CN107602563B - 百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮(即，2‑氨基‑6‑甲基‑4‑正丙基‑[1，2，4]‑三唑并[1，5‑a]嘧啶‑5‑酮)的制备方法，包括以下步骤：以2‑氨基‑6‑甲基‑[1，2，4]‑三唑并[1，5‑a]嘧啶‑5‑酮和溴代正丙烷为原料，有机碱为缚酸剂，在有机溶剂Ⅰ中进行反应，反应温度为60～80℃，反应时间为5～8h，得含2‑氨基‑6‑甲基‑4‑正丙基‑[1，2，4]‑三唑并[1，5‑a]嘧啶‑5‑酮的溶液；将上述溶液蒸馏回收有机溶剂Ⅰ，所得的残余物加入水和有机溶剂Ⅱ进行萃取、分液，重结晶，得2‑氨基‑6‑甲基‑4‑正丙基‑[1，2，4]‑三唑并[1，5‑a]嘧啶‑5‑酮。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮(即，2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮)的制备方法。
背景技术
百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮，即，2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮，是广泛添加于农药百草枯中的活性催吐成分，可以使人畜误食农药后迅速呕吐，用以农药的安全性，现在我国已禁止不添加催吐剂的农药进入市场。因此其市场广、需求量大，经济价值高。
2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮
CN 1537853A中报道的合成方法是：甲基丙烯酸甲酯与溴素加成合成2，3-二溴-2-甲基丙酸甲酯，再与甲醇钠进行醚化反应制备3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯；双氰胺与水合肼在盐酸催化下环合制备胍唑，3，3-二甲氧基-2-甲基丙酸甲酯与胍唑在甲醇钠催化作用下闭环得中间体2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮，最后2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮与溴代正丙烷在缚酸剂下进行烷基化反应制得目标产物2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮。
该方法中最后一步使用的缚酸剂为醇钠或氢化钠等昂贵的强碱试剂，造成中间体2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮结构中的伯胺发生Hofmann烷基化反应而产生副产物，导致最后一步反应的收率仅65％，大大影响了反应的总收率。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种能提高选择性和收率的百草枯催吐剂三氮唑嘧啶酮(即，2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮)的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供一种2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法，包括以下步骤：
1)、以2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮和溴代正丙烷为原料，有机碱为缚酸剂，在有机溶剂Ⅰ中进行反应，反应温度为60～80℃，反应时间为5～8h(较佳为65～80℃反应6h)，得含2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的溶液；
2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮、溴代正丙烷、有机碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2)；该摩尔比较佳为1：1.5：(1～1.2)；
2)、步骤1)反应完毕后，将所得的含2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的溶液蒸馏回收有机溶剂Ⅰ，所得的残余物加入水和有机溶剂Ⅱ进行萃取、分液，重结晶，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮(为纯度≥99％的纯品)。
上述步骤2)中具体为，对分液所得的有机相除去部分有机溶剂Ⅱ后，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得作为产物的2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮。
作为本发明的2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法的改进：
有机碱为三乙胺；
有机溶剂Ⅰ为三氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亚砜(DMSO)；
有机溶剂Ⅱ为卤代烷或低级脂肪酸酯；所述卤代烷为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；所述低级脂肪酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯(优选)。
作为本发明的2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法的进一步改进：
步骤1)中，每1mol的2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮配用800～1500ml的有机溶剂Ⅰ；
步骤2)中，每1mol的2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮配用700～1200ml的有机溶剂Ⅱ以及200～400ml的水。
本发明的反应式为：
本发明采用合适的缚酸剂来进行催化，以提高反应的收率。
本发明的制备方法具有如下技术优势：
1、三乙胺作为缚酸剂与有机反应体系相容性好，对比醇钠、氢化钠作为缚酸剂时产生的固废少，且价格低，节约成本；
2、反应选择性好、产品收率远高于醇钠、氢化钠作为缚酸剂的工艺、且产品纯度高。
本发明的收率达85％，产品的纯度达99％。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入三乙胺101g(1mol)和三氯甲烷900ml，升温至65℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；蒸馏(50℃)回收三氯甲烷，残余物加入830ml乙酸乙酯和330ml水，搅拌分出乙酸乙酯相，蒸出500ml乙酸乙酯，静置析晶、过滤，滤饼洗涤(用水洗涤直至洗涤液为中性)后，干燥(70℃左右干燥至恒重)，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮176g，收率85％，纯度为99％。
