CN107417686B - 一种阿维巴坦钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿维巴坦钠的合成方法，该方法以(2S,5R)‑5‑[(苄基氧基)氨基]哌啶‑2‑甲酰胺为起始原料，在二甲基二氯硅烷作用下，通过羰基二咪唑构建脲环，得(2S,5R)‑6‑(苄基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺，然后经过氢化反应脱除苄基，与磺化试剂进行磺化反应，并且与季铵盐合成季铵盐中间体，最后通过离子交换得到阿维巴坦钠。改进后的工艺成本低、操作简便、产品质量好，适于工业生产。本发明在合成中间体(2S,5R)‑6‑(苄基氧基)‑7‑氧代‑1,6‑二氮杂二环[3.2.1]辛烷‑2‑甲酰胺的过程中，选用了价格便宜的二甲基二氯硅烷，大大降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成领域，具体涉及到一种阿维巴坦钠的合成方法。
背景技术
阿维巴坦，是Novexel公司研发的一种新型的β-内酰胺酶抑制剂，与已经上市的三种β-内酰胺酶抑制剂(舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸)相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生等优点。与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。2012年，Dubreui等研究发现，头孢他啶-阿维巴坦-甲硝唑三药联用(8:8:1)抑制了91.8％(290/316)的厌氧菌菌株，对大多数菌株均显示出增效或协同作用，且未发现菌株耐药。因此，阿维巴坦的新合成路线的研究具有很大的应用价值。
阿维巴坦(Avibactam，NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物，具有两个手性中心，与经典的β-内酰胺酶抑制剂的结构有很大不同，这种特殊的结构可经逆反应进行恢复，具有长效的抑酶作用。阿维巴坦在临床上以其钠盐形式应用，其化学名称为硫酸单[(1R,2S,5R)-2-氨基羰基-7-氧代-1,6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯钠盐，具体分子结构如下所示：
CN1468242和CN102834395公开了以(2S)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸苄酯的草酸盐合成阿维巴坦的方法，其合成路线如下：
日本明治果药业株式社所申请的专利CN103328476公开以(2S,5R)-5-((苄氧基)氨基)哌啶-2-甲酸叔丁酯为起始原料来合成阿维巴坦，其合成路线如下：
在合成阿维巴坦的过程中，脲环的构建对整条路线的收率及最终产品的质量有着较大的影响，上述专利在合成脲环的过程中均用到了二光气，不但毒性较大，而且反应不好控制、反应收率不高，不利于工业化放大生产；在由(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酸制备(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺的过程中，均需要对前者先进行活化，活化试剂的使用在一定程度上增加了成本，并且氨解反应收率并不理想。
阿斯利康公司所申请的专利CN103649051公开了以下阿维巴坦钠的合成路线：
该方法在合成脲环的过程中首先选用笏甲氧羰基为保护基团对哌啶环上的氮原子进行保护，然后利用羰基二咪唑进行脲环的构建，虽然此方法使该步反应收率有了一定的提高，但是芴甲氧羰酰氯价格昂贵，不利于大规模应用。同时，该方法在进行磺化反应时，选取的磺化试剂为三氧化硫三甲胺络合物，其较弱的磺化性能使反应需要较长的时间，而其较高的价格也在一定程度上增加了成本。然后在以四丁基铵盐作为铵化试剂合成季铵盐的过程中用到了高毒性的4-甲基-2-戊酮，其较高的沸点(115.8℃)不利于除尽，从而直接影响下一步终产物的质量。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种阿维巴坦钠新的合成方法，该合成方法以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺为起始原料。
本发明的技术方案如下：
本发明提供了一种阿维巴坦钠的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺在碱的存在下与二甲基二氯硅烷反应，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺在催化剂催化下，与氢气反应，得到(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(3)向(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺中加入碱和磺化试剂，反应得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(4)(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺与季铵盐反应，得到季铵盐中间体；
(5)向季铵盐中间体中滴加异辛酸钠溶液进行反应，析出固体后过滤、干燥得到阿维巴坦钠。
本发明阿维巴坦钠的合成方法(如图1所示)首先以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺为起始原料，在二甲基二氯硅烷作用下，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺，然后经过氢化反应脱除苄基，选用磺化试剂进行磺化反应，并且与季铵盐合成季铵盐中间体，最后通过离子交换得到阿维巴坦钠。改进后的工艺成本低、操作简便、产品质量良好，适用于工业生产。
进一步的，步骤(1)中，碱为三乙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶，优选N,N-二异丙基乙基胺。在所选碱性条件下，反应能够顺利进行，生成产物。反应所用溶剂为乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，优选乙腈。
进一步的，步骤(1)中，(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺与二甲基二氯硅烷的反应温度为0-10℃，优选5-8℃。
进一步的，步骤(2)中，催化剂为钯碳，优选重量含量为10％的钯碳；反应温度为15-35℃，优选25-30℃，反应时间为1-6h。
进一步的，步骤(2)中，反应所用溶剂为异丙醇-水混合溶液、乙醇-水混合溶液、甲醇-水混合溶液或1,4-二氧六环-水混合溶液，优选异丙醇-水混合溶液。
