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CN107382890B - 前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途 - Google Patents

前列腺特异性膜抗原(psma)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途 Download PDF

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CN107382890B CN201710184093.1A CN201710184093A CN107382890B CN 107382890 B CN107382890 B CN 107382890B CN 201710184093 A CN201710184093 A CN 201710184093A CN 107382890 B CN107382890 B CN 107382890B
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Abstract

本申请涉及前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途。本发明提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。化合物以及其合成可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。在一个或多个实施方案中，本发明的模块化多价支架包含基于赖氨酸的(α‑,ε‑)二炔残基和一种或多种另外的赖氨酸残基，该二炔残基用于利用点击化学并入两种或更多种抗原结合部分比如PSMA结合的Lys‑Glu脲部分，该一种或多种另外的赖氨酸残基用于随后的采用成像核素和/或治疗性核素或采用用于肿瘤细胞杀死的细胞毒性配体的修饰。

Description

前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑 制剂以及其用途
本申请是申请日为2012年11月30日，申请号为2012800681632，发明名称为“前列腺特异性膜抗原(PSMA)的同源多价抑制剂和异源多价抑制剂以及其用途”的申请的分案新申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年11月30日提交的美国临时专利申请号61/565,179的利益，该临时专利申请据此为了所有目的通过引用并入，如同在本文充分陈述一样。
政府利益的声明
本发明用以授予号5RO1CA134675-03和1K25CA148901-01A1的美国政府资助来完成。美国政府具有本发明的某些权利。
技术领域
本申请涉及二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。
背景技术
今年，前列腺癌(PCa)仅在美国将杀死估计的33,720个男人。整合膜蛋白前列腺特异性膜抗原(PSMA)变得日益公认为用于成像和治疗前列腺癌和其它形式的癌症的可行的靶标。PSMA在PCa和转移瘤中，特别是关于耐去势的形式被明显地过度表达。因此，PSMA可以提供PCa的阴性预后性指示——使得能够区分无痛性疾病与侵略性疾病。成像PSMA还已经提供对雄激素信号传递和关于对紫杉烷治疗的响应的信息的了解。
最近，本发明人和其他人员已经在PCa的试验模型中使用半胱氨酸-谷氨酸盐脲类或赖氨酸-谷氨酸盐脲类证明了成功的PSMA靶向的放射性核素成像。用那些试剂使放射性核素(11C、125I、18F)经由小辅基附接到半胱氨酸部分或赖氨酸部分。对于大分子片段，比如射电金属(99mTc、68Ga、111In)螯合剂、有机荧光分子、以及纳米粒子，我们已经判定在大分子和赖氨酸部分之间的至少
Figure BDA0001254367470000021
的连接部分(长连接基)利于富有成效的结合。我们还研制出使相继的双模态成像成为可能的PSMA靶向的双(放射性核素和光学)模态成像平台。
多种方法已经被报告为利用多价支架来构建分子成像探针。然而，被用来产生它们的化学反应可变得复杂，当双官能的螯合剂必须被分别附接到多聚化的构造以引入放射性核素例如用于成像时，甚至更是如此。虽然，用于PSMA靶向的、近红外的成像剂的多聚化概念已经被提出用于体外细胞的结合研究，但据我们所知，多价的PSMA结合剂还未曾显示出在体内成功地成像PSMA。
因此，仍然存在需要：提供用于产生用于PSMA和其它靶标物质的多聚体呈现以靶向体内的抗原的支架的更好并且更便利的方法，所述其它靶标物质包括相比于相应的单体的二价形式和多价形式。
发明内容
根据一个或多个实施方案，本发明提供二价配体和多价配体，目的在于改进脲类PSMA抑制剂的亲和力和药代动力学特性。我们所采用的策略可以被推广到其它靶标抗原的多价化合物。因为它们呈现出药效团的多份拷贝，多价配体可以以高活动性和高亲和力结合到受体，从而起强效抑制剂的作用。
在一个或多个实施方案中，本发明的模块化多价支架包含基于赖氨酸的(α-,ε-)二炔残基和一种或多种另外的赖氨酸残基，所述二炔残基用于利用点击化学并入PSMA结合的Lys-Glu脲部分，所述一种或多种另外的赖氨酸残基用于随后的采用成像核素和/或治疗性核素或采用用于肿瘤细胞杀死的细胞毒性配体的修饰。
在实施方案中，二价试剂在表达PSMA的组织中具有延长的生物半衰期和增强的特异性结合以及保留。
根据实施方案，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0001254367470000031
其中Z是H、CO2H、NH2、SH以及OH；
其中m是2至16；
其中R1是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：
Figure BDA0001254367470000032
其中W是C1至C10烷基、烷基氨基、烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、以及磺酰氨基；其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；W可以被螯合部分、荧光染料或H取代，其中当W是螯合部分时，W能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；并且L是连接基，其中所述连接基是C8至C20烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、聚乙二醇以及磺酰氨基，其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体，并且其中R2是螯合部分、荧光染料或H，其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
根据另一实施方案，本发明提供式II的化合物：
Figure BDA0001254367470000051
其中Z是H、CO2H、NH2、SH以及OH；
其中R1是相同或不同的部分并且选自由以下组成的组：
Figure BDA0001254367470000052
Figure BDA0001254367470000061
并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体；并且其中R2是螯合部分、荧光染料或H，其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
根据另外的实施方案，本发明提供式VI的化合物：
Figure BDA0001254367470000062
其中R1是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：
Figure BDA0001254367470000071
