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BR112017012303B1 - Composto, composição farmacêutica e uso - Google Patents

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BR112017012303B1
BR112017012303B1 BR112017012303-7A BR112017012303A BR112017012303B1 BR 112017012303 B1 BR112017012303 B1 BR 112017012303B1 BR 112017012303 A BR112017012303 A BR 112017012303A BR 112017012303 B1 BR112017012303 B1 BR 112017012303B1
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BR
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alkyl
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independently
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Beibei Chen
Rama K. Mallampalli
Original Assignee
The United States Government As Represented By The Department Of Veterans Affairs
University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education
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Publication date
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Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS E CONDIÇÕES. A presente invenção se refere a um composto de Fórmula II, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo: em que: X1 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)sNH-(CH2)t , (CH2)s-O-(CH2)t , ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5;A e B são cada um, de modo independente, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; C e D são cada um, de modo independente, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1- 6 alquila, cada um opcionalmente substituído com1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino; en1 e p1 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.

Description

[0001] Este requerimento reivindica o benefício do Requerimento de Patente Provisória dos Estados Unidos No. 62/090.309, registrado em 10 de dezembro de 2014.
RECONHECIMENTO DE SUPORTE DO GOVERNO
[0002] Esta invenção foi produzida com suporte do governo de acordo com HL116472, UH2HL123502, HL081784, HL068135, HL096376, HL098174, e HL097376 concedido pelo National Institutes of Health. O governo detém alguns direitos na invenção.
ANTECEDENTES
[0003] A secreção de citocinas pró-inflamatórias depois de infecção com patógenos virulentos, em resposta a lesão das células do hospedeiro, ou irritantes relacionados que ativam receptores sobre as células efetoras imunes (células T, macrófagos, etc.) constitui a base de numerosas doenças incluindo várias doenças respiratórias. Por exemplo, bronquite aguda e crônica, enfisema, infecções respiratórias (pneumonia, pleurisia), gripe (incluindo influenza), rejeição pós- transplante pulmonar incluindo rejeição aguda e crônica e bronquiolite obliterante, lesão pulmonar aguda ou a síndrome da angústica respiratória aguda, fibrose pulmonar, asma, fibrose cística, e bronquiectasia estão todas ligadas à ativação de citocinas nocivas. Os esforços para bloquear a liberação e a circulação de citocinas têm enfocado a administração de corticosteroides sistêmicos ou agentes anti-inflamatórios direcionados para citocinas específicas tais como TNFα e IL-1p.
[0004] Os fatores associados aos receptores do TNF (TRAFs) são uma família de proteínas primariamente envolvidas na regulação da inflamação, de respostas antivirais, e da apoptose. Existem seis proteínas TRAF bem caracterizadas (TRAF1 a 6) e recentemente foi identi- ficado um homólogo mais novo, TRAF7. Todos os membros dos TRAFs partilham um a domínio de C terminal altamente conservado que media interações com os receptores de TNF transmembrana. A identificação de proteínas TRAF tem contribuído significativamente para a elucidação dos mecanismos moleculares de transdução de sinalização que emana da superfamília de TNFR e a família de receptores de Toll like/interleucina-1 (TLR/IL-1R). As proteínas da família de TRAFs interagem com o receptor de IL-1, TLRs, CD40, RANK, I-TAC, receptor de p75 NGF, etc. Especificamente, TRAF2, TRAF5, e TRAF6 servem como proteínas adaptadoras que se ligam a receptores da superfície celular com cascatas de quinases a jusante, as quais por sua vez ativam fatores de transcrição chave, tais como o fator nuclear kB (NFkB), resultando em expressão genética de citocinas. Com uma resposta imune exagerada, a liberação de citocinas mediada por TRAFs leva a profundos efeitos de edema, falência de múltiplos órgãos e choque. No entanto, as proteínas TRAF, têm um papel central uma vez que mediam a transdução de sinalização de modo a provocar a ativação transcricional de várias citocinas a jusante. Estas descobertas sugerem que manobras projetadas para modular de maneira seletiva a abundância de proteínas TRAF pode servir como uma nova estratégia para intervenção terapêutica. No entanto, até o momento, sabe-se muito pouco com respeito à regulação molecular da família de TRAFs no nível de estabilidade das proteínas. Estratégias direcionadas para a modulação das concentrações de proteínas TRAF nas células podem servir como a base para o projeto de uma nova classe de agentes anti-inflamatórios.
[0005] A ubiquitinação de proteínas marca as mesmas para degradação, quer pelo proteassoma ou através do lisossoma, e regula diversos processos. A conjugação de ubiquitina a uma proteína alvo é orquestrada por uma série de reações enzimáticas que envolvem uma enzima de ativação de ubiquitina E1, transferência de ubiquitina de uma enzima de ativação E1 para uma enzima de conjugação E2, e por último, produção de uma ligação de isopeptídeo entre a e-amino lisina do substrato e o c-término de ubiquitina catalisado por uma E3- ubiquitina ligase. Das muitas E3 ligases, a superfamília do box Skp- Cullinl-F (SCF) está entre as mais estudadas. O complexo SCF tem um complexo de núcleo catalítico consistindo de Skpl, Cullinl, e da enzima de conjugação de ubiquitina E2 (Ubc). O complexo SCF também contém uma subunidade de receptor de adaptador, denominada proteína F-box, que tem por alvo centenas de substratos através de interações de domínios fosfoespecíficos. As proteínas F-box têm dois domínios: um motivo F-box NH2-terminal e um motivo de repetição rico em leucina (LRR) C-terminal ou um motivo de repetição WD. O complexo SCF usa o motivo F-box para ligar Skpl, ao passo que o motivo de repetição rico em leucina / WD é usado para reconhecimento do substrato.
[0006] Foi visto que a subunidade da ubiquitina E3 ligase, FBXO3, é suficiente para ubiquitinar e mediar a degradação do proteassoma de outra subunidade de ubiquitina E3 ligase identificada relativamente recentemente, FBXL2. Além disso, a FBXL2 parece agir como uma "pausa" na inflamação, direcionando a família de proteínas TRAF para sua disposição no epithelia e nos monócitos. Deste modo, a ativação de FBXO3 resulta em ubiquitinação e degradação de FBXL2 aumentando a produção de citocinas e TRAFs imunorreativos, e prejudicando a função pulmonar. Bronquite e outras doenças respiratórias e lesão respiratória provocam aumento da atividade da FBXO3. Portanto, os inibidores da função de FBXO3 de molécula pequena podem ser úteis na profilaxia e no tratamento destas doenças e lesões respiratórias. SUMÁRIO
[0007] Várias modalidades da invenção se referem a compostos de Fórmula geral I:
Figure img0001
ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos; em que X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s- C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t , em que s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.
[0008] Em algumas modalidades, R1 e R2 podem ser os mesmos, e em determinadas modalidades, R1 e R2 podem estar na configuração para. Em modalidades particulares, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser selecionados entre cicloalquila de 6 membros, hete- rocicloalquila de 6 membros, cicloalquila de 5 membros, heterocicloal- quila de 5 membros, e similares, e em várias modalidades, R1 e R2 po-dem cada um, de modo independente, ser substituídos com no mínimo um grupamento Rg selecionado entre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em algumas modalidades, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, incluir um heteroátomo encadeador. Por exemplo, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser selecionados entre:
Figure img0002
Figure img0003
[0009] Em determinadas modalidades, cada R1 e R2 podem ser selecionados, de modo independente, entre pirrolidina e piperidina.
[0010] Em algumas modalidades, cada R1 e R2 podem ser, de modo independente, uma amina terciária. Por exemplo, cada R1 e R2 pode ser, de modo independente, de fórmula -NR3R4 onde cada R3 e R4 é selecionado, de modo independente, entre C1-10 alquila, C1-10 alque- nila, ou C1-10 alquinila. Em algumas modalidades, R3 e R4 podem cada um, de modo independente, ser substituídos com no mínimo um subs- tituinte selecionado entre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidro- xila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alqui- lamino.
[0011] Em modalidades adicionais, cada R1 e R2 podem ser, de modo independente, uma amina secundária, e em algumas modalidades, a amina secundária pode incluir um C1-10 alquila, C1-10 alquenila, ou C1-10 alquinila ramificado. Em determinadas modalidades, o C1-10 alquila, C1-10 alquenila, ou C1-10 alquinila ramificado é substituído com no mínimo um substituinte selecionado entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 halo- alcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino.
[0012] Em várias modalidades, X descrito acima pode ser selecionado entre CH2)s-NH-(CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, em que s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3, e em determinadas modalidades, X pode ser -CH2-NH-CH2- ou -CH2-O-CH2-. Em algumas modalidades, X pode ser um C1-10 alquila ramificado. Por ex- emplo, X pode ser selecionado entre -CH(CH3)CH2-, - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, - CH2C(CH3)(CH3)-, ou -(CH2)2C(NH2)CH2NHCH2-.
[0013] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser de Fórmula Ia:
Figure img0004
ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos; em que X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s- C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, em que s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e R5 e R6 são cada um, de modo independente, selecionados entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. Qualquer uma das várias descrições para R1, R2, e X acima podem ser aplicadas para os compostos de Fórmula Ia.
[0014] Determinadas modalidades se referem a composições far-macêuticas incluindo compostos de Fórmula geral I:
Figure img0005
ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos; em que X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s- C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t , onde s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo inde- pendente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo indepen-dente, inteiros de 1 a 10; e um veículo, excipiente, ou diluente farma- ceuticamente aceitável.
[0015] Em algumas modalidades, R1 e R2 podem ser os mesmos, e em determinadas modalidades, R1 e R2 podem estar na configuração para. Em modalidades particulares, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser selecionados entre cicloalquila de 6 membros, hete- rocicloalquila de 6 membros, cicloalquila de 5 membros, heterocicloal- quila de 5 membros, ou similares, e em várias modalidades, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser substituídos com no mínimo um grupamento Rg selecionado entre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilami- no, ou di-C1-6 alquilamino. Em algumas modalidades, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, incluir um heteroátomo encadeador. Por exemplo, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser se-lecionados entre:
Figure img0006
[0016] Em determinadas modalidades, cada R1 e R2 podem ser selecionados, de modo independente, entre pirrolidina e piperidina.
[0017] Em algumas modalidades, cada R1 e R2 podem ser, de modo independente, uma amina terciária. Por exemplo, cada R1 e R2 pode ser, de modo independente, de fórmula -NR3R4 onde cada R3 e R4 é selecionado, de modo independente, entre C1-10 alquila, C1-10 alque- nila, ou C1-10 alquinila. Em algumas modalidades, R3 e R4 podem cada um, de modo independente, ser substituídos com no mínimo um subs- tituinte selecionado entre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidro- xila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alqui- lamino.
[0018] Em modalidades adicionais, cada R1 e R2 podem ser, de modo independente, uma amina secundária, e em algumas modalidades, a amina secundária pode incluir um C1-10 alquila, C1-10 alquenila, ou C1-10 alquinila ramificado. Em determinadas modalidades, o C1-10 alquila, C1-10 alquenila, e C1-10 alquinila ramificado é substituído com no mínimo um substituinte selecionado entre o grupo que consiste de ha- logênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcó- xi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino.
[0019] Em várias modalidades, X descrito acima pode ser selecionado entre CH2)s-NH-(CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, em que s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3, e em determinadas modalidades, X pode ser -CH2-NH-CH2- ou -CH2-O-CH2-. Em algumas modalidades, X pode ser um C1-10 alquila ramificado. Por exemplo, X pode ser selecionado entre -CH(CH3)CH2-, - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, ou - CH2C(CH3)(CH3)-.
[0020] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser de Fórmula Ia:
Figure img0007
ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos; em que X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s- C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t , em que s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e R5 e R6 são cada um, de modo independente, selecionados entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. Qualquer uma das várias descrições para R1, R2, e X acima podem ser aplicadas para os compostos de Fórmula Ia.
[0021] Em algumas modalidades, o veículo pode ser selecionado entre água, etanol, poliol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, óleos vegetais, óleos de nozes, e misturas dos mesmos. Em modalidades particulares, as composições farmacêuticas podem incluir além disso no mínimo um agente aromatizante, um agente de ligação, um lubrificante, um desintegrante, um agente de modificação da super-fície, um tensoativo, um agente de suspensão, um agente estabilizan- te, enchimentos, um deslizante, um auxiliar de compressão, um agente desintegrante, um material de encapsulação, e similares ou combinações dos mesmos. Em modalidades adicionais, as composições far-macêuticas também podem incluir no mínimo alguns agentes anti- inflamatórios, agentes antimicrobianos, inibidores da metaloprotease da matriz, inibidores da lipoxigenase, antagonistas de citocinas, imu- nossupressores, agentes anticancerígenos, agentes antivirais, citoci- nas, fatores de crescimento, imunomoduladores, prostaglandinas, compostos anti-hiperproliferação vascular, e similares e combinações dos mesmos. Em determinadas modalidades, o composto de Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo pode ser cerca de 15 % em peso até cerca de 95 % em peso de um peso total da composição farmacêutica. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem estar sob a forma de unidade de dose, e em modalidades particulares, cada unidade de dose pode incluir cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg do composto de Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo.
[0022] Modalidades adicionais se referem a métodos para o tratamento de uma doença ou condição incluindo as etapas de administrar a um paciente que necessite de tratamento uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de Fórmula geral I:
Figure img0008
ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos; em que X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, ou (CH2)s-O-(CH2)t, onde s e t são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 hetero- cicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[0023] Em algumas modalidades, R1 e R2 podem ser os mesmos, e em determinadas modalidades, R1 e R2 podem estar na configuração para. Em modalidades particulares, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser selecionados entre cicloalquila de 6 membros, hete- rocicloalquila de 6 membros, cicloalquila de 5 membros, ou heteroci- cloalquila de 5 membros, e similares, e em várias modalidades, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, ser substituídos com no mínimo um grupamento Rg selecionado entre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- lamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em algumas modalidades, R1 e R2 podem cada um, de modo independente, incluir um heteroátomo enca- deador. Por exemplo, R1 e R2 podem cada um, de modo independen- te, ser selecionados entre:
Figure img0009
[0024] Em determinadas modalidades, cada R1 e R2 podem ser selecionados, de modo independente, entre pirrolidina e piperidina.
[0025] Em algumas modalidades, cada R1 e R2 podem ser, de modo independente, uma amina terciária. Por exemplo, cada R1 e R2 pode ser, de modo independente, de fórmula -NR3R4 onde cada R3 e R4 é selecionado, de modo independente, entre C1-10 alquila, C1-10 alque- nila, ou C1-10 alquinila. Em algumas modalidades, R3 e R4 podem cada um, de modo independente, ser substituídos com no mínimo um subs- tituinte selecionado entre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidro- xila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alqui- lamino.
[0026] Em modalidades adicionais, cada R1 e R2 podem ser, de modo independente, uma amina secundária, e em algumas modalidades, a amina secundária pode incluir um C1-10 alquila, C1-10 alquenila, ou C1-10 alquinila ramificado. Em determinadas modalidades, o C1-10 alquila, C1-10 alquenila, ou C1-10 alquinila ramificado é substituído com no mínimo um substituinte selecionado entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 halo- alcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino.
[0027] Em várias modalidades, X descrito acima pode ser selecionado entre CH2)s-NH-(CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, em que s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3, e em determinadas modalidades, X pode ser -CH2-NH-CH2- ou -CH2-O-CH2-. Em algumas modalidades, X pode ser um C1-10 alquila ramificado. Por exemplo, X pode ser selecionado entre -CH(CH3)CH2-, - CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, ou - CH2C(CH3)(CH3)-.
[0028] Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser de Fórmula Ia:
Figure img0010
ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos; em que X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, ou (CH2)s-O-(CH2)t, em que s e t são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alque- nila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 he- terocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e R5 e R6 são cada um, de modo independente, selecionados entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 halo- alcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. Qualquer uma das várias descrições para R1, R2, e X acima podem ser aplicadas para os compostos de Fórmula Ia.
[0029] Também é revelado aqui, neste requerimento de patente, um composto de Fórmula II, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró- droga do mesmo:
Figure img0011
em que: X1 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; A e B são cada um, de modo independente, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 al-quila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcional-mente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; C e D são cada um, de modo independente, C3-7 cicloalquila, C3-7 ciclo- alquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquil-C1-6 al-quila, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril- C1-6 alquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupa-mentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino; e n1 e p1 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.
