CN109912499B

CN109912499B - 阿维巴坦中间体及其制备方法

Info

Publication number: CN109912499B
Application number: CN201711317983.1A
Authority: CN
Inventors: 孙敏; 雷显涛; 杨飞; 王超原
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2017-12-12
Filing date: 2017-12-12
Publication date: 2021-04-27
Anticipated expiration: 2037-12-12
Also published as: CN109912499A

Abstract

本发明提供了一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤：1)由式(II)化合物制得式(III)化合物；2)由式(III)化合物制得式(IV)化合物；3)由式(IV)化合物制得式(I)化合物；其中P₁表示羧酸官能团的保护基，P₂表示羟基胺官能团的保护基，P₃表示胺基的保护基。反应路线为：

Description

阿维巴坦中间体及其制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及阿维巴坦中间体(S)-5-苄氧基氨基哌啶-2-羧酸苄酯的制备方法。

背景技术

阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)是一种新型的非β-内酰胺结构的β-内酰胺酶抑制剂，化学名为[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸单酯，在临床上以其钠盐形式应用，结构如下所示。2015年2月，美国FDA批准新型抗生素药头孢他啶-阿维巴坦(钠盐)上市，商品名为Avycaz，用于治疗复杂性腹腔内感染和复杂性尿路感染，适用于治疗方案有限或无替代治疗方案的肾脏感染(肾盂肾炎)患者。

式(I)化合物是合成阿维巴坦的关键中间体，其中P1表示羧酸官能团的保护基，P2表示羟基胺官能团的保护基。

CN102056901A公开了一种中间体化合物(2S,5R)-5-苄氧基氨基哌啶-2-羧酸苄酯(g)的制备方法，以保护的(S)焦谷氨酸(a)为起始原料，通过碘化三甲基氧化锍作用开环得到化合物(b)，然后依次使用生成HCl的试剂处理得到化合物(c)，用羟胺衍生物处理得到化合物(d)，通过酸的作用去保护胺得到化合物(e)，通过碱的作用环化得到化合物(f)，然后通过还原剂的作用还原肟官能，得到化合物(g)。反应路线如下：

该路线从中间体d到中间体f的过程中需要消耗大量的酸脱除Boc保护基，然后再于碱性条件下环合，该过程中发生酸碱中和，剧烈放热同时大量气体生成，操作麻烦。氯代中间体d进行环合时，体系较杂，有大量副产物产生，反应收率较低。

CN143328476A公开了一种中间体化合物(p)的制备方法，包括以(S)-1-(苄氧基羰基)-5-氧代吡咯烷-2-羧酸(h)为起始原料，经过八个步骤反应制备得到化合物(p)。反应路线如下：

该方法路线较长，整体收率较低，需要交替使用不同的保护基。该方法由中间体j环合生成中间体k时需要用到昂贵的贵金属铱，不利于工业化放大生产；由中间体n合成由中间体o时需要在低温条件下进行，不利于工业化生产操作。

发明内容

本发明的一个目的在于提供一种制备阿维巴坦中间体式(I)化合物的方法。

为实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤：

1)由式(II)化合物制得式(III)化合物；

2)由式(III)化合物制得式(IV)化合物；

3)由式(IV)化合物制得式(I)化合物；

反应路线如下：

其中P₁表示羧酸官能团的保护基，P₂表示羟基胺官能团的保护基，P₃表示胺基的保护基。

在一种实施方式中，羧酸官能团的保护基P₁可选自烷基、烯丙基、苄基或p-硝基苄基，优选地，P₁为苄基(Bn)。羟基胺的保护基P₂可选自苄基或烯丙基，优选地P₂为苄基(Bn)。氨基的保护基P₃可选自叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)，优选地，P₃为叔丁氧基羰基(Boc)。

在一种实施方式中，步骤1)中的式(II)化合物可由式(A)所示的保护的(S)-焦谷氨酸为起始物获得：

其中P₁和P₃如前所定义。

例如，式(A)化合物在三甲基碘化亚砜和碱的作用下开环，得到式(II)所示的β-酮基氧化鋶化合物。碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠等。反应溶剂可以是四氢呋喃、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷等。

在一种实施方式中，步骤1)中式(II)化合物与羟胺衍生物的氢溴酸盐反应，得到式(III)化合物。例如，所述羟胺衍生物可以是苄氧基胺(苄基羟胺)的氢溴酸盐。反应溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。

在一种实施方式中，步骤1)中使用生成HBr的试剂处理式(II)化合物，得到式(VI)化合物；式(VI)化合物与羟胺衍生物反应，得到式(III)化合物；优选地，生成的式(VI)化合物无需分离即与羟胺衍生物反应。