进一步的，步骤(3)中，磺化试剂为三氧化硫-1,4二氧六环络合物，磺化试剂与(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的投料比为1-1.5：1，优选1.2：1。三氧化硫-1,4二氧六环络合物的磺化性能优于其它磺化试剂，生成的产物产率较高。
进一步的，步骤(3)中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N二异丙基乙胺或吡啶，优选三乙胺。反应所用溶剂为乙腈-水混合溶液、1,4二氧六环-水混合溶液或异丙醇-水混合溶液，优选异丙醇-水混合溶液。
进一步的，步骤(3)中，反应温度为15-35℃，优选25-30℃；反应时间为0.5-2h，优选1h。
进一步的，步骤(4)中，季铵盐为四辛基溴化铵、四戊基溴化铵、四庚基溴化铵、四己基溴化铵、三辛基甲基溴化铵或三丁基己基溴化铵，优选四辛基溴化铵；反应温度为25-35℃，反应时间为1-2h。所选季铵盐能够使反应顺利进行，生成产物。
进一步的，步骤(5)中，反应所用溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，优选乙醇。
本发明的有益效果：
(1)本发明在合成中间体(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的过程中，以(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺为起始原料，且选用价格更加便宜的二甲基二氯硅烷，大大降低了生产成本。
(2)本发明选用磺化性能更优的三氧化硫-1,4二氧六环络合物作为磺化试剂，并且以四辛基溴化铵(四戊基溴化铵、四庚基溴化铵、四己基溴化铵、三辛基甲基溴化铵或三丁基己基溴化铵)为铵化试剂合成季铵盐，缩短了反应时间，简化了反应操作，提高了反应收率，使整条路线更加适合工业生产。
附图说明
图1为本发明阿维巴坦钠合成方法的技术路线图。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明。实施例所用原料和试剂均为市售产品。羰基二咪唑缩写为CDI，薄层色谱用TLC表示。
实施例1
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液直接用于下步反应。
(3)0℃下，向所得(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物加入到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入24g(1.22eq)四辛基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状物。
(5)将上步所得淡黄色油状物溶于10mL乙醇，往该溶液中滴加异辛酸钠(12g，2eq)的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到8.3g阿维巴坦钠。反应的总收率为72％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.5％。
实施例2
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液直接用于下步反应。
(3)0℃下，向所得(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物加入到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入16.8g(1.22eq)四戊基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状物。
(5)将上步所得淡黄色油状物溶于10mL乙醇，往该溶液中滴加异辛酸钠(12g，2eq)的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到8.1g阿维巴坦钠。反应的总收率为70％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.4％。
实施例3
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液直接用于下步反应。
(3)0℃下，向所得(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物加入到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入21.8g(1.22eq)四庚基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状物。
(5)将上步所得淡黄色油状物溶于10mL乙醇，往该溶液中滴加异辛酸钠(12g，2eq)的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到8g阿维巴坦钠。反应的总收率为69％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.4％。
实施例4
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液直接用于下步反应。
(3)0℃下，向所得(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物加入到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入19.3g(1.22eq)四己基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状物。
(5)将上步所得淡黄色油状物溶于10mL乙醇，往该溶液中滴加异辛酸钠(12g，2eq)的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到7.8g阿维巴坦钠。反应的总收率为68％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.3％。
实施例5
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液直接用于下步反应。
(3)0℃下，向上步所得(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物加入到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入20g(1.22eq)三辛基甲基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状液体。
