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CN107513032A - 一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法 - Google Patents

一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法 Download PDF

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CN107513032A CN201710610349.0A CN201710610349A CN107513032A CN 107513032 A CN107513032 A CN 107513032A CN 201710610349 A CN201710610349 A CN 201710610349A CN 107513032 A CN107513032 A CN 107513032A
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田健宏
田杨洋
车尚泽
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Abstract

本发明提供了一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法，属于药物合成领域。中间体I的合成方法，包括：将式(M1)化合物与L‑2‑氨基丁酰胺在缚酸剂的存在下发生缩合反应。中间体Ⅱ的合成方法，包括：将上述合成方法制备的中间体I与酰化试剂在催化剂的作用下发生酰化反应。该药物的合成方法，包括：将由上述合成方法制备的中间体Ⅱ与格式试剂在惰性气体保护下以及催化剂的作用下发生烷基化反应。这种方法的合成路线简单、产物的分离纯化容易、生产成本低，且在合成反应中不需要加入钯炭等催化剂，有利于环保及大工业生产。

Description

一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种用于治疗癫痫的药物及其中间体的合成方法。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)，(2S)-2-[(4R)-2-氧代-4-丙基-1-吡咯烷基]丁酰胺(即布瓦西坦)，是一种新型的抗癫痫类药物，其与突出囊泡蛋白2A配体具有高的亲和力，可抑制神经元电压依赖性钠通道。比利时制药巨头优时比(UCB)于2015年分别向FDA和欧洲药品管理局(EMA)提交布瓦西坦的新药申请和上市许可申请，并已获批。布瓦西坦是继左乙拉西坦之后的一个前景十分良好的第三代抗癫痫类药物。
目前为止，布瓦西坦的制备方法有多种，诸如CN106432030、CN106588741等专利均报道了多种布瓦西坦的合成方法，但这些方法的合成路线复杂、产物的分离纯化步骤难度大、且在合成反应中大多需要加入钯炭等催化剂，不利于环保及大工业生产。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种用于治疗癫痫的药物的中间体I以及中间体Ⅱ的合成方法，该方法反应路线简单、收率高，且所得到的产物易于通过手性分离得到纯度较高的单体化合物。
本发明的第二目的在于提供一种用于治疗癫痫的药物的合成方法，这种方法的合成路线简单、产物的分离纯化容易、生产成本低，且在合成反应中不需要加入钯炭等催化剂，有利于环保及大工业生产。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种用于治疗癫痫的药物的中间体I的合成方法，其包括：将式(M1)化合物与L-2-氨基丁酰胺在缚酸剂的存在下发生缩合反应；
中间体I的结构式为：
式(M1)化合物的结构式为：
式中，X＝Cl、Br或I；R＝烷氧基、卤素、胺基、或-O-酰基。
一种用于治疗癫痫的药物的中间体Ⅱ的合成方法，其包括：将上述合成方法制备的中间体I与酰化试剂在催化剂的作用下发生酰化反应；
中间体Ⅱ的结构式为：
式中，R＝磺酰基或酰基。
一种用于治疗癫痫的药物的合成方法，其包括：将上述合成方法制备的中间体Ⅱ与格式试剂在惰性气体保护下以及催化剂的作用下发生烷基化反应。
与现有技术相比，本公开内容的有益效果包括：
本公开内容提供的药物的中间体I的合成方法，利用式(M1)化合物与L-2-氨基丁酰胺这两个原料，仅通过一步反应即可环化形成布瓦西坦的前体化合物，即中间体I，反应路线简单、收率高，且所得到的产物易于通过手性分离得到纯度较高的单体化合物。
