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CN107510648A - 一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶及其制备方法 Download PDF

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宋文婷
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Abstract

本发明涉及一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶及其制备方法，属于医药技术领域。采用介质研磨法制备得外观均一的普拉克索纳米晶体，平均粒径为200～400nm。之后将普拉克索纳米晶体制成透皮凝胶，显著提高了普拉克索的经皮渗透速率，可以维持普拉克索在3天内恒速进入体内。该纳米晶体透皮凝胶粘度适中，皮肤刺激性小，稳定性好，可以显著提高帕金森病人的用药顺应性。同时，本发明的纳米晶体透皮凝胶还具有制备工艺简单，质量安全稳定，易于实现工业化生产等优点。

Description

一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶及其制备方法。普拉克索纳米晶体透皮凝胶能够改善活性成分普拉克索的经皮渗透特性。
背景技术
帕金森病又称震颤麻痹症，属于一种常见的中老年人中枢神经系统慢性退行性的疾病。临床症状主要表现为震颤、肌强直、运动迟缓和姿势步态不稳等运动症状，以及痴呆、抑郁、精神病等非运动症状。目前治疗主要采用药物来缓解症状，常用的是多巴胺受体激动剂，如左旋多巴、普拉克索、罗替伐汀、罗匹尼罗等。
普拉克索，化学名是(S)-2-氨基-4，5，6，7-四氢-6-丙胺基苯并噻唑，是一种新型的非麦角胺类多巴胺受体激动剂，对多巴胺受体具有高度选择性和亲和性。目前国内外上市产品主要为盐酸普拉克索速释片和盐酸普拉克索缓释片。口服给药后的体内清除半衰期为8～12小时，速释片需一天服用3次，易引起血药浓度波动，进而形成对多巴胺受体的脉冲式刺激，导致其他并发症。缓释片虽减少了服药次数，仍需每日服用，临床上通过每周逐步增加药量，给药4周后达到最大给药剂量，以缓解胃肠道刺激，降低不良反应。对于中老年人而言，该给药方案较复杂，易出现漏服现象。帕金森患者伴有运动功能障碍及吞咽困难等疾病特征，口服给药明显降低了用药安全性和患者顺应性。经皮给药系统能够有效地控制药物透皮进入体循环，避免肝脏首过效应和胃肠道刺激，维持较长时间的有效血药浓度，降低给药频率，提高患者顺应性，有助于帕金森病等慢性疾病的治疗。
普拉克索的脂溶性较好，但其在水中的溶解度较低，大大限制了药物的经皮渗透量。因此，本发明拟设计一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶，以提高普拉克索的溶解度，进而改善药物的经皮渗透性，增强普拉克索的经皮药效发挥。
纳米晶体载药系统是一种仅含晶体药物分子和极少量表面活性剂或聚合物就可达到稳定的胶体分散体系，粒径通常为10～1000nm。纳米晶体载药系统通过减小药物粒径，提高普拉克索的溶解度，当纳米晶体用于经皮给药时，能够同时改善药物经由角质细胞旁途径和毛囊途径的经皮渗透特性。一方面，纳米晶体通过减小粒径，能够显著提高药物的饱和溶解度和溶出速率。当药物分子渗透进入皮肤后，吸附在皮肤表面的纳米晶体将立即溶解形成饱和溶液体系，并形成较高的浓度梯度，进而提高药物经由角质细胞旁途径的经皮渗透速率。另一方面，一些特定粒径的纳米晶体能够进入毛囊深处，经毛囊周围的细胞组织吸收进入体循环，显著提高了药物经由毛囊途径的经皮渗透速率。将普拉克索纳米晶体制成透皮凝胶后，由于凝胶基质致密的网状结构，能够提高纳米晶体的稳定性，并实现纳米晶体的透皮给药。透皮凝胶具有良好的涂展性和粘附性，对皮肤的亲和性好、刺激性小。帕金森患者可以通过增加凝胶的使用量和涂抹面积，自主调节普拉克索的给药量，维持稳定的血药浓度，避免峰谷现象，减少对多巴胺受体的刺激，提高用药安全性，避免了口服制剂每周增加给药量，连续调节4周的复杂给药方案，提高了患者的用药顺应性。同时，透皮凝胶制备工艺简单，成本低廉，便于实现工业化大生产。
目前，已有普拉克索透皮贴剂的相关专利公开(如CN103432104A和CN104510725A等)。这些专利中设计的透皮贴剂，大多数均采用经皮渗透促进剂提高普拉克索的经皮渗透量。本发明将普拉克索制成纳米晶体透皮凝胶，提高普拉克索经由角质细胞旁途径和毛囊途径的经皮渗透量，同时避免使用经皮渗透促进剂产生的潜在皮肤刺激性。因此，本发明设计的普拉克索纳米晶体透皮凝胶实现了普拉克索的高效经皮渗透，提高了患者的用药顺应性和安全性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，提高普拉克索的经皮渗透量，改善病人用药的顺应性，克服现有普拉克索透皮制剂的不足。
本发明是采用以下技术方案实现的：
一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将稳定剂溶解在去离子水中，作为稳定剂溶液；
(2)将普拉克索分散在稳定剂溶液中，超声3～10min，作为粗混悬液；
(3)将粗混悬液置于加有研磨珠的研磨瓶中研磨一段时间，即可制得普拉克索纳米晶体；
(4)在普拉克索纳米晶体中加入凝胶基质，静置8～12h，使之充分溶胀，滴加适量三乙醇胺，调节pH至6～7，搅拌均匀，即可制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶。
