CN107652269A - 甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法，具体涉及甲磺酸氟马替尼中间体式(Ⅰ)化合物的纯化方法，具体步骤是将甲磺酸氟马替尼中间体式(Ⅰ)化合物用含有含氟溶剂的有机溶剂纯化。纯化后的式(Ⅰ)化合物制备甲磺酸氟马替尼可以显著改善甲磺酸氟马替尼的外观。

Description

甲磺酸氟马替尼中间体纯化方法

技术领域

本发明属于化学合成领域，具体涉及甲磺酸氟马替尼中间体的纯化方法。

背景技术

甲磺酸氟马替尼的化学名是：4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶-3-基]-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺甲磺酸盐。

近年来，伊马替尼成为治疗慢性粒细胞白血病的一线药物，但是有些病人使用后产生了耐药性。甲磺酸氟马替尼就是在伊马替尼基础上开发的新一代白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗，可较好的解决耐药性问题，目前处于Ⅲ期临床阶段。

WO2006069525公开了氨基嘧啶类化合物的制备方法，并涉及通过缩合反应来制备产物的方法，同时公开了一些具体的缩合剂。但通常情况下，要确保产品质量，缩合剂的使用会导致较繁琐的反应后处理，具体就是通过硅胶柱层析来除去由于缩合剂的使用而产生的大量副产物，最终会增加生产成本，且影响反应收率，不适合工业化生产。

文献Synthetic Communications,40:2564-2570报道了甲磺酸氟马替尼的合成路线，具体如下：

CN201110146396.7公开了以羧基化合物与氨基化合物在缩合剂和溶剂存在下形成酰胺键，反应液加入碱直接析晶得到氟马替尼游离碱，具体如下：

该方法可以简便的合成甲磺酸氟马替尼，反应时间短，处理方便，收率高。

WO20140536396公开了甲磺酸氟马替尼的稳定晶型及其制备方法。具体包括以下步骤：

(1)将氟马替尼与水、有机溶剂和甲磺酸混合，加热至一定温度使其溶解，形成溶液；

(2)加入有机溶剂，降温至固体析出，过滤得到甲磺酸氟马替尼。

上述文献报道表明，式(Ⅰ)化合物是制备甲磺酸氟马替尼的关键中间体，式(Ⅰ)化合物的质量影响到甲磺酸氟马替尼的质量。尤其是，式(Ⅰ)化合物外观对甲磺酸氟马替尼的外观影响非常显著。

但是，上述方法制备的式(Ⅰ)化合物外观呈灰色，必须经过反复的硅胶柱层析进行脱色处理才能得到白色固体。而用外观呈灰色的式(Ⅰ)化合物按照CN201110146396.7的方法或者类似方法制备的氟马替尼外观呈灰色或黄色，需经过多次的硅胶柱层析进行脱色处理才能得到外观为类白色的氟马替尼；用外观为白色的式(Ⅰ)化合物制备得到外观为白色或类白色的氟马替尼。另外，用外观呈灰色或黄色的氟马替尼制备的甲磺酸氟马替尼外观呈黄色，且无法通过活性炭脱色、重结晶等方法除去；而用外观呈白色或类白色的氟马替尼制备的甲磺酸氟马替尼外观呈白色。

通过采用高效液相色谱、LC-MS、物料平衡分析等方法详细研究了导致氟马替尼和式(Ⅰ)化合物的杂质情况。令人惊奇的是，经过反复纯化的、外观呈灰色或黄色氟马替尼和式(Ⅰ)化合物纯度、含量均高达99.99％，因此，通过常规分析方法无法确认导致氟马替尼和式(Ⅰ)化合物外观呈灰色或黄色的杂质的相对保留时间和结构，进而导致无法再进一步提升灰色或黄色外观原料的产品质量。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种氟马替尼中间体的纯化方法。

本发明的技术方案是通过下列方式实现的：

发明人创造性的发现在式(Ⅰ)化合物的重结晶过程中，加入一定量的含氟试剂、尤其是含氟烷基芳基酮或其衍生物、更优选全氟烷基芳基酮、最优选的是2,2,2-三氟苯乙酮，能极大改善式(Ⅰ)化合物普通结晶方法不能有效除去的有色杂质缺陷。

本发明用于重结晶的有机溶剂选自DMF、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇，优选甲醇。

本发明的重结晶投料比为化合物(Ⅰ)：含氟溶剂：有机溶剂的质量体积比(g:ml:ml)为1:0.06～0.12:5，优选1:0.1:5。

本发明的析晶温度为0～30℃，优选20～30℃。

按照本发明纯化方法纯化的式(Ⅰ)化合物，外观呈白色或类白色，完全不同于纯化前的灰色。用外观呈白色或类白色的式(Ⅰ)化合物合成的氟马替尼同样为白色或类白色。本发明改善了式(Ⅰ)化合物的外观，进而改善了甲磺酸氟马替尼的外观，提高了甲磺酸氟马替尼的质量，优化了甲磺酸氟马替尼的合成方法。

