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CN107759672A - 万古霉素衍生物、制备方法及其应用 - Google Patents

万古霉素衍生物、制备方法及其应用 Download PDF

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CN107759672A
CN107759672A CN201711062456.0A CN201711062456A CN107759672A CN 107759672 A CN107759672 A CN 107759672A CN 201711062456 A CN201711062456 A CN 201711062456A CN 107759672 A CN107759672 A CN 107759672A
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CN
China
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alkyl
vancomycin
amino
coor
aryl
Prior art date
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Application number
CN201711062456.0A
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葛敏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Ace Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Ace Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Nanjing Ace Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Ace Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201711062456.0A priority Critical patent/CN107759672A/zh
Publication of CN107759672A publication Critical patent/CN107759672A/zh
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Abstract

本发明公开了一种万古霉素衍生物、应用及其制备方法，万古霉素衍生物的制备方法，万古霉素及其类似物与通式为

Description

万古霉素衍生物、制备方法及其应用
本发明申请是基于申请日为2013年08月19日，申请号为201310361577.0，发明名称为“万古霉素衍生物、制备方法及其应用”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及的是万古霉素衍生物及其制备方法。
技术背景
自1940年青霉素应用于临床以来，抗生素的种类已达到几千种，在临床上常用的亦有几百种。2006年全球畅销药500强中的抗感染药物数量已达77个，是19大类药物中居于首位的药物。由于临床上的大规模使用抗生素，细菌逐渐进化出抗药性，使越来越多的抗生素逐渐失效。
万古霉素是由东方链霉菌(Streptomyces Oritentalis)菌株产生的一种糖肽类抗生素。他在1958年被美国FDA批准用于临床，主要对革兰氏阳性菌有效，具有很强的杀菌能力，曾被誉为是人类对抗细菌感染的最后一道防线。一直到上个世纪90年代，在近40年的使用后，对万古霉素有抗药性的细菌才终于出现，引起了医学界的恐慌，使得发现和改造抗生素的工作提到了一个非常急迫的日程上来。
在对万古霉素的长期改造中，WO9630401A1中Eli Lilly的科学家们发现在这类化合物的多糖部分引入脂肪链或芳香链能够大大提高这类化合物的活性，甚至对耐药菌都有非常好的抑制能力，其代表为Oritavancin，如下所式：
“Synthesis of Vancomycin from the Aglycon.”J.Am.Chem.Soc.1999，121，1237-1244一文研究表明，经过长链修饰后的万古霉素衍生物，在杀菌过程中表现出了双重作用机制：除了多肽部分原有的结合机制之外，其多糖部分能够对细胞壁合成过程中间的转糖基酶产生抑制作用。这两种作用机理相辅相成，从而达到大大增加活性的目的。
然而随着脂肪链和芳香链的加入，这类新型化合物的脂溶性(LogP)大大增加，相应的对离子通道的络合也增加，对心血管的毒副作用也加大，从而可能引起心血管方面的副作用。
发明内容
本发明提供了一种万古霉素衍生物及其制备方法，能够有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，从而可以解决了脂溶性大的问题。
具体述及的化合物通式如下：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；
R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
A1为-OC(A2)2-C(A2)2-O-或者-O-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-N-或者-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中A2独立地为氢或者C1-C20烷基
