CN107510851B - 一种医用超声耦合垫及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种医用超声耦合垫，其成分组成包括葡甘聚糖、黄原胶、卡拉胶、结冷胶、甘油等，以解决现有耦合垫中海藻酸钠凝胶体系稳定性不足的问题，且同时具有良好生物相容性、透声性能和力学强度，表面光滑，用后无残留，pH值中性以及长期稳定性好的特点。本发明还提供了一种医用超声耦合垫的制备方法。

Description

一种医用超声耦合垫及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用材料技术领域，具体涉及一种医用超声耦合垫及其制备方法。

背景技术

在超声检查或治疗过程中，探头(或治疗头)辐射面与皮肤-粘膜之间需要使用超声耦合剂进行空气隔绝，以减少超声波在穿透过程中的衰减。对一些浅表组织进行检查时，为克服盲区(在进行超声扫查时，离探头辐射面很近的区域，由于不能形成很好的声波叠加，所以回波信号较弱，生成的图像质量缺乏临床诊断意义，在超声领域称这个距离为盲区，单位：mm)造成的图像质量的影响，需把探头离开皮肤-粘膜一定的距离，以获得良好的图像质量。普通超声耦合剂为糊状水凝胶，不能满足这种使用要求。

对于此种情况，目前已有使用超声耦合垫(片状的水凝胶弹性体)在探头(或治疗头)与皮肤-粘膜之间进行空气隔绝。另外，使用超声耦合垫时，由于探头(或治疗头)直接在光滑的耦合垫上滑动，避免探头(或治疗头)与患者皮肤-粘膜之间的摩擦，减少了摩擦力对探头(或治疗头)超声辐射面上硅胶层的损伤，起到保护探头(或治疗头)的作用。采用超声耦合垫进行超声检查或治疗，还可以实现一次性使用，减少医院内交叉感染发生的机率。同时，采用超声耦合垫进行超声检查或治疗时，残留在患者身上的润滑剂(一般由水、丙二醇、甘油等组成)容易擦除，即使自然干燥也不会在衣物上残留污迹，使用方便。

公开号为CN 105536005A的中国专利文献公开了一种固态医用超声耦合贴片及其制备方法，该超声耦合贴片按质量百分比由以下成分组成：海藻酸钠聚合物1.0％～6.0％、卡拉胶1.0％～5.0％、黄原胶0.03％～0.05％、羟甲基纤维素0.1％～0.8％、丙二醇2.0％～15％、甘油2.0％～15％、防腐剂0.01％～0.12％，余量为去离子水。

该技术方案以海藻酸钠为主要合成材料，以海藻酸钠遇到一定浓度的钙离子时可迅速发生离子交换形成凝胶为基本原理来进行。海藻酸钠是以褐藻为原材料提取的多糖类食品胶，在一定浓度多价阳离子(如Ca²⁺、Cu²⁺等)存在的条件下，海藻酸钠经加热冷却后可形成凝胶。Ca²⁺诱导海藻酸钠凝胶的形成机理中，蛋盒模型被广泛接受，即在Ca²⁺存在的条件下，当海藻酸钠中G单元含量达到一定值后，其将主要以双螺旋结构存在，而G单元中的古罗醛酸以带一负电荷的空腔进行排列，形成蛋盒结构，当海藻酸钠和Ca²⁺相互作用时，Ca²⁺便先以具有蛋盒结构的G单元结合形成聚合物凝胶。

该技术方案的不足之处主要在于：海藻酸钠凝胶体系用作超声检查或治疗时，可能会因为超声波的机械效应、空化效应和热效应导致降解的发生而影响图像质量，存在胶体稳定性风险。相关研究报导包括：海藻酸钠溶液在功率超声波的作用下，即使是低功率的范围也会发生明显空化效应而降解，同时产生自由基(赵建军，于大海，朱光军，余建刚，超声方法对于海藻酸钠的降解反应研究[期刊论文]-光谱实验室2009.26(2))；以及，海藻酸钠溶液经受不同时间的热处理后，溶液分层、各向异性和粘度等会发生规则性变化(左榘，马先，姬昂，海藻酸钠热稳定性的研究[期刊论文]-南开大学学报(自然科学)1995.28(3))等。

