CN107569454B - 一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，提供了一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂及其制备方法，所述鼻喷雾剂由盐酸奥洛他定、水溶性壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基‑β‑环糊精、渗透压调节剂、缓冲剂、pH调节剂和纯化水制成。本发明提供的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂延长了盐酸奥洛他定在鼻腔的滞留时间，提高了盐酸奥洛他定的生物利用度，此外，还提高了产品的稳定性以及降低了产品苦味、流鼻血、咽喉疼痛等不良反应的发生率，对鼻粘膜刺激性低，副作用小，提高了鼻腔用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂及其制备方法。
背景技术
奥洛他定是由日本协和发酵公司开发并上市的一种高选择性二苯并氧杂环庚三烯-2-乙酸类组胺H1受体抑制剂，能够抑制速激肽及其它化学递质，如组胺、花生四烯酸、血栓素、白三烯等的释放，可用于治疗过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹、皮炎、痒疹、皮肤瘙痒症等过敏性疾病。奥洛他定一般以盐酸盐形式用药，目前临床上常用的剂型为片剂、滴眼剂。
鼻腔给药方便易行，患者可自主完成，受环境制约比较小，药物由鼻腔吸收后，不经过门静脉，直接进入体循环，避免首过效应，同时可以避免消化道粘膜代谢和药物在胃肠液中的降解，生物利用度高，部分小分子药物其生物利用度接近静脉注射，适用于胃肠道易破坏和肝脏首过效应有影响的药物、治疗呼吸道及通过呼吸道感染的疾病的药物等药物的给药。
中国专利申请CN 103830219 A公开了一种稳定的奥洛他定组合物，该组合物包含盐酸奥洛他定0.54～0.62％(w/v)、葡萄糖1.9～2.9％(w/v)、苯扎氯铵0.005～0.02％(w/v)、磷酸氢二钠0.3～0.6％(w/v)、依地酸二钠0.005～0.02％(w/v)、pH调节剂和水，pH为3.4～3.9，所述奥洛他定组合物可用于制备鼻用喷雾剂，在光照下具有很强的稳定性。
2008年，瑞士Alcon公司的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂获FDA批准上市，该产品是目前唯一上市的奥洛他定鼻用奥洛他定产品，由相当于0.6％奥洛他定的奥洛他定盐酸盐、0.01％苯扎氯铵和未明示量的磷酸氢二钠、氯化钠、依地酸二钠、用于调节pH的盐酸或氢氧化钠和纯水制成。
在药物制剂研究和开发过程中，辅料的选择对主药的稳定性、药物制剂的稳定性以及药物制剂的副作用均具有很大的影响。在鼻用药物制剂的研究和开发过程中，药物或制剂中的附加剂、吸收促进剂和防腐剂等辅料有可能存在纤毛毒性，对鼻粘膜产生刺激，限制了鼻腔给药制剂的研究和应用。此外，药物在鼻腔中停留时间较短，给药后很快被粘膜纤毛清除，在某种程度上会影响鼻腔给药的有效性。
现有的奥洛他定鼻喷雾剂，如中国专利申请CN 103830219 A公开的可用于制备鼻用喷雾剂奥洛他定组合物和FDA批准上市的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂中，辅料组成均包括抑菌剂苯扎氯铵和螯合剂依地酸二钠，奥洛他定和苯扎氯铵均为苦味物质，因此，由于鼻纤毛的清除作用，盐酸奥洛他定鼻喷雾剂给药后，极易产生苦味等不良反应；而研究表明，依地酸二钠对奥洛他定的稳定性有显著的影响。肖学成等发表的论文“新型抗过敏药盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的药学研究”公开，盐酸奥洛他定鼻喷雾剂常见(>1％)的不良反应包括苦味(12.8％)、头痛(4.4％)、流鼻血(3.2％)、咽喉疼痛(2.2％)、鼻后滴漏(1.5％)和咳嗽(1.4％)等，现有的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂粘膜刺激性较大、副作用较多，现有技术中仍缺少一种稳定性强、副作用少的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供了一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂。本发明提供的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，通过各成分的相互作用，不仅提高了药物活性成分盐酸奥洛他定的稳定性，同时还降低了产品的副作用。
本发明的技术方案将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。
一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：
优选地，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的至少一种；更优选地，所述渗透压调节剂为葡萄糖。
