-pi-1，25-二羟基维生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲密胺；氨莫司汀；amidox；氨磷汀；氨基乙酰丙酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗-背部形态发生蛋白-1；抗雄激素；前列腺癌；抗雌激素；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸艾菲地可宁(aphidicolin glycinate)；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；阿新司坦汀(axinastatin)1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿扎司琼；阿扎托新(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III衍生物；班兰诺(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并卟吩(benzochlorins)；苯甲酰基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿立辛(β-alethine)；β可来霉素(betaclamycin)B；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德；比曲亭(bistratene)A；比折来新；比锐来特(breflate)；博来霉素A2；博来霉素B2；溴匹立明；布度钛；丁硫氨酸亚砜亚胺(buthionine sulfoximine)；卡铂三醇；钙磷酸蛋白(calphostin)C；喜树碱衍生物(如，10-羟基-喜树碱)；金丝雀痘(canarypox)IL-2；卡培他滨；氨甲酰-氨基-三唑；羧酰胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；软骨衍生的抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制(ICOS)；澳粟精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类；氯代喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素；顺-卟啉；克拉曲滨；氯米芬类似物；克霉唑；柯林斯霉素(collismycin)A；柯林斯霉素B；考布他汀A4；考布他汀类似物；康纳京尼(conagenin)；卡贝克汀(crambescidin)816；克雷斯托；念珠藻素(cryptophycin)8；念珠藻素A衍生物；卡拉新(curacin)A；环戊基蒽醌(cyclopentanthraquinones)；环帕坦(cycloplatam)；塞普霉素(cypemycin)；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)；细胞溶解因子；细胞抑素；达昔单抗；地西他滨；去氢膜海鞘素(dehydrodidemnin)B；2、脱氧助间型霉素(DCF)；地洛瑞林；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；膜海鞘素(didemnin)B；地多斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二羟-5-氮杂胞苷；9-二羟紫杉酚；地奥霉素(dioxamycin)；二苯基螺莫司汀；圆皮海绵内酯；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；屈洛昔芬；屈大麻酚；度卡霉素(duocarmycin)SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟乌氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；埃博霉素类(A，R＝H；B，R＝Me)；epithilones；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷；4’-磷酸依托泊苷(etopofos)；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；黄皮利多(flavopiridol)；氟卓斯汀；夫斯特隆(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟多诺辛(fluorodaunorunicin hydrochloride)；伏芬尼美司；福美坦；福司曲星；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galoeitabine)；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；海普舒凡(hepsulfam)；神经调节蛋白(heregulin)；六亚甲基二乙酰胺；高三尖杉酯碱(HHT)；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星(idarubicin)；艾多昔芬；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑吖啶酮；咪喹莫特；免疫激刺肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白细胞介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊立替康；伊罗普拉(iroplact)；伊索格拉定；异苯格唑(isobengazole)；异高软海绵素(isohomohalicondrin)B；伊他司琼(itasetron)；jasplakinolide；海括蝓素(kahalalide)F；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖；利普他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+雌激素+孕酮；亮丙瑞林；左咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；溴棕三甲胺(lissoclinamide)7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；细胞溶解肽；美登素；制甘糖酶素A；马马司他；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶素(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆(rnerbarone)；美替瑞林(meterelin)；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮(ifepristone)；米替福星；米莫司定；错配双链RNA；光辉霉素；丙咪腙；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-皂素；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛促性腺激素；单磷酰基脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；蒙匹胺醇；多药物抗性基因抑制剂；基于多肿瘤抑制剂1的疗法；氮芥抗癌剂；印度洋海绵(mycaperoxide)B；分枝杆菌细胞壁提提物；米拉普酮(myriaporone)；N-乙酰地那林；N-取代苯甲酰胺；那法瑞林；那瑞斯普(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸；中性内肽酶；尼鲁米特；尼萨霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼托林(nitrullyn)；06-苄基乌嘌呤；奥曲肽；奥克昔酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那斯酮；昂丹司琼；奥拉素(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂(ormaplatin)；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；氧诺霉素(oxaunomycin)；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；帕洛胺(palauamine)；棕榈酰根霉菌素；帕米膦酸；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬；parabactin；泊泽尼普定(pazelliptine)；培门冬酶；派德辛(peldesine)；戊聚糖多聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺；紫苏醇(perillylalcohol)；苯连氮霉素(phenazinomycin)；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；沙培林；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；普雷斯汀(placetin)A；普雷斯汀B；纤溶酶原酶原激活物抑制剂；铂复合物；铂化合物；铂-三胺复合物；鬼臼霉素；叶吩姆钠；紫菜霉素；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调制剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制因子、微藻(microalgal)；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑啉吖啶(pyrazoloacridine)、吡哆醛血红蛋白聚氧乙烯偶联物；raf拮抗剂；雷替曲塞；拉莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化雷替尼卜定(retelliptine demethylated)；铼Re 186依替膦酸；根霉菌素；核酶；RII维甲酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽；罗喹美克；鲁滨吉隆(rubiginone)B1；鲁泊塞(ruboxyl)；沙芬戈；圣特平(saintopin)；SarCNU；沙卡弗托(sarcophytol)A；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老衍生抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西索菲兰；索布佐生；硼卡钠；苯乙酸钠；索佛罗(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸；斯皮卡霉素(spicamycin)D；螺莫司汀；斯耐潘定；海绵新特汀(spongistatin)1；角鲨胺(squalamine)；干细胞抑制剂；干细胞分裂抑制剂；stipiamide；基质溶解素(stromelysin)抑制剂；索非罗新(sulfinosine)；超活性肠血管活性肽抑制剂；磺化偏端霉素(suradista)；苏拉明；苦马豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀；甲碘化他莫昔芬；塔罗氮芥；他扎罗汀；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；碲吡喃鎓；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；沙立度胺；噻可拉林(thiocoraline)；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；甲状腺刺激激素；锡乙基初卟啉(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；拓扑替康；topsentin；托瑞米芬；全能性干细胞因子；翻译抑制剂；维A酸；三乙酰尿苷；曲西瑞滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；尿殖窦-衍生生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；凡瑞林(variolin)B；载体系统；红血球基因疗法；维拉雷琐(velareso1)；藜芦胺(veramine)；verdins；维替泊芬(verteporfin)；长春瑞滨；维萨汀(vinxaltine)；维他欣(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂；亚苄维和净司他丁苯马聚合物(stimalamer)。
在一些实施方式中，使用吲哚胺双加氧酶-1抑制剂，如4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1，2，5-噁二唑-3-甲脒(WO2006122150)。
在另一个实施方式中，本发明的组合物结合一种或多种抗体来使用，所述抗体包括，但不限于多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、抗体片段、单链抗体等。可以与所公开的组合物组合的示例性抗体包括，但不限于作为免疫检查点抑制剂的那些，如抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3。其他免疫检查点抑制剂包括帕唑帕尼、贝伐单抗、纳武单抗、派姆单抗/MK-3475、皮地珠单抗(pidilizumab)、MEDI0680(AMP-514)、AMP-224；BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A、MSB0010718C、伊匹单抗或曲美木单抗。
在另一个实施方式中，本发明的组合物结合一种或多种生物反应调节剂来使用，所述生物反应调节剂如细胞因子。在一个这样的实施方式中，将细胞因子施用于接受本发明组合物的受试者。在另一个这样的实施方式中，将本发明的组合物与细胞因子结合施用于接受化疗剂的受试者，所述化疗剂如抗病毒剂、抗体、辅助剂或另一种生物反应调节剂。在各种不同的实施方式中，可以使用一种或多种细胞因子并且选自IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IFNα、IFNβ、IFNγ、TNFα、TNFβ、G-CSF、GM-CSF、TGF-β、IL-15、IL-18、GM-CSF、INF-γ、INF-α、SLC、内皮单核细胞激活蛋白-2(EMAP2)、MIP-3α、MIP-3β或MHC基因，如HLA-B7。另外，其他示例性细胞因子包括TNF家族的其他成员，包括但不限于TNF-α-相关的凋亡-诱导配体(TRAIL)、TNF-α-相关的激活-诱导细胞因子(TRANCE)、TNF-α-相关的细胞凋亡弱诱导剂(TWEAK)、CD40配体(CD40L)、淋巴毒素α(LT-α)、淋巴毒素β(LT-β)、OX40配体(OX40L)、Fas配体(FasL)、CD27配体(CD27L)、CD30配体(CD30L)、41BB配体(41BBL)、APRIL、LIGHT、TL1、TNFSF16、TNFSF17和AITR-L，或其功能性部分。对于TNF家族的概述，参见，例如，Kwon等，1999，Curr.Opin.Immunol.11：340-345(将其全部按引用并入本文中)。在某些实施方式中，在所述治疗方式之前施用本发明的组合物。
