CN1071746C

CN1071746C - 具有氧化氮合成酶活性的脒衍生物

Info

Publication number: CN1071746C
Application number: CN94193688A
Authority: CN
Inventors: R·J·詹泰尔; R·J·默雷; J·E·麦唐纳德; W·C·沙士比亚
Original assignee: Astra AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 1993-08-12
Filing date: 1994-08-12
Publication date: 2001-09-26
Anticipated expiration: 2014-08-12
Also published as: CN1132505A

Abstract

本发明描述了式(Ⅰ)化合物、它们的制备方法及含有它们的组合物，其中D代表苯基、吡啶基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的5元芳香杂环，所述三个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和C_1-6全氟烷基的基团取代；或C_1-6全氟烷基；R¹代表氢、C_1-6烷基或卤素；R²代表基团-X(CH₂)_nZCONR³R⁴、-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴、-X(CH₂)_pNR³R⁴、-X(CH₂)_nNHCOR⁵或-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶；且X、Z、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n、s、p和q如说明书中所定义。式(Ⅰ)化合物具有氧化氮合成酶抑制活性。

Description

具有氧化氮合成酶活性的脒衍生物

本发明涉及脒衍生物、其制备方法、含有它们的组合物及其在治疗中的用途。

某些含氮化合物已被描述过作为神经保护剂。国际专利申请WO91/12797(俄勒冈州)描述了作为神经保护剂的三-及四取代的胍类化合物。美国专利5266594(Dawson等人)(在本申请的最早的优先权日之后公开的)描述了使用精氨酸衍生物治疗中风和其他神经变性疾病。此外，欧洲专利申请547558(华盛顿大学)描述了使用氨基胍治疗免疫学疾病和其他疾病。

使用氧化氮合成酶抑制剂治疗疾病也例如在国际专利申请WO94/12163(Abbott)和WO94/12165(Wellcome)(二者均在本申请的最早的优先权日之后公开)和欧洲专利申请446699(Merrell Dow)中描述过。

脒衍生物已在德国专利申请DE-OS-2321330(Bayer)中作为除草剂而描述过。N-苯基脒衍生物也在美国专利3669974(USVPharmaceuticul Corp.)和UK专利申请2226562(Boots)中被描述过用于治疗糖尿病。N′,N″-二取代的脒类化合物在国际专利申请WO92/04054(俄勒冈大学)中被描述成可用于治疗高血压、抑郁症和致幻症。某些对称的双脒类化合物作为止痛药用于治疗炎症及高血压在UK专利第1180629号(Delalande)中描述过。

许多专利文献描述了制备脒类化合物的方法或描述了使用脒类化合物作为中间体，但没有公开这些化合物的任何药用。简单的脒衍生物在UK专利第1088095号(Merck)中被描述为作为在制备有用的苯并咪唑衍生物中的中间体。制备其他简单的N-芳基和N-杂芳基脒类化合物的方法在美国专利3299081(Merck)中进行过描述，含氟的脒衍生物在日本专利申请第2229147(Nissan)中和在日本专利申请第58057357(Daikin)中作为化学中间体描述过。

本申请人现已发现了新的一组具有有用的药物活性的脒衍生物。

本发明一方面提供了式Ⅰ化合物或其可药用盐：

其中

D代表苯基、吡啶基或含有1至4个选自O、S和N的杂原子的五元芳香杂环，所述三个基团任选被-个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和C_1-6全氟烷基的基团所取代；或者代表C_1-6全氟烷基；

R¹代表氢、C_1-6烷基或卤素；

R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴,-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴,

-X(CH₂)_pNR³R⁴,-X(CH₂)_nNHCOR⁵或-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶；

R³和R⁴独立地代表氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_rA、

-(CH₂)_mOA或-CH(CH₃)(CH₂)_tA；

或者-NR³R⁴一起代表胡椒基氨基-、哌啶基、

吗啉基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氢

异喹啉基；或任选被C_1-6烷基4-取代的哌嗪基；

R⁵代表C_1-6烷基、C_1-6全氟烷基、-(CH₂)_rA或

-O(CH₂)_wA；

A 代表苯基、吡啶基、嘧啶基、或含有1-4个选自O、S

和N的杂原子的五元芳香杂环，这四个基团任选被一个或

多个选自C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基的基

团取代；

R⁶ 代表苯基、吡啶基或含有1至4个选自O、S和N的杂原

子的五元芳香杂环，所述三个基团任选被一个或多个选自

C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和C_1-6全氟烷基的基团所取

代；或者代表C_1-6全氟烷基；

n和r独立地代表0～6的整数，包括0与6在内；

p和w独立地代表1～5的整数，包括1与5在内；

m代表2～5的整数，包括2与5在内；

q和t独立地代表0～5的整数，包括0与5在内；

s代表1～3的整数，包括1与3在内；

X代表代表O或一条键；

Z代表O、NR⁷或一条键；

R⁷代表氢或C_1-6烷基；

条件是：

(a)若D含有一个杂原子，则它不通过该杂原子连接到式Ⅰ化合物的剩余部分上：

(b)若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴，且X与Z均不代表一条键，则n代表2～6的整数，包括2与6在内：

(c)若R²代表-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_aNR³R⁴或-X(CH₂)_nNHCOR⁵，且X代表O，则n代表2～6的整数，包括2与6在内；

(d)若R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴，且X代表O，则p代表2-5的整数，包括2与5在内；

(e)若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶,R¹代表H，并且D和R⁶具有相同的定义，且代表苯基，该苯基任选被C_1-4烷基或一个或多个C_1-3烷氧基或一个或多个卤原子所取代；或代表吡啶基，则q不代表0；

优选，D代表苯基、吡啶基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的五元芳香杂环，其中这三个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或C_1-6全氟烷基的基团所取代。

特别优选D代表苯基、噻吩、呋喃、吡咯或噻唑，这五个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或C_1-6全氟烷基的基团所取代。

更特别优选D代表噻吩、吡咯、呋喃或噻唑，这四个基团任选被C_1-6烷基或卤素取代。

尤其优选D代表噻吩、呋喃或吡唑，最优先优选噻吩。

最优选D代表2-噻吩。

优选R¹代表氢。

若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴、-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴或-X(CH₂)_pNR³R⁴，则优选-NR³R⁴代表哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、或1,2,3,4-四氢异喹啉基，或至少R³和R⁴之一代表-(CH₂)_rA或-(CH₂)_mOA。特别优选-NR³R⁴代表1,2,3,4-四氢异喹啉基，或R³和R⁴之一代表-(CH₂)_rA，而另一个代表氢或甲基。尤其优选R³和R⁴之一代表-(CH2)_rA，而另一个代表氢或甲基。

若R²代表-X(CH₂)_nNHCOR⁵则优选R⁵代表-(CH₂)_rA。

若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴,-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴,

-X(CH₂)_pNR³R⁴或-X(CH₂)_nNHCOR⁵，则优选X代表一条键。

若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴，且Z代表NR⁷，则优选R⁷代表氢。

若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴，则优选Z代表一条键。

若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶，则优选R⁶代表苯基或含有1-4个选自O、S和N的杂原子的五元芳香杂环，这两个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和卤素的基团所取代。

若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶，则特别优选R⁶代表苯基或噻吩基，这两个基团任选被一个或多个选自C_1-8烷基和卤素的基团所取代。

若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁸，则优选q代表0、1或2,特别优选q代表0或2，尤其是0。

若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶,q代表0且R⁶代表任选被卤素、C_1-6烷基、或C_1-6烷氧基所取代的苯基或者R⁶代表吡啶基，则优选D不具有与R⁶相同的定义。

若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶，且q代表0，则一般优选R⁶不具有与D相同的定义。

若R²代表-X(CH_z)_pNR³R⁴，则优选p代表1-4的整数，包括1与4在内，特别是1、2或3，尤其是1或2。

若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴,-X(CH₂)_sNHCO(CH₂)_rNR³R⁴或-X(CH₂)_nNHCOR⁵，则优选n代表1、2或3，尤其是2或3。

若R³、R⁴或R⁵代表-(CH₂)_rA，则优选r代表0-4的整数，包括0与4在内，特别是0、1或2，更特别是1或2，尤其是1。

若R³或R⁴代表-(CH₂)_mOA，则优选m代表2、3或4。

若R⁵代表-O(CH₂)_wA，则优选w代表2、3或4。

若R³或R⁴代表-CHMe(CH₂)_tA，则优选t代表0、1或2，尤其是0或1。

优选A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，这五个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基和卤素的基团取代。特别优选A代表任选被一个或多个选自C_1-6烷基和卤素的基团取代的苯基。

若D或R⁵代表C_1-6全氟烷基，则优选它们代表五氟乙基或三氟甲基，尤其是三氟甲基。

优选R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴或-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶.

