CN107445798B - 一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，涉及一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法，选自以下包括碱金属媒介的单电子转移反应的方法：通式(1)所示的酯类化合物或通式(3)所示的酰胺类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(4)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，或通式(2)所示的内酯类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(5)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，
本发明的α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法产率高、操作安全简单、原料易得，反应时间短，制备过程中没有使用过渡金属电子供体试剂、昂贵且易燃的金属氘化物(例如：NaBD4，LiAlD4等)及可燃气体，且不产生有害副产物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法。
背景技术
近年来，氘代药物的广泛应用前景逐渐被各国科研人员所注重，氘代药物正在经历一次复兴。
作为氢的生物电子等排体，氘的引入可以显著提升大量药物的药代动力学性质。更重要的是，由于动力学同位素效应，氘在代谢不稳定的位点替换氢，可以大大增加药物的稳定性，并且通过抑制有毒代谢物的形成以减小药物的毒性(Chem.Res.Toxicol.2008,21,1672)。现阶段已有氘代药物进入第三期临床实验阶段(Nat.Med.2013,19,656)，氘代农药的相关研究也逐渐受到关注(J.Mass Spectrom.Soc.Jpn.1998,46,157)。
另外，人们对于氘代分子合成的浓厚兴趣，还来源于它们可以作为研究药物代谢机理、化学反应机理的工具以及它们在功能材料和质谱分析法中被用作基准物等方面的应用。
现有的有机物氘代化合物合成方法主要为以下三种类型：1.以氘代化合物为前体的多步合成反应；2.以LiAlD4或者NaBD4为还原剂的还原反应，或者以气体D2为还原剂的催化氘化反应；3.通过氢/氘交换将未被标记的化合物转化为氘代化合物(Chem.Eur.J.2007,13,4052)。然而大多数方法反应操作复杂、条件苛刻、适用范围有限。此外，相比于含sp2或sp杂化的化学键，不活泼的sp3杂化化学键的氘代方法还有待进一步研究(Org.Lett.2014,16,5052)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α,α‐二氘代醇类化合物的合成方法，该方法首次将碱金属媒介的单电子转移反应应用于α,α‐二氘代醇类化合物的合成中，能够在碱金属试剂、氘代醇、有机溶剂存在的条件下将酯类、内酯类及酰胺类化合物转化为α,α‐二氘代醇类化合物。通过对氘代醇、碱金属试剂、有机溶剂及反应温度进行合适的选择及组合，可提供一种合成α,α‐二氘代醇类化合物的实用方法。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法，选自以下包括碱金属媒介的单电子转移反应的方法：
通式(1)所示的酯类化合物或通式(3)所示的酰胺类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(4)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，或
通式(2)所示的内酯类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(5)所示的α，α‐二氘代醇类化合物；其中，
通式(1)的结构式如下：
通式(1)中，R1表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R2表示直链或支链的烷基、取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；
通式(2)的结构式如下：
通式(2)中，R3表示氢、直链或支链的烷基、卤素、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；n为1～5；
通式(3)的结构式如下：
通式(3)中，R4表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R5表示直链或支链的烷基、取代烷基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；R6表示直链或支链的烷基、取代烷基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；
通式(4)的结构式如下：
通式(4)中，R7表示直链或支链的烷基、取代烷基、被部分氘代的取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；
通式(5)的结构式如下：
通式(5)中，R8表示氢、直链或支链的烷基、卤素、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；n为1～5。
所述有机溶剂为正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种。
所述有机溶剂为正己烷。
所述反应温度为-30℃～30℃；反应时间为0.1～60min。
所述碱金属试剂为碱金属块、Na-SG-I或碱金属在分散剂中的分散体中的一种；
所述碱金属块或碱金属为钠、钾、锂中的一种；
所述分散剂为矿物油、石蜡、甲苯中的一种；
所述碱金属在分散剂中的粒径为5-100μm。
所述酯类化合物或内酯类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：15～1：4，所述酰胺类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：15～1：4。
所述氘代醇为氘代甲醇、氘代乙醇、氘代正丙醇、氘代异丙醇、氘代正丁醇、氘代叔丁醇中的一种。
所述氘代醇为羟基部分被氘代，且烷基部分被完全氘代、部分氘代或未被氘代。
所述酯类化合物或内酯类化合物与氘代醇的摩尔比为1：10～1：2，酰胺类化合物与氘代醇的摩尔比为1：10～1：2。
本发明的有益效果在于：
本发明的α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法产率高、操作安全简单、原料易得，反应时间短，制备过程中没有使用过渡金属电子供体、昂贵且易燃的金属氘化物及可燃气体，且不产生有害副产物，采用本发明的α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法的收率为31-95％，优化条件下收率可达70％以上。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