在其他实施方式中，本发明的组合物与一种或多种生物反应调节剂结合使用，所述生物反应调节剂是免疫系统的各种配体、受体和信号转导分子的激动剂或拮抗剂。例如，所述生物反应调节剂包括，但不限于Toll-样受体(TLR-2、TLR-7、TLR-8和TLR-9)的激动剂；LPS；41BB、OX40、ICOS和CD40的激动剂；和Fas配体、PD1和CTLA-4的拮抗剂。这些激动剂和拮抗剂可以是抗体、抗体片段、肽、肽模拟化合物、多糖和小分子。
在某些实施方式中，本发明的组合物可以结合一种或多种另外的佐剂来使用，所述佐剂如皂素和免疫刺激性核酸。
皂树皂素是从树木皂树(Quillaja saponaria)的树皮提取的三萜糖苷的混合物。它们长久以来被认为是可以用作疫苗佐剂的免疫刺激剂(Campbell，J.B.和Peerbaye，Y.A.，Res.Immunol.143(5)：526-530(1992)，将其全部按引用并入本文中)，并且多种商业上可购得的复合皂素提取物已经被用作佐剂。由于其有效的佐剂活性和低毒性，皂素、QS-21(商业上可作为佐剂购得)，已经被确定为有用的免疫佐剂(Kensil，C.R.等，“Structural and Immunological Characterization of the Vaccine Adjuvant QS-21”，见Vaccine Design：The Subunit and Adjuvant Approach，Powell，M.F.和Newman，M.J.编辑，Plenum Press，New York(1995)，将其全部按引用并入本文中)。QS-21是皂皮酸的复合三萜糖苷。QS-21在三萜碳3、三萜碳28和脂肪酸结构域中的第二脂肪酰基单元的碳5处糖基化。
在某些实施方式中，所公开的组合物包含应激蛋白与抗原肽的复合物，其与皂素组合。在某些实施方式中，所述皂素包括例如QS-21或相关化合物(公开于美国专利No.5,057,540；5,273,965；5,443,829；5,650,398和6,524,584，将每篇全部按引用并入本文中)。使用亲水性相互作用色谱(HILIC)将QS-21进一步纯化并解析成两个峰，QS-21-V1和QS-21-V2，其已经显示出是化学上不同的化合物。在用由卵清白蛋白和QS-21、QS-21-Vl或QS-21-V2组成的疫苗免疫的C57BL/6小鼠中，对于加强IgG亚类IgG1、IgG2b和IgG2以及总IgG滴度，两种单独的组分QS-21-V1和QS-21-V2在佐剂效应上与原始QS-21峰(含有QS-21-V1和QS-21-V2的3∶2混合物)是相当的(公开于美国专利No.6,231,859，将其全部按引用并入本文中)。
许多免疫刺激性核酸是包含未甲基化的CpG基序的寡核苷酸，是促脊椎动物淋巴细胞有丝分裂的，并且已知增强免疫应答(参见Woolridge等，1997，Blood 89：2994-2998，将其全部按引用并入本文中)。这样的寡核苷酸描述于国际专利公开No.WO 01/22972、WO01/51083、WO 98/40100和WO 99/61056，以及美国专利No.6,207,646、6,194,388、6,218,371、6,239,116、6,429,199和6,406,705中(将每篇全部按引用并入本文中)。其他种类的免疫刺激性寡核苷酸，如含有YpG-和CpR-基序的硫代磷酸酯寡核苷酸已经由Kandimalla等描述于“Effect of Chemical Modifications of Cytosine and Guanine in a CpG-Motifof Oligonucleotides：Structure-Immunostimulatory Activity Relationships.”Bioorganic&Medicinal Chemistry 9：807-813(2001)中，将其全部按引用并入本文中。还包括缺乏CpG二核苷酸的免疫刺激性寡核苷酸，其在通过粘膜途径(包括低剂量施用)或通过非肠道途径以高剂量施用时增强抗体应答，常常与CpG核酸一样高，然而应答是Th2偏向的(IgG1＞＞IgG2a)(参见，例如，美国专利公开No.2001/0044416，将其全部按引用并入本文中)。可以按照上述专利和公开所述进行测定免疫刺激性寡核苷酸的活性的方法。此外，免疫刺激性寡核苷酸可以在磷酸酯骨架、糖、核碱基和核苷酸间连接内进行修饰以调节活性。这样的修饰是本领域技术人员已知的。
在某些实施方式中，本公开内容提供了在药物学上可接受的载体中包含与佐剂结合的应激蛋白与具有来自癌细胞的一个或多个突变MHC-结合表位的不同抗原肽的复合物的组合物，所述佐剂如至少一种免疫刺激性寡核苷酸或皂素(例如，QS-21)。
在某些实施方式中，所述组合物可以包含与一种或多种抗原肽复合的hsp70，其与QS-21结合。在某些实施方式中，所述组合物包含与一种或多种抗原肽复合的hsp70或hsc70，其与至少一种免疫刺激性寡核苷酸结合。在某些实施方式中，所述组合物包含与一种或多种抗原肽复合的hsp70或hsc70，其与QS-21和至少一种免疫刺激性寡核苷酸结合。
5.3.剂量
本文中公开的组合物的剂量以及如果施用联合治疗，任何另外的治疗方式(如佐剂)的剂量很大程度上取决于待治疗受试者的体重和一般健康状况以及施用的疫苗组合物的量、治疗频率和给药途径。对于这种用途有效的量还将取决于疾病的阶段和严重性以及开处方医生的判断，但一般地依照数周至数月的强化方案，对于70kg的患者，初始免疫(即，用于治疗性施用)的范围为约1.0μg至约1000μg(1mg)(包括，例如，10、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、240、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μg)的本文中公开的任一种组合物，接着约1.0μg至约1000μg组合物的加强剂量(包括，例如，10、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000μg)，这取决于通过测量患者血液中的特定CTL活性的患者的反应和状况。用于持续治疗的方案，包括位点、剂量和频率，可以通过初始反应和临床判断来指导。用于佐剂的剂量范围和方案是本领域技术人员已知的，参见，例如，Vogel和Powell，1995，A Compendium of Vaccine Adjuvants and Excipients；M.F.Powell，M.J.Newman(编辑)，Plenum Press，New York，pages 141-228。
优选的佐剂包括QS-21，例如，QS-21和CpG寡核苷酸。用于QS-21的示例性剂量范围为每次施用1μg至200μg。在其他实施方式中，用于QS-21的剂量可以为每次施用10、25和50μg。
在某些实施方式中，包含与抗原肽复合的热休克蛋白(HSP)的组合物的施用量取决于给药途径和组合物中HSP的类型。例如，组合物中HSP的量可以在每次施用5至1000μg(1mg)的范围内。
在某些实施方式中，包含hsc70-、hsp70-和/或gp96-抗原肽复合物的组合物的施用量为例如5、10、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、900或1000微克。
在某些实施方式中，如果组合物皮内施用，包含hsc70-、gp96-或hsp70-抗原肽复合物的组合物的施用量在每次施用约10至600μg，和约5至100μg的范围中。
在另一个实施方式中，对于人类患者，以约5微克至约600微克，或约5微克至约60微克范围的量来施用包含hsc70-、hsp70-和/或gp96-抗原肽复合物的组合物。在其他实施方式中，组合物的施用量可以低于100微克。在其他实施方式中，组合物的施用量为约5微克、25微克、50微克或240微克。优选地，包含应激蛋白和抗原肽的复合物的组合物是纯化的。
在某些实施方式中，人类患者中包含hsp-90抗原肽复合物的组合物的剂量在约5至1000微克的范围中。在某些实施方式中，组合物的施用量为5、10、20、25、50、60、70、80、90、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、900或1000微克。在其他实施方式中，组合物的剂量为100微克。在某些实施方式中，用于皮内施用包含hsp90抗原肽复合物的组合物的剂量范围为每次施用约5至50μg。
在治疗方案的一个实施方式中，基本上等同于看起来在较小的非人动物(例如，小鼠或豚鼠)中的有效剂量的剂量对于人类施用是有效的，任选地基于这样的哺乳动物和人体中的相对淋巴结大小，接受不超过五十倍提高的校正系数。特别地，与抗原分子非共价结合或混合的应激蛋白(或HSP)用于人剂量的种间剂量-反应当量估算为小鼠中观察到的治疗剂量和单换算系数的乘积，不超过五十倍增加。
在另一个实施方式中，组合物的剂量可以比通过外推法估算的剂量小得多。在一个实施方式中，对于人类患者，在约2微克至约150微克的范围中施用包含hsc70-抗原肽复合物、hsp70-抗原肽复合物和/或gp96-抗原肽复合物的组合物的量，该人剂量与用于25g小鼠中的相同。用于人患者中的包含hsp-90肽复合物的组合物的剂量在约10至1，000微克的范围中。在另一个实施方式中，组合物的剂量为约20微克。
以上所述的剂量可以一次或重复给予，如每日、每隔一天、每周、每两周或每月，持续长达一年或超过一年的时间。优选将剂量每28天给予一次，持续约52周或更长的时间。
在一个实施方式中，组合物与另外的一种或多种治疗方式适当地同时施用于受试者。这种方法提供，在彼此相隔短于一分钟至约五分钟，或长达约六十分钟的时间范围内进行两次施用，例如，在同一次看医生时。
在另一个实施方式中，精确地同时施用组合物和另外的一种或多种治疗方式。
在再另一个实施方式中，组合物和另外的一种或多种治疗方式按序施用，并且在使得本发明的复合物和另外的一种或多种治疗方式可以一起发挥作用来提供高于其单独施用时的益处的时间间隔内。
在另一个实施方式中，组合物和另外的一种或多种治疗方式在时间上足够接近地施用，使得提供所需的治疗或预防结果。其每一种可以以任何合适的形式和通过任何合适的途径同时或分开施用。在一个实施方式中，通过不同的施用途径来施用本发明的复合物和另外的一种或多种治疗方式。在可替换的实施方式中，其各自通过相同的施用途径来施用。组合物可以在相同或不同的部位施用，例如，手臂和腿。在同时施用时，组合物和另外的一种和多种治疗方式可以在或不在混合物中施用或通过相同施用途径在相同施用部位施用。
在各种不同的实施方式中，组合物和另外的一种或多种治疗方式以短于1小时的间隔、约1小时的间隔、1小时至2小时的间隔、2小时至3小时的间隔、3小时至4小时的间隔、4小时至5小时的间隔、5小时至6小时的间隔、6小时至7小时的间隔、7小时至8小时的间隔、8小时至9小时的间隔、9小时至10小时的间隔、10小时至11小时的间隔、11小时至12小时的间隔、不超过24小时的间隔或不超过48小时的间隔来施用。在其他实施方式中，以2至4天的间隔、4至6天的间隔、1周的间隔、1至2周的间隔、2至4周的间隔、一个月的间隔、1至2个月的间隔，或2个月或更长的间隔来施用该组合物和疫苗组合物。在优选实施方式中，在两者仍然为活性的时间范围中施用组合物和另外的一种或多种治疗方式。本领域技术人员能够通过测定每种施用的组分的半衰期来确定这样的时间范围。
在某些实施方式中，将组合物每周施用于受试者，持续至少四周。在某些实施方式中，在四个每周剂量后，对受试者每两周施用至少2(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个另外的剂量的组合物。在某些实施方式中，在最后的每周或每两周剂量后三个月，作为加强剂量施用组合物。三个每月加强可以施用受试者的终生(例如，至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、40、50或更多年)。在某些实施方式中，施用于受试者的组合物剂量的总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一个实施方式中，在同一次患者就诊中施用组合物和另外的一种或多种治疗方式。在某些实施方式中，组合物在另外的一种或多种治疗方式施用前施用。在可替换的特定实施方式中，组合物在另外的一种或多种治疗方式的施用后施用。
在某些实施方式中，将组合物和另外的一种或多种治疗方式循环地施用于受试者。循环治疗涉及施用组合物一段时间，接着施用治疗方式一段时间，并且重复这种顺序施用。循环疗法可以减少对一种或多种治疗的抗性的产生，避免或降低治疗之一的副作用，和/或提高治疗功效。在这样的实施方式中，本公开内容考虑组合物的施用接着4至6天后，优选2至4天后，更优选1至2天后治疗方式的施用的交替施用，其中这样的循环可以重复需要的次数。在某些实施方式中，所述组合物和治疗方式在短于3周的周期中交替施用，每两周一次，每10天一次或每周一次。在某些实施方式中，组合物在治疗方式施用后的一小时至二十四小时的时间范围内施用于受试者。如果使用慢释或持续释放类型的治疗方式递送系统，则该时间范围可以进一步延伸至几天或更长。
5.4.施用途径
本文中公开的组合物可以使用任一种所需的给药途径来施用。许多方法可以用于引入以上所述的组合物，包括但不限于口服、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、粘膜、鼻内、肿瘤内和淋巴结内途径。非粘膜施用途径包括，但不限于皮内和局部施用。粘膜施用途径包括，但不限于口腔、直肠和鼻施用。皮内施用的优势分别包括使用较低剂量和快速吸收。皮下或肌内施用的优点分别包括一些不溶性悬浮液和油性悬浮液的适用性。用于粘膜施用的制备物适用于以下描述的各种制剂。
溶解性和施用部位是选择组合物的施用途径时应当考虑的因素。施用方式可以在多个施用途径之间变化，包括以上所列的那些。
如果组合物是水溶性的，那么其可以在合适的缓冲液中配制，例如，磷酸盐缓冲盐水或其他生理上相容的溶液，优选无菌的。或者，如果组合物在水性溶剂中溶解性差，那么其可以用非离子型表面活性剂如吐温或聚乙二醇来配制。因此，组合物可以配制成用于通过吸入或吹入(通过嘴或鼻)的施用，或者口服、颊、非肠道或直肠施用。