本公开内容提供的药物的中间体Ⅱ的合成方法，在中间体I的基础上，利用酰化试剂将中间体I上的羟基酰化，提高羟基的反应活性，利用该中间体Ⅱ，可轻松实现布瓦西坦的合成。
本公开内容提供的药物的合成方法，即布瓦西坦的合成方法，以式(M1)化合物与L-2-氨基丁酰胺这两个手性前体为初始原料，首先合成中间体I；再利用酰化试剂将中间体I上的羟基酰化，得到中间体Ⅱ；随后再利用格式试剂的烷基化反应，得到目标产物布瓦西坦。这种方法的合成路线简单、产物的分离纯化容易、生产成本低，且在合成反应中不需要加入钯炭等催化剂，有利于环保及大工业生产。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本实施方式提供一种用于治疗癫痫的药物的中间体I的合成方法，其包括：将式(M1)化合物与L-2-氨基丁酰胺在缚酸剂的存在下发生缩合反应；
中间体I的结构式为：
式(M1)化合物的结构式为：
式中，X＝Cl、Br或I；R＝烷氧基、卤素、氨基、亚氨基、或-O-酰基。
该缩合反应的反应式为：
在该缩合反应中，反应物M2上的不与羰基直接相连的N为负电子基团，去进攻反应物M1上的羰基碳和与卤素连接的碳，分别发生胺酯交换反应和亲核取代反应，缩合环化形成中间体I中的五元环。
进一步的，缚酸剂包括有机碱和无机碱，无机碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠；有机碱包括三乙胺、吡啶和乙二胺。加入缚酸剂，有助于中和反应生成的卤化氢，提高中间体I的收率。
进一步的，烷氧基包括乙氧基、甲氧基、丙氧基、和丁氧基中的任意一种；卤素包括氯或溴。
当R＝胺基时，M1可以为：等。
当R＝-O-酰基时，M1为
进一步的，该缩合反应的反应溶剂为弱极性有机溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等。
进一步的，该缩合反应的反应条件包括：在加热回流状态下，反应3～5h；或者为4h。即，在反应过程中加热使反应溶剂保持回流，反应3～5h。
进一步的，中间体I的分离纯化方法包括：确认原料反应完毕后，用反应溶剂洗涤两次，有机相干燥，浓缩至无馏分，过柱纯化，得产品(S)-2-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，即中间体I。
本实施方式提供一种用于治疗癫痫的药物的中间体Ⅱ的合成方法，其包括：将由上述合成方法制备的中间体I与酰化试剂在催化剂的作用下发生酰化反应；
中间体Ⅱ的结构式为：
式中，R＝磺酰基或酰基。
该酰化反应的反应式为：
进一步的，酰化试剂包括磺酰氯、酰卤、酸酐和羧酸中的任意一种。
当酰化试剂为括磺酰氯时，比如为对甲苯磺酰氯(TSCl)，中间体Ⅱ的结构为：
其中TS为对甲苯磺酰基。
当酰化试剂为酰氯时，比如为甲酰氯，中间体Ⅱ的结构为：
进一步的，催化剂包括吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、或N，N-二甲基甲酰胺，进一步的，催化剂为吡啶。加入此类催化剂的作用是，在反应过程中，催化剂与中间体I形成中间体I的盐，比如形成中间体I的吡啶盐中间体，该中间体I的盐的反应活性大于中间体I，由此使该反应顺利进行。
进一步的，该酰化反应的反应溶剂为弱极性有机溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等。
进一步的，该酰化反应的反应条件为：反应温度为-10～5℃，反应时间为2～3h；或者，反应温度为-4℃，反应时间为2.5h。
进一步的，中间体Ⅱ的纯化方法包括：将反应所得的反应液浓缩后用有机溶剂溶解，优选的用反应溶剂溶解，调节pH值至酸性，在-10～10℃下析晶，得中间体Ⅱ。可选的，反应结束后，用冰水淬灭反应液，分层后干燥浓缩，残余物用有机溶剂溶解，例如用乙酸乙酯，调节pH值至4～5，在5℃下析晶。溶解残余物也可以用其它有机溶剂，比如氯仿、石油醚等。
本实施方式还一种用于治疗癫痫的药物的合成方法，其包括：上述合成方法制备的中间体Ⅱ与格式试剂在惰性气体保护下以及催化剂的作用下发生烷基化反应。
该烷基化反应的反应式为：
可选的，格式试剂包括丙基溴化镁、丙基氯化镁、丙基碘化酶；可选的，格式试剂为丙基溴化镁。
进一步的，催化剂包括溴化钾、碘化钾、碘化钠、和溴化钠中的任意一种。可选的，催化剂为溴化钾。
进一步的，该烷基化反应的反应溶剂为弱极性有机溶剂，例如二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃等。
进一步的，该烷基化反应的反应条件为：在0～10℃下保温反应2～3h，或者为在3～8℃下保温反应2.2～2.8h，或者为在5℃下保温反应2.5h。