优选R²的取向为相对于脒部分的氮原子为间位或对位。

本发明提供了制备式Ⅰ化合物及其可药用盐的方法，包含：

(a)通过使相应的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，其中D如上所定义，且L为离去基团，

其中R¹和R²如上所定义，

(b)通过使相应的式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应来制备式Ⅰ化合物：

其中D如上所定义，

其中R¹和R²如上所定义，且HA为酸，

(c)通过使其中R³和R⁴之一或两者均代表氢的相应的式Ⅰ化合物与式Ⅵ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，其中R²代表-X(CH₂)_sZCONR³R⁴,-X(CH₂)_sNHCO(CH₂)_sNR³R⁴或-X(CH₂)_pNR³R⁴,并且R³和R⁴中至少一个代表C_1-6烷基、-(CH₂)_rA、-(CH₂)_mOA或-CH(CH₃)(CH₂)_tA，

R⁸-L Ⅵ

其中R⁸代表C_1-6烷基、-(CH₂)_rA、-(CH₂)_mOA或-CH(CH₃)(CH₂)_tA，且L为离去基团，

(d)通过使相应的式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应来制备其中R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶的式Ⅰ化合物，

其中D、R¹和q如上所定义，

其中R⁶如上所定义，且L为离去基团，

(e)通过使相应的式Ⅸ化合物与式Ⅹ化合物反应来制备其中R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶的式Ⅰ化合物，

其中D、R¹、q和HA如上所定义，

其中R⁶如上所定义，

(f)通过使相应的式Ⅺ化合物与式Ⅻ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴的式Ⅰ化合物，其中D、R¹、X、n、Z和L如上所定义，

R³R⁴NH Ⅻ

其中R³和R⁴如上所定义，

(g)通过使式ⅩⅢ化合物与式ⅩⅣ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_aNR³R⁴的式Ⅰ化合物，

其中D、R¹、X和n如上所定义，

R³R⁴N(CH₂)_sCOL ⅩⅣ

其中R³、R⁴和s如上所定义，且L为离去基团，

(h)通过使式ⅩⅢ化合物与式ⅩⅤ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nNHCOR⁵的式Ⅰ化合物，

R⁵COL ⅩⅤ

其中R⁵如上所定义，且L为离去基团，

(ⅰ)通过使其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴且Z代表-NH的相应的式Ⅰ化合物与式ⅩⅥ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴且Z代表NR⁷的式Ⅰ化合物，

R⁷-L ⅩⅥ

其中R⁷如上所定义，且L为离去基团，

(j)通过还原式ⅩⅦ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴且p不小于2的式Ⅰ化合物，

其中D、X、R¹、R³、R⁴和p如上所定义，

(k)通过还原式ⅩⅧ的相应化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴且R³和R⁴二者均代表氢的式Ⅰ化合物

其中R¹、D、p和X如上所定义，

(1)通过使式ⅩⅨ化合物与式XⅩ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴、Z代表O或NR⁷和R³代表氢的式Ⅰ化合物，

其中R¹、D、X和n如上所定义且Z代表O或NR⁷，

R⁴-N-C-O ⅩⅩ

其中R⁴如上所定义，

(m)通过使式ⅩⅪ化合物与式ⅩⅫ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nNHCOR⁵且R⁵代表-O(CH₂)_wA的式Ⅰ化合物，

其中R¹、D、X和n如上所定义，

A(CH₂)_wOH ⅩⅫ

其中A和w如上所定义，

(n)通过使式ⅩⅨ化合物与式ⅩⅩⅢ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴且Z代表O或NR⁷的式Ⅰ化合物，

其中R³和R⁴如上所定义，

(o)通过还原式ⅩⅩⅣ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴、R³代表氢和p代表2～5的整数的式Ⅰ化合物，

其中R¹、R⁴、D、X和p如上所定义，

(p)通过还原式ⅩⅩⅤ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴、R³和R⁴之一代表氢、而另一个代表-(CH₂)_rA，其中r代表2～6的整数的式Ⅰ化合物，

其中R¹、A、D、r和p如上所定义，

(q)通过还原式ⅩⅩⅥ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴、R³和R⁴之一代表氢、而另一个代表-(CH₂)_mOA的式Ⅰ化合物，

其中R¹、A、D、p和m如上所定义，

(r)通过还原式ⅩⅩⅦ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴、R³和R⁴之一代表氢、另一个代表-(CH₂)_rA、其中r代表2-6的整数的式Ⅰ化合物，

其中R¹、A、D、p和r如上所定义，或

(s)通过还原式ⅩⅩⅧ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴、R³和R⁴之一代表氢、另一个代表-(CH₂)_mOA的式Ⅰ化合物，

其中R¹、A、D、p和m如上所定义，

并且如果需要或必要，将所得式Ⅰ化合物或其另一种盐转化成其可药用盐，或反之亦然。

在方法(a)中，所述反应是通过在适宜溶剂例如低级链烷醇(例如乙醇、异丙醇或叔丁醇)中、在室温至溶剂的回流温度之间的温度下搅拌反应反应物的混合物来进行的。反应时间特别取决于溶剂和离去基团的本质，并且可以最高达48小时，然而典型地为1-5小时。L可代表的适宜的离去基团包括硫烷基、磺酸、三氯甲磺酸、卤化物、烷基醇和芳基醇和甲苯磺酰基；其他适宜的离去基团如‘AdvancedOrganic Chemistry′,J.March(1985)3rd Edition,McGraw-Hill，第315页中所述，并且是本领域公知的。

在方法(b)中，所述反应优选通过在适宜溶剂的存在下将所述两种化合物的混合物回流几小时来进行，其中反应温度要足够高，以使缩合反应易于进行，但却不足以高到分解所形成的脒。反应温度可以在室温至约250℃之间变化，尽管优选在约100℃至200℃的温度下进行反应。本申请人发现，邻二氯苯是特别适宜的溶剂，并且加入4-二甲氨基吡啶作为催化剂是有用的。经冷却，形成两层，可将溶剂滗析，反应通过加入碱的水溶液来处理。或者，在反应物溶于溶剂中时，可以在真空下蒸掉溶剂，反应混合物通过加入水来处理。所述酸HA可以是有机酸或无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、或甲磺酸。

在方法(c)中，所述反应在标准条件下进行，例如使所述两种物质在惰性溶剂中、在碱性条件和室温下反应最高达12小时。本申请人经常发现在与式Ⅱ化合物反应前，用NaH处理胺是合乎需要的。优选L代表卤化物，特别是溴化物。

方法(d)可以在类似于上面对方法(a)所述的条件下进行。

方法(e)可以在类似于上面对方法(b)所述的条件下进行。

方法(f)、(g)和(h)可以在本领域公知的用于缩合胺与羧酸或活化的羧酸的标准条件下进行以形成酰胺。例如化合物形成酰胺的反应可以通过在0～25℃的温度下、在水或水与极性较小的溶剂(例如二噁烷、四氢呋喃或乙醇)的混合物中将诸反应物搅拌12～24小时来达到的。所述反应优选在碱性条件下，例如在碳酸钠或碳酸氢钠水溶液的存在下进行。