对于口服施用，组合物可以是液体形式，例如，溶液、糖浆或悬浮液，或可以呈现为在使用前用水或其他合适的媒介重构的药物制品。这样的液体制备物可以通过常规方式使用药学上可接受的添加剂如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水性媒介(例如，杏仁油、油性酯或分馏植物油)；和防腐剂(例如，p-羟基苯甲酸甲酯或p-羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)来制备。组合物可以采取例如通过常规方式使用药学上可接受的赋形剂如结合剂(例如，预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)；或润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)制备的片剂或胶囊的形式。可以通过本领域公知的方法将片剂包衣。
用于口服施用的组合物可以合适地配制成以受控和/或定时方式释放。
对于口腔施用，组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
制备物可以配制成用于通过注射的非肠道施用，例如，通过浓注或连续输注。用于注射的制剂可以以具有添加的防腐剂的单位剂型呈现，例如，在安瓿或多剂量容器中。制备物可以采取如油性或水性媒介中的悬浮液、溶液或乳液这样的形式，并且可以含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是用于在使用前使用合适的媒介载体重构的粉末形式，所述载体为例如，无菌无热原水。
制备物还可以配制成直肠制备物，如栓剂或保留灌肠，例如，含有常规栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯。
除了之前描述的制剂外，制备物还可以配制成存储制备物。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，可以用合适的聚合或疏水性材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶性衍生物，例如，作为微溶性盐，来制备制备物。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送介质或载体的公知实例。
对于通过吸入的施用，组合物使用合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟甲烷、二氧化碳或其他合适的气体，以来自加压包装或喷雾器的气溶胶喷雾形式方便地递送。在加压气溶胶的情况中，可以通过提供阀来递送计量的量来确定剂量单位。可以配制用于吸入器或吹药器中的例如明胶的胶囊和筒，其含有化合物和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
5.5.患者(受试者)评价
可以测试用本文中公开的组合物治疗的患者的抗-肿瘤免疫应答。在这点上，可以获得来自患者的外周血并测试抗-肿瘤免疫的标志物。使用标准实验室程序，可以从外周血获得白细胞并测定不同免疫细胞表型的频率、HLA亚型和抗-肿瘤免疫细胞的功能。
抗-肿瘤应答中的大部分效应免疫细胞是CD8+T细胞并且因此是HLA I类限制的。在其他肿瘤类型中使用免疫治疗策略，在大部分患者中发现了识别HLA I类限制的抗原的CD8+细胞的扩增。然而，其他细胞类型涉及抗-肿瘤免疫应答，包括，例如，CD4+T细胞，以及巨噬细胞和树突状细胞，其可以用作抗原呈递细胞。可以使用流式细胞术测定T细胞(CD4+、CD8+和Treg细胞)、巨噬细胞和抗原呈递细胞的群体。可以使用本领域的常规方法，如Boegel等，Genome Medicine 2012，4：102(seq2HLA)中所述的方法，或使用HLA测序组(Illumina，Inc.)进行HLA分型。可以通过补体-依赖性微细胞毒性测试来测定CD8+T细胞的HLA亚型。
为了确定是否存在抗-肿瘤T细胞应答的提高，进行酶联免疫斑点测试来定量产生IFNγ的外周血单核细胞(PBMC)。这种技术提供了用于抗原识别和免疫细胞功能的分析法。在一些实施方式中，在临床上对疫苗有反应的受试者可以具有肿瘤特异性T细胞和/或产生IFNγ的PBMC的增加。在一些实施方式中，使用流式细胞术评价免疫细胞频率。在一些实施方式中，使用酶联免疫斑点测试评价抗原识别和免疫细胞功能。
在一些实施方式中，可以进行一组分析来表征对单独使用的或结合与标准护理(例如，对于多形性成胶质细胞瘤的最大外科手术切除、放疗以及替莫唑胺的伴随和辅助化疗)给予的HSPPC-96产生的免疫应答。在一些实施方式中，该组分析包括一种或多种以下测试：全血细胞计数、绝对淋巴细胞计数、单核细胞计数、CD4+CD3+T细胞的百分比、CD8+CD3+T细胞的百分比、CD4+CD25+FoxP3+调控T细胞的百分比和PBL表面标志物的其他表型测定、细胞内细胞因子染色以在蛋白质水平检测促炎性细胞因子、qPCR以在mRNA水平检测细胞因子和CFSE稀释以测定T细胞增殖。
在评价受试者中，可以进行多种其他测试来测定受试者的整体健康。例如，可以从受试者收集血样并分析血液学、凝血时间和血清生物化学。针对CBC的血液学可以包括红血球计数、血小板、血细胞比容、血红蛋白、白血球(WBC)计数、加上提供嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、嗜碱细胞、淋巴细胞和单核细胞的绝对计数的WBC分类计数。血清生物化学可以包括白蛋白、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、总胆红素、BUN、葡萄糖、肌酸酐、钾和钠。还可以测试凝血酶原时间(PT)和部分促凝血酶原激酶时间(PTT)。还可以进行一个或多个以下测试：抗-甲状腺(抗-微粒体或甲状腺球蛋白)抗体测试、抗-核抗体评价和类风湿因子。可以进行尿分析来评价尿液中的蛋白质、RBC和WBC水平。此外，也可以进行抽血来测定组织相容性白细胞抗原(HLA)状态。
在一些实施方式中，在整个治疗过程中进行放射性肿瘤评价一次或多次以评价肿瘤大小和状态。例如，可以在外科手术前30天内、外科手术后48小时内(例如，评价切除百分比)、第一次接种前一周(最多14天)(例如，作为基线评价)和此后大约每8周来进行肿瘤评价扫描持续特定时间段。可以使用MRI或CT成像。通常，用于基线评估的相同成像模式用于每次肿瘤评价就诊。
6.试剂盒
还提供了用于进行本文中公开的预防和治疗方法的试剂盒。试剂盒可以任选伴有怎样使用试剂盒的各种组分的说明书。
在特定的实施方式中，试剂盒包括含有组合物的第一容器，所述组合物包含与不同抗原肽结合的应激蛋白的复合物，其中每种抗原肽包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位；和含有一种或多种佐剂的第二容器，所述佐剂在第一容器中肽的施用之前、同时或之后施用时，对于诱导针对抗原肽的免疫应答是有效的。在另一个实施方式中，试剂盒包括含有组合物的第一容器，所述组合物包含与不同抗原肽结合的应激蛋白的复合物，其中每种抗原肽包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位；含有一种或多种佐剂的第二容器；和含有第二治疗方式的第三容器。在再另一个实施方式中，所述试剂盒包括含有组合物的容器，所述组合物包含一个容器中的与不同抗原肽结合的应激蛋白的复合物和佐剂，其中每种抗原肽包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位，和含有第二治疗方式的第二容器；或另外的佐剂，如皂素，包括但不限于，QS-21，例如，QS-21(Antigenics LLC)。可以存在其他容器，其用于可以结合使用的其他治疗方式。在某些实施方式中，容器中的组合物是与不同抗原肽结合的热休克蛋白的复合物的形式，其中每种抗原肽包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位。
在某些实施方式中，容器中的组合物或佐剂以有效治疗癌症或防止其复发的预定量存在。如果需要，组合物可以存在于包装或分配装置中，其可以含有一个或多个单位剂型的组合物。所述包装例如可以包括金属或塑料箔，如泡罩包装。所述包装或分配装置可以伴有使用说明书。
实施例
实施例1：库存的(banked)人多发性骨髓瘤(MM)浆细胞样品中的体细胞突变的鉴定
基于在西奈山医学中心的血液恶性肿瘤组织库(Mount Sinai Medical Center’sHematological Malignancies Tissue Bank)(Miami Beach，FL)中存储的超过五十个MM样品的之前注释的RNA和完整外显子组-测序(WES)，我们产生了针对19个样品的非同义突变的列表。突变通过计算表征，并且针对10个样品中的每一个合成了多达48个肽用于在免疫分析中测试。
实施例2：鼠MM肿瘤细胞系中鉴定的体细胞突变
我们剖析了立即可得的MOPC315(MOPC315.BM的亲本系)的外显子组。与我们的B16F10(962个非同义突变)和CT26(1,688)的研究以及公开的MC-38(4,285)和TRAMP-C1(949)的研究相似，我们鉴定出1,764个相对于BALB/c基因组的非同义体细胞点突变(SNV)。这些SNV出现在1,539个基因中(Cancer research.Mar 1 2012；72(5)：1081-1091；Nature.Nov 27 2014；515(7528)：572-576；BMC genomics.2014；15：190，将每篇全部按引用并入本文中)。我们计算了含MOPC315突变的肽的潜在免疫原性。我们随后应用三个过滤器来鉴定含有报告为免疫原性或肿瘤控制的预测性的特征的新-表位。这些过滤器是(i)位于T细胞受体可达的位置(P3-P7)的新-表位中的点突变，如Mellman和同事所述的(Nature.2014年11月27日；515(7528)：572-576)；(ii)预测的新表位及其正常对应物之间亲和性的最大差异，如Srivastava和同事所述的(Thejournal of experimentalmedicine.2014年10月20日；211(11)：2231-2248，将其全部按引用并入本文中)；和(iii)使用NetMHCpan算法，对H-2Kd、H-2Dd或H-2Ld HLA等位基因的亲和力＜150nM。
实施例3：MM患者的PBMC含有识别预测的新-表位的T细胞
证明了未接种疫苗的MM患者的PBMC含有识别通过下一代测序鉴定的新-表位的T细胞。这一证明确立了“基线”处的突变肿瘤抗原识别的程度，设定了(a)与疫苗接种前基线相比各种预测的新-表位特异性的T细胞频率的疫苗驱动的提高和(b)对未在基线处识别的抗原的应答的疫苗驱动的诱导的1期临床测试的阶段。可以将含有推定的突变表位的肽汇集并用于独立地刺激CD4和CD8T细胞，接着由CD4/CD8-耗尽的PBMC加工成天然选择的表位，而不需要预先确定HLA限制的等位基因(J.Immunol.2003年2月1日；170(3)：1191-1196，将其全部按引用并入本文中)。专职性和非专职性抗原呈递细胞需要长肽的摄取和加工，这确保了只有天然加工的表位被呈递至T细胞，其中突变对于HLA-结合或T细胞识别可能是重要的。将长肽用于这个实施例中是基于以下观察：1)长肽促进线性表位的抗体识别(MethodsMol.Biol.2009；520：11-19，将其全部按引用并入本文中)；2)长肽需要天然加工成HLA I类限制表位，常常是以蛋白酶体依赖性方式，以被CD8T细胞识别(J.Immunol.2003年2月1日；170(3)：1191-1196，将其全部按引用并入本文中)；和3)长肽是CD4T细胞的最佳靶标(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2003年7月9日；100(15)：8862-8867，将其全部按引用并入本文中)。
合成免疫分析中针对识别测试的肽的基础
为了解决MM的亚克隆患者内突变异质性特征和突变选择中的不确定性，MM ASV个性化疫苗包括多达48种患者-和肿瘤-特异性新-抗原(Cancer cell.2014年1月13日；25(1)：91-101，将其全部按引用并入本文中)。对于大部分患者，这包括在其肿瘤中发现的所有表达的非同义突变。将西奈山医学中心的血液恶性肿瘤组织库中的MM浆细胞样品产生的突变列表的分析用于针对每个样品鉴定用于合成的突变肽，高达最多48种。每个肽由31mer组成，使点突变居中。长肽允许通过抗原呈递细胞(APC)加工以针对可以在每位受试者中表达的多达六个等位基因产生可以代表HLA I或II类结合表位的较短片段。长合成肽的集合(每个肽含有单个点突变)连同每个肽的未突变对应物一起合成，并且使用大量自体PBMC作为T细胞和抗原呈递细胞来源在T细胞功能分析中进行测试。在可能的情况中，限定被T细胞识别的最小新-表位。
方法
i.预敏化
血液恶性肿瘤组织库拥有两个绿顶管(green-top tube)，总共含有～2-4×107PBMC，来自注释的RNA和WES数据可得的每位MM患者。首先进行单次体外预敏化，其设计来扩增对通过恶性细胞的识别体内引发的新-表位的免疫应答。将细胞融化并分离PBMC，等分并用于预敏化阶段或冷冻以用于之后使用。对于预敏化，1×107在24-孔平板中用31mer肽的集合进行培养。对于其NGS数据揭示≤48个突变的患者，针对所有突变产生长肽并用于敏化。在其中鉴定了＞48个突变的情况中，基于48个突变的随机选择合成最多48种肽用于敏化。基于各种肽的生物化学特征来确定用于敏化的肽集合的大小和组成，使得肽的溶解性在培养板中保持。在IL-2和IL-7的存在下，将预敏化进行10-20天。作为阳性对照，用回忆病毒抗原如CEF肽集合将PBMC的子集预敏化。预先存在的对肽的CD8T细胞应答预期在大约第10天达到峰值，而CD4T细胞在培养的大约第20天达到峰值，并且重复取样和功能测试确保了最佳检测。
ii.ELISPOT和细胞内细胞因子染色(ICS)分析
为了鉴定哪些肽集合被自体T细胞识别，随后用从预敏化培养物收获的大量淋巴细胞进行IFN-γ酶联免疫斑点(ELISPOT)分析。将自体的EBV转化的B细胞(B-EBV)和/或PHA-扩增的T细胞(T-APC)用作抗原呈递细胞并以用于预敏化的相同肽的较小子集合脉冲过夜(或者，如果靶细胞是有限的，将细胞培养物分开并用肽子集敏化)。将未刺激的细胞用作阴性对照。包括CEF肽集合作为阳性对照抗原，并将PHA/PMA-离子霉素用于评价细胞的整体生活力和存活。用CTL免疫斑点分析仪和软件(Shaker Heights，OH)定量表示IFN-γ分泌淋巴细胞的斑点。为被考虑是显著的，抗原特异性IFN-γ应答必须具有50,000个细胞中超过50个的斑点计数以及比使用对照未脉冲靶细胞获得的斑点数多至少三倍。
为了证实任何观察到的反应性和鉴定ELISPOT分析中对长肽子集合有反应的T细胞的表型(CD4+或CD8+)，使用针对CD8、CD4和IFN-γ的mAb，对来自预敏培养物的剩余细胞进行了ICS。将阳性反应限定为＞0.5％和＞3倍于用对照未脉冲靶细胞获得的百分比。在一些情况中，抗原特异性T细胞的频率可以足够高以允许低温保存显示出特异性的细胞系用于进一步的分析。
iii.反应淋巴细胞的特异性
在初筛中鉴定了对含新-表位肽的一个或多个集合的反应性，并且通过针对识别单独地测试肽使那些集合去卷积。为了证实T细胞应答是新-表位特异性的，每种突变肽与其非突变体(即，野生型)对应肽一起测试。如上所述，将预敏化培养接着ELISPOT分析和ICS用于这些实验。
iv.最小CD8+T细胞新表位的鉴定