实施例2、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入三乙胺121.2g(1.2mol)和三氯甲烷1200ml，升温至65℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；蒸馏(50℃)回收三氯甲烷，残余物加入830m二氯甲烷和330ml水，搅拌分出二氯甲烷相，蒸出500ml二氯甲烷，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮176g，收率85％，纯度为99％。
实施例3、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入三乙胺101g(1mol)和DMSO 1000ml，升温至65℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；减压蒸馏(0.01Mpa，120℃)回收DMSO，残余物加入830ml乙酸甲酯和330ml水，搅拌分出乙酸甲酯相，蒸出500ml乙酸甲酯，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮176g，收率85％，纯度为99％。
实施例4、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入三乙胺101g(1mol)和DMF900ml，升温至80℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；减压蒸馏(0.01Mpa，120℃)回收DMF，残余物加入830ml二氯乙烷和330ml水，搅拌分出二氯乙烷相，蒸出500ml二氯乙烷，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮176g，收率85％，纯度为99％。
实施例5、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入三乙胺101g(1mol)和三氯甲烷900ml，升温至65℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；蒸馏(50℃)回收三氯甲烷，残余物加入1000ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌分出乙酸乙酯相，蒸出700ml乙酸乙酯，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮176g，收率85％，纯度为99％。
对比例1、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入氢化钠24g(1mol)和三氯甲烷900ml，升温至65℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；蒸馏(50℃)回收三氯甲烷，残余物加入1000ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌分出乙酸乙酯相，蒸出700ml乙酸乙酯，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮128g，收率62％，纯度为96％。
对比例2、
将2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮165g(1mol)和溴代正丙烷184g(1.5mol)加入反应装置，加入乙醇钠68g(1mol)和三氯甲烷900ml，升温至65℃反应6h，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％，反应结束；蒸馏(50℃)回收三氯甲烷，残余物加入1000ml乙酸乙酯和300ml水，搅拌分出乙酸乙酯相，蒸出700ml乙酸乙酯，静置析晶、过滤，滤饼洗涤后，干燥，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮132g，收率63％，纯度为96％。
对比例3、将实施例1中的三乙胺改成吡啶，用量不变(即，仍为1mol)其余等同于实施例1。
反应结束时，HPLC检测2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮<0.5％。
最终所得的收率73％，纯度为98％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (4)
1.2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法，其特征是包括以下步骤：
1)、以2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮和溴代正丙烷为原料，有机碱为三乙胺，在有机溶剂Ⅰ中进行反应，反应温度为60～80℃，反应时间为5～8h，得含2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的溶液；
2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮、溴代正丙烷、有机碱的摩尔比为1：(1～1.5)：(1～2)；
2)、将所得的含2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的溶液蒸馏回收有机溶剂Ⅰ，所得的残余物加入水和有机溶剂Ⅱ进行萃取、分液，重结晶，得2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法，其特征是：
有机溶剂Ⅰ为三氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；
有机溶剂Ⅱ为卤代烷或低级脂肪酸酯。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法，其特征是：
所述卤代烷为二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿；
所述低级脂肪酸酯为乙酸甲酯、乙酸乙酯。
4.根据权利要求1～3任一所述的2-氨基-6-甲基-4-正丙基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮的制备方法，其特征是：
步骤1)中，每1mol的2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮配用800～1500ml的有机溶剂Ⅰ；
步骤2)中，每1mol的2-氨基-6-甲基-[1，2，4]-三唑并[1，5-a]嘧啶-5-酮配用700～1200ml的有机溶剂Ⅱ以及200～400ml的水。
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