在一种实施方式中，步骤2)中式(III)化合物在碱作用下环化，得到式(IV)化合物。碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠等.；反应溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等。

在一种实施方式中，步骤2)中式(IV)化合物在还原剂存在下还原肟官能团并脱除胺基保护基，得到式(I)化合物。还原剂可以是碱金属硼氢化物，例如丙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾等；所述酸可以是硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等。

在一种实施方式中，所述方法可进一步包括使式(I)化合物与酸反应成盐。所述酸可以是各种无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸形成的盐，或者有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、丁二酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、二羟乙酸、天冬氨酸，烷基磺酸如甲磺酸和乙磺酸、芳基磺酸如苯磺酸和对甲苯磺酸。优选地，所述酸为草酸，式(I)化合物的盐为草酸盐。

在一种示范性实施方式中，所述制备阿维巴坦中间体式(I)化合物的方法，包括步骤：

i)N-Boc-L-焦谷氨酸苄酯在三甲基碘化亚砜和碱作用下发生开环反应，得到式(II)化合物；所述碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠等；反应溶剂可以是四氢呋喃、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷等；反应温度为-10℃-40℃；

ii)式(II)化合物与苄氧基胺氢溴酸盐反应，得到式(III)化合物；反应溶剂可以是乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等，反应温度为0℃-100℃；

iii)式(III)化合物在碱作用下发生环化反应，得到式(IV)化合物；所述碱可以是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠等；反应溶剂可以是四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等；反应温度为-30℃-50℃，优选为0℃-30℃；

iv)式(IV)化合物在还原剂存在下还原肟官能团并在酸存在下脱除胺基保护基，得到式(I)化合物；所述还原剂可以是碱金属硼氢化物，例如丙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾等；所述酸可以是硫酸、盐酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；反应温度为-30℃-40℃。

根据需要，本发明的任意方法中各个步骤可以分步骤进行，也可以多个步骤一锅法处理进行，都可以用于得到所需的产物。

本发明还提供了式(III)化合物：

其中P₁、P₂和P₃如前所定义。

本发明还提供了式(III)化合物用于制备式(I)所示的阿维巴坦中间体的用途。

本发明还提供了式(IV)化合物：

其中P₁、P₂和P₃如前所定义。

本发明的方法具有以下有益效果：

1)本发明采用了溴代的中间体III，其可以由中间体II一步反应制备，操作简便；

2)溴代中间体III经环合制备中间体IV，副产物少，收率高，比氯代中间体d更有利于环合反应；

3)中间体IV经过脱保护和还原反应得到化合物I，不需要分步进行，简化操作，并且避免消耗大量酸和产生大量气体；

4)本发明的路线较短、操作简单，收率较高，可以选择性的合成光学纯度较高的中间体式(I)化合物，且避免使用大量的酸和昂贵的贵金属，更加环保，适于工业应用。

具体实施方式

以下通过实施例进一步详细描述本发明。应理解的是，实施例仅为解释说明的目的，不是对本发明保护范围的限制。

实施例1苄氧基胺氢溴酸盐

室温下，将苄氧基胺盐酸盐(30g，1.0eq)、碳酸钠(20g，1.0eq)依次加入水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)的混合溶剂中，搅拌0.5h。分离有机相，并用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。浓缩残留物溶于四氢呋喃(600mL)，滴加氢溴酸(20mL)，加毕后继续搅拌0.5h。减压浓缩，用甲苯多次带除体系中的水，过滤，得到灰色固体36.7g，收率95％。

实施例2(S)-5-叔丁基氧羰基胺基-6-苄氧基-2,6-二氧代亚己基二甲基氧化鋶(II)

室温下，将叔丁醇钾(11.8g，1.1eq)加入三甲基碘化亚砜(26.0g,1.25eq)的四氢呋喃(100mL)和DMSO(150mL)溶液中，室温搅拌1h后，降温至-10℃。向反应液中滴加N-Boc-L-焦谷氨酸苄酯(化合物SM，30.2g，1.0eq)的四氢呋喃(60mL)溶液，滴加完毕后继续在-10℃搅拌。TLC检测反应结束后，反应液缓慢升至室温，加入20％氯化铵水溶液(82mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用10％NaCl水溶液洗涤、无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得淡黄色油状物40g，收率100％。

实施例3(S)-5-苄氧基亚胺基-2-叔丁基氧羰基胺基-6-溴-己酸苄酯(III)