方法(ⅰ)可以在类似于上面对方法(c)所给出的标准条件下进行。

在方法(j)中，所述还原反应可以在惰性溶剂例如THF中用乙硼烷处理来进行。可供选择但不太优选的其它可能合适的试剂包括氢化锂铝和用于催化氢化反应的试剂，例如H₂和Pd/C。此外，用于这些反应的反应条件的细节可以参见J.March“Advanced OrganicChemistry”，第1099页，包括其中所引证的参考文献。

在方法(k)中，所述还原反应可以在许多条件下，例如在J.March“Advanced Organic Chemistry”，第1103～1104页中所述条件下进行。所述还原反应包括催化氢化反应、使用Zn、Sn或Fe金属，AlH₃-AlCl₃、硫化物及其他。优选所述反应通过在钯与炭催化剂的存在下在大气压力下氢化3-6小时来进行。

在方法(l)和(m)中，所述反应可以通过在惰性溶剂的存在下、在室温至溶剂的回流温度之间的温度下将诸反应物搅拌最多达24小时来进行。

方法(n)可以在类似于上面对于方法(f)、(g)和(h)所述的条件下进行。

在方法(o)(p)和(q)中，所述还原反应可以通过在标准条件下用硼氢化钠处理所述化合物来进行。

在方法(r)和(s)中，所述反应可以在类似于上面对方法(j)所述的条件下进行。

式Ⅰ化合物的盐可以通过使其游离酸、碱或盐、对映体、互变异构体或被保护的衍生物与一当量或多当量的适宜的碱或酸反应来制得。所述反应可以在所述盐不溶于其中的溶剂或介质中或在所述盐溶于其中的溶剂中、例如水、二噁烷、乙醇、四氢呋喃、或乙醚中、或溶剂的混合物中进行，所述溶剂可以在真空中或通过冷冻干燥除去。所述反应可以为复分解过程、或者可以在离子交换树脂上进行。

对本领域技术人员显而易见的是，采用Greene和Wuts在标准教科书“Protecting groups in Organic Synthesis”,2nd Edition(1991)中所述的用保护基团保护羟基、氨基或其他反应活性基团是理想的。可提及的氨基保护基团包括C_2-7烷氧羰基(例如叔丁氧羰基)、C_8-13苯基烷氧羰基(例如苄氧羰基)、或优选三氟乙酸酯。去保护一般用碱水溶液处理进行。

式Ⅱ化合物是已知的、或者可以用已知方法制备。例如，其中L代表硫烷基的式Ⅱ化合物可以通过用烷基碘处理相应的式ⅩⅩⅨ的硫羰胺来制备，

其中D如上所定义。

式Ⅲ化合物可以通过还原相应的式ⅩⅩⅩ化合物来制备，

其中R¹和R²如上所定义。

还原反应可以在类似于上面对方法(k)所述的条件下进行。

某些式ⅩⅩⅩ化合物或者是已知的，或者可以按本身已知的常规方法来制备。其他式ⅩⅩⅩ化合物可以按照类似于上面对于方法(c)至(s)所述的方法由已知的带有较简单侧链的化合物制备。

式Ⅴ化合物可以由类似于对制备式Ⅲ化合物所述的方法来制备。式Ⅴ化合物可以通过用碱处理来转化成相应的式Ⅲ化合物。式Ⅲ化合物可以通过用质子酸(Protic acid)HA、例如上述酸之一处理而转化成相应的式Ⅴ化合物。

式Ⅶ、Ⅸ、Ⅺ、ⅩⅢ、ⅩⅦ、ⅩⅧ、ⅩⅨ、ⅩⅪ、ⅩⅩⅣ、ⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅥ、ⅩⅩⅦ和ⅩⅩⅧ化合物可以按类似于对制备式Ⅰ化合物所述的方法来制备。

式Ⅷ化合物或者为已知的、或者可按类似于上面对制备式Ⅱ化合物所述的方法来制备。

式Ⅳ、Ⅵ、Ⅹ、Ⅻ、ⅩⅥ、ⅩⅩ、ⅩⅫ、ⅩⅩⅢ和ⅩⅩⅨ化合物或者是已知的、或者可以按本身已知的常规方法制备。

式ⅩⅣ和ⅩⅤ化合物或者是已知的、或者可以容易地由相应的羧酸来制备，而后者或者是已知的、或者可以由本身已知的常规方法来制备。

必要时，在中间体化合物中的羟基、氨基或其他反应活性基团可以用Greene和Wuts在标准教材“Protecting groups in OrganicSynthesis”,2nd Edition(1991)中所述的保护基团来保护。

本发明化合物及中间体可以用标准技术从其反应混合物中分离出。

术语“C_1-6烷基”包括含有1-6个碳原子的直链、支链、饱和、不饱和、脂族和环状烷基。

式Ⅰ化合物可以以互变异构体、对映体或非对映体形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。各种旋光异构体可以通过用常规技术例如分级结晶、或HPLC分离该化合物的外消旋混合物来分离。或者是，各个对映体可以通过在不引起外消旋化的反应条件下使适合的旋光起始原料反应来制备。

中间体化合物也可以以对映体形式存在，并且可以以纯的对映体、非对映体、外消旋体或混合物的形式使用。

通式Ⅰ化合物对动物具有有用的药理学活性。具体地讲，它们具有有用的抑制氧化氮合成酶的活性，并可望用于治疗或预防其中氧化氮的合成或过多合成起作用的人类疾病或病症：例如缺氧，例如在心动停止和中风中的缺氧；神经变性疾病，包括在诸如缺氧、低血糖、癫痫和外伤(例如脊髓和头部损伤)之类的疾病中的神经变性和/或神经坏死；高压氧惊厥和中毒：痴呆例如早老性痴呆、阿尔茨海默氏病和与AIDS有关的痴呆：小舞蹈病；帕金森病；享廷顿舞蹈病；肌萎缩性侧索硬化：科尔萨科夫病；与大脑血管疾病有关的痴愚；睡眠疾病；精神分裂症；抑郁症；季节性情感疾病；喷气飞行时差综合症；与经前综合征(PMS)有关的抑郁症或其他综合征：焦虑及脓毒性休克。式Ⅰ化合物也可望在预防和逆转对鸦片制剂和二氮杂类的耐受性、治疗药瘾、缓解疼痛、及治疗偏头痛和其他血管性头痛中具有活性。本发明化合物还可以具有有用的免疫抑制活性，可用于治疗或预防炎症、治疗胃肠能动性疾病及引产。

式Ⅰ化合物可望特别用于治疗神经变性疾病或偏头痛或用于预防和逆转对鸦片制剂和二氮杂类的耐受性或用于治疗药瘾，并尤其用于治疗神经变性疾病。

因此，本发明另一方面提供了用作为药物的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

本发明另一方面提供了不带有条件(e)的式Ⅰ化合物或其可药用盐在制备用于治疗上述疾病或病症的药物方面的应用。

对于上述治疗适应证而言，当然，给药剂量将随所用化合物、给药模式、和所需的治疗而变化。然而，一般而言，当将所述化合物以每天1mg至2000mg(以固体形式计量)的日剂量对人给药时可获得令人满意的结果。

式Ⅰ化合物及其可药用盐可以以其本身、或以用于肠内或肠胃外给药的合适的医学制剂的形式使用。

本发明提供的药物制剂包括优选少于80％、更优选少于50％的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及与之混合的可药用稀释剂或载体。

本发明还提供了一种治疗一种上述疾病或病症的方法，包括对患有所述疾病或病症的人施用治疗有效量的、不带条件(e)的式Ⅰ化合物或其可药用盐。

所述稀释剂和载体的实例有：对于片剂和糖衣丸为乳糖、淀粉、滑石、硬脂酸；对于胶囊剂有酒石酸或乳糖；对于注射液有水、醇类、甘油、植物油；对于栓剂有天然或硬化油或蜡。

适于口服、即食管给药的组合物包括：片剂、胶囊剂和糖衣丸；缓释组合物包括其中活性成分与离子交换树脂结合的、并且任选有扩散屏障包衣以改良树脂的释放性质的缓释组合物。

氧化氮合成酶具有许多种同型(isoform)，而且式Ⅰ化合物或其可药用盐可以按照基于下述的Bredt和Snyder在Proc.Natl.Acad.Sci.(1990)87,682-685和Frstermann等人(1992)，Eur.J.Pharm.225,161-165中的方法来筛选氧化氮合成酶抑制活性。氧化氮合成酶将³H-L-精氨酸转化成³H-L-瓜氨酸，它可以用阳离子交换色谱法分离出，并用液体闪烁计数法定量。