根据“通过”以上所述筛选的31mer肽的数量以及从细胞库收集的PBMC的数量，进行了一系列测试来鉴定被识别的最小T细胞新-表位。因为HLA I类结合肽是有限大小的(通常为9、10或11mer)，而HLA II类结合肽长度可能变化相当大，最小表位鉴定只集中在I类结合肽，并且因此只集中在上所述ICS分析中显示出被CD8+T识别的那些31mer上。对于每种阳性31mer，合成所有可能的9、10和11mer，其中将点突变置于推定表位的各个位置上。作为对照测试这些短肽的未突变对应物。这需要合成60个肽(对于每个推定的新表位及其未突变的对应物，九个9mer、十个10mer和十一个11mer)。使用同源突变31mer肽作为刺激抗原完成了细胞扩增阶段。随后最初使用短突变肽的集合进行了ELISPOT分析。如上所述，随后将阳性集合去卷积，并且在这个阶段可以针对识别使用对应非突变肽作为对照单独地测试。根据观察到的频率，可能的是，针对在ELISPOT分析中T细胞的识别单独地在测试短肽之前需要重复的体外刺激。或者，使用测量IFN-γ和/或其他所需细胞因子的分析尝试抗原特异性T细胞的富集，所述分析允许分选肽反应性细胞以及使用同种饲养细胞和PHA的单特异性细胞系的非特异性扩增。
实施例4：在一个或多个鼠MM模型(如5TMM系列或MOPC)中测试AutoSynVaxTM的生物学活性
在MOPC315.BM鼠MM模型中测试了AutoSynVaxTM(ASVTM)组合物的生物学活性，该组合物包含与含有癌症新-表位的肽复合的HSP。MOPC315.BM是类似人疾病的几个特征的BALB/c小鼠同源的鼠恶性肿瘤浆细胞系。其嫁接骨髓并且在通过静脉内注射引入时引起溶骨症，并且分泌可以通过ELISA在血清中测量的IgAλM-蛋白。这种模型已经用于研究个体基因型疫苗策略，并且λ轻链的超变区中的新-表位，肽91-101，可以引发BALB/c小鼠中稳健的CD4+T细胞免疫性。如上所述，亲本细胞系，MOPC35，接受全外显子组测序并且鉴定突变的初步列表。在这个实施例中，MOPC315.BM进行WES以鉴定和进行RANseq来证实转录产物中突变的表达。假定鉴定的突变的数目与亲本系中看到的相似，则不可能合成所有相应的长肽以用于MOPC315.BM ASV替代物中。这是公认的模型限制。相反，应用过滤器的选择以将候选长肽的列表缩窄至最大48个。每种肽由31mer组成，具有居中的点突变。48个长肽与Hsc70复合并且与QS-21混合来产生替代的ASV疫苗。随后进行实验来鉴定用于BALB/c背景中的ASV的最佳剂量并且评价单独的和与来那度胺结合的免疫功效。实验按顺序进行以针对剂量发现、组分活性和综合评价。疫苗接种时间表是基于动物模型中测试的基于相似的合成长肽的疫苗制备物(Vaccine.Nov 3 2011；29(47)：8530-8541)。免疫原性研究接着是预防性肿瘤保护研究和与来那度胺结合的治疗研究。
方法
i.重组Hsc70和用于包括在MOPC315.BM ASV替代疫苗中的长肽的选择
由于预期大量突变在MOPC315.BM中表达，选择用于包括在替代疫苗中的肽的不可知论方法(agnostic approch)是不可能的。相反，应用过滤器如以上用于亲本系MOPC315所述的三个使得能够选择每组16个的三组肽(以组合来获得最多总共48个)，该三组肽代表全部三个BALB/c等位基因。
ii.免疫原性研究
这些实验鉴定了BALB/c背景中的ASV的MOPC315.BM替代品的最佳剂量并且评价了单独的和与来那度胺结合的免疫功效。以用于剂量发现、疫苗组分活性和综合评价的实验按顺序进行。疫苗接种时间表是基于动物模型中测试的相似的疫苗制备物(Vaccine.Nov 32011；29(47)：8530-8541，将其全部按引用并入本文中)。
(a)MOPC315.BM(“MOPC”)ASV剂量发现。
四只雌性BALB/c小鼠的组在第1和第8天通过皮内注射接受了递增剂量的ASV。一组接受了用含有来自MOPCλ轻链个体基因型λ2(Id ASV)的残基91-101的肽配制的ASV作为阳性对照(The EMBO journal，1989年7月；8(7)：1947-1952)，将其全部按引用并入本文中)，并且将未接种疫苗的小鼠作为阴性对照。ASV制剂是以Hsc70：总肽混合物的1∶1摩尔比与48种合成的31mer肽(体细胞突变居中，两侧为天然存在的残基)复合的10、30或100μgHsc70。在注射之前，将复合物与10μg QS-21在100μl总体积无菌盐水中混合。在接种疫苗之前和每次实验结束时，通过后眼窝采血从每个受试者获得100μl全血，并且将血清低温保存用于将来针对体液免疫应答的潜在分析。在第15天将受试者处死，并且通过机械破坏和红细胞的ACK缓冲液裂解收集总脾细胞。按照以上所述的，通过体外再刺激和ELISPOT分析评价T细胞免疫。这将确立体内免疫原性和用于随后实验的最佳剂量。
(b)疫苗组分评价。
用以上部分(a)中确立的最佳剂量的每种组分接种四个测试受试者的组来评价每种疫苗组分的相对贡献。接种时间表如以上部分(a)中所述。多个组包括MOPC ASV(其包括QS-21)、不含QS-21的MOPC ASV、MOPC肽与QS-21(但不含Hsc70)、单独的MOPC肽、MOPC Id ASV或未处理的对照。按照所述的评价了抗原特异性T细胞应答。
(c)针对MOPC315.BM的来那度胺活性的体外分析。
通过8-点剂量曲线生活力分析，在体外测定了来那度胺对MOPC315.BM细胞的直接活性。96-孔平板中重复三份的MOPC315.BM的孔用递增剂量的来那度胺共同孵育，并且在40hr通过Alamar Blue(Life Technologies；Grand Island，NY)荧光定量细胞生活力。将10μm的硼替佐米用作用于细胞毒性的阳性对照。通过用HP D3000分配器(Hewlett-Packard，Inc.；Palo Alto，CA)自动等分DMSO中10mM来那度胺储液来产生8-点剂量曲线。来那度胺和对照在平板中随机分配以消除边缘效应，并且在分析之前，将40hr的Alamar Blue荧光读数解卷积。这些数据提供了估算的LD50浓度用于进一步分析。将LD50与来自之前的疫苗接种模型的生理剂量水平进行比较以鉴定低于针对MOPC315.BM.30-32估算的单药剂活性水平的靶剂量。
(d)促进体内ASV免疫启动的来那度胺活性。
在动物模型中评价来那度胺在促进MOPC ASV的免疫启动中的活性。给测试受试者组接种MOPC ASV，或通过腹膜内(IP)注射(无菌盐水中稀释的10mM DMSO储液)单独或与最佳剂量(以上部分(c)中鉴定的)来那度胺一起施用Id ASV。未处理的小鼠用作阴性对照。按照之前所述的评价了免疫功效。
(e)MOPC ASV-诱导的Ag-特异性免疫的功能表征。
为了进行对疫苗接种的细胞免疫应答的详细表征，给10只小鼠的群组接种MOPCASV或与来那度胺共同施用的Id ASV；未接种的小鼠作为阴性对照。将总脾细胞汇合，并且通过抗体缀合的磁珠分选分离CD4和CD8T细胞和用总的肽集合再次刺激。将扩增的T细胞集合分开用于分析。按照以上所述的，通过基质ELISPOT分析鉴定了对特定新-表位的T细胞应答的频率。通过再刺激和针对IFN-γ、TNFα、穿孔素、颗粒酶、IL-4和IL-5表达的ICS/流式细胞术在功能上表征这些群体。使用突变的或野生型肽用于刺激，通过ELISPOT分析了对突变的新-表位库的特异性。分离了表位特异性的T细胞并通过IFN-γ捕获来亚克隆。
通过LDH(乳酸脱氢酶)释放分析来评价针对MOPC的细胞毒性活性；自体的肽脉冲靶细胞和缓冲液裂解是阳性对照，而未脉冲的细胞是阴性对照。通过对MOPC或其他BALB/c矿物油引发的浆细胞系(如HOPC 1F/12和RPC5.4(ATCC；Manassas，VA))的细胞毒性分析来评价对MOPC新-表位库的特异性。通过如对MOPC所述的WES和分析来评价这些细胞系中潜在的交叉反应性突变的存在。
iii.预防性肿瘤保护研究：
(a)肿瘤激发优化。
通过尾静脉注射引入递增数量的细胞来优化MOPC315.BM细胞的数量用于体内建模。将细胞在RPMI培养基中洗涤三次并重悬浮以在100μl总体积中递送靶细胞负载。通过在基线和以七天间隔的后眼窝采血获得100μl全血，并且分离血清用于IgA ELISA和免疫固定以跟踪M-掺入(spike)作为疾病进展的标志物。观察测试动物的后肢瘫痪，这是脊柱中发病前疾病负荷的指示，并且在这一事件时处死。在尸检时收集股骨和脊柱用于脱钙、石蜡包埋和切片以进行骨髓中的CD138+浆细胞、CD3+淋巴细胞的形态学和免疫组织化学(IHC)评价。绘制存活曲线以鉴定将导致100％死亡率的最小肿瘤激发剂量。
(b)来那度胺体内剂量优化
优化来那度胺剂量以最小化对MOPC的单药剂活性和最大化与MOPC.ASV的共刺激活性。10只小鼠的群组接受了最佳剂量的MOPC肿瘤激发。允许肿瘤移植三天后，测试受试者每周接受以以上(ii)(d)中鉴定的剂量为中心的三个不同剂量水平的来那度胺(在无菌盐水中稀释的10mM DMSO储液)腹膜内(IP)施用。将没有来那度胺的肿瘤激发小鼠作为阴性对照。监测测试动物的IgA水平和后肢瘫痪，并且通过尸检样本的病理学和IHC证实肿瘤负荷。产生Kaplan-Meyer存活曲线以鉴定没有超过背景显著延长存活的最大来那度胺剂量水平。
(c)MOPC ASV和来那度胺抗肿瘤免疫的预防模型。
，12只雌性BALB/c小鼠的群组在第1和第8天接种MOPC ASV+来那度胺或对照(MOPCId ASV阳性对照，优化剂量的单独来那度胺和未处理的小鼠阴性对照)，和随后在第15天尾静脉注射中接受悬浮于100μl无菌盐水的MOPC315.BM细胞的优化激发。未处理的、带有肿瘤的动物作为阴性对照。通过每周采血和IgA ELISA并通过身体检查来追踪肿瘤生长。检测到后肢瘫痪时，将动物处死，并且在最后的阴性对照受试者到达病前里程碑时，将所有剩余的受试者处死。针对测试动物和未处理的对照动物，产生Kaplan-Meyer存活曲线。在每个实验结束时，收集总脾细胞用于如上所述的Ag-特异性免疫、表位特异性、细胞毒性和Th表型的评价。针对肿瘤负荷和骨髓中的T细胞浸润通过IHC来检查尸检样本。
(d)MOPC ASV和来那度胺的治疗模型
测试受试者的群组接受肿瘤激发，并且三天后，每周接受如以上(iii)(c)中的MOPC ASV+来那度胺或对照的接种。通过IgA ELISA和身体检查来追踪肿瘤生长，并且按照所述的，对脾细胞和骨髓进行死后评价。
实施例5：用于患有复发MM的患者中ASV的人体临床试验中第一次的1期合适材料的产生
合格的患者是患有复发的MM的那些，并且在多达四次在先治疗后符合移植的资格。用疫苗结合标准护理ImiDs和/或低剂量口服环磷酰胺来治疗患者。终点包括安全性、免疫应答和疫苗对于抗MM治疗的叠加功效的信号。关于免疫监测，进行纵向生物标志物研究来鉴定对疫苗的免疫应答并追踪肿瘤演化。在接种疫苗之前和之后，采取血液和潜在的骨髓样品并测定例如新-表位-特异性T细胞表型、TCR库和突变基因表达水平的变化。对于这些分析中的一些，浆细胞外来体也可以是方便和有用的来源。在MM患者登记参加试验并且用全过程的疫苗接种治疗后，进行支持免疫监测和肿瘤演化追踪的研究。
方法
i.临床试验设计
在I期研究中评价了患有复发的多发性骨髓瘤的患者(n＝～30)中的安全性、可行性和免疫应答。研究的目的是为了评价安全性、药代动力学、对疫苗的临床反应和免疫应答。基本的入选标准是：1)在至少一次但不超过四次在先治疗方案后复发的MM，2)可测量的疾病(血清M-蛋白20.5gm/dL或涉及的血清游离轻链(sFLC)2100mg/L和异常sFLC比例(＜0.26或＞1.65)或尿M-蛋白2200mg/24小时)，3)足够的免疫储备，如通过外周血绝对淋巴细胞计数21000/μl证明的，4)Hgb 28.0gm/dL和plt 250,000/μl，和5)ECOG PS 22。排除标准为：1)对多发性骨髓瘤的使用疫苗免疫疗法的在先治疗，2)自身免疫性疾病史，3)在先同种异体造血干细胞移植，4)已知的HIV或活性Hep B或C，和5)5年内同时存在的第二种恶性疾病，除了非黑素瘤皮肤癌、原位癌(包括浅表性膀胱癌)、宫颈上皮内肿瘤形成或没有进行性疾病迹象的器官局限性前列腺癌。
患者在筛选时经历骨髓活检，获取组织用于NGS，其是用于疫苗产生的基础，预期从组织递送开始需要花费八周。入组的患者接受临时治疗，每28-天周期的第1-21天，每天口服来那度胺25mg，第1-7天，每日口服两次环磷酰胺50mg和每日口服泼尼松20mg(周期1和2)。环磷酰胺是通常结合来那度胺和地塞米松用于多发性骨髓瘤的烷化剂(Americanjournal of hematology.2011年8月；86(8)：640-645；British journal ofhaematology.2007年5月；137(3)：268-269)。除了其直接的细胞毒性效应，低剂量环磷酰胺已经在动物模型和人研究中显示出降低Treg的频率和促进对于通过树突细胞成熟和Th1/Th17T细胞表型的免疫启动的有利环境(Cancer immunology，Immunotherapy：CII.May2013；62(5)：897-908；Blood.2010年6月3日；115(22)：4384-4392；Journal ofImmunology.2006年3月1日；176(5)：2722-2729；Cancer research.2011年2月1日71(3)：661-665，将每篇全部按引用并入本文中)。节律或低剂量环磷酰胺与治疗性肿瘤疫苗的早期临床试验证明了与优越的免疫功效并且在一些实施病例中与优越的临床功效的相关性(Cancer immunology，immunotherapy：CII.2012年5月；61(5)：629-641；Cancerimmunology，immunotherapy：CII.2013年1月；62(1)：171-182；Nature medicine.2012年8月；18(8)：1254-1261，将每篇全部按引用并入本文中)。因此，来那度胺、低剂量口服环磷酰胺和泼尼松的组合对于接种ASV之前的临时治疗是合理的选择。三元组合提供了累加效果，即使在之前已经接受了来那度胺和地塞米松的患者中。泼尼松只在每个28-天周期的第一周施用以确保进入试验的疫苗部分的患者至少三周不会暴露于糖皮质激素，从而减轻这些药剂的免疫抑制作用。
患者在第3个28天周期的第1、8、15和22天通过皮内注射接受ASV，并且在第1-21天每日口服来那度胺25mg，接着在每个随后周期过程中每月接受疫苗给药，同时在每个28-天周期(C4至C12)的第1至21天口服[PO]来那度胺25mg。这在一年治疗中构成15次总疫苗施用。在每次疫苗接种前，患者持续接受低剂量环磷酰胺。一旦实验方案的疫苗部分完成(C12)，受试者持续在每28-天周期的第1-21天每日口服来那度胺25mg到C12。对于来那度胺，允许由于可归因毒性的实验方案指定的剂量撤销或降低。临床指示的同时用药，包括预防血栓形成、双膦酸盐和造血生长因子是允许的。受试者在C12(研究结束)后经历完全的再分期和免疫评价。每3个月持续随访就诊，持续24个月，以评价PFS。
评价免疫原性、药代动力学(PK)和药效学(PD)。安全性评价包括不良事件(AE)的频率、严重性和关联，并且评价药物组合的严重AE至最后一剂研究药物后的60天。免疫评价将完成：(1)疫苗接种前，(2)之后的4个周剂量；(3)此后每两月或最后的研究就诊。作为二级目标评价客观反应(OR，其包括严格的完全反应、完全反应、非常好的部分反应(VGPR)和PR)、疾病进展和复发，并且在每个周期结束时或研究终止就诊时评价。根据国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准来评价反应。