所述步骤(1)中，稳定剂为羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30、吐温80中的一种或几种。
所述步骤(1)中，稳定剂溶液的浓度为0.1％～1.5％(单位：g/100mL)。
所述步骤(2)中，粗混悬液中普拉克索的浓度为1.6％～2.4％(单位：g/100mL)。
所述步骤(2)中，普拉克索与稳定剂的重量比为1∶2～20∶1。
所述步骤(3)中，研磨速率为600～1000r/min，研磨时间为2～8h。
所述步骤(4)中，凝胶基质为卡波姆980、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种，浓度为0.8％～2.0％(单位：g/100g)。
本发明将普拉克索制成纳米晶体透皮凝胶，经检测其外观均一，平均粒径在200～400nm。
本发明的优点在于：
(1)在普拉克索纳米晶体透皮凝胶中，普拉克索的经皮渗透速率可达30μg/cm2/h以上，能够保证普拉克索在3天内恒速进入体循环。
(2)普拉克索纳米晶体透皮凝胶外观均一，粘度适中，生物相容性好，皮肤刺激性小，安全性高，按临床最大给药剂量给药，每天只需涂抹5cm2左右的凝胶，即可满足治疗需求，显著改善了病人用药顺应性。
(3)普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备工艺简单，操作方便，制备过程中没有使用有毒害的有机溶剂，制得的制剂安全有效、均一稳定、生产成本低、易于产业化。
附图说明
图1为实施例1～4制备的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的72h体外经皮渗透曲线(n＝4)。
具体实施方式
以下通过附图和具体实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。
实施例1
称取0.5％(w/v)吐温80溶解在去离子水中，搅拌得到稳定剂溶液，然后称取2.0％(w/v)普拉克索分散在上述稳定剂溶液中，超声分散得到普拉克索粗混悬液。然后采用介质研磨法在转速800r/min搅拌4h，即可制得普拉克索纳米晶体。称取处方量的卡波姆980(1.0％，w/w)分散在普拉克索纳米晶体表面，充分溶胀，滴加几滴三乙醇胺，调节pH至6～7，搅拌均匀即可制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶。用激光粒径仪检测，平均粒径为493.6nm，多分散指数为0.345。
采用Franz扩散池测定其对兔耳皮肤的经皮渗透速率，透皮扩散实验的皮肤面积为0.71cm2，制得的纳米晶体透皮凝胶的渗透速率为20.21μg/cm2/h，经皮渗透曲线见图1。
实施例2
称取1.0％(w/v)羟丙基甲基纤维素溶解在去离子水中，搅拌得到稳定剂溶液，然后称取1.5％(w/v)普拉克索分散在上述稳定剂溶液中，超声分散得到普拉克索粗混悬液。然后采用介质研磨法在转速800r/min搅拌4h，即可制得普拉克索纳米晶体。称取处方量的卡波姆980(1.0％，w/w)分散在普拉克索纳米晶体表面，充分溶胀，滴加几滴三乙醇胺，调节pH至6～7，搅拌均匀即可制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶。用激光粒径仪检测，平均粒径为405.2nm，多分散指数为0.357。
采用Franz扩散池测定其对兔耳皮肤的经皮渗透速率，透皮扩散实验的皮肤面积为0.71cm2，制得的纳米晶体透皮凝胶的渗透速率为23.07μg/cm2/h，经皮渗透曲线见图1。
实施例3
称取0.2％(w/v)泊洛沙姆188溶解在去离子水中，搅拌得到稳定剂溶液，然后称取2.0％(w/v)普拉克索分散在上述稳定剂溶液中，超声分散得到普拉克索粗混悬液。然后采用介质研磨法在转速800r/min搅拌4h，即可制得普拉克索纳米晶体。称取处方量的卡波姆980(1.0％，w/w)分散在普拉克索纳米晶体表面，充分溶胀，滴加几滴三乙醇胺，调节pH至6～7，搅拌均匀即可制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶。用激光粒径仪检测，平均粒径为340.3nm，多分散指数为0.253。
采用Franz扩散池测定其对兔耳皮肤的经皮渗透速率，透皮扩散实验的皮肤面积为0.71cm2，制得的纳米晶体透皮凝胶的渗透速率为32.11μg/cm2/h，经皮渗透曲线见图1。
实施例4
称取0.2％(w/v)泊洛沙姆188溶解在去离子水中，搅拌得到稳定剂溶液，然后称取2.0％(w/v)普拉克索分散在上述稳定剂溶液中，超声分散得到普拉克索粗混悬液。然后采用介质研磨法在转速800r/min搅拌4h，即可制得普拉克索纳米晶体。称取处方量的羧甲基纤维素钠(2.0％，w/w)分散在普拉克索纳米晶体表面，充分溶胀，滴加几滴三乙醇胺，调节pH至6～7，搅拌均匀即可制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶。用激光粒径仪检测，平均粒径为392.4nm，多分散指数为0.272。
采用Franz扩散池测定其对兔耳皮肤的经皮渗透速率，透皮扩散实验的皮肤面积为0.71cm2，制得的纳米晶体透皮凝胶的渗透速率为18.04μg/cm2/h，经皮渗透曲线见图1。
实施例5
将实施例3制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶分别置于(4±2)℃，(25±2)℃，RH：65％±5％环境下，分别于0、1、2、3月取样，观察凝胶的外观性状，加适量水溶解凝胶后测定药物含量和pH，普拉克索纳米晶体透皮凝胶的放置稳定性良好，结果见表1。
表1凝胶放置稳定性(n＝3)