室温下，将实施例2得到的化合物II(17.5g，1.0eq)溶于乙酸乙酯(135mL)，加入苄氧基胺氢溴酸盐(8.7g，1.0eq)，60℃搅拌反应。反应结束后，反应液冷却至室温，依次用水、1N的盐酸水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得淡黄色油状物17.8g，收率80％。

HRMS[M+H]M/Z:519.1491.顺式和反式两种构型：¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47-7.28(m,10H),5.18-5.05(m,4H),4.25-4.09(m,2H),4.06-3.85(m,1H),2.50-2.36(m,2H),2.09-1.94(m,1H),1.85(m,1H),1.38(s,9H).¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41-7.27(m,10H),5.20-5.05(m,4H),4.14-3.83(m,3H),2.36(t,J＝7.8Hz,2H),2.01-1.88(m,1H),1.82(m,J＝16.8,1H),1.37(s,9H).

实施例4(S)-5-苄氧基亚胺基-2-叔丁基氧羰基胺基-6-溴-己酸苄酯(III)

室温下，将甲磺酸(2.93g,1.1eq)缓慢加入实施例2得到的化合物II(11.4g，1.0eq)和溴化锂(2.7g，1.1eq)的四氢呋喃(50mL)溶液中，50℃反应5h。反应液冷却至室温，加入苄氧基胺盐酸盐(4.6g,1.05eq)和乙酸钠(3.0g，1.3eq)，乙酸乙酯(15mL)和水(15mL)，室温下继续搅拌。反应结束后，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，柱层析纯化得淡黄色油状物8.6g，收率60％。

实施例5(S)-5-苄氧基亚胺基-1--叔丁基氧羰基-哌啶-2-羧酸苄酯(IV)

将实施例3得到的油状化合物III(17.8g，1.0eq)溶于四氢呋喃(180mL)中，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(4.2g,1.1eq)，加毕后继续在0℃反应。TLC监测反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得淡黄色油状物，直接进行下一步反应。HRMS[M+H]M/Z:439.2251.

实施例6(S)-5-苄氧基亚胺基-1--叔丁基氧羰基-哌啶-2-羧酸苄酯(IV)

室温下，将实施例2得到的化合物II(8.1g，1.0eq)溶于乙酸乙酯(50mL)，加入苄氧基胺盐酸盐(2.51g，1.0eq)，60℃搅拌反应。反应结束后，反应液冷却至室温，依次用水、1N的盐酸水溶液、饱和NaCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得淡黄色油状物，直接进行下一步反应。

将得到的油状物溶于四氢呋喃(40mL)中，冷却至0℃，加入叔丁醇钾(1.94g,1.1eq)，加毕后继续在0℃反应。TLC监测反应完成后，加入饱和氯化铵淬灭反应，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，硅胶柱层析纯化得淡黄色油状物1.65g。两步总收率24％。

实施例7(2S,5R)-5-苄氧基胺基哌啶-2-羧酸苄酯(I)，草酸盐

室温下，硼氢化钠(3.22g,2.5eq)加入乙酸乙酯(80mL)中并冷却至3℃，滴加丙酸(18.9g,7.5eq)，加毕后继续搅拌过夜，制得丙酰基硼氢化钠乙酸乙酯溶液。将实施例5得到的淡黄色油状物IV溶于乙酸乙酯(80mL)，冷却降至-20℃，加入浓硫酸(20.9g,6.25eq)，然后滴加上述丙酰基硼氢化钠乙酸乙酯溶液，维持温度在-20℃。加毕后，继续在-20℃搅拌至反应结束。加入浓氨水淬灭反应，分离有机相；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得红色油状物。该油状物溶于乙酸乙酯(54mL)并加热到45℃。向体系中滴加草酸(4.3g,1.0eq)的异丙醇(54mL)溶液，加毕后加入甲醇(108mL)，继续搅拌15min，降温析晶，过滤，得白色固体14g，为(2S,5R)异构体:(2S,5S)≈1:4的混合物。该混合物用甲醇重结晶可以得到光学纯的(2S,5R)-5-苄氧基胺基哌啶-2-羧酸苄酯草酸盐2.5g，。两步总收率14％。

