CN107824213A - 一种负载型杂多酸催化剂制备慢阻肺药物中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机催化技术领域，具体涉及一种负载型杂多酸催化剂制备慢阻肺药物中间体的方法，本发明以Na2WO4.2H2O、NaVO3.2H2O、磷酸氢二钠、醋酸锰和苄基三正丁基氯化铵为原料制备出杂多酸晶体，然后以MCM‑48分子筛进行负载得负载型杂多酸催化剂；以负载型杂多酸晶体作为催化剂，催化制备哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐中间体，解决了现有工艺中采用强碱的缺点，减轻了环保压力，工艺路线绿色环保，符合现有工业生产的要求。
Description
原案申请号2017102260793，名称一种杂多酸晶体的制备方法与用途，申请日2017.04.08。
技术领域
本发明属于有机催化技术领域，具体涉及一种负载型杂多酸催化剂制备慢阻肺药物中间体的方法。
背景技术
杂多酸（Polyoxometalates，简写为POMs ）是由杂原子（如P、Si、Fe、Co等）和多原子（如Mo、W、V、Nb、Ta等）按一定的结构通过氧原子配位桥联组成的一类含氧多酸，具有很高的催化活性，它不但具有酸性，而且具有氧化还原性，是一种多功能的新型催化剂，杂多酸稳定性好，可作均相及非均相反应，甚至可作相转移催化剂，对环境无污染，是一类大有前途的绿色催化剂，它可用作以芳烃烷基化和脱烷基反应、酯化反应、脱水/化合反应、氧化还原反应以及开环、缩合、加成和醚化反应等。因杂多酸独特的酸性、“准液相”行为、多功能（酸、氧化、光电催化）等优点在催化研究领域中受到研究者们的广泛重视。
维兰特罗三苯乙酸盐 (vilanteroltrifenatate，化学名为 (R)-4-[2-[[6-[2-[(2,6- 二氯苄基 ) 氧基 ]-乙氧基 ] 己基 ] 氨基 ]-1- 羟基乙基 ]-2- 羟甲基苯酚三苯乙酸盐，是葛兰素史克 (GSK) 公司开发的新型长效β2 受体激动剂，用于治疗慢性阻塞性肺病和哮喘；活性成分的制备过程中有个关键中间体为（II），由（I）式化合物在强碱叔丁醇钾的作用下关环生成，收率仅为70%（详见US7361787 B2），且所用溶剂为DMF，碱性废液和溶剂难以回收处理，环保处理压力大。
所以开发一种新型工艺，进一步提高收率，并解决环保压力具有重大的经济意义。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中(R)-4-[2-[[6-[2-[(2,6- 二氯苄基 ) 氧基 ]-乙氧基 ] 己基 ] 氨基 ]-1- 羟基乙基 ]-2- 羟甲基苯酚三苯乙酸盐的中间体（II）制备过程中收率低、环境不友好的缺点，提供一种杂多酸晶体用于催化制备中间体（II）。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种杂多酸晶体的制备方法，包括以下步骤：
1）将Na2WO4.2H2O、NaVO3.2H2O溶于水中搅拌溶解得第一溶液；
2）将磷酸氢二钠和醋酸锰的水溶液搅拌溶解得第二溶液；
3）将第一溶液滴加到第二溶液中搅拌，然后用硫酸调节pH至强酸酸性得第三溶液；
4）第三溶液升温至60-65℃，然后滴加苄基三正丁基氯化铵的水溶液搅拌反应1-2h得浑浊的第四溶液；
5）向第四溶液中加入醋酸钾调节pH至弱酸性，析出大量黑色固体；
6）过滤、滤饼依次采用纯化水、乙醇洗涤，40-45℃下烘干；
7）烘干后所得固体用醋酸异丙酯重结晶，得杂多酸晶体。
本发明杂多酸晶体的制备方法中，进一步技术方案为，所述Na2WO4.2H2O与NaVO3.2H2O的用量摩尔比为1：1，Na2WO4.2H2O与磷酸氢二钠的用量摩尔比为1:3-4；Na2WO4.2H2O与醋酸锰的用量摩尔比为1:1.1-1.5；Na2WO4.2H2O与苄基三正丁基氯化铵的摩尔比为1:4.1-4.5；
本发明杂多酸晶体的制备方法中，进一步技术方案为，所述强酸性pH为2.2-3.0；所述弱酸性pH为4.1-5.2。