筛选A(A)筛选神经元氧化氮合成酶抑制活性

所述酶从大鼠的海马或小脑中分离出来。雄性Sprague-Dawley(250-275g)大鼠的小脑或海马是在将动物用CO₂麻醉和断头术后分离得到的。小脑或海马上清液是通过在50mM含有1mM EDTA缓冲液(在25℃时pH为7.2)的Tris-HCl中均浆化并在20,000g下离心15分钟制备的。残余的L-精氨酸是从上清液中依次经Dowex AG-50W-X8钠型和氢型柱的色谱法、随后在1000g下离心30秒而除掉的。

为进行测定，在12只试管中各加入25μl上述最终的上清液，每只试管中含有22℃的25μl L-精氨酸溶液(18μM浓度的¹H-L-精氨酸、96nM ³H-L-精氨酸)和25μl分析缓冲液(50mMHEPES、1mM EDTA、1.5mM CaCl₂,pH7.4)或25μl在该缓冲液中的待试化合物。向每只试管中加入75μl完全分析缓冲液(50mMHEPES,1mM EDTA,1.5mM CaCl₂,1mM DTT,100μM NADPH,10μg/ml调钙蛋白，pH7.4)以引发反应，10分钟后，通过加入2ml终止缓冲剂(20mM HEPES,2mM EDTA,pH5.5)来中止反应。

标记的L-瓜氨酸是由标记的L-精氨酸通过在Dowex AG-50W-X8 200-400目柱上进行色谱分离的。将1ml各个被终止的反应物加入到各为1ml的柱上，并将洗脱液与从用2×1ml蒸馏水洗涤所得洗脱液及16ml闪烁混合剂混合。然后，用闪烁计数法定量分析L-瓜氨酸。

在采用小脑上清液的典型实验中，每毫升样品的基本活性比试剂空白样提高了20,000dpm，后者的活性为7,000dpm/ml。用参比标准N-硝基-L-精氨酸在该测定法中进行了试验以证实该方法，它在浓度为1μM时给出60％的氧化氮合成酶的抑制作用。

筛选B(B)筛选巨噬细胞氧化氮合成酶抑制活性

所述酶由培养的鼠巨噬细胞系J774A-1(得自ImperialCancer Research Fund实验室)经诱导后制备。J774A-1细胞是在补充有10％胎牛血清、4mM L-谷氨酰胺和抗菌素(100单位/ml青霉素G、100μg/ml链霉素&0.25μg/ml两性霉素B)的Dulbecco′s Nodified Eagles Medium(DMEM)中培养的。细胞一般在保持在37℃的、含有35ml培养基的225cm³烧瓶中并在含有5％CO₂的湿气氛中生长的。

氧化氮合成酶是由对干扰素-γ(IFNγ)和脂多糖(LPS)应答的细胞产生的。从融合培养物烧瓶中分离出培养基，并用含有1μg/ml LPS和10单位/ml IFNγ的25ml(每烧瓶)新鲜培养基代替。培养17-20小时后，通过从烧瓶表面上刮擦细胞片进入培养基中来收集细胞。细胞经离心(在1000g下离心1D分钟)来收集，而溶胞产物是通过向细胞团中加入含有50mM Tris-HCl(pH7.5,20℃)、10％(v/v)甘油、0.1％(v/v)Triton-X-100、0.1μM二硫苏糖醇的溶液和包含亮肽素(2μg/ml)、大豆胰蛋白酶抑制剂(10μg/ml)、抑肽酶(5μg/ml)&苯基甲基磺酰氟(50μg/ml)的蛋白酶抑制剂的混合液来制备。

为进行测定，将25μl底物混合液(50mM Tris-HCl(pH7.5,20℃)、400μM NADPH、20μM黄素腺嘌呤二核苷酸、20μM黄素单核苷酸、4μM四氢生物蝶呤、12μM L-精氨酸和0.025μCi L-[³H]精氨酸)加入到含有25μl待测化合物在50mM Tris-HCl中的溶液的96孔滤板(0.45μM孔径)的各孔中。反应通过加入50μl细胞溶胞产物(制备如上)来起动，在室温下温育1小时后，通过加入50μl的3mM硝基精氨酸和21mM EDTA的水溶液来终止反应。

标记的L-瓜氨酸是由标记的L-精氨酸采用Dowex AG-50W分离出的。将150μl 25％Dowex 50W(Na⁺型)的含水浆液加入该测定法中，之后，将所有物质滤入96孔板中。取70μl滤液样品，并加入到含有固体闪烁体的96孔板的各孔中。使试样干燥后，将L-瓜氨酸用闪烁计数法定量。

在典型的试验中，基本活性是300dpm/70μl试样，在试剂对照样中，基本活性升至1900dpm。试验了IC₅₀(50％抑制浓度)为10μM的氨基胍作为标准物，以证实该方法。

筛选C(C)筛选内皮氧化氮合成酶的抑制活性

该酶是从人脐静脉内皮细胞(HUVECs)通过基于Pollock等人(1991)Proc.Nat.Acad.Sci.88,10480-10484的方法分离到的。HUVECs是由Clonetics Corp(San Diego,CA,USA)购得的，并培养成融合状态(confluency)。细胞可以保持传代35-40次，而不明显损失氧化氮合成酶的产率。当细胞达到融合状态时，将它们再悬浮于Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水中，在800rpm离心10分钟，将细胞离心丸在冰冷的50mM Tris-HCl、1mM EDTA、10％甘油、1mM苯基甲基磺酰氟、2μM亮肽素(pH4.2)中均浆化。在34,000rpm下离心60分钟后，将细胞团溶于也含有20mM CHAPS的均浆缓冲液中。在冰中保温30分钟后，将该悬浮液在34,000rpm下离心30分钟。所得上清液在-80℃下贮存直至使用为止。

为进行测定，将25μl上述最终上清液加入到12个试管中，每个试管各含有22℃的、25μl L-精氨酸溶液(浓度12μM 1H-L-精氨酸，64nM ³H-L-精氨酸)和25μl分析缓冲液(50mMHEPES、1mM EDTA、1.5mM CaCl₂,pH7.4)或25μl待测化合物在缓冲剂中的溶液。向各试管中加入25μl完全分析缓冲剂(50mMHEPES、1mM EDTA、1.5mM CaCl₂、1mM DTT、100μM NADPH、10μg/ml调钙蛋白、12μM四氢生物嘌呤，pH7.4)以引发反应，并在10分钟后通过加入2ml终止缓冲液(20mM HEPES、2mM EDTA、pH5.5)来终止反应。

标记的L-瓜氨酸是从标记的L-精氨酸用Dowex AG-50W-X8 200-400目柱色谱分离出的。将1ml各终止的反应物加入到各1ml柱中，并使洗脱液与来自2×1ml蒸馏水洗涤的洗脱液及16ml闪烁混合液合并。然后L-瓜氨酸用闪烁计数法定量。

在典型试验中，每毫升试样的基本活性比试剂空白样升高了5000dpm，后者的基本活性为1500dpm/ml。参比标准物N-硝基-L-精氨酸也在该测定法中进行了测定以证实该方法，N-硝基-L-精氨酸在1μM浓度时给出70-90％的氧化氮合成酶的抑制作用。

所述化合物也在离体测定法中进行了试验，以测定脑渗透的程度。

筛选D(D)神经元氧化氮合成酶抑制活性的离体测定法

将雄性Sprague-Dawley大鼠(250-275g)以10mg/kg的剂量静脉内施用溶于0.9％盐水中的待测化合物或仅施用用作对照物的盐水。在处理后的预定时间(一般为2-24小时)时，杀死动物，取出小脑，制备上清液，并按筛选A所述方法分析氧化氮合成酶活性。

