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CN107207407A - 用于治疗疾病和病症的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗疾病和病症的组合物和方法 Download PDF

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CN107207407A
CN107207407A CN201580075792.1A CN201580075792A CN107207407A CN 107207407 A CN107207407 A CN 107207407A CN 201580075792 A CN201580075792 A CN 201580075792A CN 107207407 A CN107207407 A CN 107207407A
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University of Pittsburgh
US Department of Veterans Affairs
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Abstract

一种式II化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：其中：X1为支链或非支链的C1‑10烷基、(CH2)s‑NH‑(CH2)t、(CH2)s‑O‑(CH2)t或(CH2)s‑C(NH2)‑(CH2)v‑NH‑(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；A和B各自独立地为C6‑10芳基、C6‑10芳基‑C1‑6烷基、C3‑9杂芳基或C3‑9杂芳基‑C1‑6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；C和D各自独立地为C3‑7环烷基、C3‑7环烷基‑C1‑6烷基、C3‑7杂环烷基、C3‑7杂环烷基‑C1‑6烷基、C6‑10芳基、C6‑10芳基‑C1‑6烷基、C3‑9杂芳基或C3‑9杂芳基‑C1‑6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；每个Rg独立地为卤素、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、羟基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤代烷氧基、氨基、C1‑6烷基氨基或二C1‑6烷基氨基；并且n1和p1各自独立地为1至10的整数。

Description

用于治疗疾病和病症的组合物和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2014年12月10日提交的美国临时申请No.62/090,309的权益。
政府支持认可
本发明是根据由国立卫生研究院(National Institute of Health)授予的HL116472、UH2HL123502、HL081784、HL068135、HL096376、HL098174和HL097376在政府支持下完成的。政府对本发明有一定的权利。
背景技术
感染毒性病原体后响应于宿主细胞损伤或激活免疫效应细胞(T细胞、巨噬细胞等)上的受体的相关刺激物而分泌促炎性细胞因子是许多疾病，包括各种呼吸系统疾病的基础。例如，急性和慢性支气管炎、肺气肿、呼吸道感染(肺炎、胸膜炎)、流感(包括流行性感冒)、肺移植后排斥反应(包括急性和慢性排斥和闭塞性细支气管炎)、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、哮喘、囊性纤维化和支气管扩张都与损伤性细胞因子的激活有关。阻断细胞因子释放和循环的努力已经集中在施用全身糖皮质激素或针对特定细胞因子如TNFα和IL-1p的靶向抗炎药。
TNF受体相关因子(TRAF)是主要参与炎症调节、抗病毒反应和细胞凋亡的蛋白家族。存在六种已良好表征的TRAF蛋白(TRAF1-6)，并且最近鉴定出了一种较新的同源物TRAF7。所有TRAF成员共享一个高度保守的C末端结构域，该C末端结构域介导与跨膜TNF受体的相互作用。鉴定TRAF蛋白显著地有助于解释来源于TNFR超家族和Toll样/白介素-1受体(TLR/IL-1R)家族的信号转导的分子机制。TRAF家族蛋白与IL-1受体、TLR、CD40、RANK、I-TAC、p75NGF受体等相互作用。具体地，TRAF2、TRAF5和TRAF6充当将细胞表面受体与下游激酶级联反应关联的衔接蛋白，下游激酶级联反应继而激活关键转录因子，诸如核因子kB(NFkB)，从而导致细胞因子基因表达。随着免疫应答的扩大，TRAF介导的细胞因子释放导致水肿、多器官衰竭和休克的深刻影响。然而，TRAF蛋白具有核心作用，因为它们介导引起若干种下游细胞因子的转录激活的信号转导。这些发现表明，设计用于选择性调节TRAF蛋白丰度的手段可以充当新颖的治疗干预策略。然而，迄今为止，关于在蛋白质稳定性层级上对TRAF家族进行的分子调控知之甚少。用于调节细胞中TRAF蛋白浓度的策略可以充当设计新类型抗炎药的基础。
蛋白质的泛素化标志着蛋白质被蛋白酶体降解或经由溶酶体降解，并且调节不同的过程。泛素与靶蛋白的缀合通过一系列涉及E1泛素激活酶的酶促反应调控，泛素从E1激活酶转移到E2缀合酶，并且最后由E3-泛素连接酶催化而在底物的必需氨基酸赖氨酸和泛素的c末端之间产生异肽键。在许多E3连接酶中，Skp-Cullinl-F盒(SCF)超家族是研究最多的。SCF复合物具有由Skpl、Cullinl和E2泛素缀合(Ubc)酶组成的催化核心复合物。SCF复合物还含有称为F盒蛋白的衔接蛋白受体亚基，该衔接蛋白受体亚基通过磷酸特异性结构域相互作用靶向数百个底物。F盒蛋白具有两个结构域：NH2末端的F盒基序和C末端的富含亮氨酸的重复(LRR)基序或WD重复基序。SCF复合物使用F盒基序来结合Skpl，而富含亮氨酸/WD重复基序用于底物识别。
已经发现泛素E3连接酶亚基FBXO3足以泛素化并介导另一种相对近期鉴定的泛素E3连接酶亚基FBXL2的蛋白酶体降解。此外，FBXL2看起来通过靶向TRAF蛋白家族以在上皮和单核细胞中清除该等TRAF蛋白来充当炎症的“打断物”。因此，FBXO3的激活导致FBXL2泛素化和降解，从而增加免疫反应性TRAF和细胞因子产生并损害肺功能。支气管炎和其他呼吸系统疾病以及呼吸道损伤引起增加的FBXO3活性。因此，FBXO3功能的小分子抑制剂可用于预防和治疗这些呼吸道疾病和损伤。
发明内容
本发明的各种实施方案涉及通式I的化合物：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药；其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，R1和R2可以是相同的，并且在某些实施方案中，R1和R2可以为对位构型。在特定实施方案中，R1和R2可以各自独立地选自6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基等，并且在各种实施方案中，R1和R2可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的Rg基团取代。在一些实施方案中，R1和R2可以各自独立地包含接头杂原子。例如，R1和R2可以各自独立地选自：
在某些实施方案中，每个R1和R2可以各自独立地选自吡咯烷和哌啶。
在一些实施方案中，每个R1和R2可以独立地为叔胺。例如，每个R1和R2可以独立地为式-NR3R4，其中每个R3和R4独立地选自C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在一些实施方案中，R3和R4可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的取代基取代。
在其他实施方案中，每个R1和R2可以独立地为仲胺，并且在一些实施方案中，该仲胺可以包括支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在某些实施方案中，该支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基被至少一个选自由以下项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
在各种实施方案中，上述X可以选自(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在某些实施方案中，X可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，X可以为支链的C1-10烷基。例如，X可以选自-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)-或–(CH2)2C(NH2)CH2NHCH2-。
在一些实施方案中，本发明的化合物可为式Ia：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药；其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数；并且R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。上文对R1、R2和X的各种描述中的任一者可以应用于式Ia化合物。
某些实施方案涉及包含通式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物：
其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，R1和R2可以是相同的，并且在某些实施方案中，R1和R2可以为对位构型。在特定实施方案中，R1和R2可以各自独立地选自6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基等，并且在各种实施方案中，R1和R2可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的Rg基团取代。在一些实施方案中，R1和R2可以各自独立地包含接头杂原子。例如，R1和R2可以各自独立地选自：
在某些实施方案中，每个R1和R2可以各自独立地选自吡咯烷和哌啶。
在一些实施方案中，每个R1和R2可以独立地为叔胺。例如，每个R1和R2可以独立地为式-NR3R4，其中每个R3和R4独立地选自C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在一些实施方案中，R3和R4可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的取代基取代。
在其他实施方案中，每个R1和R2可以独立地为仲胺，并且在一些实施方案中，该仲胺可以包括支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在某些实施方案中，该支链的C1-10烷基、C1-10烯基和C1-10炔基被至少一个选自由以下项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
在各种实施方案中，上述X可以选自(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在某些实施方案中，X可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，X可以为支链的C1-10烷基。例如，X可以选自-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-或-CH2C(CH3)(CH3)-。
在一些实施方案中，本发明的化合物可为式Ia：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药；其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数；并且R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。上文对R1、R2和X的各种描述中的任一者可以应用于式Ia化合物。
在一些实施方案中，该载体可以选自水、乙醇、多元醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、植物油、坚果油、以及它们的混合物。在特定实施方案中，该药物组合物还可以包含至少一种调味剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂(disintegrant)、表面改性剂、表面活性剂、助悬剂、稳定剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、崩解剂(disintegrating agent)、包封材料等或它们的组合。在其他实施方案中，药物组合物还可以包括至少一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物等，以及它们的组合。在某些实施方案中，式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以为药物组合物总重量的约15重量％至约95重量％。在一些实施方案中，所述药物组合物可以是单位剂量形式，并且在特定实施方案中，每个单位剂量可以包括约0.5mg至约500mg的式I的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药。
其他实施方案涉及用于治疗疾病或病症的方法，包括以下步骤：向需要治疗的患者施用包含通式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物：
其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t或(CH2)s-O-(CH2)t，其中s和t各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数。
在一些实施方案中，R1和R2可以是相同的，并且在某些实施方案中，R1和R2可以为对位构型。在特定实施方案中，R1和R2可以各自独立地选自6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基或5元杂环烷基等，并且在各种实施方案中，R1和R2可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的Rg基团取代。在一些实施方案中，R1和R2可以各自独立地包含接头杂原子。例如，R1和R2可以各自独立地选自：
在某些实施方案中，每个R1和R2可以各自独立地选自吡咯烷和哌啶。
在一些实施方案中，每个R1和R2可以独立地为叔胺。例如，每个R1和R2可以独立地为式-NR3R4，其中每个R3和R4独立地选自C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在一些实施方案中，R3和R4可以各自独立地被至少一个选自卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基中的取代基取代。
在其他实施方案中，每个R1和R2可以独立地为仲胺，并且在一些实施方案中，该仲胺可以包括支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。在某些实施方案中，该支链的C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基被至少一个选自由以下项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
在各种实施方案中，上述X可以选自(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在某些实施方案中，X可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，X可以为支链的C1-10烷基。例如，X可以选自-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-或-CH2C(CH3)(CH3)-。