实施例6：源自数据库的MM新-表位
与MedGenome(Cambridge，MA)一起，我们查询了他们从公开的来源以及未公开的TCGA和ICGC研究鉴定的MM中的体细胞突变的人工评定的数据库(OncoMD)。OncoMD具有大规模的计算工作流程以快速处理原始NGS fastq文件来鉴定体细胞突变和将多样的基因组学和生物信息学数据结合以鉴定肿瘤突变谱和表达印记的注释引擎。在表2中提供了4505个对MM特异性的独特的评定突变数据的总结。重要地，数据库还报道了与MM中的恶性疾病进展相关的基因中的突变(例如，MYC、KRAS、NRAS、TP53和KDM6A)，这说明了在这个适应症中评定过程的保真性。评定的数据库中的大部分突变在413个样品中只出现一次。这是在基因组中随机出现的大阵列的乘客突变的指示，并且突变的随机性质解释了为什么所得到的新-表位大部分是单独肿瘤特异性的。
表2
OncoMD中存在的多发性骨髓瘤突变的总结
1六个研究报道了全外显子组和全基因组测序，以及65个研究报道了单个或少数基因测序
2测序的样品
3来自全部研究的基因中的独特体细胞突变(3888个来自NGS和617个来自其他研究)
4从六个NGS研究中报道的数据计算的
5定义为在≥8％样品中突变的基因的频繁突变的基因
从MM中的4505个独特突变，使用NetMHCpan预测了新表位以及对12个HLA等位基因的亲和性(图1)。将新表位大小限制为9和10mer。通常，认为具有IC50＜150nM的肽是强至中等的结合剂，而＜500nM是弱结合剂。代表性的输出显示362个IC50＜150nM的9mer，并且预测192个IC50＜50nM的9mer是针对HLA-A*02∶01。表3列出了实际预测的IC50＜50nM的新表位。产生了散点图，其针对所有IC50＜50nM的肽，在HLA-A*02∶01和HLA-B*07∶02的情况中比较预测的9mer和10mer新-表位与其未突变的对应物的亲和性(图3)。在OncoMD中评定的MM样品的情况中，也观察到了新-表位/正常对应物对之间的预测亲和性的相似性(表3和图3)。在表3中，用小写字母来显示肽序列，除了突变肽序列中突变的氨基酸(第二栏)和天然肽序列中在突变位置处正常存在的氨基酸(第六栏)，其以括号中的大写字母显示。
实施例7：成胶质细胞瘤(GLB)新表位
使用本文中公开的方法，对三名受试者鉴定了多达用于掺入免疫原性组合物(疫苗)中的24种31个氨基酸长度的肽。表4提供了针对全部三名受试者的数据的概述，以及表5-7提供了针对每个受试者(分别为患者A、B和C)的概述。
表4
受试者突变数据的概述
实施例8：癌症特异性突变肽的鉴定
I.分离了对应于I类和II类主要组织相容性复合物(MHC)两者的人白细胞抗原(HLA)蛋白。根据所用的方法，可以使用免疫亲和性纯化(参见例如，Seward等，Mol CellProteomics.2011年3月；10(3)：M110.002477，将其全部按引用并入本文中)以不同的特异性水平分离HLA。例如，可以将W6/32抗体用于分离HLA-A、-B和-C蛋白，其总体地表示MHC I类HLA子集合。相似地，L243抗体可以用于分离HLA-DR蛋白。将含有靶HLA-结合的肽的组织均质化，并随后将组织匀浆通过含有对抗目标HLA分子的合适抗体的免疫亲和柱。柱结合的HLA分子的适当洗涤后，用低-pH洗涤释放抗体结合的蛋白及其相关肽。用低分子量截止过滤器将这种洗脱液超滤以允许游离肽与蛋白质分开地流过。然后将所得到的肽部分浓缩，转移至合适的溶剂系统中(例如，水中0.1％v/v三氟醋酸的溶剂A)，并随后加载于毛细管或纳米反相高效液相色谱(RP-HPLC)柱上。然后在90分钟的时间过程中使用溶剂梯度(例如，10％至55％溶剂B：80％乙腈20％水中的0.1％甲酸)洗脱柱结合的肽。
随着肽在梯度过程中洗脱，它们通过质谱(MS)分析。通常在一些形式的混合串联质谱仪上，如能够在分析下进行母体离子和分子片段的高精度质量测量的四极飞行时间(QTOF)或四极-轨道阱质谱仪，使用电喷雾电离(ESI)和质量分析进行质谱分析。这样的质谱分析通常提供完整分析物的母体质量和片段的质量，以使得所分析的肽的序列得到明确限定或接近如此。
随后使用生物信息学方法来分析肽序列并且确定它们是否对应于正常(野生型)或突变体(异常)蛋白质序列。另外地或可选地，将从患病组织获得的序列与通过来自同一患者的正常(非癌)组织或合适的对照(例如，来自另一个受试者的样品或来自正常组织样品的已知肽的数据库)测定的序列进行比较。通过将由MS鉴定的序列与通过正常和患病组织测序对个体患者基因组的基因组分析测定的蛋白质序列进行比较的进一步分析是可能的。
II.除了直接对应于正常或异常组织的天然的、未修饰肽序列的分析外，还可以针对已经接受翻译后修饰(PTM)的MHC-结合肽进行分析(参见，例如，Seward，上文；和Drouin等，Arthritis Rheum.2013Jan；65(1)：186-96，将其全部按引用并入本文中)。可以使用精确的前体质量测量和碰撞诱导解离进行翻译后修饰的这种分析(参见，例如，Seward，上文)。使用合适的软件，可以鉴定肽核心序列和相关的PTM及其位置。可以鉴定的PTM的范围包括，但不限于氧化的甲硫氨酸、来自氨基末端谷氨酰胺和谷氨酸的焦谷氨酸，以及谷氨酰胺和天冬酰胺的脱酰胺。可以鉴定的另外的PTM包括在Ser或Thr处的O-N-乙酰葡糖胺；在Lys或氨基末端的乙酰化；在羧基末端的酰胺化；Arg至瓜氨酸；S-半胱氨酰化(cysteinylation)；S-半胱氨酰甘氨酸；S-谷胱甘肽化；在Lys或氨基末端的糖化；S-同型半胱氨酰化；在Cys、Lys或His处的4-羟基-5-壬烯醛；在Lys处的丙二醛；在Lys或Arg处的甲基化；在Cys处的氧化；以及在Ser、Thr或Tyr处的磷酸化。通过数据库检索鉴定的所有鉴定最好人工验证。
III.除了针对一定范围的PTM的MHC-结合的肽的分析外，可以进行MHC-结合的肽的在先分级分离以富集特定PTM中的分析肽集合。例如，可以用这种方式分析含有磷酸酯部分的肽(参见，例如，Zarling等，Proc Natl Acad Sci U S A.2006年10月3日；103(40)：14889-94，将其全部按引用并入本文中)。以如上所述的方式来分离总的MHC-结合的肽。然后所得到的总肽集合可以接受甲基化以将羧酸基团(例如，C-末端COOH以及侧链Asp和GluCOOH)转换成其相应的甲基酯。随后将甲基化肽集合通过Fe3+-固定化金属亲和性色谱柱。磷酸化肽在洗涤后被保留在柱上并且随后用弱酸洗涤(例如，稀抗坏血酸)进行洗脱，其直接应用于RP-HPLC柱。随后使用溶剂梯度通过另外的RP-HPLC柱将这个磷酸肽级分洗脱至质谱仪中并分析以获得母体离子和片段MS/MS数据，从而允许鉴定核心肽序列和磷酸-修饰的位置。
在这种方式(参见，例如，Zarling，上文)的改进中，可以在单个分析中进行两个样品(例如，正常和患病组织，或两个不同的细胞系)的比较。将单个样品分成两个部分，并且用d0-或d4-甲醇甲基化，以获得具有轻和重的稳定同位素标记的两个部分。将具有不同同位素标记的样品合并，通过固定的金属-亲和性色谱富集磷酸肽，并如上所述通过LC-MS分析。磷酸肽的信号作为双重峰出现在质谱中，所述双重峰按照分子中的每羧酸基团3m/z单位分开。对于一个或另一样品独特的磷酸肽作为单重峰出现。
通过使用Xcalibur软件(Thermo Electron Corporation)中可利用的色谱图的三维视觉表示来进行数据分析。通过MS/MS谱的人工解释、精确的质量测量和MASCOT序列询问的组合(www.matrixscience.com/home.html)来测定肽序列。通过记录相应合成肽的MS/MS谱来证实序列。通过检索人蛋白的nr和RefSeq数据库(www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST)来获得证实的肽序列的蛋白质来源。
本领域普通技术人员将认识到上述技术可以改进，并且已知其他技术有助于鉴定本文中公开的方法和组合物中有用的突变肽(例如，磷酸肽)。合适的方法可以在例如Meyer等，J Proteome Res.2009年6月；8(7)：3666-74；WO2013177593；WO1992021033；WO2011149909；WO2014036562；WO2015034519；WO2014039675；WO 2014093855和US7,026,167中发现，将每篇全部按引用并入本文中。
实施例9：ASV组合物在B16.F10黑素瘤中的肿瘤保护性活性
在B16.F10黑素瘤中测试了含有两个预测的新表位的ASV组合物在B16.F10黑素瘤、B16-M27和B16-M30(Kreiter等，Nature520[7549]：692-6[2015])中的治疗功效。M27和M30的序列显示于表8中。
材料
·康宁175cm2细胞培养瓶，目录编号#431080，批号#05415006
·FBS，Gemini Bio-Products，目录100-106，批号A96A00Y
·PBS，康宁，目录编号21-040-CV，批号21040344
·Pen-Strep，Gibco，目录15140-122，批号1665601
·L-谷氨酰胺，Gibco，目录25030-081，批号1627656
·2巯基乙醇，Gibco，目录21985-023，批号1628448
·RPMI1640，Gibco，目录10-040-CV，批号10040609
·完全培养基组成：450ml RPMI-1640，50ml FBS，5ml Pen-Strep，5ml L-谷氨酰胺和500ul 2巯基乙醇。
·TrpLETMExpress(Trypsin)，Thermo Fisher
方法
i.B16.F10细胞的细胞培养和肿瘤激发：
将小瓶的B16.F10细胞(ATCC；P7)解冻并且重悬浮于15ml圆锥试管中的预热完全RPMI培养基中。将细胞以1500RPM在25℃下离心四分钟。丢弃上清液，并且将沉淀重悬浮于新鲜的完全培养基中和在175em2烧瓶中在37℃下使用50mL完全培养基来培养。每隔一天在显微镜下观察细胞，直至＞80％汇合。
当细胞达到＞80％汇合时，收集培养基并加入10mL预热的PBS。收集PBS，并且随后将5mL TrpLETMExpress加入烧瓶中以将细胞与表面脱离。用胰蛋白酶在37℃下将烧瓶孵育五分钟。用新鲜的20mL完全培养基停止胰蛋白酶反应。使用10mL移液管将细胞悬浮液上下吸打以产生单细胞悬浮液。将细胞收集在50mL圆锥试管中并且以1500RPM在25℃下离心四分钟。丢弃上清液并将细胞沉淀物重悬浮于新鲜培养基中。将细胞以1∶20的比例在四个175cm2烧瓶中培养。
在如上所述的将细胞注射到小鼠(C57BL/6；Jackson实验室)中的那天收获细胞。用无血清PBS将细胞洗涤两次并以1.5×105细胞/mL的浓度重悬浮于PBS中。每只小鼠皮下注射100μl细胞。注射总共60只小鼠。在肿瘤激发后第12天开始，每2-3天获得肿瘤体积(mm3)的测量。
ii.ASV组合物的制备和治疗组：
用含有M27和M30黑素瘤突变的两种27-mer肽制备ASV组合物。以1∶10的Hsc70：肽摩尔比，在0.4mM HEPES，20mM KCl中制备Hsc70(Biomay AG)和肽的混合物，用于每组12只小鼠中各小鼠的每只小鼠200μl给药中3μg、10μg或30μg的ASV剂量。还按照所示的制备了对照样品用于单独的Hsc70(30μg)、单独的肽(每种肽6.6μg[等同于30μg ASV中存在的量])以及肽加多聚(I：C)(每种肽100μg，50μg多聚[I：C])的施用。
对于每个组，针对每种肽单独制得肽-Hsc70复合物，并且随后在之后混合。治疗组如下
| 组1 | 3μg ASV |
| 组2 | 10μg ASV |
| 组3 | 30μg ASV |
| 组4 | 30μg Hsc70 |
| 组5 | 每种肽6.6μg |
| 组6 | 每种肽100μg+50μg多聚(I：C) |
将Hsc70-肽复合物在37℃下孵育2小时，接着制备用于每只小鼠总的三次注射的等份试样，并且将等份试样冷冻。对于治疗组6，就在小鼠注射之前将多聚(I：C)加入游离肽中。
在肿瘤激发后的第3、9和15天，在距肿瘤最远部位，每只小鼠皮下注射200ul治疗剂量。
结果：
相对于使用单独的Hsc70的治疗，每只小鼠10μg和30μg剂量的ASV的治疗提供了显著的肿瘤保护(图4，显示了肿瘤细胞注射后直至第16天的肿瘤生长曲线；在每张图的右下角框出的数字显示出在第16天仍然活着的小鼠的数量)。具体地，使用“混合模型”测试，肿瘤以显著慢于阴性对照(单独的Hsc70或肽)的速率生长(p＜0.005；用星号说明了显示出与单独的Hsc70和肽对照组的显著差异的组)。用10和30μgASV剂量(组2和3)治疗的小鼠中的肿瘤生长速率与阳性对照组(肽加多聚[I：C])没有显著差异。每个治疗组中的小鼠的平均肿瘤体积显示于图5中。
实施例10：在B16.F10黑素瘤中测试不同治疗剂量的包含两个新表位的ASV组合物，使用和未用QS-21
在皂素佐剂QS-21佐剂的存在和不存在下，在B16.F10黑素瘤中测试了实施例9中所述的含有M27和M30新表位的ASV组合物的治疗功效。在QS-21的存在和不存在下，重复实施例9中所述的肿瘤注射分析，并且在这个实施例中，以1∶20的Hsc70：肽摩尔比来制备Hsc70-肽复合物。
方法：
重复实施例9中所述的方法，除了制备以下ASV组合物和对照样品用于施用于七组C57BL/6小鼠。以1：20的Hsc70：肽摩尔比，在0.4mM HEPES，20mM KCl中制备了Hsc70和肽的混合物，用于每组12只小鼠中各小鼠的每只小鼠200μl给药中的3μg、10μg或30μg的ASV剂量。还按照所示的制备了对照样品，用于单独的Hsc70(30μg)、肽加QS-21(每种肽13.3μg[等同于30μg ASV中存在的量]，无Hsc70)，以及肽加多聚(I：C)(每种肽100μg)的给药。治疗组如下：
结果：
相对于使用单独的Hsc70的治疗，每只小鼠10μg、30μg和30μg+10μg QS-21剂量的ASV组合物的治疗提供了显著的肿瘤保护(图6，显示了肿瘤细胞注射后直至第16天的肿瘤生长)。使用单独的肽(与30μg ASV中存在的量相同)和QS-21(组6)也提供了显著保护。图7中显示了直至第18天每个治疗组中的小鼠的平均肿瘤体积。观察了治疗组中相应的存活效应，所有ASV剂量相对于单独的Hsc70延长了存活(图8)。在用单独的肽(以30μg ASV中存在的相同量)和QS-21(组6)治疗的小鼠中，也观察到了延长的存活。
实施例11：ASV治疗的小鼠中新表位特异性T细胞应答的分析
用B16.F10黑素瘤肿瘤细胞激发和用实施例9和10中所述的包含M27和M30B16.F10新表位的ASV治疗后，在C57BL/6小鼠中分析了对新表位的T细胞应答。用肿瘤细胞挑战小鼠并施用如实施例10中所述的ASV样品。在肿瘤激发后第22天，收集小鼠脾细胞并且进行ELISPOT分析来探测T细胞应答。
材料：
·ACK裂解缓冲液，Life Technologies，目录号#A10492-01，批号#1701378
·FBS，Gemini Bio-Products，目录100-106，批号A96A00Y
·70微米细胞筛，康宁，目录号431751，批号111666
·PBS，康宁，目录编号21-040-CV，批号21040344