[0030] Em várias modalidades, o composto de Fórmula I, II ou III, ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga, do mesmo pode ser administrado em uma quantidade eficaz. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz pode ser a partir de cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg da Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo, e em determinadas modalidades, uma quantidade eficaz pode ser a partir de cerca de 0,5 mg/kg até cerca de 500 mg/kg de composto por kg de peso corporal do paciente. Em modalidades particulares, a administração pode incluir administração oral, administração através de implantes, injeção parenteral, injeção intravenosa, injeção intraperitoneal, injeção subcutânea, injeção de pílula grande (bolo), infusão, administração retal, administração vaginal, administração transdérmi- ca, inhalação, e similares e combinações das mesmas. Em determinadas modalidades, os métodos podem incluir além disso a etapa de administraação de no mínimo alguns agentes anti-inflamatórios, agentes antimicrobianos, inibidores da metaloprotease da matriz, inibidores da lipoxigenase, antagonistas de citocinas, imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes antivirais, citocinas, fatores de crescimento, imunomoduladores, prostaglandinas, compostos anti- hiperproliferação vascular, e combinações dos mesmos quer concomitantemente com o composto de Fórmula I ou Ia, II ou III ou no mesmo curso de tratamento.
[0031] O precedente vai se tornar mais evidente a partir da descrição detalhada que se segue, a qual prossegue com referência às figuras anexadas.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0032] Para um melhor entendimento da invenção e para mostrar como a mesma pode ser realizada em efeito, será feita agora referência aos desenhos anexados. É enfatizado que os particulares são mostrados a título de exemplo somente e para fins de discussão ilustrativa das modalidades preferenciais da presente invenção somente, e são apresentados com a intenção de proporcionar o que se acredita que seja a descrição mais útil e prontamente entendida dos princípios e dos aspectos conceituais da invenção. A este respeito, não é feita nenhuma tentativa de mostrar detalhes estruturais da invenção em mais detalhes do que é necessário para um entendimento fundamental da invenção, a descrição tomada em conjunto com os desenhos tornando evidente para os peritos na técnica como as várias formas da invenção podem ser incorporadas na prática. Nos desenhos anexados:
[0033] As FIGS. 1A a 1I são uma tabela mostrando compostos presentemente revelados aqui, neste requerimento de patente.
[0034] As FIGS. 2A a 2B mostram compostos adicionais presentemente revelados aqui, neste requerimento de patente.
[0035] A FIG. 3 mostra compostos adicionais presentemente revelados aqui, neste requerimento de patente.
[0036] A FIG. 4 mostra os resultados dos testes. 100K PBMC viáveis por cavidade (formato de 96 cavidades) foram semeadas em 300 ul de meio (10% de RPMI). As células foram pré-tratadas com composto (1421, 1261, 1563, ou 1568) por 4 horas (10 pg/ml a 10000 pg/ml), antes de serem expostas a LPS (10 ng/ml) por 2 horas adicionais. 50 ul de meio foram coletados e diluídos até 250 ul e a concentração de TNF foi medida por ELISA (n=6). O Composto 1261 tem uma estrutura de:
Figure img0012
[0037] A FIG. 5 mostra os resultados dos testes. O Composto BC- 1421 reduz inflamação pulmonar induzida por LPS. BC-1421 foi administrado a camundongos através de P.O., e em seguida os camundongos foram imediatamente estimulados com LPS (3 mg/kg, i.t.) por um adicional de 18 h. Em seguida ou camundongos foram eutanizados e os pulmões foram lavados com salina, colhidos, e em seguida homo- genizados. A proteína da lavagem, as contagens celulares e a secreção de citocina foram medidas. Os dados representam n = 4 a 5 camundongos / grupo, *P<0,05 versus Veículo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0038] Antes das presentes composições e métodos serem descritos, deve ser entendido que esta invenção não é limitada aos processos, composições, ou metodologias particulares descritos, uma vez que estes podem variar. Além disso deve ser entendido que a terminologia usada na descrição é para os fins de descrição das versões ou modalidades particulares somente, e não se destina a limitar o âmbito da presente invenção a qual será limitada somente pelas reivindicações anexadas. A menos que definido de modo diverso, todos os termos técnicos e científicos usados aqui, neste requerimento de patente, têm o mesmo significado que o comumente entendido por uma pessoa com conhecimento ordinário na técnica. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui, neste requeri-mento de patente, possam ser usados na prática ou na experimentação de modalidades da presente invenção, os métodos, dispositivos, e materiais preferenciais são agora descritos. Todas as publicações mencionadas aqui, neste requerimento de patente, são incorporadas por meio de referência em sua totalidade. Nada aqui, neste requerimento de patente, deve ser considerado como um reconhecimento de que a invenção não está intitulada a antedatar a referida descoberta em virtude de invenção anterior.
[0039] Além disso deve ser observado que, conforme usado aqui, neste requerimento de patente e nas reivindicações anexadas, as formas no singular "um," "uma," e "o", "a" incluem referência ao plural a menos que o contexto claramente dite de modo diverso.
[0040] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "cerca de" significa mais ou menos 10% do valor numérico do número com o qual estiver sendo usado. Portanto, cerca de 50% significa em uma faixa de 45% a 55%.
[0041] "Opcional" ou "opcionalmente" pode ser tomado para indicar que a estrutura, o evento ou a circunstância descritos em seguida podem ocorrer ou não, e que a descrição inclui casos em que o evento ocorre e casos em que não ocorre.
[0042] "Administração" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, é inclusivo de administração por outra pessoa ao sujeito ou autoadministração pelo sujeito.
[0043] O termo "alquila" por si só ou como ptécnica de outro grupamento se refere a um radical de cadeia de carbono reta e ramificada saturada tendo de 1 a 10 átomos de carbono. A menos que o comprimento de cadeia seja limitado de modo diverso, os referidos "grupamentos alquil" incluem, mas não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, s-butila, t-butila, isobutila, pentila, hexila, isohexila, heptila, 4,4-dimetilpentila, octila, 2,2,4-trimetilpentila, nonila, e decila.
[0044] O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" se refere a qualquer um dos grupamentos alquila acima ligado a um átomo de oxigênio, representado pela fórmula -OR onde R é um grupamento alquila. Exemplos típicos de "grupamentos alcóxi" ou "grupamentos alquilóxi" incluem me- tóxi, etóxi, n-propilóxi, isopropilóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec- butilóxi, e t- butilóxi.
[0045] O termo "alcoxicarbonil" se refere a um radical carbonila substituído com alcóxi, -C(O)OR, em que R representa uma porção al-quila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila ou similar opcional-mente substituída.
[0046] O termo "alquenila" por si só ou como ptécnica de outro grupamento se refere a um radical de cadeia de carbono reta e ramificada insaturada tendo de 2 a 10 átomos de carbono e tendo no mínimo um ligação dupla entre dois dos átomos de carbono na cadeia. A menos que o comprimento de cadeia seja limitado de modo diverso, os referidos "grupamentos alquenila" incluem, mas não limitados a, ete- nila, 1-propenila, 2-propenila, 2-metil-1-propenila, 1-butenila, 2- butenila, e similares.
[0047] O termo "alquinila" por si só ou como ptécnica de outro grupamento se refere a radical de cadeia de carbono reta e ramificada in- saturada tendo 2 a 10 átomos de carbono e tendo no mínimo um ligação tripla entre dois dos átomos de carbono na cadeia. A menos que o comprimento de cadeia seja limitado de modo diverso, os referidos "grupamentos alquinila" incluem, mas não limitados a, etinila, 1- propinila, 2-propinila, e similares.
[0048] Em todos os casos aqui, neste requerimento de patente, onde houver uma porção alquenila ou alquinila como um grupamento substituinte, a ligação insaturada, isto é, a ligação de vinila ou etenila, é, de modo geral, não anexada diretamente a uma porção de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.
[0049] O termo "arila" por si só ou como ptécnica de outro grupamento se refere a grupamentos aromáticos monocíclicos ou bicíclicos contendo de 6 a 12 carbonos na porção do anel. Exemplos típicos incluem fenila, bifenila, naftila ou tetraidronaftila.
[0050] O termo "aralquila" ou "arilalquila" por si só ou como ptécni- ca de outro grupamento se refere a grupamentos C1-6 alquila conforme discutido acima tendo um substituinte arila, tal como benzila, feniletila ou 2-naftilmetila.
[0051] "Arilóixi" ou "heteroarilóxi" se refere a um grupamento da fórmula -OAr, em que Ar é um grupamento arila ou um grupamento he- teroarila, respectivamente.
[0052] "Heteroarila" conforme empregado aqui, neste requerimento de patente, se refere a grupamentos tendo 5 a 14 átomos do anel; 6, 10, ou 14 elétrons pi partilhados em uma ordem cíclica; e contendo átomos de carbono e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de oxigênio, nitrogê- nio, ou enxofre. Exemplos de grupamentos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, grupamentos tienila, benzo [b]tienila, nafto [2,3- b]tienila, tiantrenila, furila, piranila, isobenzofuranila, benzoxazolila, cromenila, xantenila, fenoxatiinila, 2H-pirrolila, pirrolila, imidazolila, pi- razolila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, indolizinila, isoindolila, 3H-indolila, indolila, indazolila, purinila, 4H-quinolizinila, isoqui- nolila, quinolila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila, cinolinila, pteri- dinila, 4ΑH-carbazolila, carbazolila, Β-carbolinila, fenantridinila, acri- dinila, perimidinila, fenantrolinila, fenazinila, isotiazolila, fenotiazinila, isoxazolila, furazanila, fenoxazinila, e tetrazolil). O grupamento arila ou heteroarila pode ser substituído com um ou mais grupamentos incluindo, mas não limitados a, alquila, alquinila, alquenila, arila, haloge- neto, nitro, amino, éster, cetona, aldeído, hidróxi, ácido carboxílico, ou alcóxi, ou o grupamento arila ou heteroarila pode ser não substituído.
[0053] Os termos "heteroarilalquila" ou "heteroaralquila" conforme empregado aqui, neste requerimento de patente, ambos se referem a um grupamento heteroarila anexado a um grupamento Exemplos típicos incluem 2-(3-piridil)etila, 3-(2-furil)-n-propila, 3-(3-tienil)-n-propila, e 4-(1-isoquinolinil)-n-butila.
[0054] O termo "cicloalquila," por si só ou como ptécnica de outro grupamento, se refere a qualquer estrutura saturada ou parcialmente insaturada em forma de anel contendo 3 a 9 átomos de carbono. Exemplos típicos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, ciclooctila e ciclononila.
[0055] O termo "cicloalquilalquila" ou "cicloalquil(alquila)," por si só ou como ptécnica de outro grupamento, se refere a um grupamento cicloalquila anexado a um grupamento alquila. Exemplos típicos são 2-ciclopentiletila, ciclohexilmetila, ciclopentilmetila, 3-ciclohexil-n- propila, e 5-ciclobutil-n-pentila.
[0056] O termo "cicloalquenila," por si só ou como ptécnica de outro grupamento, se refere a uma estrutura parcialmente insaturada em forma de anel contendo 3 a 9 átomos de carbono e 1 a 3 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos típicos incluem ciclopropenila, ciclo- butenila, ciclopentenila, ciclohexenila, ciclohexadienila, cicloheptenila, cicloheptadienila, ciclooctenila, ciclooctadienila, ciclooctatrienila, ci- clononenila, e ciclononadienila.
[0057] O termo "heterociclo" ou "heterocicloalquila," por si só ou como ptécnica de outro grupamento, se refere a qualquer sistema de anéis saturado ou parcialmente insaturado tendo 5 a 14 átomos de carbono no anel e 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos de oxigênio, nitrogênio, ou enxofre no anel. Exemplos típicos incluem pirrolidinila, imidazoli- dinila, pirazolidinila, tetrahidrofuranila, tetrahidropiranila, piperidila, pi- perazinila, quinuclidinila, morfolinila, e dioxaciclohexila. Exemplos parcialmente insaturados típícos inclui, pirrolinila, imidazolinila, pirazolinila, diidropiridinila, tetraidropiridinila, e diidropiranila.
[0058] O termo "heteroátomo" é usado para indicar um átomo de oxigênio ("O"), um átomo de enxofre ("S") ou um átomo de nitrogênio ("N") que é incorporado em uma cadeia de carbono alifática ou em forma de anel, a qual pode incluir ou não uma ou mais ligações duplas. Por exemplo, quando o heteroátomo é nitrogênio, pode formar uma porção NRaRb, onde Ra e Rb são, de modo independente, hidrogênio ou C1 a C8 alquila, ou junto com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel saturado ou insaturado de 5, de 6, ou de 7 membros.
[0059] "Substituído" ou "substituição" se referem à reposição de um átomo de hidrogênio de uma molécula ou um grupamento R com um ou mais grupamentos R adicionais.
[0060] Um "grupamento R" ou "substituinte" se refere a um único átomo (por exemplo, um átomo de halogênio) ou um grupamento de dois ou mais átomos que são ligados de maneira covalente uns aos outros, os quais são ligados de maneira covalente a um átomo ou átomos em uma molécula para satisfazer os requisitos de valência do átomo ou átomos da molécula, tipicamente ao invés de um átomo de hidrogênio. Exemplos de grupamentos R / substituintes incluem, por exemplo, entre grupamentos C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-8 cicloalquila, hidroxila, oxo, C1-6 alcóxi, arilóxi, acilóxi, C1-6 alcoxia- rila, halo, C1-6 alquilhalo (tal como CF3 e CHF2), C1-6 alcoxihalo (tal como OCF3 e OCHF2), carboxila, ésteres, ciano, nitro, amino, grupamentos mercapto, amino substituído, amino di-substituído, acila, cetonas, amidas, aminoacila, amidas substituídas, amidas di-substituídas, tiol, alquiltio, tioxo, sulfatos, sulfonatos, sulfinila, sulfinila substituído, sulfonila, substituído sulfonila, sulfonilamidas, sulfonamidas substituídas, sulfonamidas di-substituídas, arila, arC1-6 alquila, heterociclila e hetero- arila em que cada alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila e hete- rociclila e grupamentos contendo os mesmos podem ser além disso opcionalmente substituídos.
[0061] A menos que definido de modo diverso, o termo "opcionalmente substituído" ou "substituinte opcional" conforme usado aqui, neste requerimento de patente, se refere a um grupamento o qual pode ser ou não adicionalmente substituído com 1, 2, 3, 4 ou mais grupamentos. Substituintes opcionais no caso N-heterociclos também podem incluir mas não estão limitados a C1-6 alquila, isto é, N-C1-3 alquila, de modo mais preferencial metila, em particular N-metila.
[0062] O termo "carboxilato" ou "carboxila" se refere ao grupamento -COO- ou -COOH.
[0063] O termo "éster" se refere a um grupamento carboxila tendo o hidrogênio substituído com, por exemplo, um grupamento C1-6 alquila ("carboxilC1-6 alquila" ou "alquil éster"), um grupamento arila ou aralqui- la ("aril éster" ou "aralquil éster") e assim por diante. São preferenciais grupamentos CO2C1-3 alquila, tais como por exemplo, metil éster (CO2Me), etil éster (CO2Et) e propil éster (CO2Pr) e inclui ésteres re-versos dos mesmos (por exemplo, -OCOMe, -OCOEt e -OCOPr).
[0064] O termo "halogênio" se refere a substituintes fluoro, bromo, cloro e iodo.
[0065] Os termos ‘alquila halogenada" ou "grupamento haloalquila" se referem a um grupamento alquila conforme definido acima com um ou mais átomos de hidrogênio presentes nestes grupamentos substituídos com um halogênio (F, Cl, Br, I).
[0066] "Nitro" se refere a um grupamento R tendo a estrutura - NO2.
[0067] Os termos "hidroxila" e "hidroxil" são usados de maneira in- tercambiável para se referir ao radical -OH.
[0068] Os termos "carbamoíla" e "aminocarbonila" são usados de maneira intercambiável para se referir ao radical NH2-C(O)-.
[0069] "Acila" se refere a um grupamento tendo a estrutura - C(O)R, onde R pode ser, por exemplo, alquila opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituído, ou heteroarila opcionalmente substituído.
[0070] "Acilóxi" se refere a um grupamento tendo a estrutura - OC(O)R-, onde R pode ser, por exemplo, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, ou heteroarila opcionalmente substituída.
[0071] O termo "amina" ou "amino" se refere a um grupamento da fórmula -NRR’, onde R e R’ podem ser, de modo independente, hidrogênio ou um grupamento alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, alquila halogenada, ou heterocicloalquila. Por exemplo, um "alquilamino" ou "amino alquilado" se refere a -NRR’, em que no mínimo um de R ou R’ é uma alquila.
[0072] "Aminocarbonil" isolado ou em combinação, significa um radical carbonila substituído com amino (carbamoíla), em que o radical amino pode ser opcionalmente mono- ou di-substituído, tal como com alquila, arila, aralquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcanoíla, alcoxi- carbonila, aralcoxicarbonila e similares. Um grupamento aminocarbonila pode ser -N(R)-C(O)-R (em que R é um grupamento substituído ou H).