实施例8(2S,5R)-5-苄氧基胺基哌啶-2-羧酸苄酯(I)，草酸盐

室温下，硼氢化钠(3.22g,2.5eq)加入乙酸乙酯(80mL)中并冷却至3℃。向体系中滴加丙酸(18.9g,7.5eq)。加毕后继续搅拌过夜，制得丙酰基硼氢化钠乙酸乙酯溶液。将按照实施例5的方法制备的淡黄色油状物IV溶于乙酸乙酯(80mL)，加入浓硫酸(20.9g,6.25eq)，室温搅拌2h后冷却至-20℃，然后滴加上述丙酰基硼氢化钠乙酸乙酯溶液，维持温度在-20℃。加毕后，继续在-20℃搅拌至反应结束。加入浓氨水淬灭反应，分离有机相；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得红色油状物。该油状物溶于乙酸乙酯(54mL)并加热到45℃。向体系中滴加草酸(4.3g,1.0eq)的异丙醇(54mL)溶液，加毕后加入甲醇(108mL)，继续搅拌15min，降温析晶，过滤，得白色固体12.4g，两步总收率70％。

实施例9(2S,5R)-5-苄氧基胺基哌啶-2-羧酸苄酯(I)，草酸盐

室温下，硼氢化钠(3.22g,2.5eq)加入乙酸乙酯(80mL)中并冷却至0℃。向体系中滴加乙酸(15.3g,7.5eq)。加毕后继续搅拌过夜，制得乙酰基硼氢化钠乙酸乙酯溶液。将按照实施例5的方法制备的淡黄色油状物IV溶于乙酸乙酯(80mL)，加入浓硫酸(20.9g,6.25eq)，室温搅拌2h后冷却降至-20℃，然后滴加上述乙酰基硼氢化钠乙酸乙酯溶液，维持温度在-20℃。加毕后，继续在-20℃搅拌至反应结束。加入浓氨水淬灭反应，分离有机相；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得红色油状物。该油状物溶于乙酸乙酯(54mL)并加热到45℃。向体系中滴加草酸(4.3g,1.0eq)的异丙醇(54mL)溶液，加毕后加入甲醇(108mL)，继续搅拌15min，降温析晶，过滤，得白色固体4.6g，为(2S,5R)异构体:(2S,5S)≈1:4的混合物，两步总收率26％。

实施例10(2S,5R)-5-苄氧基胺基哌啶-2-羧酸苄酯(I)，草酸盐

将按实施例5的方法制备的淡黄色油状物IV溶于乙酸乙酯(80mL)，加入浓硫酸(20.9g,6.25eq)，室温搅拌2h后冷却降至-20℃，然后向反应体系中加入氰基硼氢化钠(4.3g,2.0eq)，维持温度在-20℃。加毕后，继续在-20℃搅拌至反应结束。加入浓氨水淬灭反应，分离有机相；水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得红色油状物。该油状物溶于乙酸乙酯(54mL)并加热到45℃。向体系中滴加草酸(4.3g,1.0eq)的异丙醇(54mL)溶液，加毕后加入甲醇(108mL)，继续搅拌15min，降温析晶，过滤，得白色固体8.9g，两步总收率50％。

本发明的突出贡献首先在于提供了一种新的制备阿维巴坦关键中间体(I)的合成路线，以上仅是解释说明本发明的典型实施例。本领域普通技术人员在本发明公开内容的基础上，可以对各步骤的反应条件和后处理等进行各种修饰和变化，例如改变反应原料的投料比例，改变反应温度、使用同类替代试剂等，均属于本发明的保护范围。

Claims

1.一种制备式(I)化合物的方法，包括步骤：

1)由式(II)化合物制得式(III)化合物；

2)由式(III)化合物制得式(IV)化合物；

3)由式(IV)化合物制得式(I)化合物；

反应路线如下：

ii)式(II)化合物与苄氧基胺氢溴酸盐反应，得到式(III)化合物；反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈，反应温度为0℃-100℃；

iii)式(III)化合物在碱作用下发生环化反应，得到式(IV)化合物；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠；反应溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈；反应温度为-30℃-50℃；

iv)式(IV)化合物在还原剂和酸的存在下还原肟官能团并脱除胺基保护基，得到式(I)化合物；所述还原剂选自丙酰基硼氢化钠、乙酰基硼氢化钠；所述酸选自硫酸、盐酸、三氟乙酸、甲磺酸；反应温度为-30℃-40℃。

2.如权利要求1所述的方法，其中步骤2)反应温度为0℃-30℃。

3.如权利要求1所述的方法，其中进一步包括使式(I)化合物与酸反应成盐。

4.如权利要求1所述的方法，其中式(II)化合物可由式(A)所示的化合物在三甲基碘化亚砜和碱的作用下开环制得：

5.如权利要求4所述的方法，包括步骤：

i)N-Boc-L-焦谷氨酸苄酯在三甲基碘化亚砜和碱作用下发生开环反应，得到式(II)化合物；所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠；反应溶剂选自四氢呋喃、DMSO、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷；反应温度为-10℃-40℃。