Claims (7)

1.一种普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将稳定剂溶解在去离子水中，作为稳定剂溶液；
(2)将普拉克索分散在稳定剂溶液中，超声3～10min，作为粗混悬液；
(3)将粗混悬液置于加有研磨珠的研磨瓶中研磨一段时间，即可制得普拉克索纳米晶体；
(4)在普拉克索纳米晶体中加入凝胶基质，静置8～12h，使之充分溶胀，滴加适量三乙醇胺，调节pH至6～7，搅拌均匀，即可制得普拉克索纳米晶体透皮凝胶。
2.根据权利要求1所述的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，稳定剂为羟丙基甲基纤维素、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮K30、吐温80中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，稳定剂溶液的浓度为0.1％～1.5％(单位：g/100mL)。
4.根据权利要求1所述的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，粗混悬液中普拉克索的浓度为1.6％～2.4％(单位：g/100mL)。
5.根据权利要求1所述的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，普拉克索与稳定剂的重量比为1∶2～20∶1。
6.根据权利要求1所述的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，研磨速率为600～1000r/min，研磨时间为2～8h。
7.根据权利要求1所述的普拉克索纳米晶体透皮凝胶的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中，凝胶基质为卡波姆980、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种，浓度为0.8％～2.0％(单位：g/100g)。
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