在另一个证明实验中，将一部分小脑上清液施加到2′-5′-ADP Sepharose柱(其结合氧化氮合成酶)上，然后用NADPH洗脱。按照筛选A的方法测试洗脱液的氧化氮合成酶活性。

渗透大鼠脑并抑制神经元氧化氮合成酶的化合物导致在上请液制剂和在2′-5′-ADP Sepharose柱的洗脱液中氧化氮合成酶活性均降低。

在筛选氧化氮合成酶抑制活性时，化合物活性表达成IC₅₀(在该测定法中给出50％酶抑制的药物物质的浓度)。待测化合物的IC₅₀值最初是由1、10和100μM化合物溶液的抑制活性来估计的。在10μM时抑制至少50％酶的化合物采用更适合的浓度重新测试，以便可以确定IC₅₀。

在上述筛选A(筛选对抗氧化氮合成酶的神经元同型的活性)中，下面实施例1的化合物的IC₅₀值小于10μM，这表明其可望显示出有用的治疗活性。在筛选B和C(筛选对抗巨噬细胞和氧化氮合成酶的内皮同型的活性)中，实施例1化合物的IC₅₀值比在筛选A中所得的IC₅₀值大10倍，这表明其显示出理想的选择性。

在筛选A中测试了实施例2-20、21(a)-(n)、22(a)-(e)、23(a)-(f)、24-26、27(a)、(b)、28-47 和49-71的化合物，而且其IC₅₀值也小于10μM。在筛选A中测试实施例48化合物的IC₅₀值小于100μM。在筛选A中测试实施例72化合物在10μM的抑制率为17％。因此，这些化合物也可望显示出有用的治疗活性。

式Ⅰ化合物及其可药用盐具有下述优点：其毒性低、更灵验、选择性高、作用期长、活性范围宽、效力大、副作用低、易于吸收、或比前面已知的化合物及用于上述治疗领域的化合物具有其他更有用的药理学性质。

式Ⅰ化合物及其可药用盐还可能具有对氧化氮合成酶的神经元同型有更高的选择性的优点，因此，可望显示出有用的治疗活性，同时与抑制其它同型有关的副作用谱将减小。

本发明通过下列实施例加以说明。

实施例1

N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboximidamide)

(a)N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺

向搅拌着的4-硝基苯乙胺盐酸盐(1.84g,9.10mmol)和三乙胺(3.03ml,21.70mmol)的甲醇(12ml)溶液中滴加三氟乙酐(1.51ml,10.66mmol)。搅拌1分钟后，减压除去溶剂，所剩残余物与水混合，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到的固体用二氯甲烷/己烷重结晶，得到N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，为白色固体：1.92g(80％产率)；m.p.103-104℃。

(b)N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺

在0℃下向步骤(a)产物(0.89g,3.40mmol)的THF(5ml)的搅拌的溶液中加入NaH(60％,0.18g,4.42mmol),接着加入苄基溴(0.50ml,4.10mmol)。将该混合物在室温下搅拌6小时，用水使反应停止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤、浓缩、用硅胶色谱法纯化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，为无色油状物：(0.52g,44％)；M.S.(M+H)+=353。

(c)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺

向步骤(b)产物(0.52g,1.48mmol)的THF/甲醇(100ml,1∶1)的搅拌的溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下面反应中。

(d)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺(thiocarboximide)氢碘酸盐

将2-噻吩硫代甲酰胺(carboxthioamidē)(MaybridgeChemicd)(11.1g)的60ml丙酮溶液用碘甲烷(13.4g)处理。在22℃反应6小时后，将所得黄色固体经过滤收集，用25ml丙酮洗涤两次，干燥，得到18.45g S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐，m.p.195℃(分解)。

(e)N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺(0.48g,1.48mmol)的异丙醇(6ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(0.42g,1.48mmol)。将该混合物搅拌4小时，用甲醇(5ml)和2N NaOH(6ml)稀释，并加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到固体，将其重结晶(用乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(0.17g,34％)；m.p.116-118℃。

实施例2

N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺

向4-硝基苄胺盐酸盐(4.06g,21.5mmol)和三乙胺(6.60ml,47.4mmol)的二氯甲烷(30ml)的搅拌着的溶液中滴加三氟乙酐(3.34ml,23.7mmol)。搅拌1分钟后，加入水并且分层。水层再用二氯甲烷(3×20ml)萃取，合并的萃取液用水洗涤、用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到的固体用二氯甲烷/己烷重结晶，得到N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺，为白色固体：3.9g(73％产率)；m.p.97-98℃。

(b)N-((4-硝基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺

在0℃下，向搅拌着的步骤(a)产物(1.0g,4.03mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％,0.21g,5.24mmol)，接着加入苄基溴(0.72ml,4.84mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时，用水使反应中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并用硅胶色谱法纯化(16％乙酸乙酯/己烷)，得到N-((4-硝基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，为无色油状物：(0.50g,40％):M.S.(M+H)⁺=339。

(c)N-((4-氨基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺

向搅拌着的步骤(b)产物(1.76g,5.16mmol)的THF/甲醇(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化0.5小时，用硅藻土过滤，并浓缩得到N-((4-氨基苯基)甲基)-N-(苯基甲基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并且立即用于下一反应中。

(d)N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(c)产物(1.60g,5.16mmol)的异丙醇(6ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.47g,5.16mmol)。将该混合物在40℃下搅拌24小时，用甲醇(5ml)和2N NaOH(15ml)稀释，并加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。将合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、浓缩并用硅胶色谱法纯化(8％甲醇/二氯甲烷)，得到的固体经重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(60mg,4％)；m.p.73-74℃。

实施例3

N-(4-(1-((苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-(2-苯基乙基)三氟乙酰胺

向搅拌着的苯乙胺(4.91g,40.5mmol)和三乙胺(6.50ml,46.6mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中滴加三氯乙酐(6.3ml,44.6mmol)。搅拌1分钟后，加入水并分层。水层进一步用二氯甲烷(3×40ml)萃取，合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到的固体用二氯甲烷/己烷重结晶，得到N-(2-苯基乙基)三氟乙酰胺，为白色固体：6.0g(69％产率)；m.p.50-52℃。

(b)N-(2-苯基乙基)-N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺

在0℃下，向搅拌着的步骤(a)产物(2.0g,9.26mmol)的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％,0.37g,9.26mmol)，接着加入4-硝基苄基溴(1.0g,4.63mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，用水使反应中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱法纯化(16％乙酸乙酯/己烷)，得到N-(2-苯基乙基)-N-((4-硝基苯基)甲基)三氟乙酰胺，为无色油状物(1.60g,98％)；MS(M+H)⁺=353。

(c)N-(2-苯基乙基)-N-((4-氨基苯基)甲基)三氟乙酰胺

向搅拌着的步骤(b)产物(1.60g,4.54mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化0.75小时，用硅藻土过滤，浓缩，得到N-(2-苯基乙基)-N-((4-氨基苯基)甲基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下一步反应中。(d)N-(4-(1-((2-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(c)产物(1.47g,4.54mmol)的异丙醇(5ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.30g,4.54mmol)。将该混合物在40℃搅拌24小时，用甲醇(5ml)和2N NaOH(10ml)稀释，并加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、浓缩并经硅胶色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲烷)。得到的固体经重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到N-(4-(1-((2-苯基乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(20mg,2％)；M.S.(M+H)⁺=336。

实施例4

N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-(4-硝基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺

在0℃下，向搅拌着的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(实施例1步骤(a)的产物)(2.0g,7.63mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％,0.18g,4.42mmol)，接着加入2-氯苄基溴(1.49ml,11.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用水使反应停止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化(18％乙酸乙酯/己烷).得到N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺，为无色油状物：(2.31g,78％)；M.S.(M+H)⁺=353。