[0073] O termo "amida" ou "amido" é representado pela fórmula - C(O)NRR’, onde R e R’ de modo independente pode ser um hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, arila, aralquila, cicloalquila, alquila ha- logenada, ou grupamento heterocicloalquila descrito acima.
[0074] Um "análogo" é uma molécula que difere em estrutura química de um composto de origem, por exemplo, um homólogo (diferindo por um incremento na estrutura química ou massa, tal como uma diferença no comprimento de uma cadeia de alquila ou a inclusão de um ou mais isótopos), um fragmento molecular, uma estrutura que difere por um ou mais grupamentos funcionais, ou uma modificação na ionização. Um análogo não é necessariamente sintetizado a partir do composto de origem. Um derivado é uma molécula derivada a partir da estrutura de base.
[0075] Um "animal" se refere a organismos vertebrados mul- ticelulares vivos, uma categoria que inclui, por exemplo, mamíferos e aves. O termo mamífero inclui tanto mamíferos humanos quanto não humanos. De modo similar, o termo "sujeito" inclui tanto sujeitos humanos quanto não humanos, incluindo aves e mamíferos não humanos, tais como primatas não humanos, animais de estimação (tais como cães e gatos), animais de criação (tais como porcos, carneiros, vacas), bem como animais não domesticados, tais como os grandes felinos. O termo sujeito se aplica independente do estágio no ciclo de vida do organismo. Deste modo, o termo sujeito se aplica a um organismo in utero ou in ovo, dependendo do organismo (isto é, se o orga- nismo for um mamífero ou uma ave, tal como uma ave domesticada ou selvagem).
[0076] O termo "sujeito" inclui tanto sujeitos humanos quanto não humanos, incluindo aves e mamíferos não humanos, tais como primatas não humanos, animais de estimação (tais como cães e gatos), animais de criação (tais como porcos, carneiros, vacas), bem como animais não domesticados, tais como os grandes felinos. O termo sujeito se aplica independente do estágio no ciclo de vida do organismo. Deste modo, o termo sujeito se aplica a um organismo in utero ou in ovo, dependendo do organismo (isto é, se o organismo for um mamífero ou uma ave, tal como uma ave domesticada ou selvagem).
[0077] "Inibição" se refere a inibição do desenvolvimento completo de uma doença ou condição.
[0078] "Inibir" também se refere a qualquer redução quantitativa ou qualitativa na atividade biológica ou ligação, em relação a um controle.
[0079] O termo "coadministração" ou "coadministrar" se refere à administração de um composto ou uma composição revelados aqui, neste requerimento de patente, com no mínimo um outro agente terapêutico dentro do mesmo período de tempo geral, e não requer a administração no mesmo momento exato do tempo (embora coadminis- tração seja inclusiva de administração no mesmo momento exato do tempo). Deste modo, coadministração pode ser no mesmo dia ou em dias diferentes, ou na mesma semana ou em semanas diferentes. O agente terapêutico adicional pode ser incluído na mesma composição que o composto revelado aqui, neste requerimento de patente.
[0080] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade de um agente específico suficiente para obter um efeito desejado em um sujeito sendo tratado com aquele agente. Por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto revelado aqui, neste requerimento de patente, é uma quantidade suficiente para inibir inflamação em um sujeito. De maneira ideal, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente é uma quantidade suficiente para inibir ou tratar a doença ou condição sem provocar um efeito cito- tóxico substancial no sujeito. A quantidade terapeuticamente eficaz de um agente vai ser dependente do sujeito sendo tratado, da gravidade da aflição, e da maneira de administração da composição terapêutica.
[0081] "Tratamento" se refere a uma intervenção terapêutica que melhora um sinal ou um sintoma de uma doença ou de uma condição patológica depois de ter começado a se desenvolver. Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "melhorar," com referência a uma doença ou a uma condição patológica, se refere a qualquer efeito benéfico observável do tratamento. O efeito benéfico pode ser evidenciado, por exemplo, por um início retardado de sintomas clínicos da doença em um sujeito suscetível, por uma redução na gravidade de alguns ou de todos os sintomas clínicos da doença, por uma progressão mais lenta da doença, por uma melhora na saúde global ou no bem estar do sujeito, ou por outro parâmetros de conhecimento geral na técnica que sejam específicos para a doença em particular. A expressão "tratar uma doença" se refere a inibir o pleno desenvolvimento de uma doença, por exemplo, em um sujeito o qual esteja em risco para uma doença tal como câncer. "Prevenir" uma doença ou condição se refere a administração profilática de uma composição a um sujeito que não apresente sinais de uma doença ou apresente somente sinais precoces para os fins de reduzir o risco de desenvolver uma patologia ou uma condição, ou diminuir a gravidade de uma patologia ou de uma condição. Em determinadas modalidades reveladas aqui, neste requerimento de patente, o tratamento inibe inflamação em um sujeito.
[0082] Modalidades da invenção se referem a compostos à base de benzatina e a composições farmacêuticas que incluem estes compostos à base de benzatina para tratar, por exemplo, lesão ou doença relacionada com os pulmões, ou lesão, doença ou condição relacionada com inflamação. Outras modalidades se referem a métodos para o tratamento de lesões ou doenças relacionadas com os pulmões, ou lesão, doença ou condições relacionadas com inflamação, usando estes compostos e estas composições, e a métodos para a produção de compostos e composições farmacêuticas incluindo os compostos à base de benzatina. Em determinadas modalidades, os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, são inibidores de FBXO3.
[0083] Os compostos de algumas modalidades podem ser de Fórmula geral I:
Figure img0013
em que: X é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s-NH-(CH2)t, ou (CH2)s-O-(CH2)t, onde s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, C1-10 alquila, C1-10 al- quenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.
[0084] Em várias modalidades, R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes. Cada um de R1 e R2 pode ser substituído em qualquer posição sobre cada anel fenila. Por exemplo, R1 e R2 podem estar posi- cionados na posição orto (o), meta (m), ou para (p) em relação à porção do conector de diamina da molécula. Em determinadas modalidades, cada um de R1 e R2 pode estar na posição para.
[0085] Em algumas modalidades, R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 são cicloalquila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, ciclo- alquila de 5 membros, ou heterocicloalquila de 5 membros. Em determinadas modalidades, estes cicloalquila e heterocicloalquila podem ser saturados, isto é, não substituídos, e em outras modalidades, cada um de R1 e R2 pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg. Quando R1 ou R2 são heterocicloalquila, o heteroátomo pode estar posicionado em qualquer lugar sobre o anel cíclico, e em algumas modalidades, o heteroátomo pode formar uma ligação ao fenila sobre a estrutura da base. Por exemplo, o nitrogênio de uma pirrolidina pode se ligar a um carbono do anel fenila da estrutura de base bem como pode se ligar aos carbonos da posição 2 e da posição 5 do anel pirrolidina. Os heteroátomos referidos que formam uma ligação a fenila da estrutura de base vão ser referidos aqui, neste requerimento de patente, como um "heteroátomo encadeador." Exemplos de heteroátomo en- cadeador contendo grupamentos R1 e R2 incluem, mas não estão limitados a:
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[0086] Em modalidades particulares, cada um de R1 e R2 pode ser pirrolidina ou piperidina, e em determinadas modalidades, tanto R1 quanto R2 podem ser ou pirrolidina ou piperidina.
[0087] Em algumas modalidades, R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 podem ser uma amina terciária. Por exemplo, em modalidades particulares, R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 podem ser ou estrutura geral - NR3R4 onde cada um de R3 e R4 pode cada um, de modo independente, ser um C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila C3-10 arila, C3-10 aril-C1-6 alquila, C3-10 heteroarila, C3-10 heteroaril-C1-6 alquila, C3-7 ciclo- alquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 hete- rocicloalquil-C1-6 alquila cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído com um ou mais halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hi- droxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em determinadas modalidades, R3 e R4 podem cada um, de modo independente, ser um C1-10 alquila não substituído, C2-6 alquila, ou um C4 alquila, e em algumas modalidades, R3 e R4 podem cada um, de modo independente, ser um C6-8 arila não substituído, ou C6-8 heteroarila.
[0088] Em determinadas modalidades, R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 podem ser uma amina secundária tendo um C1-10 alquila, C1-10 al- quenila, ou C1-10 alquinila ramificado ou não ramificado que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- lamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em modalidades particulares, R3 e R4 podem ser, por exemplo, 3-aminononano, 4-aminononano, 5- aminononano, 3-aminooctano, 4-aminooctano, 2-aminoheptano, 3- aminoheptano, 4-aminoheptano, 2-aminohexano, 3-aminohexano, 2- aminopentano, 3-aminopentano, e similares e versões substituídas dos mesmos.
[0089] Em algumas modalidades, R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 podem ser um C1-10 alquila, C1-10 alquenila ramificado, C1-10 alquinila que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais halogê- nio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em determinadas modalidades, R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 podem ser um C1-10 alquila ramificado. Por exemplo, em modalidades particulares, cada R1, R2, ou tanto R1 quanto R2 podem ser 2-nonano, 4-nonano, 5-nonano, 3- octano, 4-octano, 2-heptano, 3-heptano, 4-heptano, 2-hexano, 3- hexano, 2-pentano, 3-aminopentano, ou similares e versões substituídas dos mesmos.
[0090] Várias modalidades incluem qualquer combinação de diferentes R1 e R2 descritos acima. Por exemplo, em algumas modalidades, R1 pode ser um cicloalquila ou um heterocicloalquila, e R2 pode ser uma amina terciária, uma amina secundária, ou um C1-10 alquila ramificado. Em outras modalidades, R1 pode ser uma amina terciária ou amina secundária, e R2 pode ser um C1-10 alquila ramificado. Modalidades da invenção englobam todas as combinações de R1 e R2 descritas acima.
[0091] Em determinadas modalidades, X pode ser -(CH2)s-NH- (CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, onde s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3, e em modalidades particulares, s e t podem ser 1 ou 2. Portanto, em algumas modalidades, X pode ser -CH2- NH-CH2- ou -CH2-O-CH2-.
[0092] Onde X é C1-10 alquila, o C1-10 alquila pode ser ramificado ou não ramificado, e em determinadas modalidades, o C1-10 alquila pode ser ramificado. Enquanto o tamanho e o caráter das ramificações podem variar entre as modalidades, em determinadas modalidades, cada ponto de ramificação pode incluir ser um metila, um etila, um propila, ou um butila. As ramificações referidas podem ocorrer em um ou mais locais sobre a cadeia de alquila que liga as aminas do enca- deador de diamina. Por exemplo, um C3-alquila, C4-alquila, ou uma cadeia C5-alquila conectando as aminas pode incluir duas ramificações metila, etila, ou propila separadas sobre carbonos adjacentes ou não adjacentes, e em outras modalidades, duas ramificações metila, etila, ou propila podem se estender a partir de um único carbono sobre um C3-alquila, C4-alquila, ou uma cadeia C5-alquila que conecta as aminas. Exemplos de X englobados pela definição acima incluem, mas não estão limitados a, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, - CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)-, e similares. Portanto, em várias modalidades, X pode ser C1-8 alquila, C1-6 alquila, C1-5 alquila, ou C1-6 alquila.
[0093] Em várias modalidades, n e p podem ser os mesmos ou diferentes. Por exemplo, em algumas modalidades, n e p podem ser, de modo independente, inteiros de 1 a 8, 1 a 6, ou 2 a 10. Em modalidade particular, n e p podem ser os mesmos e podem ser 1 a 3, e em de-terminadas modalidades, n e p podem ser 1.
[0094] Em outras modalidades, cada anel fenila podem ser além disso substituído com no mínimo um substituinte diferente dos substi- tuintes englobados por R1 e R2. Deste modo, modalidades englobam compostos de Fórmulas Ia:
Figure img0016
onde R1, R2, X, n, e p são definidos conforme descrito nas várias mo-dalidades descritas acima, e R5 e R6 são cada um, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em modali- dades particulares, R5 e R6 podem cada um, de modo independente, ser halogênio ou metila. Em algumas modalidades, os anéis fenila dos compostos de Fórmula Ia podem ser substituídos com um R5, R6, ou tanto R5 quanto R6, e em outras modalidades, os compostos de Fórmula Ia podem ser substituídos com dois ou três R5, R6, ou tanto R5 quanto R6.
[0095] As várias modalidades descritas acima englobam todos os estereôsomeros e isômeros óticos dos compostos descritos acima in-cluindo todos os enantiômeros individuais, quaisquer misturas de enantiômeros, e diastereômeros que possam surgir como uma conse-quência de assimetria estrutural dos átomos. Modalidades além disso incluem enantiômeros purificados que podem conter ou não enantiô- mero ou diastereômero residual não selecionado. Por conseguinte, os compostos e as composições podem ser proporcionados como enanti- ômeros puros individuais ou como misturas estereoisoméricas, incluindo misturas racêmicas. Em determinadas modalidades, os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, são sintetizados em ou são purificados para estarem em forma substancialmente pura tal como em um excesso enantiomérico de 90%, em um excesso enantio- mérico de 95%, em um excesso enantiomérico de 97% ou mesmo em mais do que um excesso enantiomérico de 99%, tal como em forma enantiopura.
[0096] Exemplos dos compostos englobados pelas Fórmulas I e Ia
Figure img0017
Figure img0018
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[0097] Modalidades adicionais se referem a compostos de Fórmula II, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró-droga dos mesmos:
Figure img0020
em que: X1 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; A e B são cada um, de modo independente, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 al-quila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcional-mente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; C e D são cada um, de modo independente, C3-7 cicloalquila, C3-7 ciclo- alquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquil-C1-6 al- quila, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril- C1-6 alquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupa-mentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino; e n1 e p1 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.
[0098] Em várias modalidades, A e B podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas modalidades, cada A e B podem ser, de modo independente, um ciclohexila, fenila, heteroarila de 6 membros, he- terocicloalquila de 6 membros, ciclopentila, ciclopenteno, ciclopentadi- eno, heteroarila de 5 membros, ou heterocicloalquila de 5 membros cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg. Em determinadas modalidades, Rg é halogênio, particularmente flúor. Vários exemplos de heteroarila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, heteroarila de 5 membros, e heterocicloalquila de 5 membros são proporcionados acima com referência ao termo "hetero- ciclo." Em determinadas modalidades, A e B podem cada um, de modo independente, ser heteroarila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, heteroarila de 5 membros, ou heterocicloalquila de 5 membros tais como, mas não limitados a, pirrolila, H-pirrolila, pirrolinila, pir- rolidinila, oxazolila, oxadiazolila, (incluindo 1,2,3; 1,2,4; e 1,3,4 oxadiazolilas) isoxazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, pirazoli- nila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, triazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 triazolilas), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadi- azolilas), ditiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, piranila, tiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, e triazini- la. Em modalidades particulares, cada A e B podem ser, de modo independente, imidazolila, piridila, pirazolila, oxadiazolila ou pirimidinila.
[0099] C e D podem ser os mesmos ou diferentes e podem ser qualquer estrutura em forma de anel. Por exemplo, em algumas modalidades, cada A e B podem ser, de modo independente, um ciclohe- xila, fenila, heteroarila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, ciclopentila, ciclopenteno, ciclopentadieno, heteroarila de 5 membros, ou heterocicloalquila de 5 membros cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg. Vários exemplos de heteroarila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, hete- roarila de 5 membros, e heterocicloalquila de 5 membros são proporcionados acima com referência ao termo "heterociclo." Em determinadas modalidades, A e B podem cada um, de modo independente, ser heteroarila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, heteroari- la de 5 membros, e heterocicloalquila de 5 membros tais como, mas não limitados a, pirrolila, H-pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, oxazolila, oxadiazolila, (incluindo 1,2,3; 1,2,4; e 1,3,4 oxadiazolilas) isoxazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila, pirazolila, pirazolinila, pirazolidinila, imi- dazolila, imidazolinila, triazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 triazolilas), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazolilas), ditiazolila, pi- ridila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, piranila, tiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazinila, e triazinila. Em modalidades particulares, cada A e B podem ser, de modo independente, imi- dazolila, piridila, pirazolila, oxadiazolila ou pirimidinila. Cada um de C e D pode ser substituído em qualquer posição sobre A e B, respectivamente. Por exemplo, C e D podem estar posicionados na posição orto (o), meta (m), ou para (p) sobre A e B em relação à porção do conector de diamina da molécula. Em determinadas modalidades, cada um de C e D podem estar na posição para.