在一些实施方案中，本发明的化合物可为式Ia：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药；其中X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t或(CH2)s-O-(CH2)t，其中s和t各自独立地为1至5的整数；R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且n和p各自独立地为1至10的整数；并且R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。上文对R1、R2和X的各种描述中的任一者可以应用于式Ia化合物。
本文还公开了一种式II化合物，或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X1为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A和B各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地由1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
C和D各自独立地为C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地由1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n1和p1各自独立地为1至10的整数。
在各种实施方案中，式I、式II或式III化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以有效量施用。在一些实施方案中，有效量可以为约0.5mg至约500mg的式I或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，并且在某些实施方案中，有效量可以为每kg患者体重约0.5mg/kg至约500mg/kg的化合物。在特定实施方案中，施用可以包括口服给药、通过植入给药、肠胃外注射、静脉内注射、腹膜内注射、皮下注射、推注、输注、直肠给药、阴道给药、透皮给药、吸入等、以及它们的组合。在某些实施方案中，所述方法还可以包括以下步骤：施用至少一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物、以及它们的组合，它们与式I或Ia、II或III化合物同时施用或在相同的疗程中。
通过参照附图进行以下详细描述，上述内容将变得更加显而易见。
附图说明
为了更好地理解本公开内容并显示如何实施本公开内容，现在将参考附图。要强调的是，所示的细节仅作为示例，并且仅用于说明性地论述本公开的优选实施方案的目的，并且被提出用于提供被认为是最有用和容易理解的对本发明的原理和构思方面的描述。就这一点而言，不试图以超过本发明的基本理解所必需的更多细节来显示本发明的结构细节，结合附图进行的描述使得可以如何在实践中体现本发明的若干形式对于本领域的技术人员而言变得显而易见。在附图中：
图1A至图1I是示出本文目前公开的化合物的表格。
图2A至图2B示出了本文目前公开的其他化合物。
图3示出了本文公开的其他化合物。
图4示出测定结果。将100K活PBMC/孔(96孔格式)接种在300ul培养基(10％RPMI)中。将细胞用化合物(1421、1261、1563或1568)预处理4小时(10pg/ml至10000pg/ml)，然后暴露于LPS(10ng/ml)另外2小时。收集50ul培养基，稀释至250μl，用ELISA测定TNF浓度(n＝6)。化合物1261具有以下结构：
图5示出测定结果。化合物BC-1421减少了LPS诱发的肺部炎症。将BC-1421通过口服施用至小鼠，然后立即用LPS(3mg/kg，静脉注射)刺激小鼠另外18小时。然后将小鼠安乐死，将肺用盐水灌洗，收获，然后匀浆化。测量灌洗蛋白、细胞计数和细胞因子分泌。数据表示n＝4-5只小鼠/组，相对于载体*P<0.05。
具体实施方式
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定方法、组合物或方法，因为它们可以变化。还应当理解，在描述中使用的术语仅用于描述特定版本或实施方案的目的，并不意欲限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有如由本领域中的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料可用于实践或测试本发明的实施方案，但是现在描述优选的方法、装置和材料。本文所提及的所有出版物全文以引用方式并入本文中。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于先前的发明而无权提前提出此类公开内容。
需注意，如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括多个指代物，除非上下文另外明确指出。
如本文所使用的，术语“约”是指正在使用其的数字的数值的正或负10％。因此，约50％意谓在45％至55％的范围内。
“任选的”或“任选地”可以被认为是指随后描述的结构、事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括事件发生的情况和事件不发生的情况。
如本文所用的“施用/给药”包括由另一个人对个体进行施用/给药或由个体进行自身施用/给药。
术语“烷基”本身或作为另一基团的一部分来指代具有1至10个碳原子的直链和支链饱和碳链基团。除非链长另有限制，这种“烷基”包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4,4-二甲基戊基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基和癸基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指与氧原子连接的任何上述烷基，由式-OR表示，其中R是烷基。“烷氧基”或“烷基氧基”的典型示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧羰基”是指烷氧基取代的羰基，-C(O)OR，其中R表示任选取代的烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基或类似部分。
术语“烯基”本身或作为另一基团的一部分来指代具有2至10个碳原子并且在链中的两个碳原子之间具有至少一个双键的直链或支链不饱和碳链基团。除非链长另有限制，这种“烯基”包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。
术语“炔基”本身或作为另一基团的一部分来指代具有2至10个碳原子并且在链中两个碳原子之间具有至少一个三键的直链或支链不饱和碳链基团。除非链长另有限制，这种“炔基”包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。
在本文中存在烯基或炔基部分作为取代基的所有情况下，不饱和键，即乙烯基或次乙基键，通常不直接附接至氮、氧或硫部分上。
术语“芳基”本身或作为另一基团的一部分来指代在环部分中含有6至12个碳的单环或双环芳族基团。典型的示例包括苯基、联苯基、萘基或四氢萘基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”本身或作为另一基团的一部分来指代具有芳基取代基的如上所述C1-6烷基，芳基取代基为诸如苄基、苯乙基或2-萘基甲基。
“芳氧基”或“杂芳氧基”是指式-OAr的基团，其中Ar分别为芳基或杂芳基。
如本文所采用的“杂芳基”是指具有5至14个环原子；在环阵列中共享6、10或14个π电子；并且含有碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫杂原子的基团。杂芳基的示例包括但不限于噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色满基、呫吨基、啡噁噻基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌间二氮杂苯(perimidinyl)、菲咯啉基、吩嗪基、异噻唑基、吩噻嗪基、异噁唑基、呋咱基、吩噁嗪基和四唑基。芳基或杂芳基可以被包括但不限于以下的一个或多个基团取代：烷基、炔基、烯基、芳基、卤素、硝基、氨基、酯、酮、醛、羟基、羧酸或烷氧基，或者芳基或杂芳基可以是不取代的。
如本文所用的术语“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”均是指附接至烷基的杂芳基。典型示例包括2-(3-吡啶基)乙基、3-(2-呋喃基)-正丙基、3-(3-噻吩基)-正丙基和4-(1-异喹啉基)-正丁基。
术语“环烷基”本身或作为另一基团的一部分来指代含有3至9个碳原子的任何饱和或部分不饱和的环状结构。典型的示例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环壬基。
术语“环烷基烷基”或“环烷基(烷基)”本身或作为另一基团的一部分来指代附接至烷基的环烷基。典型示例为2-环戊基乙基、环己基甲基、环戊基甲基、3-环己基-正丙基和5-环丁基-正丙基。
术语“环烯基”本身或作为另一基团的一部分来指代含有3至9个碳原子和1至3个碳-碳双键的部分不饱和环状结构。典型示例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、环辛烯基、环辛二烯基、环辛三烯基、环壬烯基和环壬二烯基。
术语“杂环”或“杂环烷基”本身或作为另一基团的一部分来指代具有5至14个环碳原子和1、2、3或4个氧、氮或硫环杂原子的任何饱和或部分不饱和的环系。典型的示例包括：吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、吗啉基和二氧杂环己基。典型的部分不饱和示例包括吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、二氢吡啶基、四氢吡啶基和二氢吡喃基。术语“杂原子”用于表示结合到脂族或环状碳链中的氧原子(“O”)、硫原子(“S”)或氮原子(“N”)，该碳链可以包括或可以不包括一个或多个双键。例如，当杂原子是氮时，其可以形成NRaRb部分，其中Ra和Rb独立地为氢或C1至C8烷基，或与其所键合的氮一起形成饱和或不饱和的5元环、6元环或7元环。
“取代的”或“取代”是指用一个或多个另外的R基团取代分子或R基团的氢原子。
“R基团”或“取代基”是指单个原子(例如，卤素原子)或共价键合至彼此的一组两个或更多个原子，该单个原子或该组两个或更多个原子共价键合至分子中的一个或多个原子，以通常代替氢原子来满足该分子的该一或多个原子的化合价要求。R基团/取代基的示例包括例如C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、酰氧基、C1-6烷氧基芳基、卤素、C1-6卤代烷基(诸如CF3和CHF2)、C1-6卤代烷氧基(诸如OCF3和OCHF2)、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、巯基、取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、酰胺、氨基酰基、取代的酰胺、二取代的酰胺、硫醇、烷硫基、硫基、硫酸根、磺酸根、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺、取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、芳基、芳C1-6烷基、杂环基和杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基以及含有它们的基团可以进一步任选地被取代。
除非另有定义，如本文所用的术语“任选取代的”或“任选取代基”是指可以由或可以不由1、2、3、4或更多个基团进一步取代的基团。在N-杂环的情况下，任选取代基还可以包括但不限于C1-6烷基，即N-C1-3烷基，更优选甲基，特别地为N-甲基。
术语“羧酸根”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。
术语“酯”是指氢被例如C1-6烷基(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等取代的羧基。CO2C1-3烷基基团是优选的，诸如甲基酯(CO2Me)、乙基酯(CO2Et)和丙基酯(CO2Pr)，并且包括它们的逆酯(例如-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
术语“卤素”是指氟、溴、氯和碘取代基。
术语“卤化烷基”或“卤代烷基”是指如上定义的烷基，这些基团上存在一个或多个氢原子被卤素(F、Cl、Br、I)取代。
“硝基”是指具有结构-NO2的R基团。
术语“氢氧基”和“羟基”可互换使用来指代基团OH。
术语“氨基甲酰基”和“氨基羰基”可互换使用以指代基团NH2-C(O)-。
“酰基”是指具有-C(O)R结构的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
“酰氧基”是指具有结构-OC(O)R-的基团，其中R可以是例如任选取代的烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
术语“胺”或“氨基”是指式-NRR'的基团，其中R和R'可以独立地是氢或烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤化烷基或杂环烷基。例如，“烷基氨基”或“烷基化的氨基”是指-NRR'，其中R或R'中的至少一个为烷基。
“氨基羰基”单独或组合地表示氨基取代的羰基(氨基甲酰基)基团，其中氨基可以任选地被单取代或二取代，诸如由烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷酰基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基等取代。氨基羰基可以是N(R)-C(O)-R(其中R是取代基或H)。
术语“酰胺”或“酰氨基”由式-C(O)NRR'表示，其中R和R'可以独立地为上述氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、卤代烷基或杂环烷基。
“类似物”是化学结构与母体化合物不同的分子，例如同系物(化学结构或质量的增量不同，诸如烷基链的长度不同或含有一个或多个同位素)，一个或多个官能团不同或具有电离变化的分子片段、结构。类似物不一定从母体化合物合成。衍生物是衍生自基础结构的分子。
“动物”是指活的多细胞脊椎动物生物体，是包括例如哺乳动物和鸟类的类别。术语哺乳动物包括人类和非人哺乳动物。类似地，术语“个体”包括人和非人个体，包括鸟类和非人哺乳动物，诸如非人灵长类动物、伴侣动物(诸如狗和猫)、家畜(诸如猪、绵羊、奶牛)，以及非驯养的动物如大型猫科动物。无论处于生物体的生命周期中的何阶段，术语个体都适用。因此，术语个体适用于子宫内或卵内的生物体，具体取决于生物体(即，生物体是哺乳动物还是鸟类，诸如驯养的或野生的禽类)。
术语“个体”包括人和非人个体，包括鸟类和非人哺乳动物，诸如非人灵长类动物、伴侣动物(诸如狗和猫)、家畜(诸如猪、绵羊、奶牛)，以及非驯养的动物如大型猫科动物。无论处于生物体的生命周期中的何阶段，术语个体都适用。因此，术语个体适用于子宫内或卵内的生物体，具体取决于生物体(即，生物体是哺乳动物还是鸟类，诸如驯养的或野生的禽类)。
“抑制”是指抑制疾病或病症的充分发展。
“抑制”也指相对于对照物，生物活性或结合的任何定量或定性降低。
术语“共同施用”或“共同给药”是指在相同的一般时期内施用本文公开的化合物或组合物以及至少一种其他治疗剂，而不需要在相同的确切时刻施用(虽然共同施用/给药包括在相同的确切时刻进行施用)。因此，共同施用/给药可以在同一天或不同天，或在同一周或不同周。另外的治疗剂可以被包含在与本文公开的化合物相同的组合物中。