(5)将上步所得淡黄色油状液体溶于10mL乙醇，向该溶液中滴加异辛酸钠的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到8.1g阿维巴坦钠。反应的总收率为70％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.3％。
实施例6
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液直接用于下步反应。
(3)0℃下，向上步所得(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物加入到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入20g(1.22eq)三丁基己基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状液体。
(5)将上步所得淡黄色油状液体溶于10mL乙醇，向该溶液中滴加异辛酸钠的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到7.5g阿维巴坦钠。反应的总收率为65％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.2％。
实施例7
一种阿维巴坦钠的合成方法包括以下步骤：
(1)量取乙腈(100mL)加入到反应瓶中，加入(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺(10g)，控温5-8℃，向体系中加入20mL(3eq)N,N-二异丙基乙胺，然后滴加6.4mL(1.3eq)二甲基二氯硅烷，TLC检测反应完全。向体系中加入8.5g CDI(1.3eq)，升温至45℃搅拌，待TLC检测反应完全后，加入9.2mL(3eq)异丙醇，45℃下继续搅拌，待反应完全后，停止搅拌，自然冷却至室温，向体系中加入50mL甲苯，然后加入140mL 2mol/L的HCl溶液，待体系分层后，收集有机相，浓缩得到淡黄色固体，用甲基叔丁基醚洗涤后得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(9.8g，收率90％)。
(2)量取异丙醇和水各50mL，将所得(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺和1g钯碳加入其中，用氢气处理该混合体系直至反应完全为止。抽滤除去催化剂并用水洗涤滤饼，收集滤液，减压条件下蒸除溶剂得到(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺。
(3)用50mL的水和25mL的1,4-二氧六环将其溶解。向溶液中加入1mL(0.2eq)三乙胺，称取7.3g(1.2eq)三氧化硫-1,4二氧六环络合物并将其溶解于1,4-二氧六环中(25mL)，0℃下，将三氧化硫-1,4二氧六环络合物的1,4-二氧六环溶液滴加到反应瓶中，保温搅拌0.5h，移至室温继续搅拌1h，得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液。
(4)室温下，向(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的反应液中加入24g(1.22eq)四辛基溴化铵，搅拌1h后，用二氯甲烷萃取产物，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到淡黄色油状液体。
(5)将上步所得淡黄色油状液体溶于10mL乙醇，向该溶液中滴加异辛酸钠的乙醇溶液，析出固体后抽滤、洗涤、干燥得到8.2g阿维巴坦钠。反应的总收率为71％，所得阿维巴坦钠产物的纯度为99.3％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)(2S,5R)-5-[(苄基氧基)氨基]哌啶-2-甲酰胺在碱和反应所用溶剂的存在下与二甲基二氯硅烷反应，反应所用溶剂为乙腈、丙酮、异丙醇或四氢呋喃，反应温度为0-10℃，通过羰基二咪唑构建脲环，得到(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；
(2)(2S,5R)-6-(苄基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺在反应所用溶剂中，催化剂催化下，与氢气反应，得到(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；反应所用溶剂为异丙醇-水混合溶液、乙醇-水混合溶液、甲醇-水混合溶液或1,4-二氧六环-水混合溶液；
(3)向(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺中加入碱和三氧化硫-1,4二氧六环络合物，反应得到(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺；其中，三氧化硫-1,4二氧六环络合物与(2S,5R)-6-羟基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺的的投料比为1-1.5：1，反应温度为15-35℃，反应时间为0.5-2h；
(4)(2S,5R)-6-(磺基氧基)-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺在反应所用溶剂中，与季铵盐反应，用二氯甲烷萃取得到季铵盐中间体；所述季铵盐为四辛基溴化铵、四戊基溴化铵、四庚基溴化铵、四己基溴化铵、三辛基甲基溴化铵或三丁基己基溴化铵，反应温度为25-35℃，反应时间为1-2h；
(5)季铵盐中间体在反应所用溶剂中，滴加异辛酸钠溶液进行反应，析出固体后过滤、干燥得到阿维巴坦钠。
2.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，碱为三乙胺、二异丙基胺、N,N-二异丙基乙基胺、吡啶或4-二甲氨基吡啶。
3.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，催化剂为钯碳，反应温度为15-35℃，反应时间为1-6h。
4.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶，反应所用溶剂为乙腈-水混合溶液、1,4二氧六环-水混合溶液或异丙醇-水混合溶液。
5.根据权利要求1所述的阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，反应所用溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇。
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