优选地，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
优选地，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：
本发明提供的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，是以盐酸奥洛他定为药物活性成分，与水溶性壳聚糖、壳聚糖季铵盐、羟丙基-β-环糊精、渗透压调节剂、pH调节剂、缓冲剂等辅料组分经合理配伍制得。
本发明所述水溶性壳聚糖为在均相条件下制备得到的脱乙酰度在50％左右的可溶于水的壳聚糖或相对分子质量小于10000的低聚水溶性壳聚糖。
鼻粘膜纤毛的清除功能导致药物与鼻粘膜的接触时间很短，药液从鼻腔清除的时间大约是20～30min，为了延长盐酸奥洛他定在鼻腔的滞留时间，发明人尝试在制剂中添加水溶性壳聚糖，水溶性壳聚糖自身带正电荷的氨基基团能与鼻腔粘膜上带负电荷的鼻腔分泌物相结合，一方面，可以增加盐酸奥洛他定与鼻腔上皮细胞的接触时间，延长盐酸奥洛他定在鼻腔的滞留时间；另一方面，可促进鼻腔上皮细胞对盐酸奥洛他定的吸收，提高盐酸奥洛他定的生物利用度。
但是，在试验的过程中，发明人发现，添加水溶性壳聚糖后，制剂在制备过程中需长时间搅拌才变得澄清透明，盐酸奥洛他定光稳定性较差，搅拌时间延长易导致制剂中有关物质含量提高；且长期稳定性试验考察过程中发现产品在存储过程中易产生沉淀，溶液变浑浊。为解决这个问题，发明人进行了大量的试验，在试验过程中，发明人意外发现，在制剂中添加少量的羟丙基-β-环糊精(CAS号:128446-35-5)后，制剂中有关物质的含量降低，制剂的稳定性提高。此外，发明人还惊喜地发现，添加羟丙基-β-环糊精后，制得的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，苦味、流鼻血、咽喉疼痛等不良反应发生率降低。
壳聚糖季铵盐，其全称为羟丙基三甲基氯化铵水溶性壳聚糖，是水溶性壳聚糖经化学改性而制得的水溶性壳聚糖高级衍生物，取代度在90％以上。壳聚糖季铵盐有甜味，水溶性和溶液稳定性好，且具有良好的抗菌性，不仅可以替代苯扎氯铵作为盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的抗菌剂，试验过程中还意外发现，以壳聚糖季铵盐作为抗菌剂制得的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，副作用发生率降低。
相应地，本发明还提供本发明所述的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的制备方法，包括如下步骤：
S1：取羟丙基-β-环糊精，加纯化水制成饱和溶液，加入盐酸奥洛他定，常温下超声30～60min，得溶液I；
S2：取水溶性壳聚糖、壳聚糖季铵盐和渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，得溶液II；
S3：将步骤S1所述溶液I和步骤S2所述溶液II搅拌混匀，加纯化水调节溶液体积为最终溶液体积的80％，加pH调节剂调节pH，加入缓冲剂，再加pH调节剂调节pH，最后加纯化水调节溶液体积至最终溶液体积，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。
本发明提供的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，通过各成分的相互作用，延长了盐酸奥洛他定在鼻腔的滞留时间，提高了盐酸奥洛他定的生物利用度，此外，还提高了产品的稳定性以及降低了产品苦味、流鼻血、咽喉疼痛等不良反应的发生率，对鼻粘膜刺激性低，副作用小，提高了鼻腔用药的安全性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明做进一步的详细说明。
本发明实施例中所使用的材料，如无特殊说明，均为可从商业途径得到的材料。
实施例1～3、对比例1～2盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的制备
配方：
制备方法：
S1：取羟丙基-β-环糊精，加纯化水制成饱和溶液，加入盐酸奥洛他定，常温下超声30min，得溶液I；
S2：取水溶性壳聚糖、壳聚糖季铵盐和渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，得溶液II；
S3：将步骤S1所述溶液I和步骤S2所述溶液II搅拌混匀，加纯化水调节溶液体积为最终溶液体积的80％，加6mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH，加入缓冲剂，再加6mol/L盐酸溶液或1mol/L氢氧化钠溶液调节pH，最后加纯化水将溶液定容至100mL，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。
对比例3盐酸奥洛他定鼻喷雾剂
与实施例3相比，对比例3盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的区别仅在于：将壳聚糖季铵盐替换为苯扎氯铵。