其中W是C1至C10烷基、烷基氨基、烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、以及磺酰氨基；其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；W可以被螯合部分、荧光染料或H取代，其中当W是螯合部分时，W能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；并且L是连接基，其中所述连接基是C8至C20烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、聚乙二醇以及磺酰氨基，其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体，并且其中R是螯合部分、荧光染料或H，其中当R是螯合部分时，R能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
根据还另外的实施方案，本发明提供式VI的化合物：
Figure BDA0001254367470000081
其中R1是相同或不同的部分并且选自由以下组成的组：
Figure BDA0001254367470000082
Figure BDA0001254367470000091
并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体；并且其中R是螯合部分、荧光染料或H，其中当R是螯合部分时，R能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
根据实施方案，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括上文所描述的化合物中的任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
根据实施方案，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括上文所描述的化合物中的任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种或多种其它的生物活性剂。
根据实施方案，本发明提供治疗或预防受试者中癌症的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上文所描述的化合物中的任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，或上文所描述的药物组合物。
根据实施方案，本发明提供使受试者中前列腺癌成像的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的上文所描述的化合物中的任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，或上文所描述的药物组合物，其中R或R2是对成像有用的金属离子或染料。
附图说明
图1描绘本发明的某些实施方案。
图2示出本发明的化合物3的合成的示意性描述，(a)DMF中的20％的哌啶；(b)Fmoc-Lys(Fmoc)-OH，PyBOP，DIEA，DMF；(c)DMF中的20％的哌啶；(d)丙炔酸，EEDQ，DMF，微波辐射；(e)TFA，H2O，TES；(f)化合物1，Cu(OAc)2，抗坏血酸-Na，t-BuOH-水；(g)DOTA-NHS，DIEA，DMF。
图3描绘本发明的化合物1-3的IC50曲线。
图4示出在雄性SCID小鼠中使用PSMA+PIP肿瘤和PSMA-flu肿瘤的本发明的[111In]3的SPECT-CT成像。使用44.4MBq(1.2mCi)的[111In]3的单次剂量对小鼠静脉注射。随后是放射化学品的摄取，直到注射后192h(被校正的衰变)。
图5是单价化合物[111In]5的结构。
具体实施方式
本文所描述的本发明的组合物和方法能够被推广到其它模态并且用于分子放射疗法。因为DOTA是通用的螯合剂，本发明的化合物3还可以与其它射电金属一起被使用，比如用于正电子发射断层扫描(PET)的68Ga、64Cu或86Y或用于治疗的90Y和177Lu。锝-99m还可以通过用包含氮和硫供体(N3S,N2S2)的标准的基于肽的螯合剂，即HYNIC螯合剂代替DOTA或通过使用单种氨基酸螯合(SAAC)剂来并入。其效用的进一步证明是，本发明的化合物，比如二价化合物2还可以被用作医学上重要的非金属的通用的中间体，比如用于放射疗法的放射性卤化的成像同位素18F、123I或211At/131I。还可以设想使用该方法的其它的荧光团/螯合剂/射电金属/非金属/细胞毒素剂的组合。多价支架的另一重要方面是，在赖氨酸-二胺中间体4与Fmoc-Lys(Fmoc-OH)反复共轭以产生基于赖氨酸的多聚体脲树枝状分子之后，多价支架就能够从赖氨酸-二胺中间体4系统地产生至少4价的和8价的，至多16价的脲化合物。
根据实施方案，本发明提供式I的化合物：
Figure BDA0001254367470000111
其中Z是H、CO2H、NH2、SH以及OH；
其中m是2至16；
其中R1是相同或不同的部分并且是式VII的化合物：
Figure BDA0001254367470000112
其中W是C1至C10烷基、烷基氨基、烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、以及磺酰氨基；其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；W可以被螯合部分、荧光染料或H取代，其中当W是螯合部分时，W能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；并且L是连接基，其中所述连接基是C8至C20烷基、烷基氨基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基、二烷基氨基硫代烷基、硫代烯基、硫代炔基、芳氧基、酰氧基、硫代酰基、酰氨基、聚乙二醇以及磺酰氨基，其中烷基部分或芳基部分中的每个可以是未被取代的或被一种或多种选自由以下组成的组的取代基取代：卤代、羟基、羧基、磷酰基、膦酰基、膦酰基C1-C6烷基、羧基C1-C6烷基、二羧基C1-C6烷基、二羧基卤代C1-C6烷基、磺酰基、氰基、硝基、烷氧基、烷基硫代、酰基、酰氧基、硫代酰基、酰基硫代、芳氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、芳基烷基氨基、胍基、醛基、脲基、以及氨基羰基；并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体，并且其中R2是螯合部分、荧光染料或H，其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
在一个或多个实施方案中，L是选自由以下组成的组的连接基：
Figure BDA0001254367470000121
Figure BDA0001254367470000122
以及
Figure BDA0001254367470000123
如本文所使用，术语“烷基”的实例优选地包括C1-6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)以及类似的。
如本文所使用，术语“烯基”的实例优选地包括C2-6烯基(例如，乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等)以及类似的。
如本文所使用，术语“炔基”的实例优选地包括C2-6炔基(例如，乙炔基、炔丙基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-己炔基等)以及类似的。
术语“环烷基”的实例优选地包括C3-8环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等)以及类似的。
术语“芳基”的实例优选地包括C6-14芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、2-蒽基等)以及类似的。
术语“芳基烷基”的实例优选地包括C6-14芳基烷基(例如，苄基、苯乙基、二苯甲基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、2,2-二苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、5-苯基戊基等)以及类似的。