进一步的，该药物(即化合物Ⅲ)的纯化方法包括：确认反应完毕后，将反应液缓慢加入冰水中，分层，干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述：
实施例1
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的中间体I的合成方法，其包括：
S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(100g)与L-2-氨基丁酰胺为起始物料(61.3g)，以二氯甲烷为溶剂，加入缚酸剂KOH(33.0g，)，搅拌回流状态下，保温反应4小时。
反应式为：
确认原料反应完毕后，反应液中加入200mL的二氯甲烷洗涤两次，有机相干燥，浓缩至无馏分，过柱纯化，得产品中间体I，即(S)-2-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，96.1g，纯度98.2％，收率86％。
实施例2
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的中间体I的合成方法，其包括：
S(-)-4-氯-3-羟基丁酸甲酯(100g)与L-2-氨基丁酰胺为起始物料(61.3g)，以三氯甲烷为溶剂，加入缚酸剂三乙胺(59.5g)，搅拌回流状态下，保温反应3小时。
确认原料反应完毕后，反应液中加入250mL的二氯甲烷洗涤两次，有机相干燥，浓缩至无馏分，过柱纯化，得产品中间体I，即(S)-2-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，96.4g，纯度98.7％，收率86.4％。
实施例3
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的中间体I的合成方法，其包括：
S(-)-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(100g)与L-2-氨基丁酰胺为起始物料(61.3g)，以三氯甲烷为溶剂，加入缚酸剂碳酸钾(81.3g)，搅拌回流状态下，保温反应4小时。
确认原料反应完毕后，反应液中加入150mL的二氯甲烷洗涤两次，有机相干燥，浓缩至无馏分，过柱纯化，得产品中间体I，即(S)-2-((S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酰胺，96.3g，纯度98.4％，收率86.3％。
实施例4
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的中间体Ⅱ的合成方法，其包括：
按照实施例1～3提供的方法合成中间体I。
在反应瓶中加入800mL的DCM，90g中间体Ⅰ，搅拌溶解，加入吡啶7.0g，-5℃下滴加101.5g TSCl+200mL的DCM混合溶液，保持温度不高于-10～-5℃，反应3小时。
反应式为：
反应结束后，冰水淬灭，分层，干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯室温溶解，调酸至PH4～5，于5℃析晶3小时，过滤，干燥，得中间体Ⅱ137.2g，纯度99.1％，收率75.4％。
实施例5
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的中间体Ⅱ的合成方法，其包括：
按照实施例1～3提供的方法合成中间体I。
在反应瓶中加入800mL的DCM，90g中间体Ⅰ，搅拌溶解，加入N，N-二甲基甲酰胺7.0g，0℃下滴加101.5g TSCl+200mL的DCM混合溶液，保持温度在0～5℃，反应2小时。
反应结束后，冰水淬灭，分层，干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯室温溶解，调酸至PH4～5，于-10℃下析晶3小时，过滤，干燥，得中间体Ⅱ137.4g，纯度99.0％，收率75.8％。
实施例6
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的中间体Ⅱ的合成方法，其包括：
按照实施例1～3提供的方法合成中间体I。
在反应瓶中加入800mL的DCM，90g中间体Ⅰ，搅拌溶解，加入N，N-二甲基-4-氨基吡啶7.0g，-2℃下滴加101.5g TSCl+200mL的DCM混合溶液，保持温度在-5～0℃，反应2.5小时。
反应结束后，冰水淬灭，分层，干燥，浓缩。残余物用乙酸乙酯室温溶解，调酸至PH4～5，于10℃下析晶2小时，过滤，干燥，得中间体Ⅱ137.0g，纯度99.4％，收率75.3％。
实施例7
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的合成方法，其包括：