(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺

向搅拌着的步骤(a)产物(2.31g,5.96mmol)的THF/甲醇(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-氯苯基)甲基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并且立即用于下一反应中。

(c)N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

将步骤(b)产物(2.1g,5.96mmol)的异丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)(1.7g,5.96mmol)。将该混合物搅拌24小时，用甲醇(10ml)和2N NaOH(6ml)稀释，并且加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩并用硅胶色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到的固体经重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(0.21g,10％)；m.p.81-82℃。

实施例5

N-(4-(2-((3-氟苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-((3-氟苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺

在0℃下向搅拌着的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(实施例1步骤(a)产物)(1.5g,5.75mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％,0.25g,6.34mmol)，接着加入3-氟苄基溴(1.40ml,11.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，用水使反应中止，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-((3-氟苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，为无色油状物：(1.63g,77％)；M.S.(M+H)⁺=371。

(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((3-氟苯基)甲基)三氟乙酰胺

向搅拌着的步骤(a)产物(1.63g,4.40mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((3-氟苯基)甲基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下一步反应中。

(c)N-(4-(2-((3-氟苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(b)产物(1.5g,4.40mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.3g,4.40mmol)。将该混合物搅拌2小时.用甲醇(5ml)和2N NaOH(8ml)稀释，并加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到的固体经重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-(((3-氟苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(0.14g,8％)；m.p.130-131℃。

实施例6

N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-((2-甲基苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺

在0℃下，向搅拌着的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(实施例1步骤(a)产物)(1.5g.5.75mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％,0.25g,6.34mmol)，接着加入2-甲基苄基溴(1.53ml,11.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌2小时，用水使反应中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱法纯化(18％乙酸乙酯/己烷)，得到N-((2-甲基苯基)甲基)-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，为无色油状物：(1.76g,84％)；M.S.(M+H)⁺=367。

(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-甲基苯基)甲基)-三氟乙酰胺

向搅拌着的步骤(a)产物(1.76g,4.82mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N-((2-甲基苯基)甲基)-三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下一步反应中。

(c)N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(b)产物(1.62g,4.82mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.37g,4.82mmol)。将该混合物搅拌2小时，用2N NaOH(8ml)稀释，并加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到的固体经重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒：为白色固体：(0.46g,28％)；m.p.105-106℃。

实施例7

N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(a)N-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺

在0℃下向搅拌着的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(实施例1步骤(a)产物)(1.5g,5.75mmol)和催化量的15-冠-5的THF(10ml)溶液中加入NaH(60％,0.25g,6.34mmol)，接着加入甲基碘(0.71ml,11.45mmol)。将该混合物在室温下搅拌4小时，用水使反应中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到N-甲基-N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，为无色油状物：(1.40g,88％)；M.S.(M+H)⁺=277。

(b)N-甲基-N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺

向搅拌着的步骤(a)产物(1.45g,5.25mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到N-甲基-N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下一步反应中。

(c)N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(b)产物(1.32g,5.37mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.53g,5.37mmol)。将该混合物搅拌2小时，用2N NaOH(8ml)稀释，并加热至70℃，在此温度下保持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到的固体经重结晶(二氯甲烷/己烷)，得到N-(4-(2-((2-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(0.43g,31％)；M.S.(M+H)⁺=260。

实施例8

N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氯乙酰胺

向搅拌着的N-(2-(4-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺(实施例1步骤(a)产物)(1.00g,3.81mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到N-(2-(4-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下一步反应中。

(c)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(a)产物(0.88g,3.81mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.09g,3.81mmol)。将该混合物搅拌12小时，用2N NaOH(8ml)稀释，加热至70℃，在此温度下维持1小时。减压除去溶剂，将残余物倾入水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到的固体经重结晶(乙酸乙酯/甲醇)，得到N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(70mg,8％)；m.p.134-137℃。

实施例9

N-((4-吗啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-(4-硝基苄基)-吗啉

向搅拌着的4-硝基苄基溴(Aldrich)(2.00g,0.0093mol)和无水碳酸钾(Aldrich)(0.736g；0.011mol)的20.0ml DMF溶液中加入吗啉(0.796ml；0.0093mol)。将反应物加热至50℃，并在此温度下搅拌30分钟，此后，再加入0.1当量吗啉和碳酸钾。30分钟后，将反应混合物用100ml水处理，用(4×100ml)乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂，所得固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到1.90g 4-(4-硝基苄基)-吗啉。(b)(4-吗啉基甲基)苯胺

在耐压瓶中将4-(4-硝基苄基)-吗啉的样品(1.00g,0.0045mol)溶于各25ml的THF和甲醇中。加入催化量的10％Pd/C,并氢化反应物。当停止吸氢时，过滤除去催化剂，并蒸发溶剂。将固体溶于各为30ml的乙酸乙酯、水及2N氢氧化钠中。水层用(4×75ml)乙酸乙酯萃取。收集有机层，用MgSO₄干燥，真空蒸发溶剂。所得固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到0.68g(4-吗啉基甲基)苯胺。

(c)N-((4-吗啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

向搅拌着的步骤(b)产物(0.68g,0.0035mol)和15.0ml异丙醇溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(0.99g,0.0035mol)。将该混合物在35℃搅拌。向该混合物中加入10.0ml甲醇并滴加2M盐酸的异丙醇溶液，直到所有反应物均为溶液为止。将反应物搅拌48小时。然后反应物用50ml饱和氯化钠稀释，用(3×75ml)乙酸乙酯萃取。收集有机层，用硫酸镁干燥，蒸发溶剂。粗产物用硅胶柱色谱法分离，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱。蒸发溶剂，粗产物用乙酸乙酯和己烷重结晶两次，得到60mg N-((4-吗啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.=148-150℃。

实施例10

N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒双草酸盐

(a)N-(3-硝基苄基)苯甲酰胺

在0℃下，向3-硝基苄胺盐酸盐(2.45g,0.013mol)在50ml二氯甲烷和50ml半饱和的碳酸钾水溶液的溶液中滴加入苯甲酰氯(2.1g,0.0149mol)的10ml二氯甲烷溶液。加毕，将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后使其温热至环境温度，并放置过夜。分出有机层，依次用稀盐酸和水洗涤。真空浓缩干燥(MgSO₄)后的有机相，得到2.92g(88％)标题产物，m.p.136-8℃。(b)N-苄基-2,2,2-三氟-N-(3-硝基苄基)乙酰胺

在0℃下于氮气氛中，向步骤(a)产物(2.85g,11.1mmol)的50ml无水四氢呋喃溶液中加入18.6ml 1.0M硼烷的THF溶液(18.6mmol)。然后将反应混合物加热回流5.5小时。将溶液冷却过夜。然后用连续加入2ml甲醇和10ml 6M盐酸使反应中止。再将反应混合物加热回流1小时。冷却至环境温度后，碱化反应混合物，并萃取到乙醚中，干燥(MgSO₄)并浓缩，得到油状物，该油状物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷作洗脱剂，得到1.95g(72％)苄基-3-(硝基苄基)胺，为油状物。在氮气氛于0℃下向粗苄基-3-(硝基苄基)胺(1.95g,8.05mmol)和三乙胺(2.6ml,18mmol)的20ml二氯甲烷溶液中滴加三氟乙酐(3.4g,16mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后倾入水中。分离有机层，用硫酸镁干燥。过滤溶液，并浓缩，得到一种油状物。经硅胶色谱法纯化，用20％乙酸乙酯的己烷溶液作洗脱剂，得到1.46g(54％)油状产物。M.S.m/e339(100％,M+H)。

(c)N-(3-氨基苄基)-N-苄基-2,2,2-三氟乙酰胺

向步骤(b)产物(1.21g,3.58mmol)溶于100ml甲醇的溶液中加入20ml饱和氯化氢的异丙醇溶液和0.1g 5％Pd/C。将所得溶液在50psi条件下氢化1小时。过滤除去催化剂，真空浓缩滤液成固体。该固体用乙醚研制，得到1.15g(93％)标题化合物，为盐酸盐，m.p.169-74℃。