[00100] Em modalidades particulares, quando A e B são fenila C e D podem ser heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 5 membros cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg, e em determinadas modalidades, C e D podem ser heteroarila de 6 membros ou heteroarila de 5 membros tendo dois ou mais heteroáto- mos quando A e B são fenila. Em determinadas modalidades, Rg é ha- logênio, particularmente flúor, ou C1-6 alquila. Por exemplo, em algumas modalidades, quando A e B são fenila, C e D podem ser C e D podem ser triazol, oxadiazol, pirimidina, ou triazina com heteroátomos em qualquer configuração, e em modalidades particulares, C e D po- dem ser:
Figure img0021
e similares.
[00101] Em algumas modalidades, A e B cada um, de modo inde-pendente, pode ser um heteroarila de 6 membros e C e D podem cada um, de modo independente, ser qualquer estrutura em forma de anel tal como, por exemplo, ciclohexila, fenila, heteroarila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, ciclopentila, ciclopenteno, ciclopen- tadieno, heteroarila de 5 membros, ou heterocicloalquila de 5 membros cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg. Em semelhantes modalidades, A e B podem ser qualquer piridina ou pirimidina com heteroátomos em qualquer configuração. Em modalidades nas quais A e B são heteroarila de 6 membros, C e D podem ser qualquer uma das estruturas em forma de anel descritas acima incluindo por exemplo, fenila, ciclopentila, ciclohexila, pirrolila, H-pirrolila, pirrolinila, pirrolidinila, oxazolila, oxadiazolila, (incluindo 1,2,3; 1,2,4; e 1,3,4 oxadiazolilas) isoxazolila, furazanila, tiazolila, isotiazolila, pira- zolila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolila, imidazolinila, triazolila (in-cluindo 1,2,3 e 1,3,4 triazolilas), tetrazolila, tiadiazolila (incluindo 1,2,3 e 1,3,4 tiadiazolilas), ditiazolila, piridila, pirimidinila, piridazinila, pirazi- nila, piranila, tiopiranila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, piperazi- nila, ou triazinila.
[00102] Em determinadas modalidades, X1 pode ser -(CH2)s-NH- (CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, onde s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3, e em modalidades particulares, s e t pode ser 1 ou 2. Assim, em algumas modalidades, X1 pode ser -CH2- NH-CH2- ou -CH2-O-CH2-.
[00103] Onde X1 é C1-10 alquila, o C1-10 alquila pode ser ramificado ou não ramificado, e em determinadas modalidades, o C1-10 alquila pode ser ramificado. Enquanto o tamanho e o caráter das ramificações pode variar entre as modalidades, em determinadas modalidades, cada ponto de ramificação pode incluir ser um metila, um etila, um propila, ou um butila. As ramificações referidas podem ocorrer em um ou mais locais sobre a cadeia de alquila que liga as aminas do encadea- dor de diamina. Por exemplo, um C3-alquila, C4-alquila, ou uma cadeia C5-alquila conectando as aminas pode incluir duas ramificações metila, etila, ou propila separadas sobre carbonos adjacentes ou não adjacentes, e em outras modalidades, duas ramificações metila, etila, ou propila podem se estender a partir de um único carbono sobre um C3- alquila, C4-alquila, ou uma cadeia C5-alquila que conecta as aminas. Exemplos de X1 englobados pela definição acima incluem, mas não estão limitados a, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, - CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)-, e similares. Portanto, em várias modalidades, X1 pode ser C1-8 alquila, C1-6 alquila, C1-5 alquila, ou C1-6 alquila.
[00104] Em várias modalidades, n1 e p1 podem ser os mesmos ou diferentes. Por exemplo, em algumas modalidades, n1 e p1 podem ser, de modo independente, inteiros de 1 a 8, 1 a 6, ou 2 a 10. Em modali- dade particular, n1 e p1 podem ser os mesmos e podem ser 1 a 3, e em determinadas modalidades, n1 e p1 podem ser 1.
[00105] Em determinadas modalidades, A e B são cada um fenila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg se-lecionados de modo independente, de modo preferencial halogênio, de modo mais preferencial flúor.
[00106] Em determinadas modalidades, A e B são cada um fenila, cada um de modo independente substituído com 1 grupamento Rg, de modo preferencial halogênio, de modo mais preferencial flúor.
[00107] Em determinadas modalidades, C e D são cada um, de modo independente C3-9 heteroarila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente.
[00108] Em determinadas modalidades, C e D são cada um, de modo independente pirimidinila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente.
[00109] Em determinadas modalidades, C e D são cada um, de modo independente pirimidinila, substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente, em que Rg é halogênio.
[00110] Também são revelados aqui, neste requerimento de patente, compostos de Fórmula IV, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró- droga dos mesmos:
Figure img0022
em que R23 - R30 são cada um de modo independente hidrogênio, ha- logênio, ou C1-6 haloalquila; e C, D, n1, X1, e p1 são conforme descrito em conexão com a fórmula II. Em determinadas modalidades, no mínimo um de R23 - R30 é halogênio, de modo preferencial flúor. Em particular, R25 e R30 são flúor. Por exemplo, R25 e R30 são flúor e R23, R24, R26, R27, R28 e R29 são hidrogênio. Em determinadas modalidades, R25 é flúor. Em determinadas modalidades, R26 e R29 são flúor. Por exemplo, R26 e R29 são flúor e R23, R24, R25, R27, R28 e R30 são hidrogênio. Em determinadas modalidades, n1 e p1 são cada um 1. Em determinadas modalidades, X1 é -CH2CH2-. Em determinadas modalidades, C e D são cada um, de modo independente pirimidinila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente.
[00111] Também são revelados aqui, neste requerimento de patente, compostos de Fórmula IVa, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo:
Figure img0023
em que R20 - R33 são cada um de modo independente hidrogênio, ha- logênio, ou C1-6 haloalquila; e n1, X1, e p1 são conforme descrito em conexão com a fórmula II. Em determinadas modalidades, no mínimo um de R20 - R33 é halogênio, de modo preferencial flúor. Em determinadas modalidades, R21 e R22 são cada um flúor.
[00112] Exemplos dos compostos englobados pela Fórmula II são proporcionados na TABELA 2 e nas FIGS. 2 a 3:
Figure img0024
[00113] Ainda outras modalidades se referem a compostos de Fórmula III, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró-droga dos mesmos:
Figure img0025
em que: X2 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; A2 e B2 são cada um, de modo independente, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcio-nalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; R1a e R2a são cada um, de modo independente, C1-10 alquila, C1-10 al- quenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino; e n2 e p2 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.
[00114] Em várias modalidades, A2 e B2 podem cada um, de modo independente, ser um heteroarila de 6 membros que pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg tais como os descritos acima. Por exemplo, A2 e B2 podem ser qualquer piridina ou pirimidina com heteroátomos em qualquer configuração.
[00115] Cada um de R1a e R2a pode ser substituído em qualquer posição sobre A2 e B2, respectivamente. Por exemplo, R1a e R2a podem estar posicionados na posição orto (o), meta (m), ou para (p) sobre A2 e B2 em relação à porção de conector de diamina da molécula. Em determinadas modalidades, cada um de R1a e R2a podem estar na posição para.
[00116] Em algumas modalidades, R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a são cicloalquila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, ciclo- alquila de 5 membros, ou heterocicloalquila de 5 membros. Em deter-minadas modalidades, estes cicloalquila e heterocicloalquila podem ser saturados, isto é, não substituídos, e em outras modalidades, cada um de R1 e R2 pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg. Quando R1a ou R2a são heterocicloalquila, o heteroátomo pode estar posicionado em qualquer lugar sobre o anel cíclico, e em algumas mo-dalidades, o heteroátomo pode formar uma ligação ao fenila sobre a estrutura de base. Por exemplo, o nitrogênio de uma pirrolidina pode se ligar a um carbono do anel fenila da estrutura de base bem como se ligar aos carbonos da posição 2 e da posição 5 do anel pirrolidina. Os heteroátomos referidos que formam uma ligação ao fenila da estrutura de base vão ser referidos aqui, neste requerimento de patente, como um "heteroátomo encadeador." Exemplos de heteroátomo encadeador contendo grupamentos R1 e R2 incluem, mas não estão limitados a:
Figure img0026
[00117] Em modalidades particulares, cada um de R1a e R2a pode ser pirrolidina ou piperidina, e em determinadas modalidades, tanto R1a quanto R2a podem ser ou pirrolidina ou piperidina.
[00118] Em algumas modalidades, R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a podem ser uma amina terciária. Por exemplo, em modalidades parti- culares, R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a podem ser ou estrutura geral -NR3aR4a onde cada um de R3a e R4a pode ser cada um, de modo in-dependente, um C1-10 alquila, um C1-10 alquenila, um C1-10 alquinila C310 arila, um C3-10 aril-C1-6 alquila, um C3-10 heteroarila, um C3-10 hetero- aril-C1-6 alquila, um C3-7 cicloalquila, um C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, um C3-7 heterocicloalquila, ou um C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila cada um dos quais pode ser não substituído ou substituído com um ou mais ha- logênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcó- xi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em determinadas modalidades, R3a e R4a podem cada um, de modo independente, ser um C1-10 alquila não substituído, C2-6 alquila, ou um C4 alquila, e em algumas modalidades, R3a e R4a podem cada um, de modo independente, ser um C6-8 arila não substituído, ou C6-8 heteroarila.
[00119] Em determinadas modalidades, R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a podem ser uma amina secundária tendo um C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila ramificado ou não ramificado que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- lamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em modalidades particulares, R3a e R4a podem ser, por exemplo, 3-aminononano, 4-aminononano, 5- aminononano, 3-aminooctano, 4-aminooctano, 2-aminoheptano, 3- aminoheptano, 4-aminoheptano, 2-aminohexano, 3-aminohexano, 2- aminopentano, 3-aminopentano, e similares e versões substituídas dos mesmos.
[00120] Em algumas modalidades, R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a podem ser um C1-10 alquila, um C1-10 alquenila, um C1-10 alquinila rami-ficado que pode ser não substituído ou substituído com um ou mais halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 halo- alcóxi, amino, C1-6 alquilamino, ou di-C1-6 alquilamino. Em determinadas modalidades, R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a podem ser um C1-10 alquila ramificado. Por exemplo, em modalidades particulares, cada R1a, R2a, ou tanto R1a quanto R2a podem ser 2-nonano, 4-nonano, 5- nonano, 3-octano, 4-octano, 2-heptano, 3-heptano, 4-heptano, 2- hexano, 3-hexano, 2-pentano, 3-aminopentano, e similares e versões substituídas dos mesmos.
[00121] Várias modalidades incluem qualquer combinação de diferentes R1a e R2a descritos acima. Por exemplo, em algumas modalidades, R1a pode ser um cicloalquila ou um heterocicloalquila, e R2a pode ser uma amina terciária, uma amina secundária, ou um C1-10 alquila ramificado. Em outras modalidades, R1a pode ser uma amina terciária ou amina secundária, e R2a pode ser um C1-10 alquila ramificado. Modalidades da invenção englobam todas as combinações de R1a e R2a descritas acima.
[00122] Em determinadas modalidades, X2 pode ser -(CH2)s-NH- (CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, onde s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3, e em modalidades particulares, s e t pode ser 1 ou 2. Portanto, em algumas modalidades, X2 pode ser -CH2- NH-CH2- ou -CH2-O-CH2-.
[00123] Onde X2 é C1-10 alquila, o C1-10 alquila pode ser ramificado ou não ramificado, e em determinadas modalidades, o C1-10 alquila pode ser ramificado. Enquanto o tamanho e o caráter das ramificações pode variar entre as modalidades, em determinadas modalidades, cada ponto de ramificação pode incluir ser um metila, um etila, um propila, ou um butila. As ramificações referidas podem ocorrer em um ou mais locais sobre a cadeia de alquila que liga as aminas do encadea- dor de diamina. Por exemplo, um C3-alquila, C4-alquila, ou uma cadeia C5-alquila conectando as aminas pode incluir duas ramificações metila, etila, ou propila separadas sobre carbonos adjacentes ou não adjacentes, e em outras modalidades, duas ramificações metila, etila, ou propila podem se estender a partir de um único carbono sobre um C3- alquila, C4-alquila, ou uma cadeia C5-alquila que conecta as aminas. Exemplos de X2 englobados pela definição acima incluem, mas não estão limitados a, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, - CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)-, e similares. Portanto, em várias modalidades, X pode ser C1-8 alquila, C1-6 alquila, C1-5 alquila, ou C1-6 alquila.
[00124] Em várias modalidades, n2 e p2 podem ser os mesmos ou diferentes. Por exemplo, em algumas modalidades, n2 e p2 podem ser, de modo independente, inteiros de 1 a 8, 1 a 6, ou 2 a 10. Em modalidade particular, n2 e p2 podem ser os mesmos e podem ser 1 a 3, e em determinadas modalidades, n2 e p2 podem ser 1.
[00125] Em algumas modalidades, os compostos descritos acima podem estar sob a forma de base livre ou de sal. Os termos "sal far- maceuticamente aceitável" se refere a sais, por exemplo, de ácidos inorgânicos e orgânicos, incluindo mas não limitados a ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfô- nico, ácido etanossulfônico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succí- nico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico e similares. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos presentemente revelados além disso incluem os formados a partir de cátions tais como sódio, potássio, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, zinco, e a partir de bases tais como amônia, diamina de eti- leno, N-metil-glutamina, lisina, arginina, ornitina, colina, N,N’- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, dietanolamina, procaína, N- benzilfenetilamina, dietilamina, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano, e hidróxido de tetrametilamônio.
[00126] Estes sais podem ser preparados por meio de procedimentos de rotina, por exemplo, por meio de reação do ácido livre com uma base orgânica ou inorgânica adequada. Qualquer composto químico mencionado dentro desta especificação pode ser de maneira alternativa administrado como um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Além disso, "sais farmaceuticamente aceitáveis" são inclusivos das formas de ácido livre, de base livre, e zviterônicas. Descrições de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem ser encontradas no Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2002). Quando os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, incluem uma função acidífera tal como um grupamento de carbóxi, então pares de cátions farmaceuticamente aceitáveis adequados para o grupamento de carbóxi são de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica e incluem cátions alcalinos, terrosos alcalinos, de amônio, de amônio quaternário e similares. Os sais referidos são de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica. Para exemplos adicional de "sais farmacologicamente aceitáveis," vide Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
[00127] Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com o ácido apropriado referido. Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidrohálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é etanodioico), malônico, succínico (isto é ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico (isto é hidroxibutanodioico), tartárico, cítrico, meta- nossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. De modo inverso as formas de sais referidas podem ser convertidas por meio de tratamento com uma base apropriada para a forma de base livre.
[00128] Os compostos contendo um próton acidífero também podem ser convertidos para suas formas de sais de adição de amina ou de metais não tóxicos por meio de tratamento com bases inorgânicas e orgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas com-preendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos terrosos e de álcali, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina sais, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Exemplos particulares de bases de amina (e seus íons amônio corres-pondentes) para uso nos presentes compostos incluem, sem limitação, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, diazabiciclononano, diazabicicloun- deceno, N-metil-N-etilamina, dietilamina, trietilamina, diisopropiletilami- na, mono-, bis- ou tris- (2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina, tris(hidroximetil)metilamina, N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, tri-(2- hidroxietil)amina e N-metil-D-glucamina. Pa\ra exemplos adicionais de "sais farmacologicamente aceitáveis," vide Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
[00129] Em outras modalidades, os compostos descritos acima podem estar em forma de éster. "Ésteres farmaceuticamente aceitáveis" inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres de mono-, di-, ou tri- fosfato. Em semelhantes ésteres, a menos que especificado de modo diverso, qualquer porção alquila presente vantajosamente contém de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 6 átomos de carbono, mais particularmente de 1 a 4 átomos de carbono. Qualquer porção cicloalquila presente em semelhantes ésteres vantajosamente contém de 3 a 6 átomos de carbono. Qualquer porção arila presente em semelhantes ésteres vantajosamente compreende um grupamento fenila, opcionalmente substituído conforme mostrado na definição de carboci- cilila acima. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis portanto incluem ésteres de ácidos graxos C1-C22, tais como acetila, t-butila ou ácidos graxos de cadeia longa reta ou ramificada insaturada ou ômega-6 mo no-insaturada tais como palmoíla, estearoíla e similares. Ésteres aríli- cos ou heteroarílicos alternativos incluem benzoíla, piridilmetiloíla e similares, qualquer um dos quais pode ser substituído, conforme definido em carbociclila acima. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis adicionais incluem ésteres de L-aminoácidos alifáaticos tais como leucila, isoleucila e especialmente valila. Ésteres tííicos portanto incluem ésteres de ácido carboxílico nos quais a porção não carbonila da porção ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada entre alquila de cadeia reta ou ramificada (por exemplo, metila, n-propila, t-butila, ou n- butila), cicloalquila, alcoxialquila (por exemplo, metoximetila), aralquila (por exemplo, benzila), ariloxialquila (por exemplo, fenoximetila), arila (por exemplo, fenila, opcionalmente substituído por, por exemplo, ha- logênio, C1-4 alquila, ou C1-4 alcóxi) ou amino); ésteres de sulfonato, tais como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); ou ésteres de aminoácidos (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila).