术语“羟基烷基”包含具有一至约十个碳原子的直链或支链的烷基，碳原子中的任何一个可以被一个或多个羟基取代。
术语“烷基氨基”包括单烷基氨基。术语“单烷基氨基”意指被如本文所定义的烷基取代的氨基。单烷基氨基取代基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基以及类似的。术语“二烷基氨基”意指被两个如本文所定义的烷基取代的氨基，所述烷基可以相同或不同。二烷基氨基取代基的实例包括二甲基氨基、二乙基氨基、乙基异丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基以及类似的。
术语“烷基硫代”、“烯基硫代”以及“炔基硫代”意指包含被结合到烷基、烯基或炔基的硫原子的基团，所述烷基、烯基或炔基经由硫原子被结合到所述基团被结合到的实体。
因此，被包含在本发明的化合物之内的是所公开的化合物的互变异构形式、包括对映体、立体异构体、以及非对映异构体的同分异构形式、以及其药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常被用来形成碱金属盐以及形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。可以被利用以形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括诸如以下的无机酸：盐酸、硫酸以及磷酸，以及诸如以下的有机酸：马来酸、琥珀酸以及柠檬酸。其它药学上可接受的盐包括具有碱金属或碱土金属比如钠、钾、钙以及镁的盐，或具有有机碱比如二环己胺的盐。本发明化合物的适当的药学上可接受的盐包括例如酸加成盐，所述酸加成盐可以例如通过使根据本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液混合来形成，药学上可接受的酸比如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。所有的这些盐可以通过常规方法通过例如使适当的酸或碱与本发明的相应的化合物反应来制备。
由游离羧基形成的盐还可以衍生于无机碱，比如，例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、或氢氧化铁，以及诸如以下的有机碱：异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因以及类似的。
为了在医药中使用，本发明化合物的盐应该是药学上可接受的盐。然而，其它盐在制备根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐中可以是有用的。
此外，本发明的实施方案包括本发明的化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物以及类似的。本发明的化合物的水合物可以通过使化合物与水在适当的条件下接触以产生选择的水合物来制备。
如本文所定义，在一个或多个实施方案中，“接触”意指本发明的一种或多种化合物被引入到在试管、烧瓶、组织培养、芯片、阵列、平板、微孔板、毛细管以及类似物中的具有表达PSMA的至少一种癌细胞以及适当的酶或试剂的样品内，并且在足以允许至少一种化合物结合到癌细胞的PSMA上的温度和时间下被温育。用于使样品与化合物以及其它特异性结合组分接触的方法，对本领域的技术人员是已知的，并且可以根据待被进行的测定方案的类型来选择。温育方法也是标准的并且对本领域的技术人员是已知的。
在另一实施方案中，术语“接触”意指本发明的至少一种化合物被引入到受试者内，优选地接受PSMA相关的病症比如前列腺癌的治疗的受试者，并且至少一种化合物被允许在体内与PSMA接触。
本发明的实施方案还包括用于制备包含化合物的药物产物的方法。术语“药物产物”意指如本文所定义的适用于药物用途的组合物(药物组合物)。包括本发明的化合物的被配制用于特定应用的药物组合物也是本发明的一部分，并且将被认为是其实施方案。
如本文所使用，术语“治疗”以及源自于该术语的词包括预防性的治疗以及减轻病症的治疗。术语“减少”、“压制”、“预防”、以及“抑制”以及源自于这些术语的词具有其通常理解的减轻或减少的含义。这些词不一定意指100％或完全的治疗、减少、压制、或抑制。
关于本文所描述的药物组合物，药学上可接受的载体可以是常用的那些中的任何一种，并且仅受物理化学考虑因素比如溶解度和与活性化合物的反应性的缺乏限制，并且受施用途径限制。本文所描述的药学上可接受的载体，例如，媒介物、佐剂、赋形剂、以及稀释剂对本领域的技术人员是熟知的并且对公众是容易得到的。药学上可接受的载体的实例包括可溶性载体比如可以是生理学上可接受的已知的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲剂)以及固体组合物比如固态载体或胶乳珠。优选的是，药学上可接受的载体是对活性试剂是化学惰性的载体，并且是在使用条件下具有很少或没有有害的副作用或毒性的载体。
本文所使用的载体或稀释剂可以是用于固体制剂的固体载体或固体稀释剂、用于液体制剂的液体载体或液体稀释剂、或其混合物。
固体载体或固体稀释剂包括但不限于树胶、淀粉(例如，玉米淀粉、预胶凝淀粉)、糖(例如，乳糖、甘露醇、蔗糖、葡萄糖)、纤维素材料(例如，微晶纤维素)、丙烯酸酯(例如，聚甲基丙烯酸酯)、碳酸钙、氧化镁、滑石、或其混合物。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是，例如，含水溶液或非水溶液、悬浮液、乳液或油。非水溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇、以及可注射的有机酯比如油酸乙酯。含水载体包括，例如水、含醇/含水的溶液、环糊精、乳液或悬浮液，包括盐水和缓冲介质。
油的实例是石油、动物、植物、或合成来源的那些，例如，花生油、豆油、矿物油、橄榄油、葵花油、鱼肝油、芝麻油、棉花籽油、玉米油、橄榄、矿脂、以及矿物。用在肠胃外制剂中的适当的脂肪酸包括例如油酸、硬脂酸、以及异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯是适当的脂肪酸酯的实例。
肠胃外媒介物(用于皮下注射、静脉内注射、动脉内注射、或肌内注射)包括例如氯化钠溶液、林格氏葡萄糖(Ringer's dextrose)、葡萄糖和氯化钠、乳酸化林格氏油和固定油。适用于肠胃外施用的制剂包括例如含水的和非水的等渗无菌注射溶液以及含水的和非水的无菌悬浮液，所述等渗无菌注射溶液可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、以及致使制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，所述无菌悬浮液可以包含悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、以及防腐剂。
静脉内的媒介物包括例如流体和营养补充剂、电解质补充剂比如基于林格氏葡萄糖的那些以及类似的。实施例是无菌液体比如添加或没有添加表面活性剂和其它的药学上可接受的佐剂的水和油。通常，水、盐水、含水的葡萄糖以及相关的糖溶液、以及二醇类比如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别地用于可注射的溶液。