·精细手术剪(Delicate Operating Scissors)4.75″Straight Sharp/Sharp，Roboz，目录号RS-6702
·BD ELISPOT平板，Becton，Dickinson&Co，目录号No.51-2447KC
·BD NA/LE纯化的抗小鼠IFN-γ捕获抗体(无菌)，Becton，Dickinson&Co，目录号No.51-2525KC，批号No.5044579，储液浓度1mg/ml，在无菌PBS中1∶200稀释，以5μg/mL的终浓度使用。
·生物素化抗-小鼠IFN-γ检测抗体，Becton，Dickinson&Co，目录号51-1818KZ，批号5044578，储液浓度0.5mg/mL，在PBS+10％FBS中1∶250稀释达到2μg/mL的终浓度。
·链霉亲和素-HRP，Becton，Dickinson&Co，目录号51-9000209，批号5163509，100×储液浓度，在PBS+10％FBS中1∶100稀释达到终浓度。
·AEC Substrate Set 10平板，Becton，Dickinson&Co，目录号551951，批号6011786，50×储液浓度；用各1mL AEC底物稀释一滴(20μL)AEC色原体达到最终工作浓度。
·来自洋刀豆(Canavalia ensiformis)的细胞培养物级的伴刀豆球蛋白A(ConA)-5mg，Sigma Aldrich，目录号C0412-5MG，批号SLBN5209V，稀释至5μg/mL的终浓度。
·Tween-20，Sigma Aldrich，目录号P5927-500ML，批号043K01541，在PBS中稀释至0.05％的终浓度。
·T细胞培养基(TCM)：
方法：
在第-1天(肿瘤激发前的一天)，将50微升IFN-γ捕获抗体稀释至10mL无菌PBS中，并且将100微升稀释的抗体加入96-孔ELISPOT平板的每个孔中。将平板在4℃下孵育过夜。
第二天(第0天)，丢弃抗体溶液，用完全T-细胞培养基洗涤平板，并将每个孔装充完全T-细胞培养基(TCM)(含有10％FBS)以在室温下封闭平板至少两小时。两小时后，丢弃封闭缓冲液。
处死十只小鼠，并收集它们的脾。将脾通过70-微米细胞筛处理并且红细胞使用每脾1mL ACK裂解缓冲液裂解。几分钟后加入完全培养基，将混合物离心沉淀，并将其重悬浮为5百万细胞/mL浓度的单细胞悬浮液。将未处理小鼠处死并收集脾细胞，且以相同的方式重悬浮。将一半天然脾细胞照射三十分钟(3000rad)以用作抗原呈递细胞，并且将另一半保留用作对照。照射后，将细胞以10百万细胞/mL的浓度重悬浮。
在完全T-细胞培养基中将来自每只小鼠的脾细胞接种于ELISPOT平板的每排中，在100微升TCM中具有500,000个细胞。将照射的脾细胞分成三组：第一组不接受肽(阴性对照)；第二组用5μg/mL的肽M27脉冲和第三组用5μg/mL的肽M30脉冲。以100微升TCM中1,000,000个细胞的浓度，将这些照射的脾细胞加入对应于每只小鼠的脾细胞的孔中，对于每个条件一式两份。作为阳性对照，用5μg/mL终浓度的伴刀豆蛋白A(Con A)刺激用于每只小鼠的一个孔。将平板在37℃和5％CO2下孵育两天。
两天孵育后，丢弃平板的内含物并且用200μL去离子(DI)水将平板洗涤两次。用水洗涤两次后，用200μL的PBS中0.05％吐温(PBS-T)将孔洗涤三次。洗涤后，将40μL生物化的IFN-γ检测抗体稀释至10mL的PBS中10％FBS中，将100μL稀释的抗体加入每个孔中，并且将平板在室温下孵育两小时。
两小时后，丢弃抗体溶液并且用200μL PBS-T将平板洗涤三次。洗涤后，将100μL链霉素-HRP稀释至9.9mL的PBS中10％FBS中。将100μL酶偶联物溶液加入每个孔中，并且将平板在室温下孵育一小时。
一小时孵育后，丢弃酶偶联物溶液并且用200μL的PBS中0.05％吐温(PBS-T)将平板洗涤四次。四次洗涤后，用200μL PBS(不含吐温)将平板洗涤两次。通过将十滴AEC色原体稀释至10mL AEC底物中来制备显影剂最终底物溶液。将100μL最终底物溶液加入每个孔中，并且允许反应持续约20分钟(直至斑点出现，确保没有过度显影)。为了停止反应，用DI水将孔洗涤几次。洗涤后，将平板彻底干燥并且使其在黑暗中干燥过夜。第二天，使用CTLImmonoSpot S6MacroAanlyzer平板阅读仪(Cellular Technology Limited)以及相关的软件ImmunoSpot 5.1.36分析平板。
实施例12：另外的ASV组合物在B16.F10黑素瘤中的肿瘤保护活性
在B16.F10黑素瘤小鼠模型中测试了含有B16.F10黑素瘤中18个预测的新表位的ASV组合物的治疗功效。18种肽合成为长肽(27mer)(表8)并且与重组人Hsc70(rhHsc70)复合。随后在用活的B16.F10肿瘤细胞激发的小鼠中测试复合物的治疗功效。为了免疫原性评价，用与18种肽中的两个(M27和M30；参见以下的表8)复合的Hsc70免疫非肿瘤携带C57BL/6小鼠的单独群组。
表8
用于体内研究的合成的B16.F10肽
| SEQ ID NO | 氨基酸序列* | 名称 |
| 451 | FVVKAYLPVNESFAFTADLRSNTGGQA | M5 |
| 452 | TPPPEEAMPFEFNGPAQGDHSQPPLQV | M12 |
| 453 | VVDRNPQFLDPVLAYLMKGLCEKPLAS | M17 |
| 454 | FRRKAFLHWYTGEAMDEMEFTEAESNM | M20 |
| 455 | PKPDFSQLQRNILPSNPRVTRFHINWD | M22 |
| 456 | TAVITPPTTTTKKARVSTPKPATPSTD | M24 |
| 457 | STANYNTSHLNNDVWQIFENPVDWKEK | M25 |
| 458 | REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHD | M27 |
| 459 | NIEGIDKLTQLKKPFLVNNKINKIENI | M28 |
| 460 | IPSGTTILNCFHDVLSGKLSGGSPGVP | M29 |
| 461 | PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFL | M30 |
| 462 | CGTAFFINFIAIYHHASRAIPFGTMVA | M36 |
| 463 | EFKHIKAFDRTFANNPGPMVVFATPGM | M44 |
| 464 | ECRITSNFVIPSEYWVEEKEEKQKLIQ | M45 |
| 465 | NHSGLVTFQAFIDVMSRETTDTDTADQ | M46 |
| 466 | GRGHLLGRLAAIVGKQVLLGRKVVVVR | M47 |
| 467 | SHCHWNDLAVIPAGVVHNWDFEPRKVS | M48 |
| 468 | GFSQPLRRLVLHVVSAAQAERLARAEE | M50 |
*用粗体表示位置14处的肿瘤编码的突变残基。
材料和方法
i.B16.F10肿瘤细胞的培养和肿瘤激发：
从组织培养物收集低传代(P7)B16.F10细胞(ATCC)，在无血清PBS中洗涤并以5×105细胞/mL浓度重悬浮于PBS中。将三天前腹侧剃毛的C57Bl/6小鼠在剃毛区域皮下注射100μl中的5×104个细胞。
ii.合成的B16.F10肽：
通过CS Bio合成十八个免疫原性B16.F10肿瘤新表位，为具有中心点突变的27mer(表8)。肽以粉末形式接收，并且以25-100mg/ml的浓度范围溶解于100％DMSO中。
iii.用于治疗带有肿瘤的小鼠的AutoSynVax疫苗替代品的组成：
将B16.F10肽的冷冻储备物在PBS中稀释至工作浓度，并且随后产生了18个肽的等摩尔集合。将肽集合与rh-Hsc70以总肽：蛋白质的1∶1摩尔比混合。因此，每个肽代表1/18∶1摩尔比。将混合物在37℃下孵育1小时，并且随后放置在冰上直至小鼠的注射。
iv.用于不带有肿瘤的小鼠中的免疫原性研究的Hsc70-肽复合物的组合物：
以肽：蛋白质的10∶1摩尔比，将rhHsc70的等份试样与M27和M30B16.F10肽的每一种混合来制备用于不带肿瘤小鼠的免疫的疫苗材料。将两种复合物在37℃下单独孵育1小时，并随后混合和放置在冰上直至小鼠的注射。
v.疫苗施用和肿瘤生长动力学的评价：
用30或100μg(关于Hsc70的量)AutoSynVax疫苗治疗带有肿瘤的小鼠(n＝11-12/组)，所述疫苗就在注射前与10μg QS-21佐剂混合。作为阴性对照，用载体(PBS)或不存在肽的情况下100μg Hsc70和10μg QS-的混合物治疗两组小鼠。作为阳性对照，用与50μg多聚(I：C)佐剂混合的高剂量M22、M27、M30、M44、M48和M50肽(50-100μg每种)组成的集合治疗一组小鼠。在肿瘤激发后第3、9和15天，在与肿瘤对角相对的侧上在200μl中皮下施用治疗。在3-4周中每2-3天使用卡钳评价肿瘤的大小，并且将肿瘤体积作为时间的函数作图。使用以下等式：(L×[W2])÷2，其中L是最长轴的长度，而W是肿瘤的宽度，来测定肿瘤体积。
就在注射前用与10μg QS-21佐剂混合的30μg与M27肽和M30肽复合的Hsc70以一周间隔对不带肿瘤的小鼠免疫两次。用(a)不存在肽的情况下，与10μg QS-21混合的30μg Hsc或(b)50μg多聚(I：C)佐剂中两种肽中100μg每一种来免疫对照组的小鼠。
vi.免疫原性评价
对于在不带肿瘤小鼠中的免疫原性研究，在RBC裂解后，从脾细胞制备单核细胞，并在5μg/ml每种肽的存在下，以每孔5×105细胞接种在96-孔平板中。作为阳性对照，用5μg/mL终浓度的伴刀豆蛋白A(Con A)刺激脾细胞。将培养物孵育41小时并且使用ELISPOT平板阅读仪(ImmunoSpot 2.0，Cellular Technologies Limited)计数产生IFN-γ的T细胞。
结果
使用针对肿瘤体积的显著的治疗与时间相互作用的线性混合模型测试，与用PBS或不含肽的Hsc70和QS-21混合物治疗的小鼠相比，观察到与QS-21佐剂混合的30或100μgAutoSynVax疫苗的治疗显著阻碍了带有B16.F10肿瘤的小鼠中的肿瘤生长(图9和10)。获得的这种程度的肿瘤生长抑制与使用与多聚(I：C)佐剂施用的六种肽的高剂量集合组成的阳性对照(未显示)是等同的。由于仅有72和240ng 18种肽中的每一种分别存在于30或100μg AutoSynVax疫苗组中，与使用多(I：C)施用的50-100μg的六种多肽的每一种相比，这种观察证明了相当的功效，由此Hsc70和QS-21将肽递送至抗原呈递细胞用于随后的加工和呈递至新表位特异性T细胞。
合成了含有18种肽中的五种(即M22、M27、M44、M48和M50)的ASV组合物，并且在如上所述的相似研究中在B16.F10黑素瘤中测试。与18-肽ASV组合物相似，5-肽ASV组合物(30或100μg)在结合QS-21佐剂施用时显示出与PBS或不含肽的Hsc70和QS-21的混合物治疗的小鼠相比时的带有B16.F10肿瘤的小鼠中较慢的肿瘤生长(图11和12)。
对于不带肿瘤小鼠中的免疫原性评价，在第二次免疫后一周将来自Hsc70-M27/M30B16.F10肽复合物+QS-21疫苗组的三只小鼠处死以使用IFN-γELISPOT分析评价是否可以检测到对肽的T细胞应答。在三只小鼠的两只中检测到明显的反应(图13)。在三只小鼠中的两只中还观察到了对阳性对照疫苗(多聚(I：C)佐剂中的M27/M30肽)的反应，而在用不含肽的Hsc70/QS-21混合物免疫的小鼠中没有观察到反应(未显示)。
实施例13：通过尺寸排阻色谱的Hsc70-肽复合物形成的研究
使用尺寸排阻色谱(SEC)在体外检查了Hsc70-肽复合物的形成。Hsc70在尺寸排阻柱上解析为两个主峰，一个峰对应于其单体形式，而另一个峰对应于寡聚形式(图14)。Hsc70在结合肽时经历了构象变化(Zhuravleva和Gierasch，P.N.A.S.112[22]：E2865-73[2015])，导致了在SEC色谱图上出现了对应于肽结合形式的新峰(图15)。通过测量对应于色谱图上的Hsc70形式的各个峰的表面积，可以测定与肽复合的Hsc70的百分比。通过以1∶4、1∶10、1∶20和1∶50的Hsc70/肽摩尔比组合Hsc70和测试肽来测定Hsc70与肽的摩尔比对Hsc70-肽复合物形成的作用，并且随后通过SEC解析所得到的混合物以确定复合物形成的程度。这些实验中使用的肽是免疫原性肽B16-M27(“M27”)，含有B16-F10黑素瘤-特异性突变，如Kreiter等，Nature520(7549)：692-6(2015)中所述(也描述于实施例9-11中)。还测试了对将高亲和性Hsc70-结合肽序列附接于小鼠中高度免疫原性的具有氨基酸序列SIINFEKL(SEQ ID NO：448)的鸡卵清白蛋白肽对复合物形成的作用(Zehn等，Nature 458：211-214[2009年3月12日])。高亲和性Hsc70结合序列，NLLRLTG(SEQ ID NO：439)，附接于卵清白蛋白肽的C-或N-末端，并且通过具有序列FFRK(SEQ ID NO：447)的接头连接卵清白蛋白肽，如美国专利No.7,309,491中公开的。
材料和方法
在最终50μl体积中含有20mM HEPES和200mM KCl的反应缓冲液中，使用7μM的重组人Hsc70(Genbank登录号P11142.1)进行了标准尺寸排阻色谱。反应在37℃下孵育1或2小时，并且在13000RPM下离心2min。将反应产物(10μg)在TSKgel SuperSW3000上解析，4μm颗粒大小，25nm孔隙大小凝胶过滤色谱柱(Tosoh Bioscience)。对于含有肽的反应，以1∶4、1∶10、1∶20和1∶50的Hsc70：肽摩尔比，将肽包括在反应混合物中。通过测量合适的峰的表面积，计算每种反应混合物中与肽复合的Hsc70的百分比。
结果：
随着M27肽与Hsc70的摩尔比递增，提高了与M27复合的Hsc70的百分比，如图16中所示的。在1∶4的Hsc70：肽摩尔比下，只有20％的Hsc70结合M27肽，但在1∶10比例下，复合大约40％的Hsc70。进一步在1∶20(大约50％)和1∶50(大约65％)的Hsc70：肽摩尔比下，复合的Hsc70的比例逐渐提高(图17)。当孵育时间从2小时增加至3小时时，只观察到复合物形成程度的小增加(图18)。
在Hsc70和具有经由接头FFRK(SEQ ID NO：447)与其C-末端融合的高亲和性Hsc70结合肽序列NLIRLTG(SEQ ID NO：439)的卵清白蛋白肽SIINFEKL(SEQ ID NO：448)之间分析复合物形成时，超过90％的Hsc70与肽复合(图19；在1∶10的Hsc70：肽摩尔比下测试；全长肽序列是SIINFEKLFFRKNLLRLTG(SEQ ID NO：449))。还测试了在两种情况中，在卵清白蛋白肽的N-和C-末端放置经由FFRK(SEQ ID NO：447)接头连接的高亲和性Hsc70结合序列的比较效应。定位在C-末端的NLLRLTG(SEQ ID NO：439)与N-末端相比，复合物形成的程度明显更高(图20，显示出具有1；2摩尔比的Hsc70：肽的反应混合物的色谱图；在1∶5比率下观察到相同结果)。具有C-末端高亲和性Hsc70结合序列的测试肽的序列为SIINFEKLFFRKNLLRLTG(SEQ ID NO：449)，并且具有N-末端高亲和性Hsc70结合序列的测试肽的序列为NLLRLTGFFRKSIINFEKL(SEQ ID NO：450)。