(d)N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

向0.25g(0.94mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)的4ml异丙醇溶液中加入0.41g(1.3mmol)N-(3-氨基苄基)-N-苄基-2,2,2-三氟乙酰胺(通过将其盐酸盐用2.5m NaOH中和并用二氯甲烷萃取来制备)。将该反应混合物搅拌5小时。加入2ml 2.5M氢氧化钠溶液和约5滴甲醇，将所得溶液加热回流1小时。浓缩溶液，产物萃取到乙酸乙酯中。将该溶液干燥并浓缩，得到固体。将该固体溶于乙醇中，加入草酸二水合物(0.16g,1.3mmol)。收集所得盐，干燥得到0.26g(55％)标题化合物，为所述双草酸盐，m.p.178-183℃。

实施例11

实施例2化合物的另一种合成方法

N-(4-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-(4-硝基苄基)苯甲酰胺)

该化合物是按照实施例10步骤(a)的方法进行制备的。由4-硝基苄胺(2.45g,0.013mol)和苯甲酰氯(2.1g,0.0149mol)分离到2.56g(77％)标题产物，m.p.150-3℃。(b)N-苄基-2,2,2-三氟-N-(4-硝基苄基)乙酰胺

该化合物苄基-(4-硝基苄基)胺是使用实施例10步骤(b)所述用于制备苄基-3-(硝基苄基)胺的方法制备的。由2.49g(9.36mmol)N-(4-硝基苄基)-苯甲酰胺和18.6ml 1.0M硼烷的THF溶液制得3.12g粗苄基-(4-硝基苄基)胺，其使用时不用进一步纯化。将该粗产物与4.3ml三乙胺在40ml二氯甲烷中在0℃下于氮气氛中混合。向该溶液中滴加3.6ml三氟乙酐。将该溶液搅拌10分钟，并倾入水中分离。将干燥后的有机相干燥(MgSO₄)，并浓缩，得到3.1g(94％)标题化合物，为油状物。(c)N-(4-氨基苄基)-N-苄基-2,2,2-三氟乙酰胺

该化合物采用实施例10步骤(c)中所述用于制备N-(3-氨基苄基)-N-苄基-2,2,2-三氟乙酰胺的方法来制备。由N-苄基-2,2,2-三氟-N-(4-硝基苄基)乙酰胺(3.1g,9.2mmol)经氢化制得2.46g(78％)标题化合物,为盐酸盐。用异丙醇和乙醚重结晶，得到1.74g纯物质，mp115-9℃。(d)N-(4-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

由0.60g(1.9mmol)N-(4-氨基苄基)-N-苄基-2,2,2-三氟乙酰胺游离碱和0.42g(1.6mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺(将按与实施例1步骤(d)类似的方法制得的盐酸盐用2.5m NaOH中和，并萃取到二氯甲烷中来制备)在4ml异丙醇中的反应混合物搅拌5小时。加入2.5M氢氧化钠溶液(2ml)和约5滴甲醇，将所得溶液加热回流1小时。浓缩溶液，将产物萃取到乙酸乙酯中。将该溶液干燥、并浓缩得到固体。将其在异丙醇中转化成双草酸盐，然后用95％乙醇重结晶，得到110mg(10％)标题化合物，mp209-13℃。

实施例12

下列化合物是按照实施例1的方法制备的：

(a)N-(4-(2-(((2,6-二氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.104-105℃

(b)N-(4-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.81-82℃

(c)N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.145-147℃

(d)N-(4-(2-((2,6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒，游离碱，m.p.109-110℃

(e)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.158-170℃(分解)

(f)N-(4-(2-((2,6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-呋喃甲脒，游离碱，m.p.101-104℃

(g)N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.110-111℃

(h)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-呋喃甲脒二草酸盐，m.p.162℃(分解)

实施例13

下列化合物是按照实施例9的方法制备的：

(a)N-(4-((1-哌啶基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.277-278℃

(b)N-(4-((1-吡咯烷基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.248-250℃

实施例14

下列化合物是按照实施例10的方法制备的：

N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二马来酸盐m.p.171-173℃。

实施例15

下列化合物是按照实施例1的通法、由步骤(e)出发通过使S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐与3-(甲基氨基)苯胺反应制备的。

N-(3-((氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二马来酸盐，m.p.145-148℃

实施例16

下列化合物是按实施例10的方法制备的：

N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.132-134℃

实施例17

N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)(3-硝基苯基)乙酰氯

将搅拌着的3-硝基苯乙酸(10.0g,55.2mmol)的亚硫酰氯(100ml,1.37mol)的溶液加热回流2小时，然后浓缩得到11.1g(3-硝基苯基)乙酰氯，为褐色固体。

(b)N-乙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺

在搅拌下向在冰浴中冷却着的70％(重量)乙胺的水(35ml)溶液中一次加入(3-硝基苯基)乙酰氯(3g,15.0mmol)。将所得混合物温热至得到澄清溶液，使其冷却，过滤所得沉淀，得到N-乙基-2-(3-硝基苯基)乙酰胺，为黄色固体：(2.2g,71％)，m.p.115-117℃。

(c)乙基-(2-(3-硝基苯基)乙基)胺盐酸盐

在氮气氛下，向搅拌着的步骤(b)产物(2.2g,10.6mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中滴加1.0M甲硼烷-四氢呋喃(42ml,42mmol)。将反应物加热回流1.5小时，于冰浴中冷却.然后滴加6NHCl水溶液(75ml)。将所得混合物回流1小时，用20％氢氧化钠水溶液碱化至pH11，用乙醚萃取二次。合并的萃取液用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。盐酸盐粗品用异丙醇和乙酸乙酯处理，得到乙基-(2-(3-硝基苯基)乙基)胺盐酸盐，为浅黄色固体：(1.7g,70％)；m.p.186-188℃。

(d)3-(2-乙氨基-乙基)苯胺盐酸盐

向步骤(c)产物(1.7g,7.0mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化30分钟，用硅藻土过滤，浓缩，得到3-(2-乙氨基-乙基)苯胺盐酸盐，为灰白色固体：(1.4g,100％)；m.p.192-194℃ 。

(e)N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

向步骤(d)产物(1.4g,7.0mmol)的异丙醇(20ml)和二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(2.5g,8.8mmol)。将该混合物搅拌16小时，用20％氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到2.7g油状物。二氢溴酸盐在异丙醇和乙酸乙酯中制备，用异丙醇、甲醇和乙酸乙酯重结晶，得到N-(3-(2-乙氨基)乙基)-苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，为褐色固体：(1.72g,49％)；m.p.192-194℃(分解)。

实施例18

N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

(a)3-(3-苯基乙基氨基-丙基)苯胺二盐酸盐

该化合物是按照类似于实施例17步骤(a)-(d)的方法制备的。

(b)N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

向步骤(a)产物(3.0g,9.17mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(3.3g,11.5mmol)的异丙醇(25ml)和二甲基甲酰胺(25ml)溶液中一次加入吡啶(0.74ml,9.17mmol)。将该混合物搅拌16小时，用20％氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用水洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩。所述二草酸盐粗品是由乙醇和乙醚制备的，用乙醇重结晶，得到N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，为白色固体：(2.3g,44％)；m.p.102-105℃。

实施例19

N-(3-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-(2-溴苄基)-2-(3-硝基苯基)乙酰胺

该化合物是按照类似于实施例17步骤(a)-(b)的方法制备的。

(b)N-(2-溴苄基)-2-(3-氨基苯基)乙酰胺

向步骤(a)产物(5.45g,15.6mmol)的85％冰醋酸(400ml)溶液中一次加入锌粉(10.2g,156mmol)，将反应物搅拌30分钟，过滤并且浓缩。将残余物分配于20％氢氧化钠水溶液和二氯甲烷中，有机层用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到N-(2-溴苄基)-2-(3-氨基苯基)乙酰胺，为白色固体：(4.7g,94％)；m.p.110-112℃。