此外，在实施方案中，本发明的化合物还可以包括例如粘合剂(例如，阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔胶、羟基乙酸淀粉钠)、不同pH和离子强度的缓冲剂(例如，Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、防止表面吸收的添加剂比如白蛋白或明胶、洗涤剂(例如，吐温20、吐温80、泊洛沙姆、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如，氢化蓖麻油、甘油、聚乙二醇、苯扎氯铵、苯甲酸苄酯、环糊精、脱水山梨醇酯、硬脂酸)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、叔丁对甲氧酚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、粘度增加剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如，阿斯巴特、柠檬酸)、防腐剂(例如，硫柳汞、苄醇、对羟基苯甲酸酯类)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、月桂基硫酸钠)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、月桂基硫酸钠)、聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或泊洛沙胺)、涂层和膜形成剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)、和/或佐剂。
载体的选择将部分地由特定的化合物以及由用于施用该化合物的特定的方法来确定。因此，有多种适当的本发明的药物组合物的制剂。以下的用于肠胃外施用、皮下施用、静脉内施用、肌内施用、动脉内施用、鞘内施用以及腹膜内施用的制剂是例证性的并且决不是限制性的。超过一种途径可以用来施用化合物，并且在某些情况中，特定的途径可以提供比另一种途径更直接并且更有效的响应。
用在肠胃外制剂中的适当的脂肪酸盐包括例如脂肪碱金属盐、脂肪铵盐、以及脂肪三乙醇胺盐，并且适当的洗涤剂包括例如：(a)阳离子型洗涤剂比如，例如，二甲基二烷基卤化铵、以及烷基吡啶鎓卤化物；(b)阴离子型洗涤剂比如，例如，烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、以及烯烃磺酸盐、烷基硫酸盐、烯烃硫酸盐、醚硫酸盐、以及单酸甘油酯硫酸盐、以及磺基琥珀酸盐；(c)非离子型洗涤剂比如，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺、以及聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性洗涤剂比如，例如，烷基-β-氨基丙酸盐、以及2-烷基-咪唑啉季铵盐；以及(e)其混合物。
肠胃外制剂将通常在溶液中包含按重量计从约0.5％到约25％的化合物。防腐剂和缓冲剂可以被使用。为了最小化或消除在注射部位的刺激，此类组合物可以包含一种或多种非离子型表面活性剂，例如，具有从约12至约17的亲水亲油平衡(HLB)的非离子型表面活性剂。表面活性剂在此类制剂中的量将通常在按重量计从约5％到约15％的范围内。适当的表面活性剂包括，例如，聚乙二醇失水山梨糖醇脂肪酸酯比如失水山梨糖醇单油酸酯，以及通过氧化丙烯与丙二醇的缩合形成的环氧乙烷与疏水性基质的高分子量加合物。
肠胃外制剂可以存在于单元剂量的密封容器中或多剂量的密封容器中，比如安瓿和小瓶，并且可以被存储在冷冻干燥的(冻干的)条件中，只需要在使用之前直接添加无菌液体赋形剂例如水，用于注射。临时的注射溶液和悬浮液可以从无菌粉末、无菌颗粒、以及无菌片剂制备。
可注射的制剂与本发明一致。对用于可注射的组合物的有效药物载体的要求对本领域的普通技术人员是熟知的(见，例如，Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company,Philadelphia,PA,Banker和Chalmers编辑，第238-250页(1982),以及ASHP Handbook on Injectable Drugs，Trissel，第15版，第622-630页(2009))。
为了本发明的目的，所施用的如上文所陈述的式I的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体的量或剂量应该足以在受试者中在合理的时间范围内实现例如治疗性响应或预防性响应。剂量将由特定化合物的效力和人的病情以及待被治疗的人的体重确定。
本发明的如上文所陈述的式I的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体的剂量还将由可能伴随特定化合物的施用的任何不良副作用的存在、性质、以及程度确定。通常，主治医生将决定用其来治疗每个个体患者的化合物的剂量，这考虑到多种因素比如年龄、体重、总体健康、饮食、性别、待被施用的化合物、施用途径、以及正被治疗的病情的严重程度。通过实施例，并且不意图限制本发明，化合物的剂量可以是约0.001mg/kg待被治疗的受试者的体重/天到约1000mg/kg待被治疗的受试者的体重/天、从约0.01mg/kg体重/天到100mg/kg体重/天、从约0.1mg/kg体重/天到10mg/kg体重/天。
放射性核素在其应用中通常被分类为诊断性的或治疗性的。虽然诊断性的成像剂在历史上一直是核制药工业中的支柱，但在过去的十年期间对治疗性的放射治疗成像剂的发展以及使用已经有增加的兴趣。这样的重点转移已经主要从涉及使放射性的放射核素与复杂的分子载体结合的研究被引起。因为辐射对组织的损伤效应，所以尽可能准确地靶向放射性药物的生物分布是重要的。总的说来，PET使用标记有正电子发射体比如18F、11C、13N以及15O、75Br、76Br以及124I的成像剂，SPECT使用标记有单光子发射体比如201Tl、99mTc、123I、111In以及131I的成像剂。
α-粒子发射体放射药物疗法(RPT)使用α-发射放射性核素以杀死靶细胞或细胞种群。这样的α发射体的实例包括诸如例如213Bi标记的试剂和225Ac标记的试剂。
如本文所使用，术语“抗原”被定义为任何多肽或其片段，所述任何多肽或其片段通过识别细胞类型特异性(例如肿瘤细胞或其它宿主细胞或细胞种群)标记物(例如，抗原或受体)而选择性地结合到宿主中特定的细胞类型。在其它实施方案中，术语“抗原”可以意指细胞膜上的蛋白受体。PSMA是此类蛋白受体抗原的实例。细胞靶向部分可以是抗体或肽。其它的蛋白、酶以及生长因子也可以是靶向部分。靶向部分还可以被定义为抗体或其片段，所述抗体或其片段通过识别细胞表面抗原而选择性地结合到宿主中的特定的细胞类型。优选的细胞靶向抗体对实体瘤和癌细胞是特异性的。最优选的是用于前列腺癌中的PSMA。
在实施方案中，术语“施用”意指本发明的化合物被引入到受试者内，优选地接受对疾病的治疗的受试者，并且该化合物被允许在体内接触一种或多种疾病相关的细胞或细胞种群。在某些实施方案中，宿主中的宿主细胞或细胞种群可以是可以选择性地被抗原结合的任何细胞或细胞种群，所述抗原被结合到上文所描述的式I的化合物。本领域的普通技术人员将会理解，宿主细胞可以是癌细胞。在其它实施方案中，宿主细胞或细胞种群可以是免疫细胞，比如B细胞和T细胞，或是例如，成像或细胞毒疗法适用于的其它细胞。
如本文所使用，术语“检测”、“成像”或“放射性检测”意指使用同位素和从放射性物质发射出的能量粒子的某些特性来获得药代动力学信息。此外，术语“闪烁扫描术”意指其中具有放射源的身体的二维图像通过使用放射性同位素来获得的诊断性测试。放射化学品被注射到患者内，所述放射化学品然后集中在感兴趣的靶细胞或靶器官。通过放置感测出身体上的放射性的照相机，感兴趣的靶细胞或靶器官的图像可以被产生。粒子可以通过适当的装置来检测，比如γ照相机、正电子发射断层扫描(PET)机器、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)机器以及类似的。
在某些实施方案中，螯合的金属是Tc、In、Ga、Y、Lu、Re、Cu、Ac、Bi、Pb、Sm、Sc、Co、Ho、Gd、Eu、Tb、或Dy。在某些实施方案中，金属是同位素，例如放射性同位素。在某些实施方案中，同位素是Tc-94m、Tc-99m、In-111、G-67、Ga-68、Y-86、Y-90、Lu-177、Re-186、Re-188、Cu-64、Cu-67、Co-55、Co-57、Sc-47、Ac-225、Bi-213、Bi-212、Pb-212、Sm-153、Ho-166、或Dy-166。
在某些实施方案中，R2是发出在可见光谱中或近红外光谱中的光的荧光染料部分(FG)。FG包括把荧光染料部分附接到化合物的其余部分所必需的任何另外的原子或连接基。例如，只要连接基不干扰染料的荧光性，具有烷基、芳基、烷基和芳基的组合、或具有杂原子的烷基和芳基的连接基团可以存在于螯合部分。