另外，公开号为CN 106692997 A的中国专利文献公开了一种消毒杀菌型固态医用超声耦合贴片及其制备方法，其采用卡拉胶、改性白芨多糖和羧甲基壳聚糖制作凝胶。

公开号为CN 106581699 A的中国专利文献公开了一种杀菌型无菌固态医用超声耦合贴片及其制备方法，其采用改性白芨多糖和羧甲基壳聚糖制作凝胶。

公开号为CN 106729776 A的中国专利文献公开了一种固态医用超声耦合贴片及其制备方法，其采用丙烯酸-丙烯酸丁酯-苯乙烯共聚物和改性田箐胶制作水性高分子凝胶。

现有超声耦合垫或贴片产品在生物相容性、透声性能、力学强度、表面光滑度和润滑度、用后残留性以及长期稳定性等方面难以同时达到理想要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一种全新的医用超声耦合垫技术方案，用以解决现有耦合垫中海藻酸钠凝胶体系稳定性不足的问题，且同时具有良好的生物相容性、透声性能和力学强度，表面光滑，用后无残留，pH值中性以及长期稳定性好的特点。本发明还提供了一种医用超声耦合垫的制备方法。

为实现上述目的，本发明一个方面提供了一种医用超声耦合垫，所述医用超声耦合垫由以下成分组成：葡甘聚糖、黄原胶、卡拉胶、结冷胶、甘油、防腐剂、pH中和剂和去离子水。

进一步地，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.3％～3.0％、黄原胶0.05％～1.0％、卡拉胶0.5％～3.0％、结冷胶0.01％～1.0％、甘油2.0％～10％、防腐剂0.02％～0.15％，pH中和剂0.06％～0.30％，余量为去离子水。

优选地，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.6％～2.4％、黄原胶0.1％～0.8％、卡拉胶0.8％～2.5％、结冷胶0.1％～0.7％、甘油4.6％～8.5％、防腐剂0.03％～0.08％，pH中和剂0.08％～0.20％，余量为去离子水。

在一个更优选的实施方案中，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.6％～0.8％、黄原胶0.3％～0.4％、卡拉胶0.8％～1.0％、结冷胶0.1％～0.2％、甘油5.0％～8.0％、防腐剂0.03％～0.05％，pH中和剂0.09％～0.15％，余量为去离子水。

在另一个更优选的实施方案中，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖1.2％～2.0％、黄原胶0.4％～0.6％、卡拉胶1.4％～2.0％、结冷胶0.2％～0.5％、甘油6.2％～8.2％、防腐剂0.05％～0.06％，pH中和剂0.12％～0.18％，余量为去离子水。

本发明技术方案中，以葡甘聚糖(Konjac Glucomannan，简称KGM)为主要合成材料。葡甘聚糖是在魔芋精粉的基础上进一步加工提取的一种水溶性非离子型多糖，由分子比1:1.6的葡萄糖和甘露糖残基通过β-1,4糖苷键聚合而成，在某些糖残基C-3位上存在着以β-1,3糖苷键组成的支链，在主链上每32～80个糖残基上有1个支链，每条支链上有几个到几十个糖残基，主链上大约每19个糖残基上有一个以酯键结合的乙酰基团。

KGM独特的结构，决定了它具有多种独特的理化特性：1)水溶性和保水性：KGM分子中含有大量羟基、羰基等亲水性基团，它能结合大量水分，通过氢键、分子偶极、诱导偶极、瞬间偶极等作用力与水分子结合形成难于自由运动的巨大分子，通过这种网络结构，KGM的保水量可达到其自身重量的100～200倍。2)增稠性：KGM具有良好的增稠性，分子量大约为20万～200万道尔顿，1％浓度KGM水溶液的粘度即可达5000～40000mPa·s，在所有天然增稠剂中粘度最高。3)胶凝性：KGM与黄原胶、卡拉胶等混合具有强烈的凝胶协同作用；与卡拉胶复配时，KGM表现为凝胶韧性，卡拉胶表现为凝胶脆性。对于本发明技术方案来说，更优选所使用的葡甘聚糖的分子量为100万～200万道尔顿。在本发明技术方案中，葡甘聚糖的重量百分比为0.3％～3.0％，当葡甘聚糖低于0.3％时，KGM与黄原胶、卡拉胶等的凝胶协同作用大大降低，弹性和韧性均下降，超声耦合垫很容易破裂，难以满足临床使用要求；当KGM浓度高于3.0％时，由于KGM的高粘性，导致总胶浓度过大，溶液过稠，体系中其它成分溶解不良。