按照实施例4提供的方法合成中间体Ⅱ-a。
投入1000mLDCM为溶剂，在氮气保护下，在5℃加入130g中间体Ⅱ、41g KBr，控制反应温度，缓慢滴加丙基溴化镁。滴加完毕后，在5℃保温反应2.5小时。
反应式为：
确认反应完毕后，将反应液缓慢加入冰水中，分层，干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体(即为布瓦西坦)，54.6g,纯度99.4％，收率74.8％。
实施例8
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的合成方法，其包括：
按照实施例4～6提供的方法合成中间体Ⅱ。
投入1000mL DCM为溶剂，在氮气保护下，在10℃加入130g中间体Ⅱ、25.6g KCl，控制反应温度，缓慢滴加丙基氯化镁。滴加完毕后，在10℃保温反应2小时。
确认反应完毕后，将反应液缓慢加入冰水中，分层，干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体(即为布瓦西坦)，54.3g,纯度99.2％，收率74.5％。
实施例9
本实施例提供一种制备用于治疗癫痫的药物的合成方法，其包括：
按照实施例4～6提供的方法合成中间体Ⅱ。
投入1000mL DCM为溶剂，在氮气保护下，在0℃加入130g中间体Ⅱ、41g KBr，控制反应温度，缓慢滴加丙基溴化镁。滴加完毕后，在0℃保温反应3小时。
确认反应完毕后，将反应液缓慢加入冰水中，分层，干燥，浓缩，残余物用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末固体(即为布瓦西坦)，54.4g,纯度99.3％，收率74.6％。
综上所述，本实施方式提供的药物的合成方法，即布瓦西坦的合成方法，以式(M1)化合物与L-2-氨基丁酰胺这两个手性前体为初始原料，首先合成中间体I；再利用酰化试剂将中间体I上的羟基酰化，得到中间体Ⅱ；随后再利用格式试剂的烷基化反应，得到目标产物布瓦西坦。这种方法的合成路线简单、产物的分离纯化容易、生产成本低，且在合成反应中不需要加入钯炭等催化剂，有利于环保及大工业生产。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种用于治疗癫痫的药物的中间体I的合成方法，其特征在于，其包括：将式(M1)化合物与L-2-氨基丁酰胺在缚酸剂的存在下发生缩合反应；
所述中间体I的结构式为：
所述式(M1)化合物的结构式为：
式中，X＝Cl、Br或I；R＝烷氧基、卤素、胺基、或-O-酰基。
2.根据权利要求1所述的中间体I的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂包括氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶和乙二胺中的任一种。
3.根据权利要求1所述的中间体I的合成方法，其特征在于，所述烷氧基包括乙氧基、甲氧基、丙氧基、和丁氧基中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的中间体I的合成方法，其特征在于，所述缩合反应的反应条件包括：在加热回流状态下，反应3～5h。
5.一种用于治疗癫痫的药物的中间体Ⅱ的合成方法，其特征在于，其包括：将由权利要求1～4任一项所述的合成方法制备的中间体I与酰化试剂在催化剂的作用下发生酰化反应；
所述中间体Ⅱ的结构式为：
式中，R＝磺酰基或酰基。
6.根据权利要求5所述的中间体Ⅱ的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂包括磺酰氯、酰卤、酸酐和羧酸中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的中间体Ⅱ的合成方法，其特征在于，所述催化剂包括吡啶、N，N-二甲基-4-氨基吡啶、或N，N-二甲基甲酰胺。
8.根据权利要求5所述的中间体Ⅱ的合成方法，其特征在于，所述中间体Ⅱ的纯化方法包括：将反应所得的反应液浓缩后用有机溶剂溶解，调节pH值至酸性，在-10～10℃下析晶。
9.一种用于治疗癫痫的药物的合成方法，其特征在于，其包括：将由权利要求5～8任一项所述的合成方法制备的中间体Ⅱ与格式试剂在惰性气体保护下以及催化剂的作用下发生烷基化反应。
10.根据权利要求9所述的用于治疗癫痫的药物的合成方法，其特征在于，所述催化剂包括溴化钾、碘化钾、碘化钠、和溴化钠中的任意一种。
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