c)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
d)如下结构
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为C1-C20烷基。
一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基。
一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H；
R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
使用含有所述式(I)化合物或者其临床可接受盐的药物治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染。
万古霉素衍生物的制备方法，万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原反应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中Ra为H，则还原后直接得到产物，不需要进行进一步水解；
所述的万古霉素及其类似物是如下式(II)的万古霉素、式(III)去甲万古霉素、式(IV)的4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素或者式(V)的4-表-万古霉素的氨基糖基去甲万古霉素：
M为碱金属或者碱土金属；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；
R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
A1为-OC(A2)2-C(A2)2-O-或者-0-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-N-或者-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中A2独立地为氢或者C1-C20烷基
c)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
d)如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；温度为0-80度；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或者含有硼烷的络合物，氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾，万古霉素与还原剂的当量比为1∶0.8-5.0。
本发明的详细描述如下：
除非另有声明，本发明中卤素指氟，氯，溴，碘，用X表示
除非另有声明，本发明中C1-C20烷基指含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子的正、仲、叔或环结构的C1-C20烃基，其实例包括但不局限于如下结构：
-CH3，-CH2CH3，-CH2CH2CH3，-CH(CH3)2，-CH2CH2CH2CH3，-CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH2CH3，-C(CH3)3，-CH2CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH2CH3，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)2CH2CH3，-CH(CH3)CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)CH2CH3，-CH2C(CH3)3，-CH2CH2CH2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3，-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)，-C(CH3)2CH2CH2CH3，-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3，-CH(CH3)CH2CH(CH3)2，-C(CH3)(CH2CH3)2，-CH(CH2CH3)CH(CH3)2，-C(CH3)2CH(CH3)2，-CH(CH3)2C(CH3)3，环丙基，环丁基，环丙基甲基，环戊基，环丁基甲基，1-环丙基-1-乙基，2-环丙基-1-基，环己基，环戊基甲基，1-环丁基-1-乙基，2-环丁基-1-乙基，1-环丙基-1-丙基，2-环丙基-1-丙基，3-环丙基-1-丙基，2-环丙基-2-丙基和1-环丙基-2-丙基。
除非另有声明，本发明中C2-C12烯基是指含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正、仲、叔或环结构的C2-C12烯烃基，其实例包括但不局限于-CH＝CH2，-CH＝CHCH3，-CH2CH＝CH2，-C(＝CH2)(CH3)，-CH＝CHCH2CH3，-CH2CH＝CHCH3，-CH2CH2CH＝CH2，-CH＝C(CH3)2，-C H2C(＝CH2)(CH3)，-C(＝CH2)CH2CH3，-C(CH3)＝CHCH3，-C(CH3)CH＝CH2，-C＝CHCH2CH2CH3，-CHCH＝CH CH2CH3，-CHCH2CH＝CHCH3，-CHCH2CH2CH＝CH2，-C(＝CH2)CH2CH2CH3，-C(CH3)＝CHCH2CH3，-CH(CH3)CH＝CHCH3，-CH(CH3)CH2CH＝CH2，-CH2CH＝C(CH3)2，1-环戊-1-烯基，1-环戊-2-烯基，1-环戊-3-烯基，1-环己-1-烯基，1-环己-2-烯基和1-环己-3-烯基