KGM复配协同的原理：KGM依靠其特殊的长链双螺旋分子结构和分子内、分子间的氢键形成膜的基本构造。共混成膜过程中，KGM与其他成膜材料通过氢键发生分子间相互作用，形成稳定的三维空间网络结构。在冷却过程中，共混液分子结构初始表现为不规则，并慢慢形成整齐的层状结构，最终形成致密的网状结构。KGM与卡拉胶复配时，混合液粘度随温度的升高而降低，当达到临界点时，通过分子间的交互作用、次级键和链间交叉盘绕，构成复杂的三维空间网络结构，使KGM-卡拉胶复合膜具有很高的力学强度(表现为良好的抗拉强度、断裂延伸率和合理的弹性模量)。同时，KGM-卡拉胶复合膜结构紧密，可减少卡拉胶单独使用时泌水现象的发生。在本发明技术方案中，卡拉胶的重量百分比为0.5％～3.0％，当卡拉胶浓度低于0.5％时，卡拉胶与KGM、黄原胶的成膜性很差，凝胶后机械强度不足(主要表现为硬度和弹性下降)；当卡拉胶浓度高于3.0％时，表现为凝胶硬度过大，脆性过大，不利于在人体凹凸面上进行空气隔绝，而且凝胶容易破裂。

本技术方案中，黄原胶起到增效协同作用。从实验结果来看，体系中添加黄原胶后，胶体的韧性、抗拉伸强度得到了很大的提高。在本发明技术方案中，黄原胶的重量百分比为0.05％～1.0％，当黄原胶浓度低于0.05％时，耦合垫的韧性和抗拉伸强度均会有所下降；当黄原胶浓度高于1.0％时，会导致总胶浓度过大，体系过稠，影响其它成分的溶解。而且，黄原胶自己不能凝胶，在体系中主要起协同作用，与KGM、卡拉胶均有最合适的用量比例，改变用量比例会导致凝胶强度反而下降。

甘油在本凝胶体系中具有增塑剂和润滑剂作用，作为亲水性增塑剂甘油可以与KGM形成氢键，而这种氢键比KGM分子内或分子间的氢键更容易形成。因此，加入增塑剂甘油后，原先的氢键就会断裂，形成更新的、更强的氢键，因而可以减小复合膜的弹性模量和抗拉强度，增加断裂伸长率。另外，增塑剂强烈的吸湿性能可把水份吸收到KGM体系中来，进一步减少胶体的泌水现象。在本发明技术方案中，甘油的重量百分比为2.0％～10％，当甘油浓度低于2.0％时，耦合垫表面液体成分含量较少，润滑度不足，不利于降低凝胶垫表面的摩擦力；当甘油高于10％时，耦合垫的弹性模量过小，形状保持能力变差。

本技术方案中使用的结冷胶优选为低酰基结冷胶。加入结冷胶除了与黄原胶、卡拉胶进行协同作用，进一步提高胶体的韧性外，结冷胶还可用于调节胶体的硬度，减少探头(或治疗头)在胶体表面移动的摩擦力和驱除残留在皮肤-粘膜毛孔内的气体。在本发明技术方案中，结冷胶的重量百分比为0.01％～1.0％，当结冷胶浓度低于0.01％时，胶体的凝胶协同作用表现不明显；当结冷胶浓度高于1.0％时，即使浓度再高，对硬度的调节能力也不会增强，主要原因是体系中没有添加Ca²⁺、Mg²⁺等二价阳离子，结冷胶的凝胶强度取决于体系中阳离子的浓度。

本发明技术方案中，所使用的防腐剂可以是通常用于医药、食品和化妆品领域中的防腐剂，例如卡松、尼泊金酯等。其性能和使用方法为本领域技术人员所熟知。本发明技术方案中的防腐剂的重量百分比为0.02％～0.15％，当防腐剂浓度低于0.02％时，杀菌防腐效果不好；当防腐剂浓度高于0.2％时，容易造成生物相容性风险，特别是细胞毒性、刺激和致敏等风险。

本发明技术方案中，所使用的防腐剂溶于水的pH值一般小于7，例如防腐剂卡松溶于水的pH值为2～5，尼泊金酯溶于水的pH值为4～7。为确保本发明凝胶体系的酸碱度为中性，需要在体系中添加pH中和剂，例如普通耦合剂中通常使用的弱碱性pH中和剂。在一个非限定性的实施方案中，所述pH中和剂为三乙醇胺。