根据本发明的另一个方面，本发明制备的杂多酸晶体可用于催化（I）式结构生成哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐中间体（II）式结构的反应，反应方程式如下：
具体的，反应步骤为：
1）将（I）式结构的原料溶于酯类有机溶剂中，加入催化剂杂多酸晶体反应3-5小时；
2）高效液相色谱检测（I）式结构的原料剩余1%以下，停止反应，降温至室温；然后采用微孔滤膜过滤去除杂多酸晶体，滤液浓缩后得（II）式化合物。
优选的，所述酯类有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或甲酸乙酯；
优选的，所述反应3-5小时的反应温度为10-15℃；
优选的，所述杂多酸晶体用量为（I）式结构的原料重量的0.2-10%，更优选为3-4%。
本发明提供了一种杂多酸晶体的催化剂用于催化制备哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐中间体，即（II）式化合物；与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1）本发明杂多酸晶体催化剂制备简单，无需苛刻反应条件；
2）本发明杂多酸晶体催化剂用于催化制备哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐中间体，即（II）式化合物转化率和选择性高，提供了产品收率，收率高达85%以上；
3）本发明杂多酸晶体催化剂通过简单过滤即可以从反应体系中分离，并且可以回收套用，降低了生产成本；
4）本发明杂多酸晶体催化剂解决了（II）式化合物中采用强碱的缺点，减轻了环保压力，工艺路线绿色环保，符合现有工业生产的要求。
附图说明
图1为实施例1制备的杂多酸晶体的TEM表征图；
图2为实施例1制备的杂多酸晶体的SEM表征图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
实施例
一、制备杂多酸晶体
将10g Na2WO4.2H2O与NaVO3.2H2O（与Na2WO4.2H2O等摩尔量）溶于100ml水中搅拌溶解，然后向体系中滴加磷酸氢二钠（Na2WO4.2H2O摩尔量的3.5倍）和醋酸锰（Na2WO4.2H2O摩尔量的1.2倍）的水溶液搅拌，滴加结束后用硫酸调节pH至2.2-3.0；反应液升温至60-65℃，然后滴加苄基三正丁基氯化铵（Na2WO4.2H2O摩尔量的4.2倍）的水溶液搅拌反应1-2h得浑浊溶液；加入醋酸钾调节pH至4.1-5.2，析出大量黑色固体；过滤、滤饼依次采用纯化水、乙醇洗涤，40-45℃下烘干；烘干后所得固体用醋酸异丙酯重结晶，得杂多酸晶体，杂多酸晶体采用透射电子显微镜（TEM）表征图如图1所示，杂多酸晶体采用扫描电子显微镜（SEM）如图2所示。
二、催化制备维兰特罗三苯乙酸盐中间体，即（II）式化合物，反应方程式如下：
取（I）式原料5g加入到40ml醋酸乙酯中搅拌，然后加入0.05的杂多酸晶体10-15℃反应3-5h，HPLC检测反应液，当（I）式原料不再下降停止反应，降温至室温；采用孔径为0.2微米的微孔滤膜进行过滤，去除杂多酸晶体，水洗、分液浓缩得产品。
实施例2
参考实施例1反应过程，以上述制备所得杂多酸晶体为催化剂，以10g（I）式为原料，考察了反应溶剂（均为底物的7倍重量）、反应温度、杂多酸晶体用量（以原料即（I）式结构为基准计算）对（I）式化合物的转化率和产品（II）式收率及其纯度的影响，结果如表1所示：
表1不同反应条件的催化效果
注：收率是指（分离重量X纯度）/理论得量的百分比；纯度是指分离出产品的HPLC纯度，面积百分比。
以上结果表明，在酯类溶剂中原料转化率高；在10-15℃的反应温度下原料选择性高，产品纯度高；杂多酸晶体用量不易过多，超过15%以上，选择性开始下降。
实施例3
以乙酸乙酯为溶剂，反应温度为10-15℃，催化剂用量为2%wt，参考实施例1中（II）式化合物的制备工序，考察催化剂套用对反应的影响，结果如表2：
表2杂多酸晶体套用次数对反应的影响
注：反应液纯度是指检测的反应结束后反应液的纯度，而不是后处理得到粗品的纯度；杂多酸晶体回收率是指反应后过滤并干燥所得杂多酸晶体与反应前投料的重量百分比。