[00130] Ainda outras modalidades incluem pró-drogas dos compostos descritos acima. Uma pró-droga é um composto ativo ou inativo que é modificado quimicamente através de ação fisiológica in vivo, tal como hidrólise, metabolismo e similares, para um composto ativo depois da administração da pró-droga a um sujeito. O termo "pró-droga" conforme usado do início ao fim deste texto significa os derivados far- macologicamente aceitáveis tais como ésteres, amidas e fosfatos, de tal modo que o produto da biotransformação in vivo resultante do derivado é o fármaco ativo conforme definido nos compostos descritos aqui, neste requerimento de patente. As pró-drogas de modo preferencial têm excelente solubilidade aquosa, aumento da biodisponibili- dade e são prontamente metabolizadas nos inibidores ativos in vivo. As pró-drogas de alguns compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser preparadas por modificação de grupamentos funcionais presentes no composto em um modo tal que as modifica- ções são clivadas, ou por manipulação de rotina ou in vivo, para o composto de origem. A adequabilidade e as técnicas envolvidas na fabricação e no uso de pró-drogas são de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica. Para uma discussão geral de pró- drogas envolvendo ésteres, vide Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988).
[00131] Uma forma de pró-droga de um composto pode ser administrada em uma forma inativa ou em uma forma tendo atividade reduzida que é transformada em uma forma ativa ou mais ativa do fármaco por um processo enzimático ou químico. Por exemplo, em algumas modalidades, uma forma de pró-droga de um composto tal como as descritas acima pode incluir um ou mais grupamentos cliváveis meta- bolicamente que possam ser removidos por solvólise, por hidrólise, ou por metabolismo fisiológico para liberar a forma farmaceuticamente ativa do composto. Em outras modalidades, as pró-drogas podem incluir derivados ácidos dos compostos da invenção. Derivados ácidos são de conhecimento geral na técnica e incluem, mas não estão limitados a, ésteres ou ésteres duplos tais como, por exemplo, ésteres (acilóxi) alquílicos ou ésteres ((alcoxicarbonil)oxi)alquílicos preparados por reação de um ácido sobre a molécula de origem com um álcool adequado. Sem desejar ser limitado pela teoria, os compostos da invenção podem ter atividade tanto em suas formas de ácido quanto de derivado ácido. No entatno, a forma de derivado ácido pode apresentar maior solubilidade, compatibilidade tecidual ou liberação retardada no organismo do mamífero (vide, por exemplo, Bundgard, H., Design of Pro-drugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Em outras modalidades, as pró-drogas podem incluir uma amida e podem ser preparadas por reação de um composto de origem contendo um ácido com uma amina, e em ainda outras modalidades, ésteres alifáticos ou aromáticos simples derivados de grupamentos acidíferos pendentes sobre um composto desta invenção podem ser preparados como pró- drogas.
[00132] Como as pró-drogas frequentemente têm propriedades re-forçadas com relação ao agente ativo farmacêutico, tais como, solubi-lidade e biodisponibilidade, os compostos revelados aqui, neste reque-rimento de patente, podem ser liberados sob a forma de pró-drogas. Deste modo, também são contempladas pró-drogas dos compostos presentemente revelados, métodos de liberação das pró-drogas e composições contendo as pró-drogas referidas. As pró-drogas dos compostos revelados tipicamente são preparadas por modificação de um ou mais grupamentos funcionais presentes no composto em um modo tal que as modificações são clivadas, quer por manipulação de rotina quer in vivo, para produzir o composto de origem. As pró- drogas incluem compostos tendo um grupamento fosfonato e/ou amino funcionalizado com qualquer grupamento que seja clivado in vivo para produzir o grupamento amino e/ou fosfonato correspondente, respectivamente. Exemplos de pró-drogas incluem, sem limitação, compostos tendo um grupamento amino acilado e/ou um grupamento éster de fos- fonato ou amida de fosfonato. Em particular exemplos, uma pró-droga é um éster de fosfonato de alquila inferior, tal como um éster de fosfo- nato de isopropila.
[00133] Ainda outras modalidades incluem solvatos ou hidratos dos compostos descritos acima. Em alguns casos, a hidratação de um composto pode ocorrer durante a fabricação dos compostos ou das composições incluindo os compostos como uma consequência do mé-todo para a preparação do composto ou como uma consequência de uma etapa específica usada para criar um hidrato ou um solvato do composto. Em outros casos, a hidratação pode ocorrer ao longo do tempo devido à natureza higroscópica dos compostos. Os compostos hidratados referidos quer preparados intencionalmente quer produzidos naturalmente são englobados pela invenção.
[00134] Modalidades adicionais se referem a composições farmacêuticas incluindo um ou mais dos compostos descritos acima ou sais farmaceuticamente aceitáveis, ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos acima ou solvatos, hidratos ou pró-drogas de qualquer um dos compostos descritos acima. Em algumas modalidades, os compostos referidos podem ser administrados puros e, portanto, a composição farmacêutica pode incluir somente um ou mais dos compostos descritos acima ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró- drogas dos mesmos. Em outras modalidades, os compostos, sais, és-teres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos podem ser com-binados com no mínimo um veículo, excipiente, ou diluente farmaceu- ticamente aceitável. Exemplos de veículos são de conhecimento geral das pessoas versadas na técnica e podem ser preparados de acordo com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como, por exemplo, os descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), cuja revelação integral é incorporada por meio de referência aqui, a este requerimento de patente, para todos os fins. O termo "farmaceuticamente aceitável" se refere a uma substância que é aceitável para uso em aplicações farmacêuticas de uma perspectiva toxi- cológica e não interage de maneira adversa com o ingrediente ativo. Por conseguinte, veículos farmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os outros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis. Ingredientes ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas podem incluir um ou mais compostos ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró- droga dos mesmos e alguns veículos sólidos para administração oral ou parenteral. Em determinadas modalidades, as composições farma-cêuticas referidas podem além disso incluir um ou mais componentes adicionais tais como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizan- tes, agentes de suspensão, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes ou agentes de desintegração de tabletes, ou vários materiais de encapsulação. As formulações orais podem estar em qualquer forma oral usada convencionalmente, incluindo comprimidos, cápsulas, formas bucais, trociscos, pastilhas, líquidos orais, suspen-sões, ou soluções. Em pós, o veículo pode ser um sólido finamente dividido, o qual é uma mistura com um composto finamente dividido ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo. Em comprimidos, o composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo pode ser misturado com um veículo tendo as propriedades de compressão apropriadas e compactado no formato e no tamanho desejados. Em várias modalidades, os pós e comprimidos podem conter até 99 % em peso do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo, e em algumas modalidades, o pó ou comprimido pode incluir a partir de cerca de 10 % em peso até cerca de 100 % em peso, cerca de 15 % em peso até cerca de 95 % em peso, cerca de 20 % em peso até cerca de 90 % em peso, cerca de 25 % em peso até cerca de 85 % em peso, ou cerca de 30 % em peso até cerca de 75 % em peso composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo ou qualquer concentração individual ou faixa englobada por estas faixas de exemplo.
[00135] Formulações de comprimidos úteis podem ser produzidas por métodos convencionais de compressão, granulação a úmido ou granulação a seco e utilizam diluentes, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes de modificação da superfície (incluindo tensoativos), agentes de suspensão ou agentes estabilizantes farma- ceuticamente aceitáveis, incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, sódio lauril sulfato, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, celulose microcrista- lina, sódio carboximetil celulose, cálcio carboximetil celulose, polivinil- pirrolidina, ácido algínico, goma acácia, goma xantano, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, glicina, sacarose, sorbitol, dicálcio fosfato, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixo ponto de fusão, e resinas de permuta iônica. Agentes de modificação da superfície incluem agentes de modificação da superfície não iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes de modificação da superfície incluem, mas não estão limitados a, poloxamer 188, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, álcool cetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbi- tano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, silica- to de magnésio alumínio, e trietanolamina. As formulações orais aqui, neste requerimento de patente, podem utilizar formulações de liberação retardada ou gradual de rotina para alterar a absorção do composto. A formulação oral também pode consistir de administrar um composto revelado aqui, neste requerimento de patente, em água ou suco de frutas, contendo solubilizantes ou emulsificantes apropriados conforme necessário.
[00136] Cápsulas podem conter misturas de um ou mais compostos ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo e um ou mais enchimentos inertes, diluentes, ou combinações dos mesmos tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, de batata ou de tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (por exemplo, celuloses cristalinas e microcristalinas), farinhas, gelatinas, gomas, e similares.
[00137] Veículos líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, e para liberação por inalação. Qualquer um dos compostos ou sais, ésteres, solvatos, hi- dratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima podem ser dissol-vidos ou suspendidos em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável tal como água, um solvente orgânico, ou uma mistura de ambos, ou alguns óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsificantes, tampões, preservantes, adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, colorantes, reguladores da viscosidade, estabilizantes, e osmo- reguladores. Exemplos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem, mas não estão limitados a, água (particularmente contendo aditivos conforme descrito aqui, neste requerimento de patente, por exemplo, derivados de celulose tais como uma solução de sódio carboximetil celulose), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois poli-hídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo araquídico). Composições farmacêuticas líquidas, as quais são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas por injeção, por exemplo, intravenosa, in-tramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Para administração paren-teral, o veículo pode ser um éster oleoso tal como etil oleato e isopropil miristato. As composições para administração oral podem estar ou em forma líquida ou sólida. O veículo líquido para composições pressuri-zadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outros propelentes far- maceuticamente aceitáveis.
[00138] Em algumas modalidades, o composto ou sal, éster, solva- to, hidrato, ou pró-droga do mesmo pode ser encapsulado com formulações de lipídeos ou formulado como nanocápsulas. As formulações de lipídeos e as nanocápsulas podem ser preparadas por meio de métodos conhecidos na técnica.
[00139] As formas farmacêuticas adequadas para injeção podem incluir soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Em algumas modalidades, a forma pode ser estéril e sua viscosidade permite que escoe através de uma seringa. A forma de modo preferencial é estável sob as condições de fabricação e armazenamento e pode ser preservada contra a ação contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou um meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas dos mesmos, e óleos vegetais. Estas preparações tipicamente contêm um preservante para inibir o crescimento de micro-organismos.
[00140] As composições farmacêuticas de várias modalidades podem ser preparadas em forma de unidade de dosagem de tal modo que cada unidade tenha uma dose do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo ou uma fração de uma dose do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo, isto é, uma dose subdividida. Por exemplo, cada um dos comprimidos, cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos, ou supositórios da composição farmacêutica pode incluir uma quantidade particular do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo que proporcione uma única dose ou duas ou mais unidades da composição farmacêutica podem ser combinadas para proporcionar uma única dose do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo. As formas de unidade de dosagem podem ser acondicionadas, por exemplo, em pacotes de pó, frascos para injetáveis, ampolas, seringas preenchidas, ou sachês contendo líquidos. Alternativamente, a forma de unidade de dosagem pode ser a própria cápsula ou o próprio comprimido. Em várias modalidades, cada unidade de dose pode conter a partir de cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg de composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo. Em modalidades particulares, cada unidade de dose pode incluir a partir de cerca de 0,75 mg até cerca de 400 mg, cerca de 1 mg até cerca de 300 mg, cerca de 2 mg até cerca de 250 mg, cerca de 5 mg até cerca de 200 mg, cerca de 10 até cerca de 150 mg, ou cerca de 20 até cerca de 100 mg de composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo ou qualquer quantidade individual ou faixa englobada por estas faixas de exemplo. A quantidade de composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo em cada unidade de dose pode ser selecionada para permitir variabilidade na administração, por exemplo, um paciente pode ser instruído para tomar, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou mais doses unitárias do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró- droga do mesmo por dia para atingir uma quantidade eficaz, e a quantidade em cada unidade de dose pode possibilitar a facilidade de ingestão, por exemplo, um único comprimido tendo uma quantidade grande do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo pode ser mais difícil de engolir do que duas ou mais doses unitárias menores.
[00141] Em modalidades particulares, os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos adicional em uma única composição farmacêutica. Qualquer terapêutico conhecido na técnica pode ser combinado com os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hi- dratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima, e os terapêuticos adicionais referidos podem ser escolhidos para mitigar sintomas ou de modo diverso ajudara na cura quer de modo independente quer quando combinados com os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima. Em modalidades particulares, os agentes referidos podem incluir, mas não estão limitados a, outro agente anti-inflamatório, um agente antimicrobiano, um inibidor da metaloprotease da matriz, um inibidor da lipoxigenase, um antago- nista de citocinas, um imunossupressor, um agente anticancerígeno, um agente antiviral, uma citocina, um fator de crescimento, um imu- nomodulador, uma prostaglandina, ou um composto anti- hiperproliferação vascular, e similares e combinações dos mesmos.
[00142] Modalidades adicionais se referem a métodos para o tratamento de um paciente com um ou mais dos compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima. Em geral, os métodos referidos podem incluir a etapa de administração do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo a um paciente que necessite de tratamento. Em algumas modalidades, os métodos referidos podem além disso incluir a coadministra- ção de um agente terapêutico adicional com os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima. Os agentes adicionais referidos incluem, mas não estão limitados a, outros agentes anti-inflamatórios, agentes antimicrobianos, inibidores da metaloprotease da matriz, inibidores da lipoxigenase, antagonistas de citocinas, imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes antivirais, citocinas, fatores de crescimento, imunomoduladores, pros- taglandinas, compostos anti-hiperproliferação vascular, e similares e combinações das mesmas. Em algumas modalidades, os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima e o agente adicional pode ser combinado de tal modo que a administração pode ser realizada concomitantemente, por exemplo, em uma única dose oral ou injeção. Em outras modalidades, os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima e o agente adicional podem ser administrados em unidades de doses separadas quer concomitantemente quer em diferentes momentos através do curso do tratamento.
[00143] Em algumas modalidades, pode ser administrada ao paciente uma quantidade eficaz do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo para proporcionar alívio da inflamação.
[00144] Em uma modalidade os compostos ou as composições farmacêuticas revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para o tratamento de distúrbios inflamatórios, particularmente distúrbios inflamatórios que são mediados pela liberação de ci- tocinas, especialmente uma tempestade de citocinas. Por exemplo, os compostos ou as composições farmacêuticas revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para o tratamento de distúrbios inflamatórios que são subjacentes a numerosas doenças humanas caracterizadas por um sistema imune altamente ativado que leva à secreção de grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias circulantes depois de infecção com patógenos virulentos, em resposta a lesão das células hospedeiras, ou irritantes relacionados que ativam receptores sobre células efetoras imunes (células T, macrófagos, etc.). Uma característica central destes distúrbios infecciosos é a explosão na liberação de citocinas, isto é, uma tempestade de citocinas, de células pró-inflamatórias incluindo macrófagos, linfócitos, e PMNs. Sob muitas condições, a tempestade de citocinas é exagerada (hipercitoci- nemia) e resulta em uma reação imune fatal com ativação constante de células efetoras imunes que produzem níveis sustentados e supra- fisiológicos de TNFΑ, IL-Β, e IL-6 que levam a profunda lesão tecidual. Os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, podem inibir a liberação de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNFΑ, IL- Β, e/ou IL-6). Em determinadas modalidades, os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, são pan-reativos para numerosas citocinas prejudiciais. Os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, inibem inflamação e previnem lesão tecidual (por exemplo, lesão pulmonar, particularmente lesão pulmonar por infecção bacteriana) em um sujeito. Por exemplo, os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, podem inibir hipercitocinemia, e/ou podem prevenir ou diminuir níveis suprafisiológicos de TNFΑ, IL- Β, e/ou IL-6 ou moléculas prejudiciais relacionadas.