本发明的另一个方面还提供了上述医用超声耦合垫的制备方法，所述制备方法包括下述步骤：

1)按质量百分比分别取葡甘聚糖、黄原胶、卡拉胶和结冷胶，并混合均匀制成混合物；

2)按质量百分比，在反应容器中加入去离子水；

3)把反应容器放入预加热到60℃的恒温水箱中；

4)搅拌状态下，缓慢加入步骤1)配制的混合物；

5)将混合物在搅拌状态下加热到100℃，保持5～10分钟后，自然降温到80℃后保持恒温；

6)恒温状态下，加入甘油、防腐剂和pH中和剂，搅拌均匀后，用-40KPa～-90KPa压力脱气10～30分钟；

8)脱气完成后，将获得的水溶胶倒入模具中；

9)在室温下静置4～6小时，完成固化后即可包装出厂。

进一步地，步骤5)中保温6～8分钟后开始降温。

进一步地，步骤6)中脱气压力为-60KPa～-70KPa。

本发明的超声耦合垫可以依灌注模具形状的不同，生产出不同造型和大小的凝胶垫。在规格方面依使用部位的不同，一般分如下几种：

浅表组织(甲状腺、乳腺、关节软骨、四肢血管和皮肤层病灶等部位)(直径*厚度)：90mm*2.0mm、90mm*3.0mm、115mm*2.0mm、115mm*3.0mm、140mm*2.0mm、140mm*3.0mm、155mm*2.0mm以及155mm*3.0mm等。

对于浅表组织外的其他部位，例如腹部或其他有特殊需要的部位，可依需要订制。

本发明方案与现有技术相比具有如下优点：

1、所使用的主要材料均为天然食品胶，具有良好的生物相容性，无细胞毒性，对皮肤-粘膜无致敏性、无刺激性。

2、凝胶声学性能良好，样品送“超声医疗国家工程研究中心”进行了测试，主要声学性能指标符合《医用超声耦合剂YY 0299-2008》的要求；样品在多家医院进行了小批量测试，图像质量稳定，图像清晰度与使用普通耦合剂两者无差异(见图1、图2)。

3、胶体具有很强的韧性，即使厚度做到2.0MM，也能承受很大的压力而不断裂(见图3)，避免由于按压探头时造成耦合垫破裂(临床使用过程中，在发现兴趣区域，但图像质量不是很清楚或者需要区分浅表组织中的动/静脉血管时，通常需要使用以一定的角度按压探头的方法，这是获得清晰图像的需要，也是很多临床医生的使用习惯)；同时具有适当的弹性，有利于探头和皮肤-粘膜之间的耦合，排除接触面上残留的空气，获得良好的图像质量。

4、表面光滑，有利于探头(或治疗头)在皮肤-粘膜上滑动扫查，有利于减少摩擦力对探头辐射面上硅胶层的损伤。

5、耦合垫使用完成后，在患者皮肤-粘膜上无残留凝胶。

6、胶体pH值中性，稳定性好，在40摄氏度的恒温箱中放置120天后，胶体没有出现变色、分层、腐败、变质等现象，力学性能未发生改变(见图4)。在空气中曝露90天后，胶体中大部分水份蒸发，胶体变薄、体积缩小，显示此胶体是一种环保、可降解的生物材料(见图5)。

附图说明

图1显示了本发明的医用超声耦合垫用于甲状腺检查的情形。

图2显示了本发明的医用超声耦合垫用于孕妇胎儿检查的超声显示图像。

图3显示了本发明2mm厚度的医用超声耦合垫在模拟以一定的角度按压探头以观察兴趣区域时，耦合垫没有破裂。

图4显示了本发明的医用超声耦合垫在40度恒温箱中放置120天后，体积、弹性和韧性没有发生变化。

图5显示了本发明的医用超声耦合垫在室温下曝露于空气中，放置90天后，直径变小、厚度变薄。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1

本实施例中医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.6％、黄原胶0.4％、卡拉胶0.8％、结冷胶0.1％、甘油6.8％、防腐剂0.04％，pH中和剂0.10％～0.15％，余量为去离子水。

实施例2

本实施例中医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.8％、黄原胶0.4％、卡拉胶1.0％、结冷胶0.2％、甘油7.0％、防腐剂0.05％，pH中和剂0.12％，余量为去离子水。

实施例3

本实施例中医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖1.5％、黄原胶0.5％、卡拉胶1.6％、结冷胶0.4％、甘油6.8％、防腐剂0.05％，pH中和剂0.14％，余量为去离子水。