本发明的α，α‐二氘代醇类化合物的合成方法包括如下步骤：
通式(1)所示的酯类化合物或通式(3)所示的酰胺类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(4)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，或
通式(2)所示的内酯类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(5)所示的α，α‐二氘代醇类化合物，
通式(1)的结构式如下：
通式(1)中，R1表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R2表示直链或支链的烷基、取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；
通式(2)的结构式如下：
通式(2)中，R3表示氢、直链或支链的烷基、卤素、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；n为1～5；
通式(3)的结构式如下：
通式(3)中，R4表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R5表示直链或支链的烷基、取代烷基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；R6表示直链或支链的烷基、取代烷基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；
通式(4)的结构式如下：
通式(4)中，R7表示直链或支链的烷基、取代烷基、被部分氘代的取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；
通式(5)的结构式如下：
通式(5)中，R8表示氢、直链或支链的烷基、卤素、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；n为1～5；
所述合成方法中，有机溶剂为正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种，优选为正己烷；反应温度为-30℃～30℃，优选为0℃；反应时间为0.1～60min，优选为5min。
所述合成方法中，碱金属试剂为碱金属块、Na-SG-I(Sodium silica gel StageI)或碱金属在分散剂中的分散体中的一种；其中，碱金属为钠、钾、锂中的一种，优选为钠；分散剂为矿物油、石蜡、甲苯中的一种，优选为矿物油；碱金属的粒径为5-100μm，优选为5-10μm。酯类化合物或内酯类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：15～1：4，优选为1：4.5，酰胺类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：15～1：4，优选为1：10。
所述合成方法中，氘代醇为氘代甲醇(MeOD)、氘代乙醇(EtOD)、氘代正丙醇(n-PrOD)、氘代异丙醇(i-PrOD)、氘代正丁醇(n-BuOD)、氘代叔丁醇(t-BuOD)中的一种，优选为EtOD。上述所述氘代醇为羟基部分被氘代，且烷基部分被完全氘代、部分氘代或未被氘代。酯类化合物或内酯类化合物与氘代醇的摩尔比为1：10～1：2，优选为1：4.5，酰胺类化合物与氘代醇的摩尔比为1：10～1：2，优选为1：10。
数学方法被应用于反应条件优化过程中。在将温度、碱金属试剂及氘代醇的用量等条件当作参数，给出所述化学反应系统的数学描述，然后应用参数Groebner系统的算法确定该化学反应的最优条件，得到最高产率。经过多次化学反应验证，在应用参数Groebner系统的方法确定的最优条件下，合成产率较高。
所述方法，如无特别说明，均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。所述酯类或酰胺类化合物通过商业途径购买或者通过文献方法合成(J.Org.Chem.,2014,79,6743)。
实施例1
10mL单口瓶中，氮气保护，加入104.1mg(0.50mmol)化合物1a，2.5mL环己烷，165.2mg(5.00mmol)氘代甲醇(MeOD)，153.3mg(2.00mmol)钠试剂(30wt％，在甲苯中的悬浊液，粒径<100μm)，-30℃下搅拌60min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得51.1mg目标化合物4a，收率74％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25-7.17(m,3H),3.70–3.65(m,1H),2.72(t,J＝7.8,2H),1.91(t,J＝7.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.5,126.0,61.7(m),34.1,32.1。
实施例2
10mL单口瓶中，加入120.2mg(0.50mmol)化合物1b，2.5mL甲苯，61.1mg(1.00mmol)氘代正丙醇(n-PrOD)，492.7mg(7.5mmol)Na-SG-I(35wt％)，30℃下搅拌0.1min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得21.4mg目标化合物4a，收率31％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25-7.17(m,3H),3.70–3.65(m,1H),2.72(t,J＝7.8,2H),1.91(t,J＝7.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.5,126.0,61.7(m),34.1,32.1。
实施例3
10mL单口瓶中，氮气保护，加入103.1mg(0.50mmol)化合物1c，2.5mL乙醚，106.9mg(1.75mmol)氘代异丙醇(i-PrOD)，147.8mg(2.25mmol)钠试剂(35wt％，在石蜡中的分散体，平均粒径10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得60.1mg目标化合物4a，收率87％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25-7.17(m,3H),3.70–3.65(m,1H),2.72(t,J＝7.8,2H),1.91(t,J＝7.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.5,126.0,61.7(m),34.1,32.1。
实施例4