除非另有声明，本发明中C2-C12炔基包括但不局限于含有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的正、仲、叔或环结构的C2-C12炔烃基，其实例有-CCH，-CCCH3，-CH2CCH，-CCCH2CH3，-CH2CCCH3，-CH2CH2CCH，-CH(CH3)CCH，-CCCH2CH2CH3，-CH2CCCH2CH3，-CH2CH2CCCH3和-CH2CH2CH2CCH
除非另有声明，本发明中C5-C12芳基包括但不局限于含有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的芳香环，或者含有O，N，S等杂原子杂化的芳香环。其实例有：
盐包括与适当的阴离子例如无机酸或有机酸结合而得到的盐。合适的酸包括具有足够的酸性能形成稳定的盐的酸，优选毒性低的酸。例如，可以通过用某些无机酸或有机酸(例如HF，HCl，HBr，HI，H2SO4，H3PO4)进行酸加合而形成本发明的盐，或者用有机磺酸，有机羧酸与碱性中心(典型为胺)加合而形成本发明的盐。有机磺酸包括C6-C16芳基磺酸，C6-C16杂芳基磺酸，和C1-C16烷基磺酸，例如苯基磺酸，甲磺酸，乙磺酸，正丙基磺酸，异丙基磺酸，正丁基磺酸，仲丁基磺酸，异丁基磺酸，叔丁基磺酸，戊基磺酸和己基磺酸。有机羧酸的例子包括C6-C16芳基羧酸，C4-C16杂芳基羧酸，和C1-C16烷基羧酸，例如乙酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，戊二酸，酒石酸柠檬酸，富马酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸和2-苯氧基苯甲酸。盐还包括本发明的还化合物与一种或多种氨基酸的加合盐。许多氨基酸都是合适的，特别是作为蛋白质组分的天然氨基酸，然而这些氨基酸典型地是杂其侧链上含有一个碱性基团或酸性基团的氨基酸(例如赖氨酸，精氨酸或谷氨酸)，或者带有中性基团的氨基酸(例如甘氨酸，丝氨酸，苏氨酸，丙氨酸，异亮氨酸或者亮氨酸)。这些盐通常是生物相容的或药学上可接受的或无毒的，特别是对于哺乳动物来说。本发明化合物的盐可以是结晶或非结晶体。
除非另有声明，本发明中包括但不局限于如下基团
除非另有声明，本发明中包括但不局限于如下基团
R7为C1-12烷基或C1-12烷氧基
除非另有声明，本发明中包括但不局限于如下基团
其中，R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
有益效果：
(1)本发明提供了一组化合物，在万古霉素衍生物和脂溶性修饰基团之间引入甘油酸部分，使化合物具备了氨基酸的易溶于水的特性，因此能够有效地增加化合物的水溶性和降低脂溶性，从而可以解决了脂溶性大的问题，降低了成药后在心血管方面的副作用。
(2)本发明提供的一组化合物大多对万古霉素敏感菌有不同程度的抑菌活性，其中脂肪长链和取代联苯衍生物具有优于万古霉素的抑菌活性，这对于治疗万古霉素耐受菌的感染有积极作用。
具体实施方式
体外活性测试
本发明中所述式1化合物或者临床可接受盐拟用于治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染的病例。为验证活性，本发明优选一组化合物用于体外活性测试(表1)。
表1：通式(I)化合物
体外活性测试按照中国药典2010年版二部附录XIA抗生素微生物鉴定法测定。试验菌株选用对万古霉素敏感的金黄色葡萄球菌(Newman和Mu50)，培养基选用胰酪胨大豆蛋白。最小抑菌浓度(MIC)的测定方法：将待测化合物溶于N，N-二甲基甲酰胺中配成1.28mg/ml，作为储备液，将储备液用培养基稀释成初始浓度1.28μg/ml，将初始浓度对半稀释制成64-0.125μg/ml的实验液，以万古霉素和无菌作为对照组，按照中国药典2010年版二部附录XIA抗生素微生物鉴定法管蝶法测定。通式(I)化合物体外检测活性结果见表2
表2MIC values(μg/ml)：
V27 16 64
V30 4 16
V3l 2 8
V32 2 8
V33 16 64
V5I 8 32
V52 ＜0.125 2
V53 ＜0.125 2
V54 ＜0.125 2
V55 ＜0.125 2
V57 4 16
V58 64 ＞128
V59 2 8
V60 2 8
V6l 4 8
V62 4 8
V63 ＜0.125 2
V64 ＜0.125 2
V65 ＜0.125 2
V66 ＜0.125 2
V67 2 4
V68 4 8
V69 2 8
DMSO ＞128 ＞128
万古霉素 2 8
从结果可以看出，各组化合物都表现出对金黄色葡萄球菌万古霉素敏感菌株有不同程度的抗菌活性。其中随着R5基团的脂溶性变大，化合物的抑菌活性有增大趋势。
化合物溶解度试验
各化合物的溶解度试验按照中国药典2005年版二部凡例指导测定，称取研成细粉的化合物置于不同容量的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，得出化合物的溶解度范围，所有溶解度数据范围均在25度下测定，表3中列出万古霉素及其类似物的溶解度。
表3化合物在水中的溶解度
从溶解度数据可以看出当结构中含有甘油酸部分后，化合物在水中的溶解度比Oritavancin增加1-2个数量级，这一结果证明了甘油酸部分对水溶性的增加起到了决定性的作用。
