CN1078201C

CN1078201C - 一种碘海醇的制备方法

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Publication number: CN1078201C
Application number: CN95112779A
Authority: CN
Inventors: 罗世能; 谢敏浩; 刘娅灵; 张满达; 奚月芬
Original assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Current assignee: Jiangsu Institute of Nuclear Medicine
Priority date: 1995-11-20
Filing date: 1995-11-20
Publication date: 2002-01-23
Anticipated expiration: 2015-11-20
Also published as: CN1132743A

Abstract

一种碘海醇的制备方法，属于非离子型X-CT造影剂(有机化合物)技术领域。本发明对现有文献方法进行了改进，它以铁粉作还原剂，还原硝基成氨基，以ICL作碘化剂，在氨基和羟基均被乙酰化后，用氨水水解，将乙酰化的羟基水解复原为羟基，使只有氨基被酰化。本发明方法只在常压下进行，反应时间短，便于操作，安全，反应温和，无副反应，可以大量生产。产品广泛用于医学造影剂。

Description

一种碘海醇的制备方法

本发明属于非离子型X-CT造影剂(有机化合物)技术领域。

碘海醇[IOHEXOL，5-(N-2，3-dihydroxypropylacetamide)-2，4，6-triiodo-N，N’-bis(2，3-dihydroxypropyl)isopht-hala mide]，化学名为5-(N-2，3-二羟丙基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺。它是八十年代挪威奈科明有限公司推出的非离子型X-CT造影剂，它可广泛用于尿路造影、动脉造影、静脉造影。内窥镜逆行胰管造影等。文献[CA.88.152269z.Ger offen.2，726，196，Brit.pat.1，548，594]报导，其制备工艺复杂，难以大量生产。

文献采用的方法如下。

反应方程式：

以5-硝基异酞酸二甲酯为原料。反应1甲酯基(-COOCH₃)放置换成二羟丙基酰胺基[-CONHCH₂CH(OH)CH₂(OH)]，反应2氢化还原硝基(-NO₂)成氨基(-NH₂)，反应3，2，4，6位氢被碘化，反应4 氨基(-NH₂)的一个氢被乙酰化(CH₃CO-)，反应5，胺基(-NH)的另一个氢被置换成二羟丙基。

反应1 5-硝基N，N’-双(2，3-二羟丙基)-异酞酰胺的制备

5-硝基异酞酸二甲酯(215g)和3-氨基-1，2-丙二醇(196g)在500ml甲醇中回流，20小时之后将溶液冷却，并贮存在冰箱中过夜，过滤，用甲醇洗涤，得270g产物，收率84％，熔点128—132℃。

反应2，3 5-氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-异酞酰胺的制备

5-硝基-N，N’-双-(2，3-二羟丙基)-异酞酰胺(18.1g)悬浮在250ml水中，加入4.2ml浓盐酸和10％PdO/炭(0.5g)催化剂，混合物在压力容器中催化氢化一天。过滤之后，将滤液加热到80—90℃，在大约1小时内滴液漏斗中加入3.88M NaICl₂(42.5ml)溶液，继续加热2.5小时。冷却到室温。产物结晶出，得产物25.1g，收率71％，熔点177—179℃。

反应4 5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的制备

5-氨基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺(110g)悬浮在480ml醋酐中，并加热到50℃，然后加入浓硫酸3ml。数分钟后最初的物质溶解。反应混合物加热到60℃保持75分钟。冷却之后，真空浓缩溶液，残留物溶于甲醇300ml中，加水150ml稀释。然后将溶液加热到50℃，用10N氢氧化钠溶液调节PH值到大约10.5，当PH值降低时．又加入10N氢氧化钠溶液调节，保持PH值在10.0—10.9。在4—5小时后PH值不再降低，水解完成。将反应混合物冷却到室温，加入盐酸中和。搅拌过夜之后，过滤收集产物，用水冲洗，得94g，收率80％，熔点275℃，分解。