10mL单口瓶中，氮气保护，加入95.1mg(0.50mmol)化合物1d，2.5mL四氢呋喃，187.8mg(2.50mmol)氘代正丁醇(n-BuOD)，51.7mg(2.25mmol)钠块，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得37.3mg目标化合物4a，收率54％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25-7.17(m,3H),3.70–3.65(m,1H),2.72(t,J＝7.8,2H),1.91(t,J＝7.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.5,126.0,61.7(m),34.1,32.1。
实施例5
10mL单口瓶中，氮气保护，加入82.1mg(0.50mmol)化合物1e，2.5mL正戊烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，16.0mg(2.25mmol)锂块，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得59.0mg目标化合物4a，收率85％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25-7.17(m,3H),3.70–3.65(m,1H),2.72(t,J＝7.8,2H),1.91(t,J＝7.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.5,126.0,61.7(m),34.1,32.1。
实施例6
10mL单口瓶中，氮气保护，加入118.2mg(0.50mmol)化合物1f，2.5mL正己烷，263.0mg(3.50mmol)氘代叔丁醇(t-BuOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得74.6mg目标化合物4b，收率81％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4b进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.25–7.18(m,2H),7.17–7.11(m,2H),3.66(t,J＝6.3,1H),2.68(t,J＝7.7,2H),2.48(s,3H),1.86(t,J＝7.7,2H),1.48(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.0,135.4,129.0,127.1,61.5(m),34.0,31.5,16.3。
实施例7
10mL单口瓶中，氮气保护，加入99.3mg(0.50mmol)化合物1g，2.5mL 2-甲基四氢呋喃，153.0mg(3.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，186.8mg(3.25mmol)钠试剂(40wt％,在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得48.7mg目标化合物4c，收率70％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4c进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.28(m,2H),7.25–7.19(m,2H),2.73(t,J＝7.7,2H),1.90(t,J＝7.7,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.4,125.6(t,J(C-D)＝24.4),61.6(m),34.1,32.1。
实施例8
10mL单口瓶中，氮气保护，加入110.2mg(0.50mmol)化合物1h，2.5mL二恶烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，-30℃下搅拌60min。用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得72.9mg目标化合物4d，收率75％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4d进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18-7.09(m,4H),2.92(q,J＝7.0,1H),2.46(d,J＝7.2,2H),1.85(m,1H),1.28(d,J＝7.0,3H),0.92(d,J＝6.6,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ140.8,140.2,129.5,127.2,68.1(m),45.1,41.9,30.3,22.5,17.7。
实施例9
10mL单口瓶中，氮气保护，加入102.1mg(0.50mmol)化合物1i，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，87.8mg(2.25mmol)钾块，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，得84.7mg目标化合物4e，收率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4e进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.23(m,4H),7.19-7.15(m,1H),2.02–1.92(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.75–1.61(m,4H),1.19(br,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ146.8,128.4,127.4,126.3,69.6(m),53.2,34.3,23.9.
实施例10
10mL单口瓶中，氮气保护，加入138.21mg(0.50mmol)化合物1j，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得67.8mg目标化合物4f，收率72％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4f进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ1.51-1.40(s,1H),1.38–1.22(m,16H),0.97-0.80(m,6H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ65.1(m),40.4,32.0,31.0,30.7,29.8,29.2,27.0,23.2,22.8,14.2×2.