制备方法
一种制备方法，用于制备权利要求1-5任意一项所示的万古霉素衍生物的制备方法，
万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原反应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中Ra为H，则还原后直接得到产物，不需要进行进一步水解；
具体反应为：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不应解释为对本发明的限制
实施例1
合成步骤：
第一步：
在500ml单口瓶中加入氢化钠2.19g，用N，N-二甲基甲酰胺100ml混悬，氮气保护下冷却到0-5度，4-氯苯基苯甲醇10.0g溶于100ml N，N-二甲基甲酰胺，慢慢滴加至反应液中，加完搅拌反应0.5小时后滴加溴乙酸甲酯7.6g，加完升温至35-40度反应过夜，TLC检测反应结束后，反应液倒入1L冰水中，加入乙酸乙酯500ml萃取，有机相经饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥后旋干得到粗品，粗品经10％乙酸乙酯/石油醚过柱纯化，得到油状液体11.0g，产率83.0％。
第二步：
在100ml单口瓶中加入叔丁醇钾2.5g，用乙醚15ml分散，氮气保护下缓慢加入上一步原料5.9g的2.2ml甲酸甲酯溶液，反应液与室温反应过夜，TLC检测反应结束后加入乙醚50ml，搅拌0.5小时后抽滤，滤饼经减压干燥得到白色固体5.6g。
第三步：
在100ml单口瓶中加入万古霉素743mg，用N，N-二甲基甲酰胺40ml在80度下溶解，加入上一步所得产物214mg，分批加入氰基硼氢化钠63mg，加完反应2小时，加入醋酸1ml，搅拌0.5小时，反应液倒入50ml乙醚中，有固体析出，抽滤，滤饼用甲醇乙醚混合溶剂(1∶3)40ml搅洗，抽滤，将所得到的粗品经制备HPLC分离得到产物100mg。MS m/e1750.4，1751.4，1752.4(M+1)
第四步：
将上一步所得产物30mg溶于四氢呋喃3ml和水3ml的混合溶剂中，搅拌下加入氢氧化锂4.6mg，反应液搅拌反应4小时，加入醋酸18mg淬灭反应，旋去有机溶剂，经制备HPLC纯化得到产物9.7mg，MS m/e1736.5，1738.5，1739.5(M+1)
实施例2
化合物V9，V11，V13，V15，V20，V21，V22，V23，V24，V25，V55，V61等化合物可照实施例1中的方法制备。
实施例3
合成步骤：
第一步：
在100ml单口瓶中加入正丁醇20ml，冰水浴下加入钠块1.80g，加完后加热回流至固体溶解，冷却至室温，加入溴乙酸乙酯10.0g，加完，升温至40-50度搅拌过夜，TLC检测反应结束后，加入乙醚100ml，50ml水洗三次，有机相减压旋干，得到油状液体9.1g，可直接用于下一步。
第二步：
在100ml单口瓶中加入叔丁醇钾2.5g，用乙醚15ml分散，氮气保护下缓慢加入上一步原料3.0g的2.2ml甲酸甲酯溶液，反应液与室温反应过夜，TLC检测反应结束后加入乙醚50ml，搅拌0.5小时后抽滤，滤饼经减压干燥得到白色固体2.9g。
第三步：
在250ml单口瓶中加入万古霉素1.48g，用N，N-二甲基甲酰胺80ml在80度下溶解，加入上一步所得产物276mg，分批加入氰基硼氢化钠126mg，加完反应2小时，加入醋酸5ml，搅拌0.5小时，反应液倒入100ml乙醚中，有固体析出，抽滤，滤饼用甲醇乙醚混合溶剂(1∶3)40ml搅洗，抽滤，将所得到的粗品经制备HPLC分离得到产物56mg。MS m/e1606.5，1607.5，1608.5(M+1)
第四步：
将上一步所得产物30mg溶于四氢呋喃3ml和水3ml的混合溶剂中，搅拌下加入氢氧化锂7.8mg，反应液搅拌反应4小时，加入醋酸18mg淬灭反应，旋去有机溶剂，经制备HPLC纯化得到产物5.0mg，MS m/e1592.2，1593.2(M+1)
实施例4
化合物V16，V19，V26，V27，V30，V31，V32，V33，V67，V68等化合物可照实施例1中的方法制备。
实施例5
合成步骤：
第一步：
在250ml单口瓶中加入去甲万古霉素1.5g，用N，N-二甲基甲酰胺80ml在80度下溶解，加入实施例一第二步所得产物250mg，分批加入氰基硼氢化钠130mg，加完反应2小时，加入醋酸5ml，搅拌0.5小时，反应液倒入100ml乙醚中，有固体析出，抽滤，滤饼用甲醇乙醚混合溶剂(1∶3)40ml搅洗，抽滤，将所得到的粗品经制备HPLC分离得到产物15mg。MS m/e1736.5，1737.5，1738.5(M+1)
第二步：
将上一步所得产物5mg溶于四氢呋喃1ml和水1ml的混合溶剂中，搅拌下加入氢氧化锂2.0mg，反应液搅拌反应1小时，加入醋酸10mg淬灭反应，旋去有机溶剂，经制备HPLC纯化得到产物3.5mg，MS m/e1722.5，1723.5，1724.5(M+1)
实施例6
化合物V51，V52，V53，V54，V55，V57，V58，V59，V60，V68等化合物可照实施例1中的方法制备。
实施例7
合成步骤：
第一步：
在500ml单口瓶中加入4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素3.1g，用N，N-二甲基甲酰胺150ml在80度下溶解，加入实施例一第二步所得产物500mg，分批加入氰基硼氢化钠250mg，加完反应2小时，加入醋酸7ml，搅拌0.5小时，反应液倒入150ml乙醚中，有固体析出，抽滤，滤饼用甲醇乙醚混合溶剂(1∶3)40ml搅洗，抽滤，将所得到的粗品经制备HPLC分离得到产物7.8mg。MS m/e1896.5，1893.5，1894.5(M+1)