反应5 5-(N-2，3-二羟丙基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺(碘海醇，Iohexol)的制备

5-乙酰胺基-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺(37.4g 50mmol)溶于110ml丙二醇中，加入5.3M甲醇钠溶液(14.2ml 75mmol)。在50℃油浴中加热，当所有的原料溶解后，真空抽去过量的甲醇。冷到室温后加入3-氯-1，2-丙二醇(6.3ml，75mmol)搅拌两天后，当用TLC检查，Rf值为0.26和0.33两个新的斑点出现，大约是1∶9，Rf为0.42为原料，低于0.5％，新斑点认为是混旋异构体。将反应混合物真空蒸发，残余物溶于125ml甲醇，少量的不溶物过滤掉，加入30ml水，将溶液用Amberlite阳离子交换树脂IR120H(27.5g)和Dowex。阴离子交换树脂I×4(50g)处理两小时，过滤之后，将溶液的PH值调到4.9，然后真空蒸发，油状残留物在丁醇(125ml)中研磨，这样处理后产物结晶出来，在-20℃下贮存后，产物滤出，产物溶于水中，溶液真空蒸发，得38g。

进一步处理产物在90℃溶于丁醇760ml并在此温度下搅拌大约一小时后。热丁醇中的不溶性晶体开始结晶，次日过滤热的混合物，产物溶于水中，真空蒸发溶液，得27.6g，用丁醇再重结晶一次。最后产物溶于水中。蒸发到干，残留物再溶于水中，溶液真空蒸发，得22g，收率。53.6％，熔点：174—180℃。

本发明的目的是提出一种改进的碘海醇的制备方法。

本发明的内容是，对文献的反应2，反应3，反应4进行改进。

反应2 文献采用钯/炭催化氢化还原硝基(-NO₂)成氨基(-NH₂)而本发明采用铁粉作还原剂还原硝基(-NO₂)成氨基(-NH₂)。

反应3 文献采用NaICL₂碘化，本发明采用ICL碘化。

反应4 本反应实际包含有二步化学反应，即首先是对3进行乙酰化，由于3中既有氨基(-NH₂)，又有羟基(-OH)，羟基同时也将被乙酰化。因此第二步是需将酰化的羟基水解，使只有氨基被酰化，本发明主要在水解一步进行改进。文献上，水解时，用滴加10N氢氧化钠溶液碱性水解，需严格控制溶液的PH在10.0—10.9，本发明改用氨水水介。

本发明的优点是：

本发明主要对文献的反应2，3，4进行了改进。

1、反应2

文献采用钯/炭催化氢化还原硝基(-NO₂)成氨基(-NH₂)：

(1)、反应需在压力容器中进行，设备要求高，操作不当易发生爆炸。

(2)、反应时间长，整个反应需一天才能完成。

本发明采用铁粉作还原剂还原硝基(NO₂)成氨基(-NH₂)。

(1)、反应在常压容器中进行，操作方便、安全、经济、易实现大量工业化生产。

(2)、反应时间短，整个反应约2小时就可完成。

2、反应3

文献采用NaICL₂碘化2成3，其中的NaCl未参与反应，成本较高。

本发明采用ICL碘化2成3，省去了NaCl，成本低。

采用本发明进行反应2，3，总收率略为高于文献值。

3、反应4

文献水解时，用滴加10N的氢氧化钠溶液碱性水解，需严格控制溶液的PH在10.0—10.9，对于少量的反应还可以，当放大量制备时，由于滴加的氢氧化钠的量增加，由于搅拌和仪器检测的滞后等因素，容易造成局部PH值增高，导致水解过头，产生副反应。

本发明改用氨水水解，反应温和，可以大量生产，无副反应发生，且只需在室温下反应，节约能源，收率也与文献值接近。

本发明实施例

反应1 5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺的制备

将5-硝基异酞酸二甲酯480g和3-氨基-1，2-丙二醇400g和甲醇1000ml加入三口瓶中，回流搅拌20小时，冷至室温，放置，析出固体、过滤，用甲醇冲洗，干燥，得产物590g，收率82％，熔点，128—132℃。