“治疗有效量”是指足以在用指定药剂治疗的个体中实现期望效果的该药剂的量。例如，本文公开的治疗量的化合物是足以抑制个体炎症的量。理想地，药剂的治疗有效量是足以抑制或治疗疾病或病症而不会在个体体内引起实质性细胞毒性效应的量。药剂的治疗有效量将取决于所治疗的个体、痛苦的严重程度以及治疗组合物的施用方式。
“治疗”是指在疾病或病理病症开始发展后改善该疾病或病理病症的病征或症状的治疗干预措施。如本文所用，关于疾病或病理病症的术语“改善”是指治疗的任何可观察到的有益效果。有益效果可以例如由以下项证明：易患病个体的疾病的临床症状延迟发作、该疾病的一些或所有临床症状的严重程度降低、疾病进展减慢、个体的整体健康或幸福改善，或本领域中众所周知特异于特定疾病的其他参数。短语“治疗疾病”是指抑制疾病的全面发展，例如具有患病(诸如癌症)风险的个体的疾病的全面发展。“预防”疾病或病症是指对未展现疾病病征或仅展现早期病征的个体预防性施用组合物，目的是降低病理或病症发展的风险，或减少病理或病症的严重程度。在本文公开的某些实施方案中，治疗抑制个体的炎症。
本发明的实施方案涉及基于苄星青霉素的化合物和包含这些基于苄星青霉素的化合物的药物组合物，所述化合物和药物组合物用于治疗例如肺相关损伤和疾病，或炎症相关损伤、疾病或病症。其他实施方案涉及用于使用这些化合物和组合物治疗肺相关损伤或疾病或炎症相关损伤、疾病或病症的方法，以及用于制备化合物和包含所述基于苄星青霉素的化合物的药物组合物的方法。在某些实施方案中，本文公开的化合物是FBXO3抑制剂。
一些实施方案的化合物可以具有通式I：
其中：
X为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t或(CH2)s-O-(CH2)t，其中s和t各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们可以各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数。
在各种实施方案中，R1和R2可以是相同或不同的。R1和R2中的每一个可以在每个苯环上的任何位置处进行取代。例如，R1和R2可以相对于分子的二胺连接部分位于邻(o)、间(m)或对(p)位置。在某些实施方案中，R1和R2中的每一个可以位于对位。
在一些实施方案中，R1、R2、或R1和R2两者为6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基、或5元杂环烷基。在某些实施方案中，这些环烷基和杂环烷基可以是饱和的，即不取代的，而在其他实施方案中，R1和R2中的每一个可以由一个或多个Rg基团取代。当R1或R2为杂环烷基时，杂原子可以位于环上的任何位置，并且在一些实施方案中，杂原子可以与基础结构上的苯基形成键合。例如，吡咯烷的氮可以键合至基础结构的苯环碳，以及键合至吡咯烷环的2位和5位碳。这种与基础结构的苯基形成键合的杂原子在本文中将被称为“接头杂原子”。含有接头杂原子的R1和R2基团的示例包括但不限于：
在特定实施方案中，R1和R2中的每一者可以为吡咯烷或哌啶，而在某些实施方案中，R1和R2两者可以均为吡咯烷或哌啶。
在一些实施方案中，R1、R2、或R1和R2两者可以为叔胺。例如，在特定实施方案中，R1、R2、或R1和R2两者可以具有通式结构-NR3R4，其中R3和R4中的每一者可以各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-10芳基、C3-10芳基-C1-6烷基、C3-10杂芳基、C3-10杂芳基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们中的每一者可以为不取代的或被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基取代。在某些实施方案中，R3和R4可以各自独立地为未取代的C1-10烷基、C2-6烷基或C4烷基，而在一些实施方案中，R3和R4可以各自独立地为未取代的C6-8芳基或C6-8杂芳基。
在某些实施方案中，R1、R2、或R1和R2两者可以是具有支链或非支链的C1-10烷基、C1-10烯基、或C1-10炔基的仲胺，该仲胺可以是未取代的或被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基取代。在特定实施方案中，R3和R4可以为为例如3-氨基壬烷、4-氨基壬烷、5-氨基壬烷、3-氨基辛烷、4-氨基辛烷、2-氨基庚烷、3-氨基庚烷、4-氨基庚烷、2-氨基己烷、3-氨基己烷、2-氨基戊烷、3-氨基戊烷等，以及它们的经取代版本。
在一些实施方案中，R1、R2、或R1和R2两者可以为支链的C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基，该等基团可以是不取代的或被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基取代。在某些实施方案中，R1、R2、或R1和R2两者可以为支链的C1-10烷基。例如，在特定实施方案中，每个R1、R2、或R1和R2两者可以为2-壬烷、4-壬烷、5-壬烷、3-辛烷、4-辛烷、2-庚烷、3-庚烷、4-庚烷、2-己烷、3-己烷、2-戊烷、3-氨基戊烷等，以及它们的经取代版本。
各种实施方案包括不同上述R1和R2的任何组合。例如，在一些实施方案中，R1可以为环烷基或杂环烷基，而R2可以为叔胺、仲胺或支链C1-10烷基。在其他实施方案中，R1可以为叔胺或仲胺，而R2可以为支链的C1-10烷基。本发明的实施方案涵盖上述R1和R2的所有组合。
在某些实施方案中，X可以为-(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在特定实施方案中，s和t可以为1或2。因此，在一些实施方案中，X可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。
在X为C1-10烷基的情况下，C1-10烷基可以为支链或非支链的，并且在某些实施方案中，C1-10烷基可以为支链的。虽然分支的大小和特征在各个实施方案中可能不同，但在某些实施方案中，每个分支点可以包括甲基、乙基、丙基或丁基。这种分支可以在连接二胺接头的胺的烷基链上的一个或多个位置处发生。例如，连接胺的C3-烷基、C4-烷基、或C5-烷基链可以包括在相邻或不相邻的碳上的两个单独甲基、乙基或丙基支链，并且在其他实施方案中，两个甲基、乙基或丙基支链可以从连接胺的C3-烷基、C4-烷基或C5-烷基链上的单一碳延伸。上述定义所包括的X的示例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)-等。因此，在各种实施方案中，X可以为C1-8烷基、C1-6烷基、C1-5烷基或C1-6烷基。
在各种实施方案中，n和p可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，n和p可以独立地为1至8、1至6、或2至10的整数。在特定实施方案中，n和p可以是相同的并且可以是1至3，并且在某些实施方案中，n和p可以是1。
在其他实施方案中，每个苯环可另外被除了R1和R2所包含的那些以外的至少一个取代基取代。因此，实施方案包括式Ia化合物：
其中R1、R2、X、n和p如在上文所述的各种实施方案中所描述的定义，并且R5和R6各自独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基。在特定实施方案中，R5和R6可以各自独立地为卤素或甲基。在一些实施方案中，式Ia化合物的苯环可以被一个R5、R6、或R5和R6两者取代，并且在其他实施方案中，式Ia化合物可以被两个或三个R5、R6、或R5和R6两者取代。
上述各种实施方案包括上述化合物的所有立体异构体和光学异构体，包括所有单独的对映异构体，对映异构体的任何混合物，以及可能由于原子结构不对称而产生的非对映异构体。实施方案还包括纯化的对映异构体，其可以含有或不含有残留的非所选对映异构体或非对映异构体。因此，化合物和组合物可以作为单独的纯对映异构体或作为立体异构混合物提供，包括外消旋的混合物。在某些实施方案中，本文公开的化合物是被合成为或纯化为基本上纯的形式，诸如90％对映异构体过量、95％对映异构体过量、97％对映异构体过量或甚至大于99％对映异构体过量，诸如为对映纯形式。
由式I和Ia包括的化合物的示例提供于表1中：
另外的实施方案涉及式II化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X1为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A和B各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
C和D各自独立地为C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n1和p1各自独立地为1至10的整数。
在各种实施方案中，A和B可以是相同或不同的。在一些实施方案中，每个A和B可以独立地为环己基、苯基、6元杂芳基、6元杂环烷基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、5元杂芳基或5元杂环烷基，它们中的每一个可以被一个或多个Rg基团取代。在某些实施方案中，Rg是卤素，特别是氟。6元杂芳基、6元杂环烷基、5元杂芳基和5元杂环烷基的各种示例在上文关于术语“杂环”提供。在某些实施方案中，A和B各自独立地为6元杂芳基、6元杂环烷基、5元杂芳基或5元杂环烷基，例如但不限于吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基；1,2,4-噁二唑基；和1,3,4-噁二唑基)、异噁唑基、呋咱基(furazanyl)、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。在具体实施方案中，每个A和B可以独立地为咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基或嘧啶基。
C和D可以是相同或不同的，并且可以是任何环形结构。例如，在一些实施方案中，每个A和B可以独立地为环己基、苯基、6元杂芳基、6元杂环烷基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、5元杂芳基或5元杂环烷基，它们中的每一个可以被一个或多个Rg基团取代。6元杂芳基、6元杂环烷基、5元杂芳基和5元杂环烷基的各种示例在上文关于术语“杂环”提供。在某些实施方案中，A和B各自独立地为6元杂芳基、6元杂环烷基、5元杂芳基和5元杂环烷基，例如但不限于吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基；1,2,4-噁二唑基；和1,3,4-噁二唑基)、异噁唑基、呋咱基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基和三嗪基。在特定实施方案中，每个A和B可以独立地为咪唑基、吡啶基、吡唑基、噁二唑基或嘧啶基。C和D中的每一个可以分别在A和B上的任何位置处被取代。例如，C和D可以相对于分子的二胺连接部分位于A和B上的邻(o)、间(m)或对(p)位置。在某些实施方案中，C和D中的每一个可以在对位。
在具体实施方案中，当A和B为苯基时，C和D可以为6元杂芳基或5元杂芳基，它们中的每一个可以被一个或多个Rg基团取代，并且在某些实施方案中，当A和B为苯基时，C和D可以为具有两个或多个杂原子的6元杂芳基或5元杂芳基。在某些实施方案中，Rg是卤素，特别是氟，或C1-6烷基。例如，在一些实施方案中，当A和B是苯基时，C和D可以是任何构型的具杂原子的三唑、噁二唑、嘧啶或三嗪，并且在特定实施方案中，C和D可以是：
等。
在一些实施方案中，A和B各自独立地可以为6元杂芳基，并且C和D各自独立地为任何环状结构，例如环己基、苯基、6-元杂芳基，6元杂环烷基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、5元杂芳基或5元杂环烷基，它们中的每一个可以被一个或多个Rg基团取代。在此类实施方案中，A和B可以是任何构型的具杂原子的任何吡啶或嘧啶。在A和B是6元杂芳基的实施方案中，C和D可以是上述任何环状结构，包括例如苯基、环戊基、环己基、吡咯基、H-吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3-噁二唑基；1,2,4-噁二唑基；和1,3,4-噁二唑基)、异噁唑基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基(包括1,2,3-三唑基和1,3,4-三唑基)、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基)、二噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡喃基、噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，X1可以为-(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在特定实施方案中，s和t可以为1或2。因此，在一些实施方案中，X1可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。
在X1为C1-10烷基的情况下，该C1-10烷基可以为支链或非支链的，并且在某些实施方案中，该C1-10烷基可以为支链的。虽然分支的大小和特征在各个实施方案中可能不同，但在某些实施方案中，每个分支点可以包括甲基、乙基、丙基或丁基。这种分支可以在连接二胺接头的胺的烷基链上的一个或多个位置处发生。例如，连接胺的C3-烷基、C4-烷基、或C5-烷基链可以包括在相邻或不相邻的碳上的两个单独甲基、乙基或丙基支链，并且在其他实施方案中，两个甲基、乙基或丙基支链可以从连接胺的C3-烷基、C4-烷基或C5-烷基链上的单一碳延伸。上述定义所包括的X1的示例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)-等。因此，在各种实施方案中，X1可以为C1-8烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、或C1-6烷基。
在各种实施方案中，n1和p1可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，n1和p1可以独立地为1至8、1至6、或2至10的整数。在特定实施方案中，n1和p1可以是相同的并且可以是1至3，并且在某些实施方案中，n1和p1可以是1。
在某些实施方案中，A和B各自为苯基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代，所述Rg基团优选为卤素，更优选为氟。
在某些实施方案中，A和B各自为苯基，各自独立地被1个Rg基团取代，所述Rg基团优选为卤素，更优选为氟。
在某些实施方案中，C和D各自独立地为C3-9杂芳基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。
在某些实施方案中，C和D各自独立地为嘧啶基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。
在某些实施方案中，C和D各自独立地为嘧啶基，被1、2或3个独立选择的Rg基团取代，其中Rg为卤素。
本文还公开了式IV化合物，或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中R23至R30各自独立地为氢、卤素或C1-6卤代烷基；并且C、D、n1、X1和p1如结合式II所描述的。在某些实施方案中，R23至R30中的至少一个为卤素，优选氟。具体地，R25和R30为氟。例如，R25和R30为氟，而R23、R24、R26、R27、R28和R29为氢。在某些实施方案中，R25为氟。在某些实施方案中，R26和R29为氟。例如，R26和R29为氟，而R23、R24、R25、R27、R28和R30为氢。在某些实施方案中，n1和p1各自为1。在某些实施方案中，X1为–CH2CH2-。在某些实施方案中，C和D各自独立地为嘧啶基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。