[00145] Distúrbios inflamatórios que podem ser tratados pelos compostos ou pelas composições farmacêuticas revelados aqui, neste requerimento de patente, incluem qualquer distúrbio possuindo um componente inflamatório. Distúrbios inflamatórios ilustrativos incluem distúrbios de inflamação agudos e crônicos tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, pneumonite (incluindo pneumonite por hipersensibilidade e pneumonite por radiação), pneumonia, fibrose cística, psoríase, artrite / artrite reumatoide, rinite, farin- gite, cistite, prostatite, dermatite, alergia incluindo febre do feno, nefri- te, conjuntivite, encefalite, meningite, oftalmite, uveíte, pleurite, pericardite, miocardite, aterosclerose, inflamação relacionada com o vírus da imunodeficiência humana, diabetes, osteoartrite, artrite psoriática, doença intestinal inflamatória (doença de Crohn, colite ulcerativa) / colite, septicemia, vasculite, bursite, doença do tecido conjuntivo, doenças autoimunes tais como lúpus eritematoso sistêmico (em inglês, SLE), polimialgia reumática, escleroderma, granulomatose de Wegener, arterite temporal, vasculite, crioglobulinemia, e esclerose múltipla, inflamação viral ou induzida pelo vírus da gripe, ou edema. Os compostos ou composições revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser particularmente eficazes para o tratamento de septicemia, pneumonia, inflamação induzida pelo vírus da gripe, edema, neu- ropatia, colite, artrite, doença de Crohn, diabetes, inflamação de pele, olho e ouvido (por exemplo, psoríase, uveíte/oftalmite, otite externa), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), e lúpus eritematoso sistêmico (SLE). Os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser úteis para o tratamento de inflamação e lesão tecidual in- duzida por infecção patogênica com, por exemplo, Pseudomonas ae-ruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Hae-mophilus influenza, ou Escherichia coli. Os compostos revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser especialmente eficazes para o tratamento de septicemia ou pneumonia.
[00146] Em determinadas modalidades os compostos ou as composições farmacêuticas revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser usados para o tratamento de outros distúrbios ou lesões mediados por FBXO3 tais como, por exemplo, malária, exposição pulmonar tóxica, câncer, doença de Alzheimer, ou uma lesão relacionada com queimadura. Cânceres ilustrativos incluem leucemia, linfoma, carcinoma broncogênico, adenocarcinoma de mama, cólon, ovário, ti- roide, pâncreas, estômago, e próstata, câncer de células escamosas, câncer de células pequenas, melanoma, sarcoma, e câncer metastáti- co. Como um inibidor do FBXO3 hiper-regula o FBXL2, outros substratos do FBXL2 tais como a ciclina D2/3, a proteína Aurora B vão ser degradados depois de tratamento com inibidor do FBXO3. Como a Ci- clina D2/3 e a Aurora B são oncoproteínas bem descritas, deste modo o inibidor do FBXO3 pode inibir a proliferação do câncer através da inibição das ciclinas e da proteína Aurora B.
[00147] Em determinadas modalidades, os compostos ou as com-posições farmacêuticas revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser administrados a um paciente que necessite de tratamento para uma lesão ou doença respiratória. A lesão ou doença respiratória pode ser, por exemplo, bronquite aguda ou crônica, enfisema, infecções respiratórias (pneumonia, pleurisia), gripe (incluindo influenza), rejeição pós transplante pulmonar incluindo rejeição aguda e crônica e bronquiolite obliterante, lesão pulmonar aguda ou a síndrome da angústica respiratória aguda, fibrose pulmonar, asma, fibrose cística, ou bronquiectasia.
[00148] Em determinadas modalidades, os compostos ou as com-posições farmacêuticas revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser administrados a um paciente que necessite de tratamento para miopatia, miopatia induzida por esteroides, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica (em inglês, ALS), fraqueza muscular, mio- patia por enfermidade crítica, atrofia muscular, perda de massa muscular, rabdomiólise, dermatomiosite, miosite, miopatia mitocondrial, doença pulmonar obstrutiva crônica, rejeição de transplante de órgão, psoríase, miastenia gravis, doença de Addison, doença celíaca, doença de Graves, tiroidite de Hashimoto, ou anemia perniciosa.
[00149] Em determinadas modalidades o um ou mais compostos e a uma ou mais composições revelados aqui, neste requerimento de patente, podem ser administrados a um sujeito para a construção de músculos no sujeito (isto é, utilização como um suplemento de construção de músculos).
[00150] Uma dose eficaz pode variar dependendo do composto em particular, do modo de administração, e da gravidade da condição sendo tratada. A dosagem a ser administrada no tratamento de um indivíduo específico tipicamente deve ser determinada subjetivamente pelo médico assistente que pode basear a dosagem recomendada no tamanho, na saúde, na idade, e no padrão de resposta do paciente e na presença de outras condições associadas com o paciente. Concentrações maiores ou menores podem ser selecionadas com base no modo de liberação, por exemplo, liberação trans-epidérmica, retal, oral, pulmonar, intra-óssea, ou intranasal versus liberação intravenosa ou subcutânea ou intramuscular. A dosagem também pode ser ajustada com base na taxa de liberação da formulação administrada, por exemplo, de um spray intrapulmonar versus pó, liberação sustentada oral versus formulações de liberação de particulado injetadas ou transdérmica, e assim por diante. Em aplicações terapêuticas, qual- quer composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo descrito acima pode ser administrado a um paciente que já esteja so-frendo de uma doença em uma quantidade suficiente apra no mínimo melhorar parcialmente os sintomas da doença.
[00151] Em várias modalidades, uma dose eficaz pode conter a partir de cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo. Em modalidades particulares, uma dose eficaz pode incluir a partir de cerca de 0,75 mg até cerca de 400 mg, cerca de 1 mg até cerca de 300 mg, cerca de 2 mg até cerca de 250 mg, cerca de 5 mg até cerca de 200 mg, cerca de 10 até cerca de 150 mg, ou cerca de 20 até cerca de 100 mg do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo ou qualquer quantidade individual ou faixa englobada por estas faixas de exemplo. Em outras modalidades, uma quantidade eficaz pode ser determinada com base no peso do paciente. Por exemplo, a administração pode incluir a partir de cerca de 0,5 mg/kg até cerca de 500 mg/kg dos compostos descritos acima ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos por kg de peso corporal, e em algumas modalidades, a partir de cerca de 0,75 mg/kg até cerca de 400 mg/kg, cerca de 1 mg/kg até cerca de 300 mg/kg, cerca de 2 mg/kg até cerca de 250 mg/kg, cerca de 5 mg/kg até cerca de 200 mg/kg, cerca de 10 mg/kg até cerca de 150 mg/kg, ou cerca de 20 mg/kg até cerca de 100 mg/kg podem ser administrados a um paciente. Em ainda outras modalidades, uma quantidade eficaz pdoe ser baseada na concentração plasmática do composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo depois da administração. Por exemplo, em algumas modalidades, suficiente composto ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo pode ser administrado para produzir uma concentração plasmática de pico de a partir de cerca de 1 μg/mL até cerca de 250 μg/mL, e em outras modalidades, uma quantidade suficiente de uma composição far- macêutica pode ser administrada para produzir uma concentração plasmática de pico de cerca de 2 μg/mL até cerca de 200 μg/mL, cerca de 3 μg/mL até cerca de 150 μg/mL, cerca de 5 μg/mL até cerca de 100 Μg/mL, cerca de 5 Μg/mL até cerca de 75 Μg/mL, ou qualquer valor individual ou faixa englobada por estas faixas de exemplo.
[00152] Em determinadas modalidades, os métodos descritos acima podem incluir a repetição da etapa de administração. Por exemplo, um paciente pode receber ou ser instruído a ingerir ou de modo diverso autoadministrar uma composição farmacêutica contendo um ou mais dos compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró- drogas dos mesmos descritos acima uma vez ao dia por um período de tempo prescrito ou duas ou mais vezes ao dia por um período de tempo prescrito. A administração repetida pode ser realizada por qualquer período de tempo. Por exemplo, a repetição de uma ou mais administrações diárias dos compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidra- tos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima pode ser realizada por 3 dias até cerca de 1 ano, 1 semana até cerca de 6 meses, 2 semanas até cerca de 3 meses, ou qualquer período de tempo englobado por estas faixas de exemplo.
[00153] A administração pode ser realizada em qualquer maneira, por exemplo, a administração pode ser realizada por via oral, através de implantes, por via parenteral (incluindo injeções intravenosas, intra- peritoneais e subcutâneas) ou por injeção de pílula grande (bolo) ou infusão, por via retal, por via vaginal, e por via transdérmica, e assim por diante, usando qualquer uma das composições farmacêuticas descritas acima. Em modalidades nas quais os compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró-drogas dos mesmos descritos acima são administrados por via parenteral, soluções, dispersões, ou suspensões podem ser preparadas em água convenientemente misturada com um tensoativo tal como hidroxil-propilcelulose. Em algumas modalidades, as dispersões ou suspensões referidas podem ser preparadas em gli- cerol, polietileno glicóis líquidos, e misturas dos mesmos em óleos.
[00154] Em alguns casos, pode ser desejável administrar um composto diretamente nas vias aéreas do paciente, usando dispositivos tais como, mas não limitados a, inaladores de dose medida, inaladores operados pela respiração, inaladores de pó seco multidose, bombas, dispensadores de spray nebulizado acionados por pressão, dispensa- dores de aerosol, e nebulizadores de aerosol. Para administração por inalação intranasal ou intrabronquial, os compostos dos presentes ensinamentos podem ser formulados em uma composição líquida, em uma composição sólida, ou em uma composição de aerosol. A composição líquida pode incluir a título de ilustração, um ou mais compostos ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga dos mesmos descritos acima dissolvidos, parcialmente dissolvidos, ou em suspensão em um ou mais solventes farmaceuticamente aceitáveis e podem ser administradas, por exemplo, por uma bomba ou por um dispensador de spray nebulizado acionado por pressão. Os solventes podem ser, por exemplo, salina isotônica ou água bacteriostática. A composição sólida pode ser, a título de ilustração, uma preparação de pó incluindo um ou mais compostos ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga dos mesmos descritos acima intermisturados com lactose ou outros pós inertes que sejam aceitáveis para utilização intrabronquial, e pode ser administrada, por exemplo, por um dispensador de aerosol ou por um dispositivo que quebra ou perfura uma cápsula que encerra a composição sólida e libera a composição sólida para inalação, isto é, blister packs. Em algumas modalidades, as composições inaladas englobadas pela invenção podem incluir um ou mais compostos terapêuticos inalados adicional. Por exemplo, em determinadas modalidades, as composições inaladas podem incluir compostos conforme revelado aqui, neste requerimento de patente, e um ou mais compostos tera- pêuticos adicionais tais como, por exemplo, broncodilatadores tais como Β2 agonistas (SABA/LABA) tais como salmeterol, terbutalina, salbutamol, levosalbutamol, pirbuterol, bambuterol, fenoterol, metalprote- renol, e formoterol, outros broncodilatadores tais como epinefrina, epi- nefrina racêmica, efedrina, clembuterol, indacaterol, vilanterol, e teofili- na; corticosteroides tais como beclometasona, budesonida, ciclesoni- da, flunisolida, fluticasona e triancinolona, anticolinérgicos tais como ipratrópio e tiotrópio, anti-inflamatórios tais como cromolyn e nedocro- mila, e similares e várias combinações dos mesmos. A composição de aerosol pode incluir, a título de ilustração, um ou mais compostos ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo descritos acima, propelentes, tensoativos, e cossolventes, e podem ser administradas, por exemplo, por um dispositivo medido. Os propelentes podem ser um clorofluorocarboneto (CFC), um hidrofluoroalcano (HFA), ou outros propelentes que são fisiologicamente e ambientalmente aceitáveis.
[00155] Em determinadas modalidades, os compostos ou as com-posições revelados aqui, neste requerimento de patente, pdoem ser administrados através de liberação intratraqueal, com ou sem coadmi- nistração de um broncodilatador tal como Β2 agonistas (SABA/LABA) tais como salmeterol, terbutalina, salbutamol, levosalbutamol, pirbute- rol, bambuterol, fenoterol, metalproterenol, e formoterol, outros bron- codilatadores tais como epinefrina, epinefrina racêmica, efedrina, cle- mbuterol, indacaterol, vilanterol, e teofilinas; corticosteroides tais como beclometasona, budesonida, ciclesonida, flunisolida, fluticasona e tri- ancinolona, anticolinérgicos tais como ipratrópio e tiotrópio, anti- inflamatórios tais como cromolyn e nedocromila, e similares e várias combinações dos mesmos.
[00156] Os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser administrados por via transdérmica, isto é, administrados através da superfície do corpo e os revestimentos internos de passagens corporais incluindo os tecidos epiteliais e das mucosas. A administração por via transdérmica pode ser realizada aplicando qualquer um dos compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró- drogas dos mesmos a uma superfície do corpo em, por exemplo, loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções, e supositórios (retais e vaginais). Em algumas modalidades, a administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo um composto e um veículo que seja inerte para o composto, não tóxico para a pele, e combine com o composto de modo a permitir que o composto seja absorvido para dentro da corrente sanguínea para liberação sistêmica. O veículo podse tomar qualquer número de formas tais como cremes e pomadas, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremes e as pomadas podem ser emulsões viscosas líquidas ou semi-sólidas ou do tipo de óleo em água ou do tipo de água em óleo. Além disso podem ser adequadas pastas as quais consistem de pós absortivos dispersados em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o composto. Uma variedade de dispositivos oclusivos podem ser usados de modo a liberar o composto dentro da corrente sanguínea, tais como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o composto com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o composto. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
[00157] Os compostos descritos aqui, neste requerimento de patente, podem ser administrados por via retal ou por via vaginal sob a forma de um supositório convencional. As formulações de supositórios podem ser produzidas a partir de materiais tradicionais, incluindo a manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Além disso podem ser usadas bases para supositório solúveis em água, tais como polietileno glicóis de vários pesos moleculares.
[00158] Modalidades adicionais se referem a métodos para a produção dos compostos ou sais, ésteres, solvatos, hidratos, ou pró- drogas dos mesmos descritos acima. Os métodos sintéticos para os compostos descritos acima podem variar entre as modalidades e podem englobar qualquer número de etapas, utilizar vários catalisadores, solventes, procedimentos de purificação, e assim por diante enquanto estando dentro do âmbito da invenção. Por exemplo, conforme ilustrado no Esquema I abaixo, em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser produzidos combinando um aldeído contendo benzeno com uma diamina de alquileno em um solvente tal como eta- nol anídrico e aquecendo esta solução sob refluxo até o solvente ter evaporado resultando na formação de uma base de Schiff. A base de Schiff pode ser em seguida isolada e lavada antes de ser dissolvida em um segundo solvente tal como metanol absoluto para criar uma segunda solução à qual um agente redutor tal como boro-hidreto de sódio pode ser adicionado, o qual reduz a base de Schiff para amina secundária. O composto contendo amina secundária pode ser isolado e lav0ado ou purificado de modo a produzir os compostos da invenção.
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Esquema I
[00159] No Esquema I, cada R1a e R2a pode ser, de modo independente, uma amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 ci- cloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 hete- rocicloalquil-C1-6 alquila cada um dos quais pode ser substituído com um ou mais grupamentos Rg conforme descrito acima com referência a R1 e R2 nas Fórmulas I e Ia. Em modalidades particulares, R1a e R2a pode ser qualquer um entre o cicloalquila de 6 membros, o heteroci- cloalquila de 6 membros, o cicloalquila de 5 membros, o heterocicloal- quila de 5 membros, a amina terciária, ou a amina secundária, descritos acima, e em determinadas modalidades, R1a e R2a podem ser os mesmos. Conforme nas Fórmulas I e Ia, X pode ser C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, onde s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5. Além disso, embora o benzaldeído seja representado como um aldeído contendo benzeno no Esquema I, pode ser usado qualquer aldeído contendo benzeno. Por exemplo, 2- fenilacetaldeído, 3-fenilpropanal, 4-fenilbutanal, e compostos semelhantes substituídos com um substituinte R1a ou R2a podem ser usados em várias modalidades.
[00160] Em modalidades particulares, os métodos para a produção dos compostos da invenção podem além disso incluir a etapa de preparação de uma forma de sal do composto preparado conforme descrito acima. Em semelhantes modalidades, o método pode incluir a dissolução de uma forma isolada da amina secundária em uma solução e o acréscimo de um composto ionizante à solução. Vários compostos ionizantes são conhecidos na técnica e incluem, mas não estão limitados a, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido málico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico e similares. Por exemplo, em determinadas modalidades, o composto contendo amina secundária pode ser dissolvido em água e ácido clorídrico concentrado ou acetato de sódio pode ser adicionado à solução até a forma de sal do composto cristalizar da solução. O método referido pode além disso incluir as etapas de isolamento do composto cristalino, lavagem dos cristais, e redissolução ou combinação dos cristais.