在某些实施方案中，荧光染料部分包括聚(乙二醇)连接基。大量的荧光染料部分在本领域中是已知的，并且对普通技术人员将是容易明白的。具有用于与蛋白质侧链或其它化合物反应的活化基团的多种荧光染料是可商购的。
可以形成本发明的FG的结构的全部或一部分的荧光化合物的实例包括：举几个例子，羰花青、靛羰花青、氧杂羰花青、硫杂羰花青、部花青、聚甲炔、香豆素、若丹明、氧杂蒽、荧光素、以及硼-二吡咯甲烷(BODIPY)化合物。
荧光染料部分的实例包括在通过引用以其整体并入本文的WO20089/109832中所描述的那些。
能够与本发明的化合物一起被使用的在近红外光谱中发射的特定的染料包括可商购的化合物：可从GE Healthcare购买的Cy5、Cy5.5以及Cy7；可从VisEn Medical购买的VivoTag-680、VivoTag-S680、以及VivoTag-S750；可从Invitrogen购买的AlexaFiuor660、AlexaFiuor680、AlexaFiuor700、AlexaFiuor750、以及AlexaFiuor790；可从Dyonics购买的Dy677、Dy676、Dy682、Dy752、以及Dy780；可从Pierce购买的DyLight547、以及Dylight647；可从AnaSpec购买的Hilyte Fluor 647、Hilyte Fluor 680、以及Hilyte Fluor 750；可从Li-Cor购买的IRDye 800CW、IRDye BOORS、以及IRDye 700DX；以及可从American DyeSource购买的ADS780WS、ADS830WS、以及ADS832WS。
根据另一实施方案，本发明提供式II的化合物：
Figure BDA0001254367470000211
其中Z是H、CO2H、NH2、SH以及OH；
其中R1是相同或不同的部分并且选自由以下组成的组：
Figure BDA0001254367470000212
Figure BDA0001254367470000221
并且可选择地，R1是酶或内皮受体的肽配体；并且其中R2是螯合部分、荧光染料或H，其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或立体异构体。
如本文所使用，术语“肽配体”意图意指抗原结合部分，所述抗原结合部分对已知的抗原、多肽或蛋白受体是特异性的，并且可以可交换地使用。
将被本领域的普通技术人员理解的是，本发明的化合物可以是同源多价的(homomultivalent)，这意指被结合到分子支架的抗原结合部分是完全一样的，例如，靶向PSMA。然而，本发明预期的是，化合物还可以是异源多价的。即，被结合到分子支架的抗原结合部分不是完全一样的。例如，本发明的化合物可以包含两个或更多个不同抗原的抗原结合部分，比如，例如，PSMA和RGD。
根据本发明的一个或多个实施方案，被用在本发明的化合物中的抗原结合部分可以包括，例如，hepsin、HER-2、ACPP、ADAM10、ADAM15、FN1、FOLH1、GNA12、HRAS、KLK3、MMP3、MMP13、OCLN、SILV、整合素、包括VEGF1和VEGF4的VEGF、Robo-4、MMP2、MMP9、PDGF、TGF-α、以及其它。
在另外的实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种其它的生物活性剂以及药学上可接受的载体。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种或多种其它的抗癌化合物，以及药学上可接受的载体。
在实施方案中，本发明提供其它抗癌化合物可以是例如来自以下药物种类的抗癌药，所述以下药物种类包括但不限于：抗有丝分裂剂、抗肿瘤药、抗代谢药、以及烷化剂。此种类的抗癌药在本领域是熟知的。
在实施方案中，本发明提供使PSMA在受试者中的细胞上或在细胞种群上成像的方法，所述方法包括向受试者施用如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种其它的生物活性剂以及药学上可接受的载体。
根据实施方案，本发明提供如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及药学上可接受的载体在制备药物中的用途。
根据另一实施方案，本发明提供如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种其它的生物活性剂以及药学上可接受的载体在制备药物中的用途。
根据另外的实施方案，本发明提供如上文所陈述的化合物中任何一种的化合物、盐、溶剂化物、或立体异构体，以及至少一种或多种其它的抗癌化合物，以及药学上可接受的载体在制备药物中的用途。
实施例
从商业来源获得的溶剂和化学品是分析级的或更好的并且在没有进一步纯化的情况下被使用。包括Fmoc-Lys(Boc)-Wang树脂的所有的9-芴甲氧基碳基(Fmoc)保护的氨基酸以及苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并膦六氟磷酸盐(PyBOP)购自Chem ImpexInternational,Inc.(Wooddale,IL)。Boc-Lys(叠氮化物)-OH购自Anaspec。无载体的[111In]InCl3购自MDS Nordion(Ottawa,ON,Canada)。DOTANHS-酯(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸单N-羟基丁二酰亚胺酯)购自Macrocyclics,Inc.(Dallas,TX)。
硝酸铟(III)、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)、三乙基硅烷(Et3SiH)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)以及三乙胺(TEA)购自Sigma-Aldrich(Saint Louis,MO)。除非另外说明，否则所有其它的化学品购自Thermo Fisher Scientific(Pittsburgh,PA)。分析型薄层色谱法(TLC)使用Aldrich铝背衬的0.2mm硅胶Z19，329-1板来进行并且通过紫外光(254nm)、I2以及在乙醇中的1％的茚三酮来目测。快速色谱法使用购自Bodman(Aston,PA)的MP SiliTech 32-63 D
Figure BDA0001254367470000241
硅胶来进行。所有的实验按二份或三份进行以确保再现性。1H NMR光谱被记录在Bruker UltrashieldTM 400MHz光谱仪上。通过参照由NMR溶剂的不完全氘代产生的质子共振，化学位移(δ)以ppm低场被报告。低分辨率的ESI质谱在Bruker Daltonics Esquire 3000 Plus光谱仪上获得。高分辨率质谱由University ofNotre Dame Mass Spectrometry&Proteomics Facility,Notre Dame,IN使用ESI通过直接在Bruker micrOTOF-II上注入而获得。
化合物1-3的高效液相色谱纯化使用Phenomenex C18Luna 10x250mm2柱在具有Waters 486可变波长的UV/Vis检测器的Waters 600E Delta LC系统上进行，UV/Vis检测器两者皆受Empower软件控制。对于放射性标记的[111In]3的HPLC纯化，使用Waters NovapakC18 150x3.9mm2柱。HPLC使用以下方法来进行。方法1：溶剂A(在水中的0.1％TFA)以及溶剂B(在CH3CN中的0.1％TFA)，流速8mL/min。洗脱梯度是95％A和5％B，持续5min，以及95％A到50％A和5％B到50％B，持续5-35min；方法2：洗脱梯度是95％A和5％B，持续5min，以及95％A到70％A和5％B到30％B，持续5-35min；方法3：溶剂A(在水中的0.1％TFA)以及溶剂B(在甲醇中的0.1％TFA)，流速8mL/min。洗脱梯度是0-5min，77％A和23％B，持续0-5min，77％A到70％A和23％B到30％B，持续5-35min，以及70％A到77％A和30％B到23％B，持续35min。方法4：溶剂A(在水中的0.1％TFA)以及溶剂B(在CH3CN中的0.1％TFA)，流速:1mL/min。洗脱梯度是83％A和17％B，持续0-5min，以及83％A到70％A和17％B到30％B，持续5-25min。