实施例11
10mL单口瓶中，氮气保护，加入97.1mg(0.50mmol)化合物1k，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得79.9mg目标化合物4g，收率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4g进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.00(m,6H),1.74(m,12H),1.78–1.69(m,6H),1.69–1.62(m,6H),1.57–1.46(m,12H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ73.2(m),39.1,37.3,34.6,28.3.
实施例12
10mL单口瓶中，氮气保护，加入99.2mg(0.50mmol)化合物1l，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得81.5mg目标化合物4h，收率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4h进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(m,1H),5.04-4.89(m,2H),2.04(m,2H),1.56(m,2H),1.44-1.20(m,12H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.3,114.2,62.4(m),33.9,32.7,29.6,29.5,29.5,29.2,29.0,25.7.
实施例13
10mL单口瓶中，氮气保护，加入96.1mg(0.50mmol)化合物1m，2.5mL正己烷，153.0mg(3.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，186.8mg(3.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得66.4mg目标化合物4i，收率78％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4i进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16–7.09(m,2H),6.87–6.81(m,2H),3.80(s,3H),2.69–2.60(m,1H),1.89–1.78(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.8,133.9,129.4,113.8,61.7(m),55.3,33.8(m),30.7(m)。
实施例14
10mL单口瓶中，氮气保护，加入88.1mg(0.50mmol)化合物1n，2.5mL正己烷，153.0mg(3.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，186.8mg(3.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得50.8mg目标化合物4j，收率66％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4j进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,2H),7.23–7.15(m,3H),2.69–2.59(m,1H),1.74–1.64(m,2H),1.64–1.55(m,1H),1.42(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ142.4,128.5,128.4,1225.8,62.1(m),35.3(t,J(C-D)＝19.4),31.8(t,J(C-D)＝19.0),27.4。
实施例15
10mL单口瓶中，氮气保护，加入74.1mg(0.50mmol)化合物2a，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得59.4mg目标化合物5a，收率77％。
对采用上述合成方法得到的目标产物5a进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16-7.07(m,2H),6.92-6.82(m,2H),2.79(t,J＝6.8,2H),1.88(t,J＝6.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ154.7,130.7,127.7,127.2,120.9,116.3,60.4(m),32.1,25.2。
实施例16
10mL单口瓶中，氮气保护，加入88.6mg(0.50mmol)化合物3a，2.5mL正己烷，233.3mg(5.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，286.7mg(5.00mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得65.6mg目标化合物4k，收率95％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4k进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.28(m,2H),7.25-7.17(m,3H),3.70–3.65(m,1H),2.72(t,J＝7.8,2H),1.91(t,J＝7.8,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ141.9,128.5,128.5,126.0,61.7(m),34.1,32.1。
实施例17
10mL单口瓶中，加入103.7mg(0.50mmol)化合物3b，2.5mL正己烷，116.7mg(1.00mmol)氘代乙醇(EtOD)，114.7mg(2.00mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得77.4mg目标化合物4l，收率92％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4l进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ2.00(m,6H),1.74(m,12H),1.78–1.69(m,6H),1.69–1.62(m,6H),1.57–1.46(m,12H).；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ73.2(m),39.1,37.3,34.6,28.3.
实施例18
10mL单口瓶中，氮气保护，加入144.7mg(0.50mmol)化合物3c，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得82.9mg目标化合物4f，收率88％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4f进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1.51-1.40(s,1H),1.38–1.22(m,16H),0.97-0.80(m,6H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ65.1(m),40.4,32.0,31.0,30.7,29.8,29.2,27.0,23.2,22.8,14.2×2.
实施例19
10mL单口瓶中，氮气保护，加入151.0mg(0.50mmol)化合物3d，2.5mL正己烷，105.9mg(2.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，129.3mg(2.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得54.3mg目标化合物4h，收率63％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4h进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.82(m,1H),5.04-4.89(m,2H),2.04(m,2H),1.56(m,2H),1.44-1.20(m,12H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ139.3,114.2,62.4(m),33.9,32.7,29.6,29.5,29.5,29.2,29.0,25.7.