[00161] Os métodos para a produção de composições farmacêuticas podem incluir as etapas de dissolução dos compostos produzidos conforme descrito acima em uma solução estérila, tal como em água, em solução salina, em solução de Ringer, ou em um óleo apropriado. Em outras modalidades, os métodos para a produção de composições farmacêuticas podem incluir a combinação ou composição de formas sólidas, em pó, ou cristalinas dos compostos produzidos conforme descrito acima com veículos e excipientes em pó, e compressão das misturas em comprimidos. Em ainda outras modalidades, os métodos para a produção de composições farmacêuticas podem incluir a etapa de formação de micropartículas ou nanopartículas incluindo os compostos produzidos conforme descrito acima e a encapsulação destas micropartículas ou nanopartículas em uma cápsula ou em um compri-mido. Em modalidades adicionais, os métodos referidos podem além disso incluir a incorporação de um ou mais componentes adicionais tais como agentes aromatizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, ligantes ou agentes de desintegração de comprimidos, ou vários materiais de encapsulação conforme discutido acima nas várias composições farmacêuticas, e em determinadas modalidades, os agentes adicionais referidos podem ser adicionados antes da compressão das misturas em comprimidos ou da formação ou da encapsulação de mi- cropartículas ou nanopartículas.
[00162] Determinadas modalidades são reveladas nos parágrafos numerados que se seguem: 1. Um composto de Fórmula geral I:
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ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo; em que: X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2) (CH2)v-NH-(CH2)t, em que s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil- C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10. 2. O composto do parágrafo 1, em que R1 e R2 são os mesmos. 3. O composto do parágrafo 1, em que R1 e R2 estão na configuração para. 4. O composto do parágrafo 1, em que R1 e R2 são cada um, de modo independente, selecionados entre o grupo que consiste de cicloalquila de 6 membros, heterocicloalquila de 6 membros, ciclo- alquila de 5 membros, e heterocicloalquila de 5 membros. 5. O composto do parágrafo 1, em que R1 e R2 são cada um, de modo independente, substituídos com no mínimo um grupamento Rg selecionado entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C16 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. 6. O composto do parágrafo 1, em que R1 e R2 são cada um, de modo independente, compreendem um heteroátomo encadea- dor. 7. O composto do parágrafo 1, em que R1 e R2 são cada um, de modo independente, selecionados entre o grupo que consiste de:
Figure img0029
8. O composto do parágrafo 1, em que cada R1 e R2 é, de modo independente, selecionado entre o grupo que consiste de pir- rolidina e piperidina. 9. O composto do parágrafo 1, em que cada R1 e R2 é, de modo independente, uma amina terciária. 10. O composto do parágrafo 1, em que cada R1 e R2 é, de modo independente, de fórmula -NR3R4 em que cada R3 e R4 é, de modo independente, selecionado entre o grupo que consiste de C1-10 alquila, C1-10 alquenila, e C1-10 alquinila. 11. O composto do parágrafo 10, em que R3 e R4 são, de modo independente substituídos com no mínimo um substituinte sele-cionado entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 ha- loalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. 12. O composto do parágrafo 1, em que cada R1 e R2 é, de modo independente, uma amina secundária. 13. O composto do parágrafo 12, em que a amina secun- dária compreende um C1-10 alquila, C1-10 alquenila, ou C1-10 alquinila ramificado. 14. O composto do parágrafo 13, em que o C1-10 alquila, C1-10 alquenila, e C1-10 alquinila ramificado é substituído com no mínimo um substituinte selecionado entre o grupo que consiste de halo- gênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. 15. O composto do parágrafo 1, em que X é selecionado entre o grupo que consiste de CH2)s-NH-(CH2)t- ou -(CH2)s-O-(CH2)t-, em que s e t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 3. 16. O composto do parágrafo 1, em que X é selecionado entre o grupo que consiste de -CH2-NH-CH2- e -CH2-O-CH2-. 17. O composto do parágrafo 1, em que X é um C1-10 alquila ramificado. 18. O composto do parágrafo 1, em que X é selecionado entre o grupo que consiste de -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, e -CH2C(CH3)(CH3)-. 19. O composto do parágrafo 1, em que o composto é de Fórmula Ia:
Figure img0030
em que: X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t , em que s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil- C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e R5 e R6 são cada um, de modo independente, selecionados entre o grupo que consiste de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e di-C1-6 alquilamino. 20. Uma composição farmacêutica compreendendo: um composto de Fórmula geral I:
Figure img0031
ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo; em que: X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil- C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente acei-tável. 21. A composição farmacêutica do parágrafo 20, em que o veículo é selecionado entre o grupo que consiste de água de veículo, etanol, poliol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, óleos vegetais, óleos de nozes, e misturas dos mesmos. 22. A composição farmacêutica do parágrafo 20, além disso compreendendo no mínimo um agente aromatizante, um agente de li- gação, um lubrificante, um desintegrante, um agente de modificação da superfície, um tensoativo, um agente de suspensão, um agente es- tabilizante, enchimentos, um deslizante, um auxiliar de compressão, um agente desintegrante, um material de encapsulação, ou combinações dos mesmos. 23. A composição farmacêutica do parágrafo 20, além disso compreendendo no mínimo alguns agentes anti-inflamatórios, agentes antimicrobianos, inibidores da metaloprotease da matriz, inibidores da lipoxigenase, antagonistas de citocinas, imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes antivirais, citocinas, fatores de crescimento, imunomoduladores, prostaglandinas, compostos anti-hiperproliferação vascular, e combinações dos mesmos. 24. A composição farmacêutica do parágrafo 20, em que o composto de Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo compreende cerca de 15 % em peso até cerca de 95 % em peso de um peso total da composição farmacêutica. 25. A composição farmacêutica do parágrafo 20, em que a composição farmacêutica é sob a forma de unidade de dose. 26. A composição farmacêutica do parágrafo 25, em que cada unidade de dose compreende cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg do composto de Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró- droga do mesmo. 27. Um método para o tratamento de uma doença ou condição compreendendo: administrar a um paciente que necessite de tratamento uma composição farmacêutica a qual compreende um composto de Fórmula geral I:
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ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo; em que: X é C1-10 alquila, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t , onde s, t e v são cada um, de modo independente, um inteiro de 1 a 5; R1 e R2 são cada um, de modo independente, amina, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil- C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila; e n e p são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10; e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente acei-tável. 28. O método do parágrafo 27, em que o composto de Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo é administrado em uma quantidade eficaz. 29. O método do parágrafo 28, em que uma quantidade eficaz compreende a partir de cerca de 0,5 mg até cerca de 500 mg da Fórmula I ou sal, éster, solvato, hidrato, ou pró-droga do mesmo. 30. O método do parágrafo 28, em que uma quantidade eficaz compreende cerca de 0,5 mg/kg até cerca de 500 mg/kg de composto por kg de peso corporal do paciente. 31. O método do parágrafo 27, em que a administração compreende administração oral, administração através de implantes, injeção parenteral, injeção intravenosa, injeção intraperitoneal, injeção subcutânea, injeção de pílula grande (bolo), infusão, administração retal, administração vaginal, administração transdérmica, inalação, e combinações das mesmas. 32. O método do parágrafo 27, além disso compreendendo a administração de no mínimo alguns agentes anti-inflamatórios, agentes antimicrobianos, inibidores da metaloprotease da matriz, inibidores da lipoxigenase, antagonistas de citocinas, imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes antivirais, citocinas, fatores de crescimento, imunomoduladores, prostaglandinas, compostos anti- hiperproliferação vascular, e combinações dos mesmos. 33. O método do parágrafo 27, em que a doença ou condição é um distúrbio inflamatório. 34. O método do parágrafo 27, em que a doença ou condição é uma lesão ou doença respiratória. 35. Um composto de Fórmula II, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo:
Figure img0033
em que: X1 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s- NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; A e B são cada um, de modo independente, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; C e D são cada um, de modo independente, C3-7 cicloal- quila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, C3-7 heteroci- cloalquil-C1-6 alquila, C6-10 arila, C6-10 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- lamino, ou di-C1-6 alquilamino; e n1 e p1 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10. 36. Um composto de Fórmula III, ou um sal, éster, solvato, hidrato ou pró-droga do mesmo:
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em que: X2 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s- NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, ou (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t ,onde s, t e v são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; A2 e B2 são cada um, de modo independente, C6-10 arila, C610 aril-C1-6 alquila, C3-9 heteroarila, ou C3-9 heteroaril-C1-6 alquila, cada um opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; R1a e R2a são cada um, de modo independente, C1-10 alquila, C1-10 alquenila, C1-10 alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila, C3-7 heterocicloalquila, ou C3-7 heterocicloalquil-C1-6 alquila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído com 1, 2 ou 3 grupamentos Rg selecionados de modo independente; cada Rg é, de modo independente, halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, hidroxila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alqui- lamino, ou di-C1-6 alquilamino; e n2 e p2 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10.
EXEMPLOS
[00163] Embora a presente invenção tenha sido descrita em considerável detalhes com referência a determinadas modalidades preferenciais da mesma, são possíveis outras versões. Portanto, o espírito e o âmbito das reivindicações anexadas não devem ser limitados à descrição e às versões preferenciais contidas dentro desta especificação. Vários aspectos da presente invenção vão ser ilustrados com referência aos exemplos não limitantes que se seguem.
EXEMPLO 1 Síntese dos Compostos
[00164] Composto 204: (S)-(-)-1,2-Diaminopropano Di-hCl (0,005 mol, 0,64 g) foi adicionado a etanol anídrico (30 ml) contendo 0,01 mol de Trietilamina. 4-(Pirimidin-2-il)benzaldeído (0,01 mol, 1,85 g) foi pos-teriormente adicionado à solução. A solução resultante foi refluxada e agitada por 1 hora. Em seguida os solventes foram removidos através de evaporação giratória. A base de Schiff resultante foi em seguida adicionada a 30 ml de metanol absoluto. Uma solução a 10% de boro- hidreto de sódio (0,01 mol) foi dissolvida em metanol absoluto e adicionada à base de Schiff. Quando a adição gota a gota de boro-hidreto de sódio foi completada, a solução da reação foi refluxada por um adicional de 15 min. Em seguida o solventes foi removido através de evaporação giratória e 20 ml de água fria foi adicionado para liberar a amina secundária. A precipitação do Composto 204 foi coletada, lavada com água e secada.
[00165] Composto 205: (R)-(+)-1,2-Diaminopropano Di-hCl (0,005 mol, 0,64 g) foi adicionado a etanol anídrico (30 ml) contendo 0,01 mol de Trietilamina. 4-(Pirimidin-2-il)benzaldeído (0,01 mol, 1,85 g) foi pos-teriormente adicionado à solução. A solução resultante foi refluxada e agitada por 1 hora. Em seguida os solventes foram removidos através de evaporação giratória. A base de Schiff resultante foi em seguida adicionada a 30 ml de metanol absoluto. Uma solução a 10% de boro- hidreto de sódio (0,01 mol) foi dissolvida em metanol absoluto e adicionada à base de Schiff. Quando a adição gota a gota de boro-hidreto de sódio foi completada, a solução da reação foi refluxada por um adicional de 15 min. Em seguida o solventes foi removido através de evaporação giratória e 20 ml de água fria foi adicionado para liberar a amina secundária. A precipitação do Composto 205 foi coletada, lavada com água e secada.
[00166] Composto 206: 2-Metil-1,2-propanodiamina (0,005 mol, 0,44 g) foi adicionado a etanol anídrico (30 ml). 4-(Pirimidin-2- il)benzaldeído (0,01 mol, 1,85 g) foi posteriormente adicionado à solução. A solução resultante foi refluxada e agitada por 1 hora. Em seguida os solventes foram removidos através de evaporação giratória. A base de Schiff resultante foi em seguida adicionada a 30 ml de metanol absoluto. Uma solução a 10% de boro-hidreto de sódio (0,01 mol) foi dissolvida em metanol absoluto e adicionada à base de Schiff. Quando a adição gota a gota de boro-hidreto de sódio foi completada, a solução da reação foi refluxada por um adicional de 15 min. Em seguida o solventes foi removido através de evaporação giratória e 20 ml de água fria foi adicionado para liberar a amina secundária. A precipitação do Composto 206 foi coletada, lavada com água e secada.
[00167] Composto 207: 2,3-Diamino-2,3-dimetilbutano Di- hidrocloreto (0,005 mol, 0,95 g) foi adicionado a etanol anídrico (30 ml) contendo 0,01 mol de Trietilamina. 4-(Pirimidin-2-il)benzaldeído (0,01 mol, 1,85 g) foi posteriormente adicionado à solução. A solução resultante foi refluxada e agitada por 1 hora. Em seguida os solventes foram removidos através de evaporação giratória. A base de Schiff resultante foi em seguida adicionada a 30 ml de metanol absoluto. Uma solução a 10% de boro-hidreto de sódio (0,01 mol) foi dissolvida em metanol absoluto e adicionada à base de Schiff. Quando a adição gota a gota de boro-hidreto de sódio foi completada, a solução da reação foi refluxada por um adicional de 15 min. Em seguida o solventes foi removido através de evaporação giratória e 20 ml de água fria foi adicionado para liberar a amina secundária. A precipitação do Composto 207 foi coletada, lavada com água e secada.
[00168] Composto 210: 1,4-Diaminobutano (0,005 mol, 0,44 g) foi adicionado a etanol anídrico (30 ml). 2-Pirrolidin-1-ilpirimidina-5- carbaldeído (0,01 mol, 1,67 g) foi posteriormente adicionado à solução. A solução resultante foi refluxada e agitada por 1 hora. Em seguida os solventes foram removidos através de evaporação giratória. A base de Schiff resultante foi em seguida adicionada a 30 ml de metanol absoluto. Uma solução a 10% de boro-hidreto de sódio (0,01 mol) foi dissolvida em metanol absoluto e adicionada à base de Schiff. Quando a adição gota a gota de boro-hidreto de sódio foi completada, a solução da reação foi refluxada por um adicional de 15 min. Em seguida o solventes foi removido através de evaporação giratória e 20 ml de água fria foi adicionado para liberar a amina secundária. A precipitação do Composto 201 foi coletada, lavada com água e secada.
EXEMPLO 2
[00169] Células mononucleares do sangue periférico (PBMC) (0,2 ml a 0,3x106/ml) foram tratadas com lipopolissacarídeo (LPS) (50 ng/ml) por 16 horas concomitantemente com cada composto testado em diferentes concentrações. A liberação de citocinas pelo TNFα foi monitorada por ELISA. Estas concentrações foram usadas para calcular a IC50.
[00170] Monócitos U937 (0,2 ml a 0,3 x 106/ml) foram tratados com cada composto em diferentes concentrações por 16 horas. As células foram em seguida coradas com azul de Tripano para identificar células mortas, e para calcular a LC50. Os valores combinados foram usados para gerar os índices terapêuticos (TI) = LC50/IC50.
[00171] Os resultados são apresentados na Tabela 3: TABELA 3:
Figure img0035
Figure img0036
Para IC50, "+": >20 ug/ml, "++": 2 a 20 ug/ml, "+++": <2 ug/ml Para LC50, "+": >100 ug/ml, "++": 10 a 100 ug/ml, "+++": 1 a 10 ug/ml, "++++": <1 ug/ml EXEMPLO 3 Síntese de N1,N2-bis(3-fluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)etano-1,2- diamina ( BC-1421)
Figure img0037
Etapa 1. Síntese de 3-fluoro-4-(pirimidin-2-il)benzaldeído (intermediário 1.