PSMA抑制。1-3和[113/115In]3的PSMA抑制活性使用基于荧光性的测定根据先前报告过的程序(J Med Chem.2008；51:7933-7943)来确定。简要地，LNCaP细胞提取物的溶解产物(25μL)与抑制剂(12.5μL)在4μM NAAG(12.5μL)的存在下被温育120min。NAAG水解之后释放的谷氨酸盐的量通过与Amplex Red Glutamic Acid Kit(Life Technologies,GrandIsland,NY)的工作溶液(50μL)温育60min来测量。荧光性用VICTOR3V多功能盘式分析仪(Perkin Elmer Inc.,Waltham,MA)在530nm激发并且在560nm发射下测量。抑制曲线使用半对数图来确定并且IC50值在酶活性被抑制了50％的浓度下被确定。测定按三份进行。酶抑制常数(Ki值)使用Cheng-Prusoff转换来产生。数据分析使用Windows的GraphPad Prism4.00版本(GraphPad Software,San Diego,CA)来进行。
细胞培养和动物模型。最初来源于高级雄激素非依赖性骨转移的雄激素非依赖性PC-3人前列腺癌异种移植物的亚系被使用。那些亚系已经被修饰以表达高的(PC-3 PIP)和低的(PC-3 flu)PSMA水平并且由Warren Heston博士(Cleveland Clinic)慷慨地提供。PSMA-表达的(PC-3PIP)和PSMA-非表达的(PC-3 flu)前列腺癌细胞系两者在包含10％的牛胎儿血清(FBS)(Sigma Aldrich,St.Louis,MO)以及1％的Pen-Strep(Mediatech Inc.,Manassas,VA)的RPMI 1640培养基(Mediatech Inc.,Manassas,VA)中生长，如先前所描述的(Clin.Cancer Res.2008；14:3036-3043)。所有的细胞培养在潮湿的培养箱中在5％的二氧化碳(CO2)下在37℃下被保持。动物研究完全遵守Johns Hopkins Animal Care and UseCommittee的规章进行。6至8周龄的雄性非肥胖糖尿病(NOD)/严重联合免疫缺陷(SCID)小鼠(Johns Hopkins Animal Core,Baltimore,MD)在右前部和左肋部分别被皮下(s.c.)植入PC-3 PIP(PSMA+)和PC-3 flu(PSMA-)细胞(2x106，在100μL的Matrigel中)。当异种移植物直径达到5mm至7mm时小鼠被成像或被用于生物分布测定。
γ闪烁扫描术和SPECT/CT。化合物[111In]3使用雄性SCID小鼠来成像。异种移植物模型如上文所描述来产生。在放射化学品注射之前和期间，小鼠使用以0.6L/min流动的氧气中的1％异氟烷来麻醉。小鼠经由尾静脉被注射配制在100μL的pH 7的盐水中的约1.2mCi(44.4MBq)的[111In]3。在允许30-60min的放射化学品的摄取之后，被麻醉的小鼠被放置在扫描器架上并且用医用胶带固定，同时麻醉流被增加到0.8L/min。在扫描期间，小鼠的体温通过用若干层的吸收剂、一次性的衬垫来覆盖它们以及用解剖灯照明来保持。具有1.0mm的孔大小以及在全方位的360°旋转中以40s增值逐步旋转64投射角的单针孔中等能量(PHME)准直器，被用于SPECT成像。旋转的半径(ROR)被设为7cm，这提供了7.5cm的视野以覆盖从头部至膀胱的小鼠身体。CT扫描在闪烁扫描术之前进行，用于解剖学配准和衰减校正两者。总共512次投射在覆盖全方位360°旋转的2min的连续旋转模式中获得。数据使用来自供应商(Gamma Medica-Ideas,Northridge,CA)的包含2D-OSEM算法的商业软件来重建并且结合。数据被分析并且体积呈现的图像使用AMIDE软件(SourceForge,amide.sourceforge.net/)来产生。
生物分布。含有PSMA+PC-3PIP和PSMA-PC-3flu异种移植物的SCID小鼠经由尾静脉被注射0.74MBq(20μCi)的[111In]3。在2h和24h p.i.，四只小鼠通过颈椎脱位法被处死。心脏、肺、肝脏、胃、胰腺、脾脏、脂肪、肾脏、肌肉、小肠和大肠、膀胱、以及PC-3PIP肿瘤和PC-3flu肿瘤被快速地除去。0.1ml的血液样品也被收集。每个器官被称重，并且组织的放射性用自动化的γ射线计数器(1282Compugamma CS,Pharmacia/LKB Nuclear,Inc.,Gaithersburg,MD)来测量。每克组织的百分比注射剂量(％ID/g)通过与初始剂量的标准稀释液对比来计算。所有的测量结果都针对放射性衰变被校正。
实施例1
(3S,7S)-26-叠氮基-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮杂二十六烷-1,3,7,22-四羧酸，化合物1。此化合物按照我们先前的报告(J.Nucl.Med.,(SNM Annual MeetingAbstract).2011；52(增刊1):293)来制备。简要地，可商购的Boc-Lys(叠氮化物)-OH与TFA/CH2Cl2(1:1)的溶液在室温下被处理4h以除去Boc基团。在溶剂除去之后，粗产物H-Lys(叠氮化物)-OH被直接用于下一步骤。向H-Lys(叠氮化物)-OH(50mg,0.29mmol，在500μL DMSO中)的溶液添加Lys-Glu脲的NHS-酯(24mg,0.43mmol，在500μL DMSO中)和DIEA(100μL)并且留在室温下4h。溶剂被蒸干并且残余物被溶解在水中并且通过HPLC(方法1)来纯化。保留时间(Rt)：17.1min。1H NMR(δ,ppm,DMSO):8.06(m,2H),7.74(m,2H),6.34-6.29(m,2H),4.16-4.03(m,3H),3.00(m,2H),2.33-1.27(m,28H)。ESI-MS m/Z:630[M+H]+。
实施例2
6-氨基-2-(2,6-二丙炔基酰氨基六酰氨基)己酸，化合物4。
化合物4使用标准的Fmoc介导的固相肽合成来合成。游离胺的形成和掩蔽使用Kaiser测试来评估。在每个步骤之前和之后进行用3mL DMF洗涤树脂三次，每次1分钟，直到最终产物从树脂中释放为止。除非另外说明，否则所有步骤在室温下进行。在被3ml DMF溶胀之后，在与预先用DIEA(124μL,0.72mM)和PyBOP(280mg,0.54mM，在3mL DMF中)活化的Fmoc-Lys-(Fmoc)-OH(318mg,0.54mM)偶联之前，Fmoc-Lys-(Boc)-Wang树脂(500mg,0.18mM)通过用3mL的在DMF中的20％哌啶沉降x2，每次5min，而被脱保护。最后的偶联被进行两次，每次持续30分钟。Fmoc基团使用3mL的在DMF中的20％哌啶x2，每次5min，来除去。与丙炔酸(75mg,1.08mM)的偶联使用EEDQ(268mg,1.08mM)的溶液作为偶联剂在2mL DMF中实现并且经由暴露于微波辐射x5，每次30秒而被加速。标准的厨房微波炉的最大功率的百分之十足以实现完全偶联，如通过阴性Kaiser测试所示出的。4从树脂分离通过用2mL的TFA/H2O/TES(95/2.5/2.5)混合物沉降30min、随后用2mL 100％TFA洗涤两次来实现。所收集的部分在真空下被蒸发，在此之后浓缩的产物使用
Figure BDA0001254367470000271
Vac 35 cc tC18管(Waters,WAT043350)来纯化。化合物4用在水(0.1％TFA)中的5％乙腈来洗脱。HPLC：方法2，Rt：10min。1H NMR(DMSO-d6)(δ,ppm):8.89(m,1H),8.72(m,1H),8.21(m,2H),7.73(m,2H),4.23(m,1H)4.16-4.10(m,4H),3.04(m,2H),2.77(m,2H),1.74-1.27(m,12H)。ESIMS m/Z:379[M+H]+。