实施例4

本实施例中医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖1.8％、黄原胶0.6％、卡拉胶1.8％、结冷胶0.4％、甘油7.5％、防腐剂0.06％，pH中和剂0.16％，余量为去离子水。

实施例5

本实施例中医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖2.0％、黄原胶0.8％、卡拉胶1.2％、结冷胶0.5％、甘油8.0％、防腐剂0.06％，pH中和剂0.16％，余量为去离子水。

实施例6

本实施例中医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖2.5％、黄原1.0％、卡拉胶1.5％、结冷胶0.8％、甘油6.0％、防腐剂0.08％，pH中和剂0.20％，余量为去离子水。

按前述方法制备实施例1-6中的医用超声耦合垫，其规格(直径*厚度)分别为：115mm*3.0mm、140mm*3.0mm、140mm*2.0mm、115mm*2.0mm、90mm*2.0mm以及155mm*3.0mm。测得其各项声学和力学性能参数为：

声速(35℃)：1521m/s～1604m/s

声特性阻抗(35℃)：1.58×10⁶Pa.m/s～1.65×10⁶Pa.m/s

声衰减系数斜率(35℃)：小于0.05dB/(cm˙MHz)

实施例1-6中制备的样品，拉扯至直径约为2倍时无断裂，表现出良好的拉伸性能。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种医用超声耦合垫，其特征在于，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.3％～3.0％、黄原胶0.05％～1.0％、卡拉胶0.5％～3.0％、结冷胶0.01％～1.0％、甘油2.0％～10％、防腐剂0.02％～0.15％，pH中和剂0.06％～0.30％，余量为去离子水。

2.根据权利要求1所述的医用超声耦合垫，其特征在于，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.6％～2.4％、黄原胶0.1％～0.8％、卡拉胶0.8％～2.5％、结冷胶0.1％～0.7％、甘油4.6％～8.5％、防腐剂0.03％～0.08％，pH中和剂0.08％～0.20％，余量为去离子水。

3.根据权利要求1所述的医用超声耦合垫，其特征在于，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖0.6％～0.8％、黄原胶0.3％～0.4％、卡拉胶0.8％～1.0％、结冷胶0.1％～0.2％、甘油5.0％～8.0％、防腐剂0.03％～0.05％，pH中和剂0.09％～0.15％，余量为去离子水。

4.根据权利要求1所述的医用超声耦合垫，其特征在于，所述医用超声耦合垫按重量百分比由以下成分组成：葡甘聚糖1.2％～2.0％、黄原胶0.4％～0.6％、卡拉胶1.4％～2.0％、结冷胶0.2％～0.5％、甘油6.2％～8.2％、防腐剂0.05％～0.06％，pH中和剂0.12％～0.18％，余量为去离子水。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的医用超声耦合垫，其特征在于，所述葡甘聚糖的分子量为100万～200万道尔顿；所述结冷胶为低酰基结冷胶。

6.根据权利要求1-4中任一项所述的医用超声耦合垫，其特征在于，所述防腐剂为卡松和/或尼泊金酯；所述pH中和剂为三乙醇胺。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的医用超声耦合垫的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

1)按质量百分比分别取葡甘聚糖、黄原胶、卡拉胶和结冷胶，并混合均匀制成混合物；

2)按质量百分比，在反应容器中加入去离子水；

3)把反应容器放入预加热到60℃的恒温水箱中；

4)搅拌状态下，缓慢加入步骤1)配制的混合物；

5)将混合物在搅拌状态下加热到100℃，保持5～10分钟后，自然降温到80℃后保持恒温；

6)恒温状态下，加入甘油、防腐剂和pH中和剂，搅拌均匀后，用-40KPa～-90KPa压力脱气10～30分钟；

8)脱气完成后，将获得的水溶胶倒入模具中；

9)在室温下静置4～6小时，完成固化后即可包装出厂。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤5)中保温6～8分钟后开始降温；步骤6)中脱气压力为-60KPa～-70KPa。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所制备的医用超声耦合垫的直径*厚度规格为：

对于浅表组织：90mm*2.0mm、90mm*3.0mm、115mm*2.0mm、115mm*3.0mm、140mm*2.0mm、140mm*3.0mm、155mm*2.0mm或155mm*3.0mm；

对于浅表组织外的其他部位，依需要订制。

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