本文还公开了式IVa化合物，或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中R20至R33各自独立地为氢、卤素或C1-6卤代烷基；并且n1、X1和p1如结合式II所描述的。在某些实施方案中，R20至R33中的至少一个为卤素，优选氟。在某些实施方案中，R21和R22各自为氟。
由式II包括的化合物的示例在表2和图2至图3中提供：
其他的实施方案涉及式III化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X2为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A2和B2各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
R1a和R2a各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们可以各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n2和p2各自独立地为1至10的整数。
在各种实施方案中，A2和B2可以各自独立地为6元杂芳基，该6元杂芳基可以由一个或多个Rg基团(诸如上述那些)取代。例如，A2和B2可以是任何构型的具杂原子的任何吡啶或嘧啶。
R1a和R2a中的每一个可以分别在A2和B2上的任何位置处被取代。例如，R1a和R2a可以相对于分子的二胺连接部分位于A2和B2上的邻(o)、间(m)或对(p)位置。在某些实施方案中，R1a和R2a中的每一个可以位于对位。
在一些实施方案中，R1a、R2a、或R1a和R2a两者为6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基、或5元杂环烷基。在某些实施方案中，这些环烷基和杂环烷基可以是饱和的，即不取代的，并且在其他实施方案中，R1和R2中的每一个可以由一个或多个Rg基团取代。当R1a或R2a为杂环烷基时，杂原子可以位于环上的任何位置，并且在一些实施方案中，杂原子可以与基础结构上的苯基形成键合。例如，吡咯烷的氮可以键合至基础结构的苯环碳，以及键合至吡咯烷环的2位和5位碳。与基础结构的苯基形成键合的这种杂原子在本文中将被称为“接头杂原子”。含有接头杂原子的R1和R2基团的示例包括但不限于：
在特定实施方案中，R1a和R2a中的每一者可以为吡咯烷或哌啶，并且在某些实施方案中，R1a和R2a两者可以均为吡咯烷或哌啶。
在一些实施方案中，R1a、R2a、或R1a和R2a两者可以为叔胺。例如，在特定实施方案中，R1a、R2a、或R1a和R2a两者可以具有通式结构-NR3aR4a，其中R3a和R4a中的每一者可以各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-10芳基、C3-10芳基-C1-6烷基、C3-10杂芳基、C3-10杂芳基-C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们中的每一者可以为不取代的或被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基取代。在某些实施方案中，R3a和R4a可以各自独立地为未取代的C1-10烷基、C2-6烷基或C4烷基，并且在一些实施方案中，R3a和R4a可以各自独立地为未取代的C6-8芳基或C6-8杂芳基。
在某些实施方案中，R1a、R2a、或R1a和R2a两者可以是具有支链或非支链的C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基的仲胺，这些基团可以是未取代的或由一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基取代。在特定实施方案中，R3a和R4a可以为例如3-氨基壬烷、4-氨基壬烷、5-氨基壬烷、3-氨基辛烷、4-氨基辛烷、2-氨基庚烷、3-氨基庚烷、4-氨基庚烷、2-氨基己烷、3-氨基己烷、2-氨基戊烷、3-氨基戊烷等，以及它们的经取代版本。
在一些实施方案中，R1a、R2a、或R1a和R2a两者可以为支链的C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基，该等基团可以是不取代的或被一个或多个卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基取代。在某些实施方案中，R1a、R2a、或R1a和R2a两者可以为支链的C1-10烷基。例如，在特定实施方案中，每个R1a、R2a、或R1a和R2a两者可以为2-壬烷、4-壬烷、5-壬烷、3-辛烷、4-辛烷、2-庚烷、3-庚烷、4-庚烷、2-己烷、3-己烷、2-戊烷、3-氨基戊烷等，以及它们的经取代版本。
各种实施方案包括不同上述R1a和R2a的任何组合。例如，在一些实施方案中，R1a可以为环烷基或杂环烷基，而R2a可以为叔胺、仲胺或支链C1-10烷基。在其他实施方案中，R1a可以为叔胺或仲胺，而R2a可以为支链的C1-10烷基。本发明的实施方案涵盖上述R1a和R2a的所有组合。
在某些实施方案中，X2可以为-(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数，并且在特定实施方案中，s和t可以为1或2。因此，在一些实施方案中，X2可以为-CH2-NH-CH2-或-CH2-O-CH2-。
在X2为C1-10烷基的情况下，该C1-10烷基可以为支链或非支链的，并且在某些实施方案中，该C1-10烷基可以为支链的。虽然分支的大小和特征在各个实施方案中可能不同，但在某些实施方案中，每个分支点可以包括甲基、乙基、丙基或丁基。这种分支可以在连接二胺接头的胺的烷基链上的一个或多个位置处发生。例如，连接胺的C3-烷基、C4-烷基、或C5-烷基链可以包括在相邻或不相邻的碳上的两个单独的甲基、乙基或丙基支链，并且在其他实施方案中，两个甲基、乙基或丙基支链可以从连接胺的C3-烷基、C4-烷基或C5-烷基链上的单一碳延伸。上述定义所包括的X2的示例包括但不限于-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)-等。因此，在各种实施方案中，X可以为C1-8烷基、C1-6烷基、C1-5烷基或C1-6烷基。
在各种实施方案中，n2和p2可以是相同或不同的。例如，在一些实施方案中，n2和p2可以独立地为1至8、1至6、或2至10的整数。在特定实施方案中，n2和p2可以是相同的并且可以是1至3，并且在某些实施方案中，n2和p2可以是1。
在一些实施方案中，上述化合物可以是游离碱或盐形式。术语“药学上可接受的盐”是指例如无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。目前公开的化合物的“药学上可接受的盐”还包括由阳离子如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌，以及由碱如氨、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和四甲基氢氧化铵形成的那些。
这些盐可以通过标准方法制备，例如通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应。本说明书中列举的任何化学化合物可替代地作为其药学上可接受的盐施用。“药学上可接受的盐”也包括游离酸、碱和两性离子形式。对合适的药学上可接受的盐的描述可见于Handbook of Pharmaceutical Salts,Properties,Selection and Use,Wiley VCH(2002)。当本文公开的化合物包括酸性官能团如羧基时，则用于羧基的合适的药学上可接受的阳离子是本领域的技术人员熟知的，并且包括碱金属、碱土金属、铵、季铵阳离子等。这种盐是本领域的技术人员已知的。关于“药理学上可接受的盐”的其他实例，请参见Berge等人，J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
药学上可接受的酸加成盐可以通过用这种合适的酸处理碱形式来方便地获得。合适的酸包括例如无机酸，诸如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。相反，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而转化为游离碱形式。
含有酸性质子的化合物也可以通过用合适的有机和无机碱处理而转化成它们的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等；使用有机碱形成的盐，例如苄星青霉素、N-甲基-D-葡糖胺、海巴明盐；以及使用氨基酸形成的盐，例如精氨酸、赖氨酸等。用于本发明化合物的胺碱(及其相应的铵离子)的具体示例包括但不限于吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环壬烷、二氮杂双环十一碳烯、N-甲基-N-乙胺、二乙胺、三乙胺、二异丙基乙胺、单(2-羟乙基)胺、双(2-羟乙基)胺或三(2-羟乙基)胺、2-羟基叔丁胺、三(羟甲基)甲胺、N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺、三(2-羟乙基)胺和N-甲基-D-葡糖胺。关于“药理学上可接受的盐”的其他实例，请参见Berge等人，J.Pharm.Sci.66:1(1977)。
在其他实施方案中，上述化合物可以是酯形式。“药学上可接受的酯”包括无机酯，诸如单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。在这些酯中，除非另有说明，存在的任何烷基部分有利地含有1至18个碳原子，特别地1至6个碳原子，更特别地1至4个碳原子。存在于这些酯中的任何环烷基部分有利地含有3至6个碳原子。存在于这些酯中的任何芳基部分有利地包括任选取代的苯基，如以上碳环基(carbocycylyl)的定义所示。因此，药学上可接受的酯包括C1-C22脂肪酸酯，诸如乙酰基酯、叔丁基酯或长链的直链或支链不饱和或ω-6单不饱和脂肪酸酯，诸如棕榈酰酯、硬脂酰酯等。替代的芳基或杂芳基酯包括苯甲酰酯、吡啶基甲酰酯(pyridylmethyloyl)等，它们中的任何一者可以是被取代的，如在上述碳环基中所定义的。另外的药学上可接受的酯包括脂族L-氨基酸酯，诸如亮氨酰酯、异亮氨酰酯、以及特别是缬氨酰酯。因此代表性的酯包括其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自以下项的羧酸酯：直链或支链烷基(例如，甲基、正丙基、叔丁基或正丁基)、环烷基、烷氧基烷基(例如，甲氧基甲基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基甲基)、芳基(例如，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基)或氨基)；磺酸酯，诸如烷基磺酰酯或芳烷基磺酰酯(例如甲磺酰酯)；或氨基酸酯(例如，L-缬氨酰酯或L-异亮氨酰酯)。
其他实施方案包括上述化合物的前药。前药是活性或无活性的化合物，在将该前药施用于个体后，其通过体内生理作用(如水解、代谢等)被化学改性成活性化合物。如本文情境中使用的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物，诸如酯、酰胺和磷酸盐，使得该衍生物的所得体内生物转化产物是如在本文所描述的化合物中定义的活性药物。前药优选具有优异的水溶性、增加的生物利用度并且在体内容易地代谢为活性抑制剂。本文所述化合物的前药可以通过以下方式来制备：改性该化合物中存在的官能团，使得改性处通过常规操作或在体内被裂解成母体化合物。制备和使用前药所涉及的适用性和技术是本领域的技术人员熟知的。关于涉及酯的前药的综述性讨论，请参见Svensson和Tunek，Drug MetabolismReviews165(1988)。
化合物的前药形式可以以非活性形式或具有降低的活性的形式施用，该前药形式通过酶促或化学过程转化为药物的活性或更具活性形式。例如，在一些实施方案中，化合物的前药形式，诸如上述那些，可以包括一种或多种能够通过溶剂分解、水解或生理代谢来去除以释放药物活性形式的化合物的代谢可裂解基团。在其他实施方案中，前药可以包括本发明化合物的酸衍生物。酸衍生物是本领域中熟知的，并且包括但不限于酯或双酯，例如通过母体分子上的酸与合适的醇反应制备的(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。不希望受理论束缚，本发明的化合物可以在其酸和酸衍生物形式两者时均具有活性。然而，酸衍生物形式可能在哺乳动物生物体中表现出增强的溶解度、组织相容性或延迟释放(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs，第7-9页，21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。在其他实施方案中，前药可以包括酰胺，并且可以通过使含有酸的母体化合物与胺反应来制备，并且在其他实施方案中，可以制备衍生自本发明化合物上悬垂的酸性基团的简单脂族或芳族酯来作为前药。
由于前药通常相对于活性剂药物具有增强的性质，诸如溶解度和生物利用度，所以本文公开的化合物可以以前药形式递送。因此，还设想了本发明公开的化合物的前药，递送前药和含有这种前药的组合物的方法。所公开的化合物的前药通常是通过以下方式来制备：改性该化合物中存在的一个或多个官能团，使得改性处通过常规操作或在体内被裂解而产生母体化合物。前药包含具有膦酸根和/或氨基的化合物，该膦酸根和/或氨基被任何在体内裂解以分别产生相应的氨基和/或膦酸根基团的基团官能化。前药的示例包括但不限于具有酰化氨基和/或膦酸酯或膦酸酯酰胺基团的化合物。在具体示例中，前药是低级烷基膦酸酯，例如异丙基膦酸酯。
其他实施方案包括上述的溶剂合物或水合物。在一些情况下，由于制备化合物的方法或作为用于产生该化合物的水合物或溶剂合物的特定步骤的结果，化合物的水合可以在该化合物或包含该化合物的组合物的制造期间发生。在其他情况下，由于化合物的吸湿性质，水合可以随时间推移而发生。这种水合化合物，无论有意制备或天然产生的，都由本发明涵盖。
其他实施方案涉及包含以下中的一种或多种的药物组合物：上述化合物，或上述化合物的药学上可接受的盐、药学上可接受的酯，或任何上述化合物的溶剂合物、水合物或前药。在一些实施方案中，这些化合物可以以纯净形式给药，并且因此，药物组合物可以仅包含上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药中的一种或多种。在其他实施方案中，化合物、其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。载体的示例是本领域技术人员熟知的，并且可以根据可接受的制药流程制备，例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编辑，MackPublishing Company,Easton,PA(1985)中描述的那些，该文献的全部公开内容出于所有目的以引用方式并入本文。术语“药学上可接受的”是指从毒理学角度上可接受用于医药应用中并且不会与活性成分不利地相互作用的物质。因此，药学上可接受的载体是与制剂中的其他成分相容并且在生物学上可接受的载体。补充的活性成分也可以掺入到药物组合物中。
在一些实施方案中，药物组合物可以包含一种或多种化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，以及用于口服或肠胃外给药的固体载体。在某些实施方案中，这种药物组合物还可以包含一种或多种另外的组分，例如调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂，或各种包封材料。口服制剂可以是任何常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、颊含形式、糖锭、锭剂、口服液体、混悬剂或溶液。在粉末剂中，载体可以是细碎的固体，其是与细碎化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的掺混物。在片剂中，化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以与具有适当压缩性质的载体混合并按所需的形状和尺寸压制。在各种实施方案中，粉末剂和片剂可以含有至多99重量％的所述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，并且在一些实施方案中，粉末剂或片剂可包含约10重量％至约100重量％，约15重量％至约95重量％，约20重量％至约90重量％，约25重量％至约85重量％，或约30重量％至约75重量％的所述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，或由这些示例范围包含的任何单独的浓度或范围。