对比例4盐酸奥洛他定鼻喷雾剂
与实施例3相比，对比例4盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的区别仅在于：将枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液替换为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液。
试验例一、稳定性试验
1、试验样品：将按实施例1～3、对比例1～4方案制得的进行分装前的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂药液，取30mL灌装至透明玻璃瓶中，每个实施例样品灌装30瓶，并压盖，密封，作为试验样品。阳性对照组样品为市售盐酸奥洛他定鼻喷雾剂取30mL药液灌装至透明玻璃瓶中，灌装30瓶，并压盖，密封，作为试验样品。
2、试验方法：在温度为30±2℃、相对湿度65％±5％、光照度为4500±500LX的条件下进行考察，10天后对样品的盐酸奥洛他定含量、有关物质含量、溶液外观性状进行测定和观察。其中，盐酸奥洛他定含量、有关物质含量的测定方法为高效液相色谱法(参考中国药典2015年版四部通则0512高效液相色谱法)。
3、试验结果：见表1。
表1稳定性试验结果
由表1试验结果可知，与阳性对照组相比，本发明提供的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，盐酸奥洛他定的稳定性显著提高。由实施例3、对比例1、对比例2的试验结果可知，单独添加壳聚糖或羟丙基-β-环糊精，均不利于制剂的稳定性，对比例1、对比例2盐酸奥洛他定鼻喷雾剂药液，在光照度为4500±500LX的条件下放置10天后，盐酸奥洛他定的含量均显著下降，有关物质含量均显著增加。对比例1盐酸奥洛他定鼻喷雾剂药液在制备过程中需长时间搅拌才变得澄清透明，制剂中有关物质含量提高，放置10天后，药液出现若干颗粒，制剂稳定性差。
试验例二、药效学试验
1、试验样品：实施例3、对比例2～4制得的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，药液分装后灌装入鼻用喷雾装置中制得鼻用喷雾剂，给药剂量是100μL/喷。
2、试验方法：邀请200名年龄18岁及以上的患有季节性过敏性鼻炎的志愿受试者，随机分成4组，分别为实施例3组、对比例2～4组，每组50人，分别使用相应的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂进行为期2周的有效性和安全性试验。试验过程中，根据受试者的反馈记录苦味、流鼻血、咽喉疼痛、鼻后滴漏、咳嗽等不良反应的发生情况，试验结束后计算不良反应的发生率和治疗的有效率，疗效标准以试验结束后“症状消失，体征明显减轻，鼻腔分泌物涂片试验见嗜酸细胞计数小于5％”判断为“治疗有效”。
3、试验结果：见表2。
表2盐酸奥洛他定鼻喷雾剂药效学试验结果
由表2的试验结果可知，本发明提供的盐酸奥洛他定喷雾剂治疗有效性高、不良反应发生率低，治疗过程中仅分别有1例患者反馈发生苦味或咳嗽的不良反应，不良反应较对比例2～4组降低。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，其特征在于，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：
2.如权利要求1所述的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇中的至少一种。
3.如权利要求2所述的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为葡萄糖。
4.如权利要求1所述的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，其特征在于，所述pH调节剂为盐酸或氢氧化钠。
5.如权利要求1所述的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂，其特征在于，所述鼻喷雾剂的组分及其用量为：
所述葡萄糖为渗透压调节剂。
6.如权利要求1～5任一所述的盐酸奥洛他定鼻喷雾剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
S1：取羟丙基-β-环糊精，加纯化水制成饱和溶液，加入盐酸奥洛他定，常温下超声30～60min，得溶液I；
S2：取水溶性壳聚糖、壳聚糖季铵盐和渗透压调节剂，加适量纯化水完全溶解，得溶液II；
S3：将步骤S1所述溶液I和步骤S2所述溶液II搅拌混匀，加纯化水调节溶液体积为最终溶液体积的80％，加pH调节剂调节pH，加入枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液，再加pH调节剂调节pH，最后加纯化水调节溶液体积至最终溶液体积，采用0.22μm滤膜过滤除菌，分装，灌装，包装，即得。
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