实施例3
(7S)-26-(4-((1-((5-氨基-1-羧基戊基)氨基)-1-氧代-6-(1-((7S)-1,3,7,22-四羧基-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮杂二十六烷-26-基)-1H-1,2,3-三唑-4-碳酰氨基)己-2-基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮杂二十六烷-1,3,7,22-四羧酸，PSMA-靶向的同源二价化合物2。
化合物1(49mg,76.7μΜ)和4(0.5当量,14.5mg,38.3μΜ)被溶解在1mL的H2O/t-BuOH(1/1)中。向该溶液中连续地添加抗坏血酸钠(6mg,30μΜ)和Cu(OAc)2(3mg,15μΜ)，混合物用N2气体吹扫并且在室温下搅拌过夜。化合物2使用C18
Figure BDA0001254367470000281
Vac 2g柱来纯化，通过该C18
Figure BDA0001254367470000282
Vac 2g柱使用70/30水/乙腈(0.1％TFA)成功地洗脱产物。化合物2通过HPLC(方法1)进一步纯化。Rt：13.9min。ESI-MS m/Z:1638[M+H]+。
实施例4
(7S)-26-(4-((1-((1-羧基-5-(2-(4,7,10-三(羧基甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)乙酰氨基)戊基)氨基)-1-氧代-6-(1-((7S)-1,3,7,22-四羧基-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮杂二十六烷-26-基)-1H-1,2,3-三唑-4-碳酰氨基)己-2-基)氨基甲酰基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)-5,13,20-三氧代-4,6,12,21-四氮杂二十六烷-1,3,7,22-四羧酸，DOTA共轭的PSMA-靶向的同源二价化合物3。
向2(4mg,2.44μΜ，在500μL DMF中)的溶液中添加DOTA-NHS酯(1.5mg,3.66μΜ，在500μL DML中)和DIEA(50μL)并且留在室温下持续4h。溶剂在真空下被除去，并且残余物被溶解在2mL水中，并且使用HPLC方法3来纯化。Rt：26.2min。ESIMS m/Z:2024[M+H]+,HRESI-MS(m/z):HRESI-MS m/Z：对C86H135N22O34的计算值2023.9824；实测值2023.9820。
实施例5
化合物[113/115In]3
向In(NO3)3(1mg,20μmol，在100μL中)在去离子水中的溶液添加在500μL的0.3MNaOAc中的3(1mg,0.48μmol)。所得溶液在95℃下被加热1h。溶液通过HPLC方法3来纯化。该产物的保留时间是在25.8min。收率：～50％。ESIMS m/Z:1067[M+H]2+。
实施例6
化合物[113In]3
对于每个放射性标记反应，在300mM NaOAc(在N2下被吹扫2-3min)中的约50-70μg的3与111-148MBq(3-4mCi)111InCl3在95℃下在pH 5.5-6下被温育20h。反应溶液用1mL水来稀释。通过把等份的20-40μL的溶液注射到HPLC上来监测络合作用。放射性标记的产物[113In]3以～70％-90％的放射化学收率被获得，并且放射化学纯度是>98％，如通过ITLC(Gelman ITLC条带,10mM EDTA)所测得的。HPLC方法4用于纯化放射性标记的产物[113In]3。所期望的产物的Rt：13.5min并且游离配体的Rt：15.4min。试剂的比放射性是～8.4-204.4GB/μmol。酸性的洗出液用100μL的PBS溶液中和，并且该洗出液的体积在真空下被减少至干。固体残余物用盐水稀释到用于生物分布和成像研究所期望的放射性浓度。
实施例7
为了评估所预期的多价效果，通用的基于Lys-Glu-脲的叠氮化物中间体(1)被制备以用作相对于二价化合物2和DOTA-螯合的二价脲类似物3的单价对照化合物(图1)，以检查添加螯合剂到二价脲2中的效果。化合物2和化合物3通过利用简单的肽偶联和点击化学(Angew Chem Int Ed.1963；2:565-598.；Angewandte Chemie(International ed.)2002；41:2596-2599.)来便利地制备，如方案1中所示(图2)。
以可商购的Fmoc-Lys(Boc)-Wang树脂开始并且使用标准的基于Fmoc的固相肽化学，1-4以适当的收率被制备。简而言之，Fmoc-Lys(Boc)-Wang用20％的哌啶/DMF处理以除去Fmoc基团，随后在苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并膦六氟磷酸盐(PyBOP)和N,N-二异丙基乙胺(DIEA)的存在下与可商购的Fmoc-Lys(Fmoc)-OH偶联。在下一步骤中，微波辅助的偶联反应使用丙炔酸在2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉(EEDQ)的存在下在DMF中进行以改进所期望的产物的收率和纯度。最后，用TFA/H2O/TES(95/2.5/2.5)的混合物在室温下处理树脂0.5h之后，4以～40％的收率被分离。化合物4，即基于Lys的(α-,ε-)二炔肽，用作关键中间体，以引入多聚化。使用叠氮化物中间体1和二炔肽4，利用铜催化的点击化学，以在通过高效液相色谱法(HPLC)纯化之后产生中等收率的多价化合物2。化合物3通过使用DIEA作为碱使2的赖氨酸残基的游离胺与DOTA tris-酸的N-羟基丁二酰亚胺酯在DMSO中在室温下偶联4h来制备。化合物3通过HPLC纯化并且以～15％的总收率被获得。化合物3用111In在95℃下在0.3M NaOAc缓冲液中在20min内以～70％-90％的收率和～8.4-204.4GB/μmol的比放射性被标记。
实施例8
1-3的PSMA抑制常数(Ki)值使用基于荧光的PSMA抑制测定来确定。数据在表1中呈现。如从Ki值所显示，发现从单价1到二价2，结合亲和力增加5倍。有趣地，与1相比，DOTA-螯合的二价化合物3有11倍的增加，导致3的亚纳摩尔级的结合亲和力。在同样的实验条件下，已知的PSMA抑制剂ZJ-43的Ki值是1.16nM，表明3的高抑制效力。1-3的抑制曲线在图3中被示出，所述抑制曲线被表示为相对于从天然的PSMA底物N-乙酰基天冬氨酰谷氨酸盐(NAAG)的水解释放的谷氨酸盐的量。1的结构上类似的三唑变体，即化合物6(图1，表1)也针对体外的PSMA抑制活性被测试。在该实验中6的Ki值是0.92nM，其中ZJ-43显示出0.35(95％CI，0.2-0.6nM)的Ki值，表明6的亲和力可能明显地小于二价化合物2或3。化合物6用99mTc放射性标记并且其生物学特性在体内被测试。描述那些生物学数据的原稿在准备中。
表1：PSMA抑制活性
化合物 Ki[nM] Ki的95％CI
1 0.91 0.58nM至1.45nM
2 0.10 0.07nM至0.16nM
3 0.08 0.05nM至0.12nM
ZJ43 1.16 0.92nM至1.46nM
6 0.92* 0.06nM至12nM
*单独的实验(见文本)
实施例9