以上结果表明，本发明催化剂三次使用后原料的转化率和产品的选择性均没有明显下降；但是本发明杂多酸晶体反应过程中容易流失。为克服杂多酸晶体流失的现象，申请人尝试采取分子筛负载的杂多酸晶体。
分子筛负载的杂多酸晶体具体方法如下：将本发明实施例1制备所得杂多酸晶体加入100倍重量的水中，然后加入10倍重量的MCM-48分子筛（以杂多酸晶体为基准），然后硫酸调节pH至3.5，浸渍24h后过滤后130℃下氮气氛围下煅烧1h得分子筛负载的杂多酸晶体，将所得分子筛负载的杂多酸晶体用于催化反应（杂多酸晶体负载量以9.1%wt计算，即理论含量；反应中杂多酸晶体用量为底物用量的3%wt），结果如表3所示：
表3分子筛负载的杂多酸晶体套用次数对反应的影响
| 杂多酸晶体回收率/100% | 转化率 | 反应液纯度 | |
| 一次使用 | N/A | 100 | 96.8 |
| 二次使用 | 96% | 99 | 96.2 |
| 三次使用 | 95% | 99 | 96.6 |
以上结果表明负载后原料的转化率和产品选择性没有改变，而且克服了杂多酸晶体损失的问题。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。
Claims (4)
1.一种分子筛负载的杂多酸晶体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将杂多酸晶体加入100倍重量的水中，然后加入10倍重量的MCM-48分子筛，然后硫酸调节pH至3.5，浸渍24h，过滤、130℃下氮气氛围下煅烧1h得分子筛负载的杂多酸晶体；
所述杂多酸晶体由以下制备方法制备所得：
将Na2WO4.2H2O、NaVO3.2H2O溶于水中搅拌溶解得第一溶液；
将磷酸氢二钠和醋酸锰的水溶液搅拌溶解得第二溶液；
将第一溶液滴加到第二溶液中搅拌，然后用硫酸调节pH至强酸酸性得第三溶液；
第三溶液升温至60-65℃，然后滴加苄基三正丁基氯化铵的水溶液搅拌反应1-2h得浑浊的第四溶液；
向第四溶液中加入醋酸钾调节pH至弱酸性，析出大量黑色固体；
过滤、滤饼依次采用纯化水、乙醇洗涤，40-45℃下烘干；
烘干后所得固体用醋酸异丙酯重结晶，得杂多酸晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述杂多酸晶体具体制备方法为：将10g Na2WO4.2H2O与NaVO3.2H2O溶于100ml水中搅拌溶解，然后向体系中滴加磷酸氢二钠和醋酸锰的水溶液搅拌，滴加结束后用硫酸调节pH至2.2-3.0；反应液升温至60-65℃，然后滴加苄基三正丁基氯化铵的水溶液搅拌反应1-2h得浑浊溶液；加入醋酸钾调节pH至4.1-5.2，析出大量黑色固体；过滤、滤饼依次采用纯化水、乙醇洗涤，40-45℃下烘干；烘干后所得固体用醋酸异丙酯重结晶，得杂多酸晶体；所述NaVO3.2H2O用量与Na2WO4.2H2O等摩尔量，所述磷酸氢二钠摩尔用量为Na2WO4.2H2O摩尔量的3.5倍，所述醋酸锰摩尔用量为Na2WO4.2H2O摩尔量的1.2倍，所述苄基三正丁基氯化铵摩尔用量为Na2WO4.2H2O摩尔量的4.2倍。
3.一种分子筛负载的杂多酸晶体的用途，所述分子筛负载的杂多酸晶体由权利要求1或2所述制备方法制备，其特征在于：所述分子筛负载的杂多酸晶体用于催化（I）式结构制备哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐中间体（II）式化合物，反应方程式如下：
。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述分子筛负载的杂多酸晶体用于催化（I）式结构制备哮喘药物维兰特罗三苯乙酸盐中间体（II）式化合物，具体步骤为：
将（I）式结构的原料溶于酯类有机溶剂中，加入分子筛负载的杂多酸晶体反应3-5小时；
高效液相色谱检测（I）式结构的原料剩余1%以下，停止反应，降温至室温；然后采用微孔滤膜过滤去除分子筛负载的杂多酸晶体，滤液水洗、分液浓缩后得（II）式化合物。
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