实施例14：含有高亲和性Hsc70结合肽序列的ASV组合物
在这个实施例中，产生了含有连接于高亲和性Hsc70结合序列的抗原肽的ASV组合物。
材料和方法
i.B16.F10肿瘤新表位及其使用高亲和性Hsc70结合肽的修饰
将以下四个肽合成达到95％纯度(Boston Open Labs，Cambridge，MA)，代表B16.F10黑素瘤细胞系的肿瘤新表位，可选地在其C-末端用添加接头序列FFRK(SEQ ID NO：447)和高亲和性Hsc70结合肽NLLRLTG(SEQ ID NO：439)进行修饰：
M27：REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHD(SEQ ID NO：458)
M30：PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFL(SEQ ID NO：461)
M27-Jav：REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHDFFRKNLLRLTG(SEQ ID NO：469)
M30-Jav：PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFLFFRKNLLRLTG(SEQ ID NO：470)
ii.Hsc70-M27/M30肽复合物的产生
在37℃下，在PBS中以上所列的肽单独地与Hsc70孵育1小时以形成非共价Hsc70-肽复合物。对于M27和M30，以20；1摩尔过量(肽：Hsc70)将肽加入Hsc70中，而对于M27-Jav和M30-Jav，以4∶1摩尔过量加入肽。孵育后，将混合物在4℃下在PBS中稀释10倍，并且使用30kDa MW截止离心过滤器浓缩以将Hsc70-肽复合物与游离的、未复合的肽分离。将保留的复合物Hsc70-M27和Hsc70-M30合并且随后通过尺寸排阻色谱(SEC)进行分析以定量用肽加载的Hsc70分子的比例。观察到百分之四十三(43)的Hsc70分子加载了M27/M30肽。针对Hsc70-M27-Jav和Hsc70-M30-Jav复合物遵循相同的合并、过滤和SEC分析步骤，观察到73％的Hsc70分子加载了肽。
iii.疫苗施用和免疫原性评价
C57B1/6小鼠(n＝10/组)在剃毛侧腹用5×104B16.F10肿瘤细胞皮下接种，并且在肿瘤激发后第3、9和15天用以下疫苗材料治疗：
组1：100μg M27+100μg M30，与5μg QS-21+5μg MPL(InvivoGen，SanDiego，CA)佐剂
组2：与M27-Jav/M30-Jav复合的30μg Hsc70
组3：与M27-Jav/M30-Jav复合的30μg Hsc70，与5μg QS-21+5μg MPL佐剂混合
组4：与M27/M30复合的30μg Hsc70
组5：2.6μg M27-Jav/M30-Jav(1.3μg每种肽)。
肿瘤激发后第22天，将来自以上五个组中每个组的三只小鼠处死，并且收集脾细胞用于疫苗免疫原性评价。还收集了来自天然C58BL/6小鼠的脾细胞作为免疫原性研究中的阴性对照组。
对于免疫原性研究，在RBC裂解后，从脾细胞制备单核细胞，并在5μg/ml的以下每种肽的存在下，以5×105细胞/孔接种于96孔平板中。
M27：REGVELCPGNKYEMRRHGTTHSLVIHD(SEQ ID NO：458)
M30：PSKPSFQEFVDWENVSPELNSTDQPFL(SEQ ID NO：461)
野生型M27：REGVELCPGNKYETRRHGTTHSLVIHD(SEQ ID NO：471)
野生型M30：PSKPSFQEFVDWEKVSPELNSTDQPFL(SEQ ID NO：472)
作为阳性对照，用10μg/mL终浓度的伴刀豆蛋白A(Con A)刺激脾细胞。将培养物孵育41小时并且使用ELISPOT平板阅读仪(ImmunoSpot 2.0，Cellular TechnologiesLimited)计数产生IFN-γ的T细胞。
结果
如图21中所示，与暴露于在位置14处含有野生型残基的相同肽相比，在暴露于突变M27和M30肽的混合物时，从用30μg与M27-Jav/M30-Jav复合的Hsc70免疫的小鼠(组2)分离的脾细胞明显分泌更多的IFN-γ(通过二元ANOVA，p-值＜.05)。将QS-21和MPL佐剂加入这种Hsc70-肽复合物(组3)没有导致应答的增强(未显示)。用QS-21/MPL佐剂(组1)中高剂量的M27和M30突变肽进行免疫引发了明显的IFN-γ产生(未显示)。
用30μg与M27-Jav/M30-Jav复合的Hsc70(组2)免疫并用突变M27和M30肽刺激的小鼠的脾细胞的IFN-γ分泌显著高于用30μg与不含高亲和性HSP70结合序列的M27/M30肽复合的Hsc70免疫的小鼠(组4)的脾细胞的应答(通过二元ANOVA，p-值＜0.05)。这些数据证明相对于Hsc70和缺乏这样高亲和性Hsc70结合结构域的肿瘤新表位的复合物，Hsc70和含有高亲和性Hsc70结合结构域的肿瘤新表位的复合物增强的免疫原性。
在Hsc70不存在下，在用M27-Jav和M30-Jav肽免疫的小鼠(组5)中观察到了最小的IFN-γ分泌。相似地，从暴露于M27/M30突变或野生型肽的天然(未免疫)小鼠的脾细胞没有观察到IFN-γ分泌。
值得注意的是Hsc70和不含高亲和性Hsc70结合结构域的M27/M30肽之间的复合物在这个研究中没有引发抗原特异性免疫应答(图21)，而这样的复合物在之前的实验中引发了免疫应答(图13)。非局限于理论，该差异可以通过之前研究中而非本研究中QS-21佐剂的存在来解释。
实施例15：含有磷酸肽表位的ASV组合物
将含有磷酸化丝氨酸残基的四个肽(表9)合成达到95％纯度(GenScript，Cambridge，MA)。肽包含在其C-末端或N-末端通过添加接头序列FFRK(SEQ ID NO：447)和高亲和性HSP结合肽序列NLLRLTG(SEQ ID NO：439)修饰的CDC25或IRS-2抗原的HLA-A*02：01结合表位。在4；1摩尔过量(肽：Hsc70)下，在37℃下，这些肽在PBS中单独地与Hsc70将孵育1小时以形成非共价Hsc70-肽复合物。孵育后，通过SEC分析复合物以定量加载了肽的Hsc70分子的比例。结果显示于表9中。
表9
连接高亲和性HSP结合序列的合成磷酸肽表位
本发明的范围不限于本文中描述的特定实施方式。实际上，除了所述那些以外，本发明的各种改变是本领域技术人员从之前的描述和附图显而易见的。打算将这样的改变落入所附权利要求的范围内。
本文中引用的所有参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)全部按引用并入本文中并且用于所有目的，如同每篇单独参考文献(例如，出版物或专利或专利申请)特意且单独表示全部按引用并入用于所有目的的相同程度。其他实施方式在以下权利要求内。
Claims (147)
1.包含至少两种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物的第一组合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，其中所述每种不同的抗原肽包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位，并且其中所述组合物包含不超过5种不同的只含野生型MHC-结合表位的抗原肽。
2.权利要求1的组合物，其不包含任何只含野生型MHC-结合表位的抗原肽。
3.权利要求1或2的组合物，其包含不超过100种不同的抗原肽。
4.权利要求1的组合物，其中每种所述抗原肽以500nM或更低的IC50结合MHC分子。
5.权利要求1的组合物，其中至少一种所述抗原肽以500nM或更低的IC50结合MHC I分子。
6.权利要求1的组合物，其中至少一种所述抗原肽以1000nM或更低的IC50结合MHC II分子。
7.权利要求4-6任一项的组合物，其中所述MHC分子是人MHC分子。
8.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一种所述抗原肽包含超过一个来自癌细胞的突变MHC-结合表位。
9.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一种所述抗原肽以低于500nM的IC50结合超过一个不同的MHC分子。
10.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一个所述突变MHC-结合表位在受试者的癌细胞中表达，但不在所述受试者的正常细胞中表达。
11.前述任一项权利要求的组合物，其中每个所述突变MHC-结合表位在单个受试者的癌细胞中表达，但不在所述受试者的正常细胞中表达。
12.前述任一项权利要求的组合物，其中相对于受试者的正常细胞，至少一个所述突变MHC-结合表位以较高水平在所述受试者的癌细胞中表达。
13.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一个所述突变MHC-结合表位包含氨基酸突变或基因融合突变。
14.权利要求13的组合物，其中所述氨基酸突变是氨基酸置换、删除或插入。
15.权利要求13的组合物，其中所述氨基酸突变以高于0.05的等位基因频率存在于受试者的肿瘤中。
16.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一个所述突变MHC-结合表位包含修饰的氨基酸。
17.权利要求16的组合物，其中所述修饰的氨基酸是已经在侧链羟基或胺上磷酸化的Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys或His。
18.权利要求16的组合物，其中所述修饰的氨基酸是已经在侧链羟基或胺上磷酸化的Tyr、Ser、Thr、Arg、Lys或His氨基酸的模拟物。
19.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一个所述突变MHC-结合表位在相同适应症的多个癌症中具有高于1个每千碱基转录产物阅读片段数/百万作图阅读片段数(RPKM)的中值表达水平。
20.前述任一项权利要求的组合物，其中每个所述突变MHC-结合表位在相同适应症的多个癌症中具有高于5个每千碱基转录产物阅读片段数/百万作图阅读片段数(RPKM)的中值表达水平。
21.权利要求1-18任一项的组合物，其中至少一个所述突变MHC-结合表位在受试者肿瘤中具有高于10标准化含突变阅读片段计数(NMRC)的表达水平。
22.权利要求1-18任一项的组合物，其中每个所述突变MHC-结合表位在受试者的肿瘤中具有高于50NMRC的表达水平。
23.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一种所述抗原肽在施用所述抗原肽的受试者中刺激对表达所述一个或多个突变MHC-结合表位的肿瘤细胞的T-细胞应答。
24.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽在施用所述抗原肽的受试者中刺激对表达所述一个或多个突变MHC-结合表位的肿瘤细胞的T-细胞应答。
25.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一种所述抗原肽诱导从所述受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中T细胞的体外增殖。
26.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽诱导从所述受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中T细胞的体外增殖。
27.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽不包含蛋白质的完整氨基酸序列。
28.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽是5至50个氨基酸长。
29.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽是25至40个氨基酸长。
30.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽是27至31个氨基酸长。
31.权利要求1-28任一项的组合物，其中每种所述抗原肽是21-31个氨基酸长。
32.权利要求28至31任一项的组合物，其中至少一种所述抗原肽在氨基酸序列的大约中部具有肿瘤特异性突变。
33.权利要求32的组合物，其中至少一种所述抗原肽是27个氨基酸长并且在位置11、12、13、14、15、16或17处具有肿瘤特异性突变。
34.权利要求32的组合物，其中至少一种所述抗原肽是29个氨基酸长并且在位置12、13、14、15、16、17或18处具有肿瘤特异性突变。
35.权利要求32的组合物，其中至少一种所述抗原肽是31个氨基酸长并且在位置13、14、15、16、17、18或19处具有肿瘤特异性突变。
36.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽是化学合成的肽。
37.前述任一项权利要求的组合物，其中每种所述抗原肽进一步包含热休克蛋白结合序列。
38.权利要求37的组合物，其中所述热休克蛋白结合序列在所述抗原肽的N-或C-末端。
39.权利要求38的组合物，其中所述热休克蛋白结合序列在所述抗原肽的C-末端。
40.权利要求38的组合物，其中所述热休克蛋白结合序列经由肽接头连接于所述抗原肽的其余部分。
41.权利要求40的组合物，其中所述肽接头包含SEQ ID NO:447的氨基酸序列。
42.权利要求37-41任一项的组合物，其中所述热休克蛋白结合序列选自SEQ ID NO:439-446。
43.权利要求42的组合物，其中所述热休克蛋白结合序列是SEQ ID NO:439。
44.权利要求43的组合物，其中所述热休克蛋白结合序列在所述抗原肽的C-末端。
45.权利要求43的组合物，其中至少一种所述抗原肽在所述C-末端处包含SEQ ID NO:477的氨基酸序列。
46.权利要求37-43任一项的组合物，其中至少一种所述抗原肽包含：
i)包含肿瘤特异性突变的第一部分，和
ii)包含所述热休克蛋白结合序列和任选的肽接头的第二部分。
47.权利要求46的组合物，其中所述第一部分是27-31个氨基酸长。
48.权利要求46的组合物，其中所述第一部分是27个氨基酸长。
49.权利要求46的组合物，其中所述第一部分是29个氨基酸长。
50.权利要求46的组合物，其中所述第一部分是31个氨基酸长。
51.权利要求47的组合物，其中所述第一部分在所述第一部分的氨基酸序列的大约中部具有肿瘤特异性突变。
52.权利要求51的组合物，其中所述第一部分是27个氨基酸长并且在位置11、12、13、14、15、16或17处具有肿瘤特异性突变。