实施例20
10mL单口瓶中，氮气保护，加入154.7mg(0.50mmol)化合物3e，2.5mL正己烷，153.0mg(3.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，186.8mg(3.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得60.6mg目标化合物4i，收率71％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4i进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.16–7.09(m,2H),6.87–6.81(m,2H),3.80(s,3H),2.69–2.60(m,1H),1.89–1.78(m,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ157.8,133.9,129.4,113.8,61.7(m),55.3,33.8(m),30.7(m)。
实施例21
10mL单口瓶中，氮气保护，加入156.9mg(0.50mmol)化合物3f，2.5mL正己烷，153.0mg(3.25mmol)氘代乙醇(EtOD)，186.8mg(3.25mmol)钠试剂(40wt％，在矿物油中的分散体，粒径5-10μm)，0℃下搅拌5min。升至室温，用3.0M的盐酸水溶液猝灭反应。加入乙醚与饱和食盐水萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得44.3mg目标化合物4j，收率57％。
对采用上述合成方法得到的目标产物4j进行核磁氢谱和核磁碳谱检测，测试结果如下：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,2H),7.23–7.15(m,3H),2.69–2.59(m,1H),1.74–1.64(m,2H),1.64–1.55(m,1H),1.42(s,1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ142.4,128.5,128.4,1225.8,62.1(m),35.3(t,J(C-D)＝19.4),31.8(t,J(C-D)＝19.0),27.4。
Claims (5)
1.一种α，α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：选自以下包括碱金属媒介的单电子转移反应的方法：
通式(1)所示的酯类化合物或通式(3)所示的酰胺类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(4)所示的α，α-二氘代醇类化合物，或
通式(2)所示的内酯类化合物与碱金属试剂、氘代醇在有机溶剂中反应生成通式(5)所示的α，α-二氘代醇类化合物；其中，
通式(1)的结构式如下：
通式(1)中，R1表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R2表示直链或支链的烷基、取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；
通式(2)的结构式如下：
通式(2)中，R3表示氢、直链或支链的烷基、卤素、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；n为1～5；
通式(3)的结构式如下：
通式(3)中，R4表示直链或支链的烷基、取代烷基、取代或未取代的环烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；R5表示直链或支链的烷基、取代烷基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；R6表示直链或支链的烷基、取代烷基、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；
通式(4)的结构式如下：
通式(4)中，R7表示直链或支链的烷基、取代烷基、被部分氘代的取代烷基、直链或支链的烯基、取代烯基中的一种；
通式(5)的结构式如下：
通式(5)中，R8表示氢、直链或支链的烷基、卤素、芳香环基或取代的芳香环基中的一种；n为1～5；其中：
所述有机溶剂为正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种；
所述反应温度为-30℃～30℃；反应时间为0.1～60min；
所述酯类化合物或内酯类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：15～1：4，所述酰胺类化合物与碱金属试剂的摩尔比为1：15～1：4；
所述氘代醇为氘代甲醇、氘代乙醇、氘代正丙醇、氘代异丙醇、氘代正丁醇、氘代叔丁醇中的一种；
所述氘代醇为羟基部分被氘代，且烷基部分被完全氘代、部分氘代或未被氘代。
2.根据权利要求1所述的α，α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：
所述有机溶剂为正己烷。
3.根据权利要求1所述的α，α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：
所述碱金属试剂为碱金属块、Na-SG-I或碱金属在分散剂中的分散体中的一种；
所述碱金属块或碱金属为钠、钾、锂中的一种；
所述分散剂为矿物油、石蜡、甲苯中的一种；
所述碱金属在分散剂中的粒径为5-100μm。
4.根据权利要求1所述的α，α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：
所述氘代醇为羟基部分被氘代，且烷基部分被完全氘代、部分氘代或未被氘代。
5.根据权利要求1所述的α，α-二氘代醇类化合物的合成方法，其特征在于：
所述酯类化合物或内酯类化合物与氘代醇的摩尔比为1：10～1：2，酰胺类化合物与氘代醇的摩尔比为1：10～1：2。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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