反应2，3 5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备

在装有搅拌器的烧杯中，加入36g 5-硝基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺和水250ml，盐酸10ml，水浴加热至65℃，搅拌下缓慢加入铁粉23g。加完后继续搅拌1小时，趁热过滤。将滤液加入装有搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中，用浓盐酸调节PH至1，搅拌下慢慢加入48g(0.3mol)一氯化碘(ICl)，加完后继续搅拌升温至80—90℃，反应3小时。冷却至室温，放置，析出固体。过滤，用少量甲醇冲洗产物，干燥，得产物53g，收率75.2％，熔点177—l79℃。

反应4 5-乙酰氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺的制备

在装有搅拌器和回流冷凝器的三口烧瓶中，加入840g(1.19mol)5-氨基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺和乙酸酐2500ml，升温至50℃，慢慢加入15ml浓硫酸，升温至65℃，并继续搅拌1.5小时，减压蒸去溶剂，残留物溶于2000ml甲醇中，再慢慢加入2000ml氨水，室温搅拌过夜，析出固体，过滤，用水冲洗数次，干燥，得白色固体，产物700g，收率78.8％，熔点275—280℃。

反应5 5-(N-2，3-二羟丙基乙酰胺基)-N，N’-双(2，3-二羟丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(碘海醇，Iohexol)的制备

将374g(0.5mol)5-乙酰胺基-N，N’-双(2，3-二羟丙基)2，4，6-三碘异酞酰胺悬浮于1100ml 1，2-丙二醇中，搅拌下加入65克百分之五十的甲醇钠溶液(0.6mol)，并逐渐升温至50℃，当所有的原料溶解后，减压抽去甲醇，冷却至室温，加入51ml(67g，0.6mol)3-氯-1，2-丙二醇，室温搅拌40—70小时，硅胶GF₂₅₄薄层层析检查原料，斑点消失，反应液减压蒸去溶剂，残留物溶于1200ml甲醇，过滤除去不溶物后，加水3000ml，用732阳离子交换树脂和717阴离子交换树脂去掉溶液的阳离子和阴离子，用稀盐酸调节溶液的PH4.9左右，真空除去溶剂，得油状残留物。残留物于正丁醇中研磨，得白色固体物。将固体溶于水，减压蒸去溶剂，得固体物，固体物用正丁醇重结晶，然后再溶于水，离心喷雾干燥去除溶剂，重复上述操作，最后溶于水，再离心喷雾干燥除去溶剂，得固体物285g收率69.4％，熔点174—180℃。

元素分析：C27.78％，H3.39％，N4.93％

C₁₉H₂₆I₃N₃O₉理论值：C27.79％，H3.19％，N5.12％

Claims

1．一种碘海醇的制备方法，碘海醇[5-(N-2，3-二羟丙基乙酰胺基)-2，4，6-三碘-N，N’-双(2，3-二羟丙基)异酞酰胺，Iohexol]以5-硝基异酞酸二甲脂为原料，反应1甲酯基(-CO-OCH₃)被置换成二羟丙基酰胺基[-CO-NHCH₂CH(OH)CH₂(0H)]，反应2，氢化还原硝基(-NO₂)成氨基(-NH₂)，反应3，2，4，6位氢被碘化。反应4，氨基(-NH₂)的一个氢被乙酰化(CH₃CO-)，反应5，氨基(-NH)的另一个氢被置换为二羟丙基[-CH₂CH(OH)CH₂(OH)]而制得，本发明的特征是反应2采用铁粉作还原剂，反应3采用一氯化碘作碘化剂，反应4在氨基和羟基均被乙酰化后，用氨水水解，将乙酰化的羟基水解复原为羟基，使只有氨基被酰化。