图2示出[111In]3在具有PSMA+PC3-PIP异种移植物和PSMA-PC3-flu异种移植物两者的SCID小鼠中的体内药代动力学行为。使用同基因型的PSMA+PIP对PSMA-flu的对比是优选的，因为两种细胞系在表型上是相同的，仅在PSMA表达上不同。在该实验中44.4MBq(1.2mCi)的[111In]3被静脉内施用，并且动物在八天的时间段内被反复地成像。强烈的放射性示踪剂摄取仅见于PSMA+PIP肿瘤和肾脏。放射性示踪剂的肾脏摄取部分地是由于其排泄途径以及由于来自PSMA在小鼠肾脏中表达的特定摄取。从肾脏和非靶组织清除放射性比从靶肿瘤清除放射性更迅速，使得到注射后(p.i.)48h时，观察到高的肿瘤/背景比率(图4)。明显地，PSMA+肿瘤可以成像，直到注射后八天。为了验证体内成像数据，[111In]3还针对其体外药代动力学被评估。表2示出在注射后2h和24h放射性示踪剂在选择的器官中的每克百分比注射剂量(％ID/g)。化合物[111In]3在PSMA+PC3-PIP异种移植物中表现出PSMA依赖性的结合，在肿瘤部位连续积聚直到24h。我们观察到分别在2h和24h的31.93±5.87％ID/g(SEM)和34.03±7.53％ID/g(SEM)的肿瘤摄取值。在2h，血液、脾脏、胃肠道、肾脏以及膀胱表现出最高的摄取。证明了从肾脏的稳定清除，从在2h的168.67±14.12％ID/g到在24h的66.86±14.22％ID/g。[111In]3的肿瘤摄取值有利地与低分子量的单价PSMA成像剂[10、13、14、16、22、28-31]对比，所述低分子量的单价PSMA成像剂包括最近已经被施用到人受试者的N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-[18F]氟苄基-L-半胱氨酸、N-[N-[(S)-1,3-二羧基丙基]氨基甲酰基]-4-[18F]氟苄基-1-半胱氨酸(DCFBC)(Cancer Biol Ther.2008；7:974-982)。
表2：[111In]3的生物分布
2小时 24小时
血液 0.12±0.04 0.02±0.01
心脏 0.16±0.05 0.03±0.01
肺 1.84±0.26 0.17±0.04
肝脏 0.19±0.03 0.16±0.03
胃 0.22±0.07 0.03±0.01
胰腺 0.43±0.10 0.05±0.02
脾脏 12.33±3.02 0.64±0.22
脂肪 0.57±0.17 0.19±0.23
肾脏 168.67±14.18 66.86±14.22
肌肉 0.16±0.08 0.03±0.01
小肠 0.10±0.03 0.04±0.01
大肠 0.27±0.05 0.05±0.03
膀胱 2.61±1.36 0.52±0.27
PC-3 PIP 31.93±5.87 34.03±7.53
PC-3 flu 0.16±0.03 0.09±0.03
PIP：flu 203 379
PIP：血液 257 2,254
PI：肌肉 199 1,220
结果被表示为组织的每克百分比注射剂量(％ID/g)；n＝4。
实施例10
二价化合物[111In]3的体内特性还与我们的先导的DOTA-螯合的单价化合物[111In]5(图5和表3)相比。[111In]5在2h p.i.的PSMA+肿瘤摄取是29.72±8.09％ID/g，这与二价化合物[111In]3的PSMA+肿瘤摄取在相同的范围中。然而，在24h p.i.，单价的[111In]5示出比二价的[111In]3(34.03±7.53％ID/g)明显更低的摄取(23.17±3.53％ID/g)。在所有的时间点，[111In]5的肾脏保留比[111In]3的肾脏保留明显更低。延长的肿瘤保留和从非靶组织的迅速清除导致在24h二价的[111In]3的非常高的靶标对非靶标的比率：379的PSMA+PIP肿瘤对PSMA-flu肿瘤的比率；2,254的肿瘤对血液的比率；以及1,220的肿瘤对肌肉的比率。相应的单价化合物[111In]5在相应的对比中显示出265、1,027以及1,136的值。[111In]3与[111In]5相比，在肿瘤中的较高的摄取和明显的保留反映出前者的多聚体设计的优点，所述多聚体设计除了对靶结合的亲和力的预期多价效果之外还提供改进的体内保留。对那些结果的一种解释可能是一个PSMA-靶向部分的结合将会明显地增强同源二聚体的另一个PSMA-靶向部分在PSMA的活性部位附近的局部浓度，这可导致较快的受体结合速率或较慢的解离速率并且翻译成在肿瘤中较高的摄取和较长的保留时间。分子尺寸的明显增加也可以延长二聚体的循环时间并且因此降低肿瘤清除率。
表3：[111In]5的生物分布
Figure BDA0001254367470000331
Figure BDA0001254367470000341
结果被表示为组织的每克百分比注射剂量(％ID/g)；n＝4。
本文所引用的包括出版物、专利申请、以及专利的所有参考文献据此通过引用并入，达到如同每个参考文献被单独地并且特别地指出通过引用并入并且以其整体在本文中被陈述的同样的程度。
除非本文另外指出或明显地与上下文矛盾，否则术语“一(a)”和“一(an)”以及“该(the)”以及类似的指示物在描述本发明的上下文中(特别是在以下权利要求的上下文中)的使用被解释为覆盖单数和复数两者。除非另外说明，否则术语“包含(comprising)”、“含有(having)”、“包括(including)”、以及“包含(containing)”被解释为是开放式的术语(即，意指“包括但不限于”)。除非本文另外指出，否则本文对值的范围的表述仅仅意图用作单独地指出落在该范围内的每个单独的值的简写方法，并且每个单独的值被并入本说明书，如同其在本文中被单独地叙述一样。除非本文另外指出或另外明显地与上下文矛盾，否则本文描述的所有方法可以按照任何适当的顺序来进行。除非另外要求，否则本文所提供的任何以及所有的实例、或例证性语言(例如，“比如”)的使用仅仅意图更好地阐明本发明并且不会对本发明的范围造成限制。在本说明书中没有语言应被解释为表示如本发明的实践所必需的任何未要求的要素。
本文描述了包括用于实施本发明的本发明人已知的最佳模式的本发明的优选实施方案。在阅读前述描述之后，那些优选的实施方案的变化形式对于本领域的普通技术人员而言可以变得明显。本发明人预期技术人员适当地利用这样的变化形式，并且本发明人意图本发明与如本文特别描述的不同地被实施。因此，如被可适用的法律允许，本发明包括在此所附的权利要求中所叙述的主题的所有的变型和等效物。此外，除非本文另外指出或另外明显地与上下文矛盾，否则上面所描述的要素以其所有可能的变化形式的任何组合被本发明包括。

Claims (8)

1.一种式I的化合物：
Figure FDA0002649259260000011
其中Z是H、CO2H、NH2、SH或OH；
其中m是1；
其中R1是相同或不同的部分并且选自由以下组成的组：
Figure FDA0002649259260000012
Figure FDA0002649259260000021
其中R2是螯合部分、荧光染料或H，
其中当R2是螯合部分时，R2能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；
或其药学上可接受的盐。
2.一种式VI的化合物：
Figure FDA0002649259260000031
其中R1是相同或不同的部分并且选自由以下组成的组：
Figure FDA0002649259260000032
Figure FDA0002649259260000041
其中R是螯合部分、荧光染料或H，其中当R是螯合部分时，R能够被结合到在成像中有用的或作为细胞毒性部分的金属离子；
或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种或更多种其它的生物活性剂。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种或更多种其它的抗癌化合物。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中癌症的药物中的用途，其中当所述药物被施用时，向所述受试者施用有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述癌症是前列腺癌。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于使受试者中前列腺癌成像的制剂中的用途，其中当所述制剂被施用时，向所述受试者施用有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐，或其药物组合物，并且其中R2是结合至在成像中有用的金属离子的螯合部分、或荧光染料。
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