可用的片剂制剂可以通过常规压制、湿法制粒或干法制粒方法来制备，并且利用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、助悬剂或稳定剂，包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性示例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文的口服制剂可以利用标准延迟或延时释放制剂来改变化合物的吸收。口服制剂还可以通过将本文公开的化合物在水或果汁中施用而组成，该水或果汁按需要含有适当增溶剂或乳化剂。
胶囊可以含有一种或多种化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药以及一种或多种惰性填充剂、稀释剂或其组合的混合物，该惰性填充剂、稀释剂或其组合为诸如药学上可接受的淀粉(例如玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素(例如结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
液体载体可用于制备溶液、混悬剂、乳剂、糖浆、酏剂和用于吸入递送。上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药中的任何一者可以溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体如水、有机溶剂或两者的混合物、或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可以含有其他合适的药物添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、助悬剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂和渗透调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的示例包括但不限于水(特别地含有如本文所述的添加剂如纤维素衍生物，诸如羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及其衍生物、以及油(例如，分馏的椰子油和花生油)。作为无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物可以通过例如静脉内、肌内、腹膜内或皮下注射来使用。对于胃肠外给药，载体可以是油酸酯，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。用于口服给药的组合物可以是液体或固体形式。用于对组合物加压的液体载体可以是卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。
在一些实施方案中，所述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以用脂质制剂包封或配制成纳米胶囊。脂质制剂和纳米胶囊可以通过本领域已知的方法制备。
适用于注射的药物形式可以包括无菌水溶液或分散体，以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在一些实施方案中，所述形式可以是无菌的，并且其粘度允许其流过注射器。该形式优选在制造和贮藏条件下是稳定的，并且可以防止诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。这些制剂通常含有防腐剂以抑制微生物生长。
各种实施方案的药物组合物可以以单位剂量剂型制备，使得每个单位具有一份剂量的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，或者该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的剂量的一个级分，即细分亚剂量。例如，药物组合物的每种片剂、胶囊、粉末剂、溶液、混悬剂、乳剂、颗粒剂或栓剂可以包含提供单一剂量的特定量的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，或者两个或更多个单位的该药物组合物可以组合以提供单一剂量的该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药。单位剂量剂型可以包装在例如粉末产品袋、小瓶、安瓿、预充式注射器或含有液体的小药囊中。或者，单位剂量剂型可以是胶囊或片剂本身。在各种实施方案中，每个单位剂量可以含有约0.5mg至约500mg的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药。在特定实施方案中，每个单位剂量可包括约0.75mg至约400mg、约1mg至约300mg、约2mg至约250mg、约5mg至约200mg、约10至约150mg、或约20至约100mg的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，或由这些示例范围包含的任何单独的量或范围。可以选择每一单位剂量中该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的量，以允许给药的变化性，例如，可指示患者服用1或2或3或4个或更多个单位剂量的该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，以实现有效量，并且每一单位剂量中的量可以允许易摄取，例如，具有大量该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的单一片剂可能比两个或更多个更小的单位剂量更难吞咽。
在特定实施方案中，所述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以在单一药物组合物中与一种或多种另外的治疗剂组合。本领域中已知的任何治疗剂可以与上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药组合，并且此类另外的治疗剂可以经选择为独立地或在与上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药组合时缓解症状或以其他方式辅助治疗。在特定实施方案中，此等治疗剂可包括但不限于另一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管增生化合物等，以及它们的组合。
另外的实施方案涉及使用上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药中的一种或多种来治疗患者的方法。通常，这些方法可以包括向需要治疗的患者施用该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的步骤。在一些实施方案中，这些方法还可以包括将另外的治疗剂与上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药一起共同施用。此类另外的治疗剂包括但不限于其他抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物等，以及它们的组合。在一些实施方案中，上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药和另外的治疗剂可以组合为使得可以以例如单次口服剂量或注射同时进行施用。在其他实施方案中，上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药和另外的治疗剂可以在整个治疗过程中同时或在不同时间以单独的单位剂量施用。
在一些实施方案中，可以向患者施用有效量的该化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药来减轻炎症。
在一个实施方案中，本文公开的化合物或药物组合物可用于治疗炎性疾病，特别是由细胞因子释放，尤其是细胞因子风暴介导的炎性病症。例如，本文公开的化合物或药物组合物可用于治疗作为多种人类疾病的基础的炎性疾病，其特征在于高度活化的免疫系统，该高度活化的免疫系统导致在感染毒性病原体后，响应于宿主细胞损伤或激活免疫效应细胞(T细胞、巨噬细胞等)上的受体的相关刺激物而分泌大量的循环促炎细胞因子。这些感染性疾病的中心特征是来自包括巨噬细胞、淋巴细胞和PMN的促炎细胞的细胞因子释放的突然爆发，即细胞因子风暴。在许多条件下，细胞因子风暴被扩大(高细胞因子血症)，并导致具有对免疫效应细胞的恒定激活的致命免疫反应，所述免疫效应细胞产生持续和超生理水平的TNFα、IL-β和IL-6，从而导致严重的组织损伤。本文公开的化合物可以抑制促炎细胞因子(例如TNFα、IL-β和/或IL-6)的释放。在某些实施方案中，本文公开的化合物对多种有害细胞因子具有泛反应性(panreactive)。本文公开的化合物抑制炎症并防止个体的组织损伤(例如肺损伤，特别是因细菌感染导致的肺损伤)。例如，本文公开的化合物可以抑制高细胞因子血症，和/或可以预防或减少超生理水平的TNFα、IL-β和/或IL-6或相关有害分子。
可以用本文公开的化合物或药物组合物治疗的炎性疾病包括具有炎性成分的任何病症。说明性炎性疾病包括急性和慢性炎性疾病，诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、局限性肺炎(pneumonitis,包括过敏性肺炎和放射性肺炎)、肺炎(pneumonia)、囊性纤维化、银屑病、关节炎/类风湿性关节炎、鼻炎、咽炎、膀胱炎、前列腺炎、皮炎、过敏症(包括枯草热)、肾炎、结膜炎、脑炎、脑膜炎、眼炎、葡萄膜炎、胸膜炎、心包炎、心肌炎、动脉粥样硬化、人类免疫缺陷病毒相关炎症、糖尿病、骨关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)/结肠炎、败血症、血管炎、滑囊炎、结缔组织病、自身免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、风湿性多肌痛、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、颞动脉炎、血管炎、冷球蛋白血症和多发性硬化，病毒或流感引起的炎症、或水肿。本文公开的化合物或组合物可以特别有效地治疗败血症、肺炎、流感引起的炎症、水肿、神经病变、结肠炎、关节炎、克罗恩氏病、糖尿病、皮炎、眼部和耳部炎症(例如银屑病、葡萄膜炎/眼炎、外耳炎)、系统性红斑狼疮(SLE)和系统性红斑狼疮(SLE)。本文公开的化合物可用于治疗由病原性感染诱发的炎症和组织损伤，病原性感染为使用例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)或大肠杆菌(Escherichia coli)。本文公开的化合物可以特别有效地用于治疗败血症或肺炎。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或药物组合物可用于治疗其他FBXO3介导的疾病或损伤，例如疟疾、毒性肺暴露、癌症、阿尔茨海默病或烧伤相关的损伤。说明性的癌症包括白血病、淋巴瘤、支气管癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、甲状腺癌、胰腺癌、胃癌和前列腺癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、黑素瘤、恶性毒瘤和转移性癌症。由于FBXO3抑制剂上调FBXL2，所以FBXL2的其他底物如细胞周期蛋白D2/3、Aurora B蛋白会在FBXO3抑制剂治疗后被降解。由于细胞周期蛋白D2/3和Aurora B是详细描述的癌蛋白，因此FBXO3抑制剂可通过抑制细胞周期蛋白和Aurora B蛋白来抑制癌细胞增殖。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或药物组合物可以施用于需要治疗呼吸道损伤或疾病的患者。呼吸道损伤或疾病可以是例如急性或慢性支气管炎、肺气肿、呼吸道感染(肺炎、胸膜炎)、流感(包括流行性感冒)、肺移植后排斥反应(包括急性和慢性排斥和闭塞性细支气管炎)、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、哮喘、囊性纤维化或支气管扩张。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或药物组合物可以施用于需要治疗以下疾病的患者：肌病、类固醇诱导的肌病、肌营养不良、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、肌无力、危重病性肌病、肌萎缩、肌肉消耗、横纹肌溶解、皮肌炎、肌炎、线粒体肌病、慢性阻塞性肺病、器官移植排斥、银屑病、重症肌无力、艾迪生氏病、乳糜泻、格雷夫斯病、桥本氏甲状腺炎或恶性贫血。
在某些实施方案中，本文公开的化合物和组合物可以施用于个体来在该个体中进行肌肉塑造(即，用作肌肉塑造补充剂)。
有效剂量可以根据特定化合物、给药方式和所治疗病症的严重程度而变化。要在特定个体治疗中施用的剂量通常必须由主治医师主观确定，主治医师可以基于患者的个头、健康、年龄和反应模式，以及与患者相关的其他病症的存在来确定推荐剂量。可以基于递送方式，例如透皮、直肠、口服、肺部、骨内或鼻内递送对照静脉内或皮下或肌内递送，来选择较高或较低的浓度。也可以基于给药制剂的释放速率来调节剂量，例如，基于肺内喷雾对照粉末、持续释放的口服对照注射微粒或透皮递送制剂等的释放速率。在治疗应用中，上述任何化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以以足以至少部分改善疾病症状的量施用至已经患有该疾病的患者。
在各种实施方案中，有效剂量可以含有约0.5mg至约500mg的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药。在特定实施方案中，有效剂量可包括约0.75mg至约400mg、约1mg至约300mg、约2mg至约250mg、约5mg至约200mg、约10至约150mg、或约20至约100mg的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，或由这些示例范围包含的任何单独的量或范围。在其他实施方案中，可以基于患者的体重确定有效量。例如，施用可以包括每kg体重约0.5mg/kg至约500mg/kg的上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，并且在一些实施方案中可将约0.75mg/kg至约400mg/kg、约1mg/kg至约300mg/kg、约2mg/kg至约250mg/kg、约5mg/kg至约200mg/kg、约10mg/kg至约150mg/kg或约20mg/kg至约100mg/kg施用于患者。在其他实施方案中，有效量可以基于给药后化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的血浆浓度。例如，在一些实施方案中，可以施用足够的化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药以产生约1μg/mL至约250μg/mL的峰值血浆浓度，并且在其他实施方案中，可以施用足量的药物组合物以产生约2μg/mL至约200μg/mL、约3μg/mL至约150μg/mL、约5μg/mL至约100μg/mL、约5μg/mL至约75μg/mL，或这些示例范围包含的任何个别值或范围的峰值血浆浓度。