53.权利要求51的组合物，其中所述第一部分是29个氨基酸长并且在位置12、13、14、15、16、17或18处具有肿瘤特异性突变。
54.权利要求51的组合物，其中所述第一部分是31个氨基酸长并且在位置13、14、15、16、17、18或19处具有肿瘤特异性突变。
55.权利要求51的组合物，其中所述第二部分包含选自SEQ IDNO:439-446、447、477和478的氨基酸序列。
56.权利要求37-55任一项的组合物，其中至少一种所述抗原肽是38个氨基酸长。
57.权利要求37-55任一项的组合物，其中至少一种所述抗原肽是40个氨基酸长。
58.权利要求37-55任一项的组合物，其中至少一种所述抗原肽是42个氨基酸长。
59.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物包含至少10种不同的抗原肽。
60.前述任一项权利要求的组合物，其中每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为至少1:1。
61.权利要求1-59任一项的组合物，其中每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为1:1或更低。
62.权利要求61的组合物，其中每种复合物中应激蛋白与抗原肽的摩尔比为1:2、1:4、1:5、1:10、1:20、1:50或更低。
63.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一种所述抗原肽包含MYC、K-RAS、N-RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET或APC的一个或多个突变MHC-结合表位。
64.前述任一项权利要求的组合物，其中至少一种所述抗原肽包含选自SEQ ID NO:1-478的氨基酸序列。
65.前述任一项权利要求的组合物，其中所述应激蛋白是重组应激蛋白。
66.前述任一项权利要求的组合物，其中所述应激蛋白选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合。
67.前述任一项权利要求的组合物，其中所述应激蛋白是hsc70。
68.权利要求67的组合物，其中所述应激蛋白是人hsc70。
69.权利要求1-66任一项的组合物，其中所述应激蛋白是hsp70。
70.权利要求69的组合物，其中所述应激蛋白是人hsp70。
71.前述任一项权利要求的组合物，其中所述应激蛋白非共价结合所述抗原肽。
72.权利要求1-70的组合物，其中所述应激蛋白共价结合所述抗原肽。
73.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物中所述应激蛋白的量为10μg至600μg。
74.前述任一项权利要求的组合物，其中所述组合物中所述应激蛋白的量为25μg。
75.前述任一项权利要求的组合物，其中，当施用于受试者时，每种所述复合物能够通过受试者中细胞表面上的MHC分子实现所述一个或多个突变MHC-结合表位的呈递。
76.前述任一项权利要求的组合物，进一步包含佐剂。
77.权利要求49的组合物，其中所述佐剂包括皂素或免疫刺激性核酸。
78.权利要求49的组合物，其中所述佐剂包括QS-21。
79.权利要求51的组合物，其中所述组合物中QS-21的量为10μg、25μg或50μg。
80.一种制备包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位的抗原肽的方法，所述方法包括：
(a)测定来自受试者癌细胞的基因组DNA的一个或多个外显子组的序列；
(b)当与参照基因组DNA比较时，从所述外显子组鉴定一个或多个编码突变蛋白的非同义突变等位基因；
(c)确定步骤(b)中鉴定的所述突变等位基因是否在所述受试者的癌细胞中表达；
(d)测定步骤(b)中鉴定的所述突变等位基因的等位基因频率；
(e)测定所述受试者的一种或多种MHC类型；
(f)选择由步骤(b)中鉴定的突变等位基因编码的突变肽，
其中所述突变等位基因具有高于0.05的等位基因频率并且在所述受试者的癌细胞中表达，和
其中所述突变肽预测为在施用于所述受试者时能够通过所述受试者的至少一个MHC分子来呈递；和
(g)合成包含一种或多种步骤(f)中选择的肽的一种或多种肽，由此制备包含一个或多个来自癌细胞的突变MHC-结合表位的抗原肽。
81.权利要求80的方法，进一步包括测定含有步骤(b)中鉴定的所述突变等位基因的mRNA的表达水平的步骤。
82.权利要求81的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述编码突变肽的突变等位基因在所述受试者的癌细胞中具有高于10NMRC的表达水平。
83.权利要求81的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述编码突变肽的突变等位基因在其他个体中相同适应症的癌细胞中具有高于1RPKM的中值表达水平。
84.权利要求81的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述编码突变肽的突变等位基因不在所述受试者的正常细胞中表达。
85.权利要求80-84任一项的方法，进一步包括测定所述一种或多种突变肽对于所述受试者的一个或多个MHC分子的结合亲和力的步骤。
86.权利要求85的方法，其中通过计算机建模来预测所述一个或多个突变肽对于所述受试者的一个或多个MHC分子的结合亲和力。
87.权利要求80-86任一项的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要由所述突变等位基因编码的所述一种或多种突变肽对于所述受试者的一个或多个MHC分子具有低于500nM的IC50。
88.权利要求80-87任一项的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述突变肽对于所述受试者的一个或多个MHC I类分子具有低于500nM的IC50。
89.权利要求80-88任一项的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述突变肽对于所述受试者的一个或多个MHC II类分子具有低于1000nM的IC50。
90.权利要求80-89任一项的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述突变肽由特定癌症类型特征性的突变等位基因来编码。
91.权利要求80-90任一项的方法，其中步骤(f)中肽的选择进一步需要所述突变肽含有基因融合突变，或氨基酸插入、删除或置换突变。
92.权利要求80-91任一项的方法，所述方法进一步包括将步骤(f)中选择的所述突变肽分级的步骤，所述分级基于：
(i)所述突变肽中存在的预测的MHC-结合表位的数量，其中所述突变肽中预测的MHC-结合表位的数量越高，等级越高；
(ii)所述突变肽对于结合所述受试者的MHC的IC50，其中所述IC50越低，等级越高；
(iii)所述受试者的正常细胞中所述突变肽的野生型对应物的表达的存在或不存在，其中如果在受试者的正常细胞中没有所述突变肽的野生型对应物表达，则突变肽等级较高；
(iv)所述突变肽的C-末端与所述受试者的MHC结合的稳定性，其中所述稳定性越高，等级越高；和/或
(v)所述突变肽的蛋白酶体降解的预测动力学，其中预测突变肽作为蛋白酶体的底物越好，等级越高。
93.权利要求92的方法，其中在步骤(g)中合成不超过20个最高等级的肽。
94.权利要求80-93任一项的方法，其中从来自所述受试者的肿瘤样品或体液分离所述基因组DNA。
95.权利要求80-94任一项的方法，其中从获自所述受试者的外来体或循环肿瘤细胞分离所述基因组DNA。
96.权利要求80-95任一项的方法，其中所述基因组DNA是获自所述受试者的循环肿瘤细胞DNA。
97.权利要求80-96任一项的方法，其中通过下一代测序测定所述外显子组的序列。
98.权利要求80-97任一项的方法，其中所述参照基因组DNA是来自所述受试者的正常细胞的基因组DNA，并且其中通过下一代测序阅读片段重新作图在步骤(d)中测定突变等位基因的等位基因频率。
99.权利要求80-98任一项的方法，其中通过从所述受试者的癌细胞分离的mRNA的下一代测序在步骤(c)中测定非同义突变等位基因的表达。
100.权利要求80-99任一项的方法，其中步骤(b)中鉴定的所述突变等位基因不是在所述受试者中或至少1000个基因组中发现的单核苷酸多态性(SNP)。
101.权利要求80-100任一项的方法，其中所述合成肽是5至50个氨基酸长。
102.权利要求80-101任一项的方法，其中所述合成肽是25至40个氨基酸长。
103.权利要求80-102任一项的方法，其中所述合成肽是27至31个氨基酸长。
104.权利要求80-103任一项的方法，其中所述癌细胞是多发性骨髓瘤或多形性成胶质细胞瘤细胞。
105.权利要求1-79任一项的组合物，其中一种或多种所述抗原肽使用权利要求80-104任一项的方法制备。
106.权利要求1-79任一项的组合物，其中所有所述抗原肽使用权利要求80-104任一项的方法制备。
107.一种在患有癌症的受试者中诱导对抗原肽的细胞免疫应答的方法，所述方法包括将有效量的权利要求1-79、105或106任一项的组合物施用于所述受试者。
108.一种治疗患有癌症的受试者的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-79、105或106任一项的组合物施用于所述受试者。
109.权利要求107或108的方法，其中一个或多个所述突变MHC-结合表位鉴定为存在于所述受试者自身的癌细胞中。
110.权利要求107或108的方法，其中所有所述突变MHC-结合表位鉴定为存在于所述受试者自身的癌细胞中。
111.权利要求107或108的方法，其中可以从受试者获得不足以允许从肿瘤细胞分离至少150μg纯化至至少约65％纯度的应激蛋白的不足量的肿瘤细胞。
112.权利要求111的方法，其中所述应激蛋白选自hsc70、hsp70、hsp90、hsp110、grp170、gp96、钙网蛋白、其突变体，及其两种或更多种的组合。
113.权利要求112的方法，其中所述应激蛋白是hsc70。
114.权利要求113的方法，其中所述应激蛋白是人hsc70。
115.权利要求112的方法，其中所述应激蛋白是hsp70。
116.权利要求115的方法，其中所述应激蛋白是人hsp70。
117.权利要求107-116任一项的方法，其中所述受试者具有净重为6g或更小的肿瘤。
118.权利要求107-117任一项的方法，其中在所述组合物施用于所述受试者之前，测定所述组合物诱导从所述受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中T-细胞的体外增殖的能力。
119.权利要求107-118任一项的方法，其中在所述组合物施用于所述受试者后，测定所述组合物诱导从所述受试者分离的外周血单核细胞(PBMC)中T-细胞的体外增殖的能力。
120.权利要求107-119任一项的方法，其中所述组合物以包含10μg至600μg应激蛋白的单位剂量施用于所述受试者。
121.权利要求107-120任一项的方法，其中所述组合物以包含25μg应激蛋白的单位剂量施用。
122.权利要求107-120任一项的方法，其中所述组合物以包含240μg应激蛋白的单位剂量施用。
123.权利要求107-122任一项的方法，其中所述组合物每周施用于所述受试者，持续四周。
124.权利要求107-123任一项的方法，其中在四个每周剂量后，将至少再2个剂量的所述组合物每两周施用于所述受试者。
125.权利要求123或124的方法，其中总共施用至少6个剂量的所述组合物。
126.权利要求123-125任一项的方法，其中在最终每周或每两周剂量后三个月，所述组合物作为增强进一步施用。
127.权利要求126的方法，其中所述组合物进一步每三个月施用，持续至少1年。
128.权利要求107-127任一项的方法，进一步包括将来那度胺、地塞米松或环磷酰胺、白细胞介素-2、考比替尼、达拉非尼、氮烯唑胺、talimogene laherparepvec、重组干扰素α-2b、peginterfereonα-2b、曲美替尼或威罗菲尼施用于所述受试者。
129.权利要求107-128任一项的方法，进一步包括将吲哚胺双加氧酶-1抑制剂施用于所述受试者。
130.权利要求129的方法，其中所述吲哚胺双加氧酶-1抑制剂包括4-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-N’-羟基-1,2,5-噁二唑-3-甲脒。
131.权利要求107-130任一项的方法，进一步包括将检查点抗体施用于所述受试者。
132.权利要求131的方法，其中所述检查点抗体选自抗-GITR、抗-OX40、抗-PD-1、抗-CTLA-4、抗-TIM-3和抗-LAG-3。
133.权利要求107-132任一项的方法，进一步包括将第二组合物施用于所述受试者，所述第二组合物包含至少2种不同的与抗原肽结合的纯化应激蛋白的复合物，其中所述复合物各自包含不同的抗原肽，并且其中每一种所述不同的抗原肽包含经常在与受试者癌症相同类型的癌症中发现的一个或多个突变MHC-结合表位。
134.权利要求133的方法，其中所述第二组合物包含至少5种不同的抗原肽。
135.权利要求133或134的方法，其中所述第二组合物中的所述应激蛋白是重组应激蛋白。
136.权利要求133-135任一项的方法，其中所述第二组合物中每一种抗原肽是化学合成的肽。
137.权利要求133-136任一项的方法，其中所述第二组合物包含不超过5种不同的只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
138.权利要求133-137任一项的方法，其中所述第二组合物不包含任何只含有野生型MHC-结合表位的抗原肽。
139.权利要求133-138任一项的方法，其中所述第二组合物包含不超过100种不同的抗原肽。
140.权利要求133-139任一项的方法，其中所述第一组合物与所述第二组合物同时施用。
141.权利要求133-139任一项的方法，其中所述第一组合物与所述第二组合物顺序地施用。
142.权利要求133-139任一项的方法，其中所述第二组合物在所述第一组合物的施用之前施用。
143.权利要求107-142任一项的方法，其中所述抗原肽中的至少一种包含MYC、K-RAS、N-RAS、TP53、KDM6A、NPM1、H-RAS、FGFR3、MSH6、TP53、EGFR、PIK3CA、ABL1、CTNNB1、KIT、HNF1A、JAK2、BRAF、IDH1、RET、PDGFRA、MET或APC的一个或多个突变MHC-结合表位。
144.权利要求107-143任一项的方法，其中所述癌症是多发性骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤或黑素瘤。
145.前述任一项权利要求的方法或组合物，其中所述MHC-结合表位是人MHC-结合表位。
146.权利要求4-144任一项的方法或组合物，其中所述MHC分子是人MHC分子。
147.权利要求10-144任一项的方法或组合物，其中所述受试者是人受试者。
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