第二步：
将上一步所得产物5mg溶于四氢呋喃1ml和水1ml的混合溶剂中，搅拌下加入氢氧化锂2.0mg，反应液搅拌反应1小时，加入醋酸10mg淬灭反应，旋去有机溶剂，经制备HPLC纯化得到产物1.8mg，MS m/e1881.5，1880.5，1879.5(M+1)
实施例8
化合物V61，V62，V63，V64，V65，V66，V69等化合物可照实施例8中的方法制备。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为氢、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、(C1-C20烷基)-R5、(C1-C20烷基)-O-R5；其中R5为如下结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
A1为-OC(A2)2-C(A2)2-O-或者-O-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-N-或者-C(A2)2-
C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中A2独立地为氢或者C1-C20烷基
c)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
d)如下结构
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
2.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为C1-C20烷基。
3.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(VII)氨基
(VIII)C1-C20烷基。
4.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H、C1-C20烷基、C5-C12芳基、C2-C12烯基或者C2-C12炔基；
R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
5.一种如式(I)所示的万古霉素衍生物：
其中：
R1为-NHCH3或者-NH2；
R2为H或者4-表-万古霉素的氨基糖基；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa；其中Ra为H；
R4为(C1-C20烷基)-R5，其中R5为如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
6.一种如权利要求1-5任意一项所示的万古霉素衍生物的应用，其特征在于：使用含有权利要求1中所述式(I)化合物或者其临床可接受盐的药物治疗革兰氏阳性菌或者耐万古霉素菌感染。
7.一种如权利要求1-5任意一项所示的万古霉素衍生物的制备方法，其特征在于：万古霉素及其类似物与通式为的化合物，在极性溶剂中与一种还原剂发生还原反应，得到的产物再经过水解制得，如果通式中Ra为H，则还原后即得到产物；
所述的万古霉素及其类似物是如下式(II)的万古霉素、式(III)的去甲万古霉素、式(IV)的4-表-万古霉素的氨基糖基万古霉素或者式(V)的4-表-万古霉素的氨基糖基去甲万古霉素：
M为碱金属或者碱土金属；
R3为-(R)COORa或-(S)COORa或-(R/S)COORa，Ra为H，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，或者C2-C12炔基；
R4为氢，C1-C20烷基，C5-C12芳基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，(C1-C20烷基)-R5，(C1-C20烷基)-O-R5，R5为以下所列结构：
a)非取代C5-C12芳基或者单取代C5-C12芳基或者多取代C5-C12芳基，其中取代基独立的为：
(I)羟基
(II)卤素
(III)硝基
(IV)氨基
(V)C1-C20烷基
b)如下结构：
A1为-OC(A2)2-C(A2)2-O-或者-O-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-O-或者-C(A2)2-N-或者-C(A2)2-
C(A2)2-C(A2)2-C(A2)2-，其中A2独立地为氢或者C1-C20烷基
c)如下结构：
p为1-5，其中R7独立地为如下基团：
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
d)如下结构：
q为0-4，其中R7独立地为如下基团
(I)氢
(II)羟基
(III)卤素
(IV)硝基
(V)氨基
(VI)C1-C20烷基
r为1-5，但q+r不大于5
Z为以下情况：
(I)一个单键
(II)-(C1-C12)烷基-
R8独立地为：
(I)C5-C12芳基
(II)C5-C12杂芳基
(III)1-5取代苯基，取代基独立地为：
(a)氢
(b)羟基
(c)卤素
(d)硝基
(e)氨基
(f)C1-C20烷基。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；温度为0-80度；还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼烷或者含有硼烷的络合物，氰基硼氢化钠、氰基硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钾，万古霉素与还原剂的当量比为1∶0.8-5.0。