在某些实施方案中，上述方法可以包括重复施用步骤。例如，患者可以接受或被指示在规定时间段内每天一次或在规定时间段内每天两次或更多次地摄取或以其他方式自主施用含有上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药中的一种或多种的药物组合物。重复施用可以执行达任何时间段。例如，重复一次或多次每日施用上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药可以进行3天至约1年、1周至约6个月、2周至约3个月、或这些示例范围所包含的任何时间段。
可以以任何方式进行施用，例如，施用可使用任何上述药物组合物口服地、通过植入剂、通过推注或输注肠胃外地(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、直肠地、阴道地和经皮地等进行。在其中上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药肠胃外地施用的实施方案中，可以在与表面活性剂如羟丙基纤维素适当混合的水中制备溶液、分散体或混悬剂。在一些实施方案中，这种分散体或混悬剂可以在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。
在一些情况下，可能期望使用装置直接向患者的呼吸道施用化合物，所述装置为诸如但不限于定量雾化吸入器、呼吸操作吸入器、多剂量干粉吸入器、泵、挤压致动的雾化喷雾分配器、气溶胶分配器和气溶胶喷雾器。对于通过鼻内或支气管内吸入施用，本教导的化合物可以配制成液体组合物、固体组合物或气溶胶组合物。液体组合物可以包含例如在一种或多种药学上可接受的溶剂中溶解、部分溶解或悬浮的上述一种或多种化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，并且可以用例如泵或挤压致动的雾化喷雾分配器施用。溶剂可以是例如等渗盐水或抑菌水。固体组合物可以是例如包含与乳糖或其他可接受用于支气管内使用的惰性粉末混合的上述一种或多种化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的粉末制剂，并且可以用例如气溶胶分配器或破坏或刺穿包封固体组合物的胶囊并递送固体组合物以进行吸入的装置(即泡罩包装)来施用。在一些实施方案中，本发明所包括的吸入组合物可以包含一种或多种另外的吸入治疗化合物。例如，在某些实施方案中，吸入组合物可以包含如本文公开的化合物，以及一种或多种另外的治疗化合物，例如支气管扩张剂如β2激动剂(SABA/LABA)，例如沙美特罗、特布他林、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、班布特罗、非诺特罗、硫酸奥西那林(metalproterenol)和福莫特罗，其他支气管扩张剂如肾上腺素、外消旋肾上腺素、麻黄素、克仑特罗、茚达特罗、维兰特罗和茶碱；皮质类固醇如倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松和曲安西龙，抗胆碱能药如异丙托铵和噻托溴铵，抗炎药如色甘酸和奈多罗米等，以及它们的各种组合。气溶胶组合物可以包含例如上述一种或多种化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药，推进剂、表面活性剂和共溶剂，并且可以用例如定量装置施用。推进剂可以是氯氟烃(CFC)、氢氟烃(HFA)或生理上和环境上可接受的其他推进剂。
在某些实施方案中，本文公开的化合物或组合物可以通过气管内递送施用，具有或不具有共同施用的支气管扩张剂如β2激动剂(SABA/LABA)，例如沙美特罗、特布他林、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、班布特罗、非诺特罗、硫酸奥西那林(metalproterenol)和福莫特罗，其他支气管扩张剂如肾上腺素、外消旋肾上腺素、麻黄素、克仑特罗、茚达特罗、维兰特罗和茶碱；皮质类固醇如倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松和曲安西龙，抗胆碱能药如异丙托铵和噻托溴铵，抗炎药如色甘酸和奈多罗米等，以及它们的各种组合。
本文所述的化合物可透皮地施用，即跨身体表面和包括上皮和粘膜组织的身体通道内衬层施用。透皮施用可以通过将化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药中的任何一者以例如洗剂、霜剂、泡沫剂、贴剂、混悬剂、溶液和栓剂(直肠和阴道)形式施用至身体表面来进行。在一些实施方案中，透皮施用可以通过使用含有化合物和对该化合物呈惰性、对皮肤无毒并且与该化合物混合以使化合物被吸收到血流中进行全身递送的载体的透皮贴剂来实现。该载体可以采取任何数量的形式，如霜剂和膏剂、糊剂、凝胶和闭塞装置。霜剂和膏剂可以是油包水型或油包水型的粘稠液体或半固体乳液。由分散在含有该化合物的石油或亲水性石油中的吸收性粉末组成的糊剂也可以是合适的。可以使用各种闭塞装置将化合物释放到血流中，闭塞装置为诸如覆盖含有化合物以及含有或不含有载体的贮存器的半透膜或含有该化合物的基质。其他闭塞装置是在文献中已知的。
本文所述的化合物可以以常规栓剂的形式直肠或阴道地施用。栓剂制剂可以由传统材料制成，包括可可脂和甘油，添加有或不添加用于改变栓剂熔点的蜡。也可以使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
另外的实施方案涉及制备上述化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药的方法。各实施方案中的上述化合物的合成方法可以不同并且在落入本发明的范围内的情况下可以包括任何数量的步骤，利用各种催化剂、溶剂、纯化流程等。例如，如以下方案I所示，在一些实施方案中，本发明的化合物可以通过以下步骤制备：在溶剂如无水乙醇中混合含苯的醛与亚烷基二胺并将该溶液回流加热直至溶剂蒸发而形成席夫碱。然后可以将该席夫碱分离并洗涤，然后溶解在第二溶剂如无水甲醇中以产生第二溶液，可以向该第二溶液中加入还原剂如硼氢化钠，该还原剂将希夫碱还原成仲胺。可以分离并洗涤或纯化该含仲胺的化合物以产生本发明的化合物。
方案I
在方案I中，每个R1a和R2a可以独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们中的每一个可以被一个或多个Rg基团取代，Rg基团如参照式I和式Ia中的R1和R2所描述。在特定实施方案中，R1a和R2a可以为上述6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基、5元杂环烷基、叔胺或仲胺中的任意一者，并且在某些实施方案中，R1a和R2a可以为相同的。如在式I和Ia中一样，X可以为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t，其中s和t各自独立地为1至5的整数。另外，虽然方案I中苯甲醛表示为含苯的醛，但可以使用任何含苯的醛。例如，在各种实施方案中可以使用2-苯乙醛、3-苯丙醛、4-苯丁醛以及由R1a或R2a取代基取代的类似化合物。
在特定实施方案中，制备本发明化合物的方法还可以包括制备如上所述制备的化合物的盐形式的步骤。在这种实施方案中，该方法可以包括将分离形式的仲胺溶解在溶液中并将电离化合物加入到溶液中。各种电离化合物是本领域已知的，并且包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、苹果酸、乙酸、草酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、水杨酸、苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸等。例如，在某些实施方案中，可以将含仲胺化合物溶解在水中，并且可以向溶液中加入浓盐酸或乙酸钠，直到化合物的盐形式从溶液中结晶析出。这种方法还可以包括分离结晶化合物、洗涤晶体、再溶解或配混晶体的步骤。
制备药物组合物的方法可以包括以下步骤：将如上所述制备的化合物溶解在无菌溶液中，诸如水、盐水、林格氏溶液或适当的油。在其他实施方案中，用于制备药物组合物的方法可以包括将如上所述制备的化合物的固体、粉末或结晶形式与粉末状载体和赋形剂一起混合或配混，以及将所述混合物压制成片剂。在其他实施方案中，用于制备药物组合物的方法可以包括以下步骤：形成包含如上所述制备的化合物的微粒或纳米颗粒，以及将这些微粒或纳米颗粒包封在胶囊或片剂中。在其他实施方案中，这些方法还可以包括将一种或多种附加组分如调味剂、润滑剂、增溶剂、助悬剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或如上所述的各种包封材料掺入到各种药物组合物中，并且在某些实施方案中，可以在将混合物压制成片剂或形成或包封微粒或纳米颗粒之前加入这些附加试剂。
某些实施方案在以下编号段落中公开：
1.一种具有通式I的化合物：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数。
2.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2是相同的。
3.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2为对位构型。
4.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：6元环烷基、6元杂环烷基、5元环烷基和5元杂环烷基。
5.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地被至少一个Rg基团取代，该Rg基团选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
6.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地包含接头杂原子。
7.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自由以下项组成的组：
8.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地选自由吡咯烷和哌啶组成的组。
9.根据段落1所述的化合物，其中每个R1和R2独立地为叔胺。
10.根据段落1所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为式-NR3R4，其中R3和R4各自独立地选自由C1-10烷基、C1-10烯基和C1-10炔基组成的组。
11.根据段落10所述的化合物，其中R3和R4独立地被至少一个选自由以下项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
12.根据段落1所述的化合物，其中每个R1和R2独立地为仲胺。
13.根据段落12所述的化合物，其中所述仲胺包括支链C1-10烷基、C1-10烯基或C1-10炔基。
14.根据段落13所述的化合物，其中所述支链C1-10烷基、C1-10烯基和C1-10炔基被至少一个选自由以下项组成的组中的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
15.根据段落1所述的化合物，其中X选自由以下项组成的组：(CH2)s-NH-(CH2)t-或-(CH2)s-O-(CH2)t-，其中s和t各自独立地为1至3的整数。
16.根据段落1所述的化合物，其中X选自由以下项组成的组：-CH2-NH-CH2-和-CH2-O-CH2-。
17.根据段落1所述的化合物，其中X为支化的C1-10烷基。
18.根据段落1所述的化合物，其中X选自由以下项组成的组：
-CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH(CH3)-、-CH2C(CH3)(CH3)CH2-、-C(CH3)(CH3)-和-CH2C(CH3)(CH3)-。
19.根据段落1所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
其中：
X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数；以及
R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
20.一种药物组合物，其包含：
具有通式I的化合物：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数；以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
21.根据段落20所述的药物组合物，其中所述载体选自由以下项组成的组：载体水、乙醇、多元醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、植物油、坚果油，以及它们的混合物。
22.根据段落20所述的药物组合物，其还包含至少一种调味剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂、表面活性剂、助悬剂、稳定剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、崩解剂、包封材料或它们的组合。
23.根据段落20所述的药物组合物，其还包含至少一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物，以及它们的组合。
24.根据段落20所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药占所述药物组合物总重量的约15重量％至约95重量％。
25.根据段落20所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单位剂量剂型。
26.根据段落25所述的方法，其中每一单位剂量包括约0.5mg至约500mg的式I或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药。
27.一种治疗疾病或病症的方法，包括：
向需要治疗的患者施用包含通式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物：
其中：
X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数。
28.根据段落27所述的方法，其中式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药以有效量施用。
29.根据段落28所述的方法，其中所述有效量包括约0.5mg至约500mg的式I或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药。
30.根据段落28所述的方法，其中所述有效量包括每kg患者体重约0.5mg/kg至约500mg/kg化合物。
31.根据段落27所述的方法，其中施用包括口服给药、通过植入给药、肠胃外注射、静脉内注射、腹膜内注射、皮下注射、推注、输注、直肠给药、阴道给药、透皮给药、吸入以及它们的组合。
32.根据段落27所述的方法，其还包括施用至少一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物，以及它们的组合。
33.根据段落27所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
34.根据段落27所述的方法，其中所述疾病或病症是呼吸道损伤或疾病。
35.一种式II化合物，或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X1为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A和B各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
C和D各自独立地为C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n1和p1各自独立地为1至10的整数。