[00172] Uma mistura de 2-cloropirimidina (572,5 mg, 5,0 mmol), ácido (2-fluoro-4-formilfenil)borônico (839,5 mg, 5,0 mmol), CsF (1,52 g, 10 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (350 mg, 0,5 mmol) em DME/H2O (1:1, 20 mL) foi aquecida dentro de um tubo selado a 130 a 140 °C (banho de óleo) por 1 hora. Sofreu alterações de uma suspensão para uma quase solução e de volta para uma suspensão. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, a reação foi diluída com acetato de etila (50 mL) e filtrada a vácuo. O sólido foi lavado com acetato de etila (5 mL). O filtrado foi extraído com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL) e secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o material bruto como um sólido marrom claro. Foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, hexano / acetato de etila, 3:1, v/v) para obter o intermediário 1 como um sólido branco (0,6 g, 69% de rendimento). Etapa 2. Síntese de (N1E, N2 E) - N1, N2-bis(3-fluoro-4-(pirimidin-2- il)benzilideno)etano-1,2-diamina (intermediário 2)
[00173] Uma mistura do intermediário 1 (677 mg, 3,35 mmol) e eta- no-1,2-diamina (100,6 mg, 1,68 mmol) foi aquecida em refluxo em eta- nol absoluto (15 ml) contendo 1 gota de ácido acético glacial. Depois do completamento de reação, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. O sólido foi coletado por filtração a vácuo e secado para obter o intermediário 2 como um sólido branco (0,64 g, 89% de rendimento). Etapa 3. Síntese de N1,N2-bis(3-fluoro-4-(pirimidin-2-il)benzil)etano- 1,2-diamina ( BC-1421)
[00174] A uma suspensão do intermediário 2 (0,64 g, 1,5 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado NaBH4 sólido (113,5 mg, 3,0 mmol). A reação foi aquecida em refluxo. Depois de cerca de 10 min, transformou-se em uma solução clara. Uma porção adicional de NaBH4 sólido (50 mg) foi adicionada e a reação foi aquecida em refluxo até o com- pletamento. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, foi concentrada a vácuo. O resíduo foi misturado com água (25 mL) e extraído com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi lavada com água (25 mL x 2) e secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o material bruto como um óleo amarelo claro o qual foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, tolueno / 2-propanol / NH4OH = 79:20:1, v/v/v) para obter BC-1421 como um óleo claro. Foi dissolvido em diclorometano (1 mL) o qual foi evaporado soprando delicadamente nitrogênio para obter um sólido. Depois de secagem sob alto vácuo, foi obtido BC-1421 puro (219,5 mg, 34% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (d, 4H), 7,94 (t, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,30 (m, 4H), 3,65 (s, 4H), 2,61 (s, 4H); LCMS m/z 433,1 [M+H]+, 217,1 [M+2H]2+/2. Síntese de (S)-N2-(2-fluoro-4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)-N1-(4-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1568)
Figure img0038
Etapa 1. Síntese de 2-fluoro-4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzaldeído (in-termediário 3)
[00175] Uma mistura de 2-cloro-5-fluoropirimidina (789 mg, 5,95 mmol), ácido (2-fluoro-4-formilfenil)borônico (1,0 g, 5,95 mmol), carbonato de potássio (1,65 g, 11,9 mmol), acetonitrilo (30 mL) e água (30 mL) dentro de um frasco fundo redondo de 250 mL de 3 gargalos foi degaseificada borbulhando nitrogênio por 15 min seguido pela adição de Pd(Ph3)2Cl2 (209 mg, 0,298 mmol). A reação foi aquecida em refluxo por 5 h. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, foi concentrada a vácuo para remover o acetonitrilo. O sólido marrom formado na solução aquosa foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e secado. Foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, hexano / acetato de etila a 3:1, v/v) para obter o intermediário 3 como um sólido esbranquiçado (1,0 g, 77% de rendimento). Etapa 2. Síntese de (S)-terc-butil (2-((2-fluoro-4-(5-fluoropirimidin-2- il)benzil)amino)propil)carbamato (intermediário 6)
[00176] Uma mistura do intermediário 3 (0,40 g, 1,82 mmol) e (S)- terc-butil (2-aminopropil)carbamato (intermediário 4, 0,32 g, 1,82 mmol, preparada de acordo com a literatura: Pittelkow, M. et al Synthesis 2002, 2195-2202) em etanol absoluto (5 mL) contendo 1 gota de ácido acético glacial foi aquecida em refluxo por duas horas. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL), resfriado em um banho de água gelada, e tratado com boro-hidreto de sódio sólido (173 mg, 4,57 mmol) por 20 min. Foi extinto por adição de água (20 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (25 mL x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o material bruto o qual foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, diclorometano / metanol / NH4OH = 97:3;0,1) para obter o intermediário 6 como um óleo (0,5 g). Etapa 3. Síntese de (S)-N2-(2-fluoro-4-(5-fluoropirimidin-2- il)benzil)propano-1,2-diamina (intermediário 7)
[00177] O intermediário 6 (0,5 g) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e tratado com TFA (5 mL) na temperatura ambiente por 1 hora. Foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 2 N de HCl (10 ml), lavado com diclorometano (20 mL x 2). A fase aquosa foi basifi- cada para pH 14 com 10 N de NaOH e extraída com diclorometano (25 mL x 5). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídri- co. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o intermediário 7 como um óleo (0,4 g). Etapa 4. Síntese de (S)-N 2-(2-fluoro-4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)-N1- (4-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1568)
[00178] Uma mistura do intermediário 7 (0,4 g, 1,44 mmol) e 4-(5- metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzaldeído (250 mg, 1,33 mmol) em etanol absoluto (10 mL) contendo 2 gotas de ácido acético glacial foi aquecida em refluxo de um dia para o outro. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (10 mL), resfriado em um banho de água gelada, e tratado com boro-hidreto de sódio sólido (74 mg, 1,96 mmol) por 10 min. Foi extinta com água (5 mL), extraída com diclorometano (50 mL x 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o material bruto, o qual foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, diclorometano / MeOH / NH4OH = 97:3:0,1) para obter um óleo amarelo claro (cerca de 300 mg). Foi dissolvido I 1 N de HCl (10 mL) e liofiliza\do para obter um pó esbranquiçado o qual continha uma única impureza polar (cerca de 15% por HPLC). O material foi dissolvido em água (70 mL), basificado com 10 N de NaOH e extraído com diclorometano (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou um óleo, o qual foi adicionalmente purificado por cintilação de coluna (sílica gel, diclorometano / MeOH / NH4OH = 97:3:0,1) para obter um óleo, o qual solidificou lentamente em repouso para proporcionar 167,4 mg de BC-1568. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 2H), 7,90 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 0,98 (d, 3H); LCMS m/z 451,2 [M+H]+. Síntese de (S)-N2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)-N1-(4-(oxazol-5- il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1563), (S)-N1-((5-(1,3,4- oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N2-(4-(5-fluoropirimidin-2- il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1566) e (S)-N2-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)benzil)-N1-(4-(4-metiloxazol-5-il)benzil)propano- 1,2-diamina (BC-1567)
Figure img0039
Síntese de (S)-N2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)propano-1,2-diamina sal de di-TFA (o intermediário comum 11). Etapa 1. Síntese do aldeído intermediário 8.
[00179] Uma mistura de 2-cloro-5-fluoropirimidina (2,65 g, 20 mmol), ácido (4-formilfenil)borônico (3,0 g, 20 mmol), carbonato de potássio (5,53 g, 40 mmol), acetonitrilo (100 mL) e água (100 mL) em um frasco de fundo redondo de 250 mL de 3 gargalos foi degaseificada borbulhando nitrogênio por 15 min seguido pela adição de Pd(Ph3)2Cl2 (702 mg, 1,0 mmol). A reação foi aquecida em refluxo por 5 h. Depois de resfriamento até a temperatura ambiente, foi concentrada a vácuo para remover o acetonitrilo. O sólido marrom formado na solução aquosa foi coletado por filtração a vácuo, lavado com água e secado. Foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, hexano / acetato de etila a 3:1, v/v) para obter o intermediário 8 como um sólido esbranqui-çado (3,66 g, 93% de rendimento). Etapa 2. Síntese de (S)-terc-butil (2-((4-(5-fluoropirimidin-2- il)benzil)amino)propil)carbamato (intermediário 10).
[00180] Uma mistura do intermediário 8 (2,40 g, 11,87 mmol) e (S)- terc-butil (2-aminopropil)carbamato (intermediário 4, 2,07 g, 11,87mmol) em etanol absoluto (50 mL) contendo 5 gotas de ácido acético glacial foi aquecida em refluxo por duas horas. Depois de res-friamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (100 mL), resfriado em um banho de água gelada, tratado com boro-hidreto de sódio sólido (449 mg, 11,87 mmol) por 10 min. Foi extinta por adição de água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL) e secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o material bruto como um óleo marrom, o qual foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, diclorometano / metanol / NH4OH = 97:3;0,1) para obter o intermediário 10 como um óleo marrom claro (2,1 g, 49% de rendimento). Etapa 3. Síntese do intermediário comum 11.
[00181] O intermediário 10 (2,1 g) foi dissolvido em diclorometano (25 mL) a 0 °C seguido pela adição de TFA (10 mL). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 40 min. Foi concentrada a vácuo até a secagem. O resíduo foi adicionalmente secado soprando ar até ser obtido um óleo viscoso em cujo ponto o odor de TFA não foi mais detectado. O resíduo foi triturado em água (20 mL) para obter um sólido castanho, o qual foi filtrado, lavado com água e secado para obter a primeira colheita de produto (1,08 g). O filtrado foi liofilizado para obter a segunda colheita de produto como um sólido branco (1,7 g). Síntese de (S)-N 2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)-N 1-(4-(oxazol-5- il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1563)
[00182] Uma mistura do intermediário 11 (342 mg, 0,6 mmol) e acetato de potássio (151 mg, 1,54 mmol) em etanol absoluto (5 mL) foi agitada a 80 °C por 5 min seguida pela adição de 4-(oxazol-5- il)benzaldeído (131 mg, 0,656 mmol). A reação foi aquecida em refluxo por 1 hora. Foi concentrada a vácuo para obter um sólido marrom claro, o qual foi dissolvido em metanol (10 mL). A solução foi resfriada em uma banho de água gelada por 5 min seguido pela adição de boro- hidreto de sódio sólido (26,5 mg, 0,6 mmol). Foi agitrada a 0 °C por 10 min e extinta por adição de água (10 mL). O metanol foi removido a vácuo. O resíduo foi basificado com 10 N de NaOH e extraído com di- clorometano (50 mL x 2). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o produto bruto como um óleo marrom, o qual foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, diclorometano / metanol / NH4OH = 97:3:0,1) para obter BC-1563 como um sólido branco (96,4 mg, 33% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 0,98 (d, 3H); LCMS m/z 418,1 [M+H]+. Síntese de (S)-N 1-((5-(1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-2-il)metil)-N2-(4-(5- fluoropirimidin-2-il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1566)
[00183] O Composto BC-1566 foi preparado no mesmo modo conforme descrito para BC-1563 por reação do intermediário 11 com 5- (1,3,4-oxadiazol-2-il)picolinaldeído em 31% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 0,99 (d, 3H); LCMS m/z 420,1 [M+H]+. Síntese de (S)-N2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)-N 1-(4-(4-metiloxazol- 5-il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1567)
[00184] O Composto BC-1567 foi preparado no mesmo modo conforme descrito para BC-1563 por reação do intermediário 11 com 4-(4- metiloxazol-5-il)benzaldeído em 70% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,98 (d, 3H); LCMS m/z 432,1 [M+H]+. Síntese de (R)-N1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,3,3-trifluoro-N2- (4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)propano-1,2-diamina (BC-1564)
Figure img0040
Etapa 1. Síntese de (R)-N 1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,3,3- trifluoropropano-1,2-diamina (intermediário 13)
[00185] Uma mistura de (R)-3,3,3-trifluoropropano-1,2-diamina hi- drocloreto 12 (271 mg, 1,65 mmol) e acetato de potássio (178 mg, 1,82 mmol) em etanol absoluto (5 mL) foi agitada a 80 °C por 5 min seguida pela adição de 4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzaldeído (287,4 mg, 1,65 mmol). A reação foi aquecida em refluxo por 5 h para obter uma suspensão ligeiramente colorida. Foi concentrada a vácuo. O resíduo foi suspenso em metanol (20 mL), resfriado em um banho de água gelada, e tratado com boro-hidreto de sódio sólido em porções (62 mg x 4). Foi extinta com água (20 mL), e extraído com diclorometano (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou um óleo amarelo claro, o qual foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, acetato de etila / hexanos a 1:1 para diclorometano / metanol / NH4OH = 97:3:0,1) para obter o intermediário 13 como um óleo claro. Foi solidificado em um sólido branco em repouso (170 mg, 36% de rendimento). Etapa 2. Síntese de (R)-N 1-(4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)benzil)-3,3,3- trifluoro-N2-(4-(5-fluoropirimidin-2-il)benzil)propano-1,2-diamina (BC- 1564)
[00186] Uma mistura do intermediário 8 (113 mg, 0,56 mmol) e do intermediário 13 (160 mg, 0,56 mmol) em etanol absoluto (5 mL) con-tendo 1 gota de ácido acético glacial foi aquecida em refluxo por 4 h. Foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em ácido acético (5 mL), tratado com NaBH(OAc)3 sólido em três porções (170 mg, 33 mg, 34 mg). Depois do completamento a reação, foi diluído com água (10 mL), neutralizado com 10 N de NaOH até pH 4, e extraído com diclo- rometano (50 mL x 3). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anídrico. A remoção do solvente a vácuo proporcionou o produto bruto como um óleo marrom claro. Foi purificado por cintilação de coluna (sílica gel, hexano / acetato de etila = 3:2) para obter BC-1564 como um sólido (57,6 mg, 22% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,25 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,47 (d, 4H), 3,90 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H); LCMS m/z 473,1 [M+H]+.
[00187] Em vista das muitas modalidades possíveis às quais os princípios dos compostos, das composições, e dos métodos revelados podem ser aplicados, deve ser reconhecido que as modalidades ilus-tradas são somente exemplos preferenciais da invenção e não devem ser tomadas como limitantes do âmbito da invenção.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de:
Figure img0041
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que X1 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado, (CH2)s- NH-(CH2)t, ou (CH2)s-O-(CH2)t, onde s, t são cada um, de modo independente um inteiro de 1 a 5; n1 e p1 são cada um, de modo independente, inteiros de 1 a 10. R20 — R33 são cada um, de modo independente hidrogênio, halogênio, ou Ci—6 haloalquila, de modo que pelo menos um de R20 - R33 é halogênio.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que no mínimo um de R20 - R33 é flúor.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto tem uma estrutura de:
Figure img0042
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R25 e R30 são cada um flúor.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 4, caracterizado pelo fato de que X1 é um C1-10 alquila ramificado ou não ramificado.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R26 e R29 são cada um flúor.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R21 e R22 são cada um flúor.
8. Composto de acordo qualquer uma das reivindicações 1, 2, 4, 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que X1 é -CH2CH2-;.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 4 a 8, caracterizado pelo fato de que R20 - R22 e R31 — R33 são cada um hidrogênio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, ou 4 a 9, caracterizado pelo fato de que n1 e p1 são cada um 1.
11. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o veículo é selecionado entre o grupo que consiste de água de veículo, etanol, poliol, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol líquido, óleos vegetais, óleos de nozes, e misturas dos mesmos.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que ainda compreende no mínimo um agente aromatizante, um agente de ligação, um lubrificante, um desintegrante, um agente de modificação da superfície, um tensoativo, um agente de suspensão, um agente estabilizante, enchimentos, um deslizante, um auxiliar de compressão, um agente desintegrante, um material de encapsulação, ou combinações dos mesmos.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que ainda compreende no mínimo alguns agentes anti-inflamatórios, agentes antimicrobianos, inibidores da metaloprotease da matriz, inibidores da lipoxigenase, antagonistas de citocinas, imunossupressores, agentes anticancerígenos, agentes antivirais, citocinas, fatores de crescimento, imunomoduladores, prostaglandinas, compostos anti-hiperproliferação vascular, e combinações dos mesmos.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica é sob a forma de unidade de dose.
16. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar uma doença ou condição, em que a doença ou condição é um distúrbio inflamatório, ou uma doença ou lesão respiratória, tais como asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose pulmonar, pneumonite, pneumonia, fibrose cística, psoríase, artrite / artrite reumatoide, rinite, faringite, cistite, prostatite, dermatite, alergia incluindo febre do feno, nefrite, conjuntivite, encefalite, meningite, oftalmite, uveíte, pleurite, pericardite, miocardite, aterosclerose, inflamação relacionada com o vírus da imunodeficiência humana, diabetes, osteoartrite, artrite psoriática, doença intestinal inflamatória (doença de Crohn, colite ulcerativa) / colite, septicemia, vasculite, bursite, doença do tecido conjuntivo, doenças autoimunes tais como lúpus eritematoso sistêmico (SLE), polimialgia reumática, escleroderma, granulomatose de Wegener, arterite temporal, vasculite, crioglobulinemia, e esclerose múltipla, inflamação viral ou induzida pelo vírus da gripe, ou edema.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o distúrbio inflamatório é septicemia, pneumonia, inflamação induzida pelo vírus da gripe, edema, neuropatia, colite, artrite, doença de Crohn, diabetes, inflamação de pele, olho e ouvido (por exemplo, psoríase, uveíte/oftalmite, otite externa), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), e lúpus eritematoso sistêmico (SLE).
18. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a lesão ou doença respiratória é bronquite aguda ou crônica.
19. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é doença intestinal inflamatória.
20. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é doença de Crohn.
21. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é colite.
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