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107759672A (zh) * 2013-08-19 2018-03-06 南京爱斯药业有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用
CN105985412A (zh) * 2015-02-28 2016-10-05 爱斯医药科技(南京)有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用
CN107365359B (zh) * 2017-07-17 2021-06-04 昆明理工大学 一种万古霉素手性功能单体合成方法
CN107759671A (zh) * 2017-09-11 2018-03-06 昆明理工大学 水相中合成万古霉素手性功能单体的方法
USD922342S1 (en) 2018-10-05 2021-06-15 Samsung Electronics Co., Ltd. Television receiver
USD906992S1 (en) 2018-12-13 2021-01-05 Samsung Electronics Co., Ltd. Television receiver
CN112079902B (zh) * 2019-06-12 2025-05-06 迪普深合医药研发(上海)有限公司 万古霉素衍生物、其中间体、制备方法、组合物及用途
EP4069712A4 (en) * 2019-12-04 2024-03-13 University of Massachusetts COMPOSITIONS AND METHODS FOR ON-DEMAND RELEASE OF ANTIMICROBIAL AGENTS

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1052483A (zh) * 1989-12-13 1991-06-26 伊莱利利公司 糖肽衍生物的改进及有关的糖肽衍生物
WO1996030401A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
CN104418941B (zh) * 2013-08-19 2017-11-07 爱斯医药科技(南京)有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ270387A (en) 1994-01-28 1996-11-26 Lilly Co Eli Glycopeptide antibiotic, its production and compositions thereof
NZ509165A (en) * 1998-07-14 2003-08-29 Univ Princeton Glycopeptide antobiotics, combinatorial libraries of glycopeptide antibiotics and methods of producing same
GB0026924D0 (en) * 2000-11-03 2000-12-20 Univ Cambridge Tech Antibacterial agents
TWI233932B (en) 2001-08-24 2005-06-11 Theravance Inc Process for purifying glycopeptide phosphonate derivatives
US8193312B2 (en) 2004-01-28 2012-06-05 The Regents Of The University Of California Bone morphogenic protein binding peptide
RU2424248C2 (ru) * 2004-11-29 2011-07-20 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Нагоя Юниверсити Мономерные производные гликопептидного антибиотика

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1052483A (zh) * 1989-12-13 1991-06-26 伊莱利利公司 糖肽衍生物的改进及有关的糖肽衍生物
WO1996030401A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Eli Lilly And Company Glycopeptide antibiotic derivatives
CN104418941B (zh) * 2013-08-19 2017-11-07 爱斯医药科技(南京)有限公司 万古霉素衍生物、制备方法及其应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
UWE EICHELBERGER，ET AL.: "Synthesis of analogues of the 2-O-alkyl glycerate part of the moenomycins", 《TETRAHEDRON》 *

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