36.一种式III化合物，或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X2为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A2和B2各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
R1a和R2a各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们可以各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n2和p2各自独立地为1至10的整数。
实施例
虽然已经参考本发明的某些优选实施方案相当详细地描述了本发明，但是其它版本也是可能的。因此，所附权利要求的精神和范围不应限于本说明书中包含的描述和优选版本。将参照以下非限制性实施例说明本发明的各个方面。
实施例1
化合物合成
化合物204：将(S)-(-)-1,2-二氨基丙烷二盐酸盐(0.005mol，0.74g)加入含有0.01mol三乙胺的无水乙醇(30ml)中。稍后将4-(嘧啶-2-基)苯甲醛(0.01mol，1.85g)加入到该溶液中。将所得溶液回流并搅拌1小时。然后通过旋转蒸发去除溶剂。然后将所得希夫碱加入到30ml无水甲醇中。将10％硼氢化钠溶液(0.01mol)溶于无水甲醇中并加入希夫碱中。当硼氢化钠的滴加完成时，将反应溶液回流另外15分钟。然后通过旋转蒸发去除溶剂，并加入20ml冷水以释放仲胺。收集化合物204的沉淀物，用水洗涤并干燥。
化合物205：将(R)-(+)-1,2-二氨基丙烷二盐酸盐(0.005mol，0.74g)加入含有0.01mol三乙胺的无水乙醇(30ml)中。稍后将4-(嘧啶-2-基)苯甲醛(0.01mol，1.85g)加入到该溶液中。将所得溶液回流并搅拌1小时。然后通过旋转蒸发去除溶剂。然后将所得希夫碱加入到30ml无水甲醇中。将10％硼氢化钠溶液(0.01mol)溶于无水甲醇中并加入希夫碱中。当硼氢化钠的滴加完成时，将反应溶液回流另外15分钟。然后通过旋转蒸发去除溶剂，并加入20ml冷水以释放仲胺。收集化合物205的沉淀物，用水洗涤并干燥。
化合物206：将2-甲基-1,2-丙二胺(0.005mol，0.44g)加入到无水乙醇(30ml)中。稍后将4-(嘧啶-2-基)苯甲醛(0.01mol，1.85g)加入到该溶液中。将所得溶液回流并搅拌1小时。然后通过旋转蒸发去除溶剂。然后将所得希夫碱加入到30ml无水甲醇中。将10％硼氢化钠溶液(0.01mol)溶于无水甲醇中并加入希夫碱中。当硼氢化钠的滴加完成时，将反应溶液回流另外15分钟。然后通过旋转蒸发去除溶剂，并加入20ml冷水以释放仲胺。收集化合物206的沉淀物，用水洗涤并干燥。
化合物207：将2,3-二甲基-2,3-丁二胺二盐酸盐(0.005mol，0.95g)加入含有0.01mol三乙胺的无水乙醇(30ml)中。稍后将4-(嘧啶-2-基)苯甲醛(0.01mol，1.85g)加入到该溶液中。将所得溶液回流并搅拌1小时。然后通过旋转蒸发去除溶剂。然后将所得希夫碱加入到30ml无水甲醇中。将10％硼氢化钠溶液(0.01mol)溶于无水甲醇中并加入希夫碱中。当硼氢化钠的滴加完成时，将反应溶液回流另外15分钟。然后通过旋转蒸发去除溶剂，并加入20ml冷水以释放仲胺。收集化合物207的沉淀物，用水洗涤并干燥。
化合物210：将1,4-丁二胺(0.005mol，0.44g)加入到无水乙醇(30ml)中。稍后将2-吡咯烷-1-基嘧啶-5-甲醛(0.01mol，1.77g)加入到该溶液中。将所得溶液回流并搅拌1小时。然后通过旋转蒸发去除溶剂。然后将所得希夫碱加入到30ml无水甲醇中。将10％硼氢化钠溶液(0.01mol)溶于无水甲醇中并加入希夫碱中。当硼氢化钠的滴加完成时，将反应溶液回流另外15分钟。然后通过旋转蒸发去除溶剂，并加入20ml冷水以释放仲胺。收集化合物210的沉淀物，用水洗涤并干燥。
实施例2
将多个外周血单核细胞(PBMC)(0.2ml，0.3×106/ml)同时用脂多糖(LPS)(50ng/ml)处理16小时，其中每一化合物以不同浓度测试。用ELISA监测TNFα细胞因子释放。这些浓度用于计算IC50。
用每一不同浓度的化合物处理U937单核细胞(0.2ml，0.3×106/ml)16小时。然后将细胞用台盼蓝染色以鉴定死细胞和计算LC50。合并值用于产生治疗指数(TI)＝LC50/IC50。
结果呈现于表3中。
对于IC50，“+”：>20ug/ml，“++”：2-20ug/ml，“+++”：<2ug/ml；对于LC50，“+”：>100ug/ml，“++”：10-100ug/ml，“+++”：1-10ug/ml，“++++”：<1ug/ml
实施例3
合成N1,N2-双(3-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)乙烷-1,2-二胺(BC-1421)
步骤1.合成3-氟-4-(嘧啶-2-基)苯甲醛(中间体1)。
将2-氯嘧啶(572.5mg，5.0mmol)、(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(839.5mg，5.0mmol)、CsF(1.52g，10mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(350mg，0.5mmol)在DME/H2O(1:1，20mL)中的混合物在密封试管中于130至140℃(油浴)加热1小时。它经历从悬浮液到接近溶液以及变回悬浮液的变化。冷却至室温后，将反应用乙酸乙酯(50mL)稀释并真空过滤。将固体用乙酸乙酯(5mL)洗涤。将滤液用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到为浅棕色固体的粗品。将该粗品通过快速柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3:1，v/v)纯化，得到为白色固体的中间体1(0.7g，产率69％)。
步骤2.合成(N1E,N2E)-N1,N2-双(3-氟-4-(嘧啶-2-基)亚苄基)乙烷-1,2-二胺(中 间体2)
将中间体1(677mg，3.35mmol)和乙烷-1,2-二胺(100.7mg，1.68mmol)的混合物在含有1滴冰醋酸的无水乙醇(15ml)中加热回流。反应完成后，将混合物冷却至室温。固体通过真空过滤收集并干燥，得到为白色固体的中间体2(0.64g，产率89％)。
步骤3.合成N1,N2-双(3-氟-4-(嘧啶-2-基)苄基)乙烷-1,2-二胺(BC-1421)
向中间体2(0.64g，1.5mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液中加入固体NaBH4(113.5mg，3.0mmol)。将反应回流加热。约10分钟后，反应变成澄清的溶液。加入另外部分固体NaBH4(50mg)，并回流加热反应直到反应完成。冷却至室温后，将其真空浓缩。将残余物与水(25mL)混合，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将有机层用水(25mL×2)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到浅黄色油状粗品，将粗品通过快速柱(硅胶，甲苯/2-丙醇/NH4OH＝79:20:1，v/v/v)纯化，得到澄清油状的BC-1421。将其溶于二氯甲烷(1mL)中，通过轻柔地吹氮气使其蒸发，得到固体。在高真空下干燥后，得到纯BC-1421(219.5mg，产率34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.91(d,4H)，7.94(t,2H)，7.46(t,2H)，7.30(m,4H)，3.75(s,4H)，2.61(s,4H)；LCMS m/z 433.1[M+H]+，217.1[M+2H]2+/2。
(S)-N2-(2-氟-4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1568)的合成
步骤1.合成2-氟-4-(5-氟嘧啶-2-基)苯甲醛(中间体3)
将2-氯-5-氟嘧啶(789mg，5.95mmol)、(2-氟-4-甲酰基苯基)硼酸(1.0g，5.95mmol)、碳酸钾(1.65g，11.9mmol)、乙腈(30mL)和水(30mL)在250mL三颈圆底烧瓶中的混合物通过鼓泡氮气脱气15分钟，然后加入Pd(Ph3)2Cl2(209mg，0.298mmol)。将反应回流加热5小时。冷却至室温后，真空浓缩以去除乙腈。通过真空过滤收集在水溶液中形成的棕色固体，用水洗涤并干燥。将该固体通过快速柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3:1，v/v)纯化，得到为灰白色固体的中间体3(1.0g，产率77％)。
步骤2.合成(S)-叔丁基(2-((2-氟-4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)氨基)丙基)氨基甲 酸酯(中间体6)
将中间体3(0.40g，1.82mmol)和(S)-叔丁基(2-氨丙基)氨基甲酸酯(中间体4，0.32g，1.82mmol，根据文献：Pittelkow,M.等人，Synthesis 2002,2195-2202制备)在含有1滴冰醋酸的无水乙醇(5mL)中的混合物回流加热2小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残余物溶于甲醇(10mL)中，在冰水浴中冷却，用固体硼氢化钠(173mg，4.57mmol)处理20分钟。通过加入水(20mL)猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到粗品，将粗品通过快速柱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝97:3:0.1)纯化，得到油状中间体6(0.5g)。
步骤3.合成(S)-N2-(2-氟-4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(中间体7)
将中间体6(0.5g)溶于二氯甲烷(5mL)中，并在室温下用TFA(5mL)处理1小时。将其真空浓缩。将残余物溶于2N HCl(10mL)中，用二氯甲烷(20mL×2)洗涤。将水相用10N NaOH碱化至pH14，并用二氯甲烷(25mL×5)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到油状中间体7(0.4g)。
步骤4.合成(S)-N2-(2-氟-4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N1-(4-(5-甲基-1,3,4-噁二 唑-2-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1568)
将中间体7(0.4g，1.44mmol)和4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醛(250mg，1.33mmol)在含有2滴冰醋酸的无水乙醇(10mL)中的混合物回流加热过夜。冷却至室温后，将其真空浓缩。将残余物溶于甲醇(10mL)中，在冰水浴中冷却，并用固体硼氢化钠(74mg，1.96mmol)处理10分钟。用水(5mL)猝灭反应，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到粗品，将粗品通过快速柱(硅胶，二氯甲烷/MeOH/NH4OH＝97:3:0.1)纯化，得到淡黄色油状物(约300mg)。将其溶于1N HCl(10mL)中并冻干，得到含有单一极性杂质(通过HPLC测得为约15％)的灰白色粉末。将该物质溶于水(70mL)中，用10N NaOH碱化，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到粗品，将粗品通过快速柱(硅胶，二氯甲烷/MeOH/NH4OH＝97:3:0.1)纯化，得到油，该油在静置后缓慢固化，得到167.4mg的BC-1568。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H)，7.90(m,3H)，7.50(m,2H)，7.30(m,2H)，3.60-3.80(m,4H)，2.65(m,1H)，2.55(s,3H)，2.40(m,2H)，0.98(d,3H)；LCMS m/z 451.2[M+H]+。
合成(S)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N1-(4-(噁唑-5-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1563)、(S)-N1-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1566)和(S)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N1-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1567)
合成(S)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)丙烷-1,2-二胺二TFA盐(共同中间体11)。
步骤1.合成醛中间体8。
将2-氯-5-氟嘧啶(2.65g，20mmol)、(4-甲酰基苯基)硼酸(3.0g，20mmol)、碳酸钾(5.53g，40mmol)、乙腈(100mL)和水(100mL)在250mL三颈圆底烧瓶中的混合物通过鼓泡氮气脱气15分钟，然后加入Pd(Ph3)2Cl2(702mg，1.0mmol)。将反应回流加热5小时。冷却至室温后，真空浓缩以去除乙腈。通过真空过滤收集在水溶液中形成的棕色固体，用水洗涤并干燥。将该固体通过快速柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯，3:1，v/v)纯化，得到为灰白色固体的中间体8(3.76g，产率93％)。
步骤2.(S)-叔丁基(2-((4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)氨基)丙基)氨基甲酸酯(中间体10)的合成。
将中间体8(2.40g，11.87mmol)和(S)-叔丁基(2-氨丙基)氨基甲酸酯(中间体4，2.07g，11.87mmol)在含有5滴冰醋酸的无水乙醇(50mL)中的混合物回流加热两小时。冷却至室温后，真空去除溶剂。将残余物溶于甲醇(100mL)中，在冰水浴中冷却，用固体硼氢化钠(449mg，11.87mmol)处理10分钟。通过加入水(50mL)猝灭反应。将混合物用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，并在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到棕色油状粗品，将粗品通过快速柱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝97:3:0.1)纯化，得到浅棕色油状中间体10(2.1g，产率49％)。
步骤3.合成共同中间体11。
将中间体10(2.1g)在0℃°溶于二氯甲烷(25mL)中，然后加入TFA(10mL)。将反应在室温下搅拌40分钟。将其真空浓缩至干。通过吹入空气进一步干燥残余物，直到获得粘稠油，此时不再检测到TFA气味。将残余物在水(20mL)中研磨，得到棕褐色固体，将该固体过滤、用水洗涤并干燥，以得到第一批产物(1.08g)。将滤液冻干，得到未白色固体的第二批产物(1.7g)。
合成(S)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N1-(4-(噁唑-5-基)苄基)丙烷-1,2-二胺 (BC-1563)