具体实施方式

以下所述仅是本发明的部分优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。

对比例一

1、式(1)化合物制备

将无水甲醇(3.5L)、式(Ⅱ)化合物(218.6g，0.71mol)、兰尼镍(22.1g，0.37mol)和投入5L反应瓶中，常温常压加氢反应。反应完毕后过滤，滤饼用甲醇(300ml×3)洗，合并滤液，减压浓缩除去溶剂。往残留物中加入无水甲醇(400ml)，搅拌下缓慢加入异丙醚(1.2L)打浆16小时，过滤，固体异丙醚(150ml×3)洗，鼓风干燥得式(Ⅰ)化合物(149.0g)，外观呈灰色。

2、氟马替尼合成

将上步所得式(Ⅰ)化合物按CN201110146396.7实施例1的方法合成氟马替尼，外观呈黄色。

3、甲磺酸氟马替尼合成

将上步所得氟马替尼按WO20140536396实施例1的方法制备甲磺酸氟马替尼，外观呈黄色。

对比例二

式(1)化合物重结晶

取对比例一制备的式(1)化合物(10g)加入无水甲醇(50ml)中，70～80℃加热溶清后加入活性炭(5g)搅拌2～3小时，过滤，滤液冷却析晶得式(1)化合物，外观呈灰色，与重结晶前无明显改善。

实施例一

1、式(1)化合物重结晶

取对比例一制备的式(1)化合物(30g)加入无水甲醇(150ml)中，70～80℃溶清后加入2,2,2-三氟苯乙酮(3ml)搅拌2～3小时，冷却至20～30℃搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用无水甲醇(10ml)洗涤，50℃鼓风干燥12小时后得式(1)化合物25.6g，外观呈白色。

2、氟马替尼合成

将上步所得式(Ⅰ)化合物按CN201110146396.7实施例1的方法合成氟马替尼，外观呈白色。

3、甲磺酸氟马替尼合成

将上步所得氟马替尼按WO20140536396实施例1的方法制备甲磺酸氟马替尼，外观呈白色。

实施例二

1、取对比例一制备的式(1)化合物(3g)加入无水甲醇(15ml)中，70～80℃溶清后加入三氟乙醇(0.3ml)搅拌2～3小时，冷却至20～30℃搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用无水甲醇(1ml)洗涤，50℃鼓风干燥12小时后得式(1)化合物2.0g，外观呈白色。

2、氟马替尼合成

将上步所得式(Ⅰ)化合物按CN201110146396.7实施例1的方法合成氟马替尼，外观呈白色。

3、甲磺酸氟马替尼合成

将上步所得氟马替尼按WO20140536396实施例1的方法制备甲磺酸氟马替尼，外观呈白色。

实施例三

1、取对比例一制备的式(1)化合物(3g)加入无水甲醇(15ml)中，70～80℃溶清后加入3,3,3-三氟-1-苯基丙-1-酮(0.3ml)搅拌2～3小时，冷却至20～30℃搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用无水甲醇(1ml)洗涤，50℃鼓风干燥12小时后得式(1)化合物2.2g，外观呈白色。

2、氟马替尼合成

将上步所得式(Ⅰ)化合物按CN201110146396.7实施例1的方法合成氟马替尼，外观呈白色。

3、甲磺酸氟马替尼合成

将上步所得氟马替尼按WO20140536396实施例1的方法制备甲磺酸氟马替尼，外观呈白色。

实施例四

取对比例一制备的式(1)化合物(3g)加入四氢呋喃(15ml)中，70～80℃溶清后加入2,2,2-三氟苯乙酮(0.36ml)搅拌2～3小时，冷却至20～30℃搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用四氢呋喃(1ml)洗涤，50℃鼓风干燥12小时后得式(1)化合物2.1g，外观呈类白色。

实施例五

取对比例一制备的式(1)化合物(3g)加入无水甲醇(15ml)中，70～80℃溶清后加入2,2,2-三氟苯乙酮(0.3ml)搅拌2～3小时，冷却至0℃搅拌析晶2～3小时，过滤，滤饼用无水甲醇(1ml)洗涤，50℃鼓风干燥12小时后得式(1)化合物2.5g，外观呈类白色。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)化合物的纯化方法，具体包括以下步骤，

1)用加入含氟溶剂的有机溶剂溶解式(Ⅰ)化合物；

2)析晶和过滤。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物(Ⅰ)：含氟溶剂：有机溶剂的质量体积比(g:ml:ml)为1:0.06～0.12:5。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，化合物(Ⅰ)：含氟溶剂：有机溶剂的质量体积比(g:ml:ml)为1:0.1:5。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯或甲醇。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述含氟溶剂为氟烷基芳基酮或其衍生物。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述含氟溶剂为全氟烷基芳基酮。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含氟溶剂为2,2,2-三氟苯乙酮。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，析晶温度为0～30℃。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，析晶温度为20～30℃。