将中间体11(342mg，0.7mmol)和乙酸钾(151mg，1.54mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物在80℃°下搅拌5分钟，然后加入4-(噁唑-5-基)苯甲醛(131mg，0.756mmol)。将反应回流加热1小时。将其真空浓缩，得到浅棕色固体，将该固体溶于甲醇(10mL)中。将溶液在冰水浴中冷却5分钟，然后加入固体硼氢化钠(26.5mg，0.7mmol)。将其在0℃°下搅拌10分钟，然后加入水(10mL)猝灭反应。真空去除甲醇。将残余物用10N NaOH碱化，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到棕色油状粗品，将粗品通过快速柱(硅胶，二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝97:3:0.1)纯化，得到为白色固体的BC-1563(96.4mg，产率33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H)，8.40(s,1H)，8.25(d,2H)，7.63(d,2H)，7.62(s,1H)，7.45(d,2H)，7.38(d,2H)，3.60-3.80(m,4H)，2.70(m,1H)，2.40(m,2H)，0.98(d,3H)；LCMS m/z 418.1[M+H]+。
合成(S)-N1-((5-(1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2- 基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1566)
以与针对BC-1563所述的相同方式，通过使中间体11与5-(1,3,4-噁二唑-2-基)皮考林醛反应制备化合物BC-1566，其产率为31％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H)，9.06(s,1H)，8.94(s,2H)，8.32(d,1H)，8.23(d,2H)，7.64(d,1H)，7.46(d,2H)，3.60-3.85(m,4H)，2.70(m,1H)，2.45(m,2H)，0.99(d,3H)；LCMS m/z 420.1[M+H]+。
(S)-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)-N1-(4-(4-甲基噁唑-5-基)苄基)丙烷-1,2-二 胺(BC-1567)的合成
以与针对BC-1563所述相同的方式，通过使中间体11与4-(4-甲基噁唑-5-基)苯甲醛反应来制备化合物BC-1567，其产率为70％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(s,2H)，8.29(s,1H)，8.24(d,2H)，7.52(d,2H)，7.45(d,2H)，7.39(d,2H)，3.60-3.85(m,4H)，2.70(m,1H)，2.40(m,2H)，2.32(s,3H)，0.98(d,3H)；LCMS m/z 432.1[M+H]+。
(R)-N1-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,3,3-三氟-N2-(4-(5-氟嘧啶-2-基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1564)的合成
步骤1.(R)-N1-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺(中间 体13)的合成
将(R)-3,3,3-三氟丙烷-1,2-二胺盐酸盐12(271mg，1.65mmol)和乙酸钾(178mg，1.82mmol)在无水乙醇(5mL)中的混合物在80℃°下搅拌5分钟，然后加入4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲醛(287.4mg，1.65mmol)。将反应物回流加热5小时，以得到浅色悬浮液。将其真空浓缩。将残余物悬浮在甲醇(20mL)中，在冰水浴中冷却，并用固体硼氢化钠分批处理(62mg×4)。用水(20mL)猝灭反应，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到淡黄色油状物，将该淡黄色油状物通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/己烷1:1至二氯甲烷/甲醇/NH4OH＝97:3:0.1)纯化，得到澄清油状中间体13。该中间体静置后固化成白色固体(170mg，产率36％)。
步骤2.(R)-N1-(4-(1,3,4-噁二唑-2-基)苄基)-3,3,3-三氟-N2-(4-(5-氟嘧啶-2- 基)苄基)丙烷-1,2-二胺(BC-1564)的合成
将中间体8(113mg，0.56mmol)和中间体13(160mg，0.56mmol)在含有1滴冰醋酸的无水乙醇(5mL)中的混合物回流加热4小时。将其真空浓缩。将残余物溶于乙酸(5mL)中，分三批用固体NaBH(OAc)3处理(170mg，33mg，34mg)。反应完成后，将其用水(10mL)稀释，用10NNaOH中和至pH4，然后用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将有机层在无水硫酸钠上干燥。真空去除溶剂，得到为浅棕色油状物的粗产物。将该粗产物通过快速柱(硅胶，己烷/乙酸乙酯＝3:2)纯化，得到为固体的BC-1564(57.7mg，产率22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H)，8.94(s,2H)，8.25(d,2H)，7.91(d,2H)，7.47(d,4H)，3.90(m,2H)，3.69(s,2H)，2.60-2.80(m,3H)；LCMS m/z 473.1[M+H]+。
鉴于可应用所公开的化合物、组合物和方法的原理的许多可能的实施方案，应当认识到，所说明的实施方案仅是本发明的优选示例，并且不应被认为是限制本发明的范围。

Claims (40)

1.一种式II化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X1为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A和B各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
C和D各自独立地为C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基、C3-7杂环烷基-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n1和p1各自独立地为1至10的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B各自为苯基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中A和B各自为苯基，各自被1、2或3个独立选择的Rg基团取代，其中Rg为卤素。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Rg为氟。
5.根据权利要求3或4所述的化合物，其中A和B各自被1个独立选择的Rg基团取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中C和D各自独立地为C3-9杂芳基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中C和D各自独立地为嘧啶基，各自任选被1、2或3个独立选择的Rg基团取代。
8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中C和D各自独立地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代，其中Rg为卤素。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中R23至R30各自独立地为氢、卤素或C1-6卤代烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R23至R30中的至少一个为卤素，优选氟。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R25和R30为氟。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有以下结构：
其中R20至R33各自独立地为氢、卤素或C1-6卤代烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R20至R33中的至少一个为卤素，优选氟。
14.一种具有以下结构的化合物或盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
15.一种式III化合物、或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X2为支链或非支链的C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
A2和B2各自独立地为C6-10芳基、C6-10芳基-C1-6烷基、C3-9杂芳基或C3-9杂芳基-C1-6烷基，各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
R1a和R2a各自独立地为C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基，它们可以各自任选地被1、2或3个独立选择的Rg基团取代；
每个Rg独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基；并且
n2和p2各自独立地为1至10的整数。
16.一种具有通式I的化合物：
或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药：
其中：
X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和R2是相同的。
18.根据权利要求16所述的化合物，其中R1和R2为对位构型。
19.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有式Ia：
其中：
X为C1-10烷基、(CH2)s-NH-(CH2)t、(CH2)s-O-(CH2)t或(CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t，其中s、t和v各自独立地为1至5的整数；
R1和R2各自独立地为胺、C1-10烷基、C1-10烯基、C1-10炔基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-6烷基、C3-7杂环烷基或C3-7杂环烷基-C1-6烷基；并且
n和p各自独立地为1至10的整数；以及
R5和R6各自独立地选自由以下项组成的组：卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基和二C1-6烷基氨基。
20.一种药物组合物，其包含：
根据权利要求1至19中任一项所述的化合物；以及
药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述载体选自由以下项组成的组：载体水、乙醇、多元醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇、植物油、坚果油，以及它们的混合物。
22.根据权利要求20所述的药物组合物，其还包含至少一种调味剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂、表面活性剂、助悬剂、稳定剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、崩解剂、包封材料或它们的组合。
23.根据权利要求20所述的药物组合物，其还包含至少一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物，以及它们的组合。
24.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述式I化合物或其盐、酯、溶剂合物、水合物或前药占所述药物组合物总重量的约15重量％至约95重量％。
25.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单位剂量形式。
26.一种治疗疾病或病症的方法，包括：
向需要治疗的患者施用根据权利要求20至25中任一项所述的药物组合物。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述药物组合物以有效量施用。
28.一种治疗疾病或病症的方法，包括：
向需要治疗的患者施用根据权利要求1至19中任一项所述的化合物。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述化合物以治疗有效量施用。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中施用包括口服给药、通过植入剂给药、肠胃外注射、静脉内注射、腹膜内注射、皮下注射、推注、输注、直肠给药、阴道给药、透皮给药、吸入以及它们的组合。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其还包括施用至少一种抗炎剂、抗微生物剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素、抗血管增生化合物，以及它们的组合。
32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是炎性疾病。
33.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是呼吸道损伤或疾病。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述炎性疾病是急性和慢性炎性疾病，诸如哮喘、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、局限性肺炎(包括过敏性肺炎和放射性肺炎)、肺炎、囊性纤维化、银屑病、关节炎/类风湿性关节炎、鼻炎、咽炎、膀胱炎、前列腺炎、皮炎、过敏症(包括枯草热)、肾炎、结膜炎、脑炎、脑膜炎、眼炎、葡萄膜炎、胸膜炎、心包炎、心肌炎、动脉粥样硬化、人类免疫缺陷病毒相关炎症、糖尿病、骨关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)/结肠炎、败血症、血管炎、滑囊炎、结缔组织病、自身免疫疾病如系统性红斑狼疮(SLE)、风湿性多肌痛、硬皮病、韦格纳氏肉芽肿病、颞动脉炎、血管炎、冷球蛋白血症和多发性硬化、病毒或流感引起的炎症，或水肿。
35.根据权利要求32所述的方法，其中所述炎性疾病为败血症、肺炎、流感引起的炎症、水肿、神经病变、结肠炎、关节炎、克罗恩氏病、糖尿病、皮肤、眼部和耳部炎症(例如银屑病、葡萄膜炎/眼炎、外耳炎)、系统性红斑狼疮(SLE)和系统性红斑狼疮(SLE)。
36.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中所述疾病或病症是FBXO3介导的疾病或损伤，例如疟疾、毒性肺暴露、癌症、阿尔茨海默病或烧伤相关的损伤。
37.根据权利要求33所述的方法，其中所述呼吸道损伤或疾病为急性或慢性支气管炎、肺气肿、呼吸道感染(肺炎、胸膜炎)、流感(包括流行性感冒)、肺移植后排斥反应(包括急性和慢性排斥和闭塞性细支气管炎)、急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征、肺纤维化、哮喘、囊性纤维化或支气管扩张。
38.根据权利要求37所述的方法，其中向所述患者施用根据权利要求1至14中任一项所述的化合物。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述呼吸道损伤或疾病是急性或慢性支气管炎。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述呼吸道损伤或疾病是急性或慢性支气管炎，并且将根据权利要求14所述的化合物施用至所述患者。
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