(c)3-(2-(2-溴苄基氨基)乙基)苯胺二盐酸盐

该化合物是按照与实施例17步骤(c)类似的方法制备的。

(d)N-(3-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

该化合物是按照与实施例18步骤(b)类似的方法制备的，m.p.175-8℃(分解)。

实施例20

N-(3-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

(a)(2-(3-硝基苯基)乙基)苯胺

该化合物是按照类似于实施例17步骤(a)-(c)所述方法制备的。

(b)2,2,2-三氟-N-(2-(3-硝基苯基)乙基)-N-苯基乙酰胺

该化合物是按照类似于实施例1步骤(a)的方法制备的。

(c)2,2,2-三氟-N-(2-(3-氨基苯基)乙基)-N-苯基乙酰胺

该化合物是按照类似于实施例1步骤(c)的方法制备的。

(d)N-(3-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

该化合物是按照类似于实施例1步骤(e)的方法制备的，m.p.235-240℃(分解)。

实施例21

下列化合物是按照类似于实施例17的方法制备的：

(a)N-(4-(2-(乙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.176-178℃

(b)N-(4-(2-(2-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.240-242℃(分解)。

(c)N-(4-(2-(1-丙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐.m.p.233-235℃(分解)。

(d)N-(4-(2-(叔丁氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.241-242℃

(e)N-(4-(2-(正丁氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.238-240℃

(f)N-(3-(2-(甲氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.219-223℃

(g)N-(3-(2-(1-丙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.72-75℃(软化)

(h)N-(3-(2-(叔丁氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.232-235℃(分解)。

(i)N-(3-(2-(2-丙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.206-210℃(分解)。

(j)N-(3-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.194-199℃

(k)N-(3-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.232-233℃(分解)

(l)N-(3-(2-(二乙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

m.p.75-80℃(软化)

(m)N-(3-(2-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

m.p.172-175℃(分解)

(n)N-(4-(3-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.138-142℃

(o)N-(4-(2-(3,5-双三氟甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.98-100℃

(p)N-(4-(2-(二乙氨基)乙基)苯基-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.113-115℃

(q)N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-苯甲脒二盐酸盐，m.p.253-254℃

(r)N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒二盐酸盐，m.p.257℃

(s)N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，218-219℃

(t)N-(4-(2-(胡椒基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.205-6℃

实施例22

下列化合物是按照类似于实施例18的方法制备的：

(a)N-(3-(2-(((2-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

m.p.155-157℃(分解)

(b)N-(3-(3-((苯基甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

m.p.138-141℃(分解)

(c)N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.216-217℃

(d)N-(4-(2-(((4-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.203-204℃

(e)N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒二盐酸盐，m.p.257-258℃

(f)N-(4-(3-(乙氨基)丙基)苯基-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.98-100℃

实施例23

下列化合物是按照类似于实施例19的方法制备的：

(a)N-(3-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱

m.p.85-87℃

(b)N-(4-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱

m.p.110-112℃

(c)N-(3-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.185-88℃(分解)

(d)N-(3-(2-(((3-氟苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.183-4℃

(e)N-(4-(3-(((3-氯苯基)甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.212-215℃

(f)N-(4-(3-((苯基甲基-N-甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.228-232℃(分解)

(g)N-(4-(2-((乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，

m.p.87-89℃

(h)N-(4-(2-((丙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱

m.p.100-102℃

(i)N-(4-(2-((1,1-二甲基乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.145-148℃

(j)N-(4-(2-(((3,4-二氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.111-114℃

实施例24

N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯胺

将搅拌着的4-(4-硝基苯基)丁酸(5.0g,0.023mol)的20ml亚硫酰氯溶液回流4小时。蒸发溶剂，将酰氯粗品2.5g滴加到搅拌着的苯胺(2.0g,0.02mol)的30ml THF和10ml三乙胺溶液中，然后将反应物搅拌18小时。过滤除去三乙胺盐酸盐，向有机相中加入50ml乙酸乙酯。有机相用1×100ml 1N盐酸洗涤，并用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到黄色固体，将该固体溶于100ml甲醇中，加入250mg 10％Pd/C，将反应氢化4小时。发现产物未被还原，然后将其溶于100ml甲醇中，加入10ml饱和HCl的异丙醇溶液，接着加入250mg 10％Pd/C。将该混合物氢化4小时。过滤除去催化剂，并蒸发溶剂。将残余物溶于100ml热水及最少量的甲醇中，然后用50％氢氧化钠溶液使溶液呈碱性。该混合物用150ml乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥萃取液，并蒸发，得到固体4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙基)苯胺，产量1.0g，用TLC分析为一个斑点。(b)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向搅拌着的步骤(a)产物(1.00g,0.0037mol)的约5ml异丙醇悬浮液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.01g,0.0035mol)。将该混合物回流1小时，然后冷却得到固体。将产物过滤，真空干燥过夜，得到N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，产量为1.76g,m.p.229-231℃

实施例25

下列化合物是按照类似于实施例24的方法制备的：

(a)N-(4-(3-((苯基甲基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.169-171℃

(b)N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.191-194℃

(c)N-(4-(3-((4-吗啉基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.136-138℃

(d)N-(4-(2-((苯基甲基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.63-65℃

(e)N-(3-(2-((苯基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.203-205℃

(f)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-吡咯甲脒，m.p.195-196℃

(g)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-呋喃甲脒，m.p.197-199℃

(h)N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-3-氯-2-噻吩甲脒，m.p.141-144℃

(i)N-((3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-1-甲基吡咯-2-甲脒，m.p.154-155℃

(j)N-(4-(3-(1-(4-甲基哌嗪基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.132-134℃

实施例26

N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)噻吩-2-甲脒氢碘酸盐

(a)4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯胺

将4-(4-硝基苯基)丁酸(2.25g,0.01076mol)溶于40ml二氯甲烷中，并在冰/丙酮浴中冷却至-5℃，加入三乙胺(1.09g,0.01076mol)和氯甲酸乙酯(1.17g,0.01076mol)，将该混合物搅拌10分钟，然后滴加吡咯烷(0.92g,0.01291mol)，同时保持温度低于0℃。10分钟以后，撤掉冷浴，将反应物在室温搅拌16小时，该二氯甲烷溶液用2×75ml饱和碳酸氢钠和2×75ml水洗涤。二氯甲烷层用硫酸镁干燥，真空蒸发溶剂，得到2.19g澄清的棕色油状物，该澄清棕色油状物在50psi氢气中还原，用乙醇作溶剂，10％Pd/C作催化剂。4小时后，滤出催化剂，真空蒸发溶剂，得到4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯胺，为油状物，其经放置固体(该物质就这样使用)。

(b)N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

将S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.53g,0.00538mol)加入到在6ml异丙醇中的步骤(a)产物(1.50g,0.00646mol)中，并在室温下搅拌16小时。将所得固体的悬浮液用50ml异丙醇稀释，过滤收集固体，得到N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，m.p.213-216℃。

实施例27

下列化合物是按照类似于实施例26的方法制备的：

(a)N-(4-(3-((4-吗啉基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，m.p.189-192℃。

(b)N-(4-((苯基氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.200-201℃

(c)N-(4-(2-((4-吗啉基)羰基)乙基)苯基)-2-甲基噻唑-4-甲脒，m.p.280-281℃。

实施例28

N-(4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)噻吩-2-甲脒氢碘酸盐

(a)4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺盐酸盐

向搅拌着的4-硝基苯乙胺盐酸盐(4.0g,0.24mol)的50ml四氢呋喃溶液中加入10ml三乙胺。向其中滴加入4-吗啉甲酰氯(3.6g,0.024mol)在20ml四氢呋喃中的混合物，并搅拌反应物6小时。过滤除去三乙胺盐，有机相用1×100ml 1N盐酸洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到粗油状物。然后将该粗油状物溶于250ml甲醇中，向其中加入250mg 10％Pd/C，氢化反应物4小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂。向残余物中加入150ml乙酸乙酯然后加入盐酸气体，以制备盐。经冷却后发生结晶，经过滤收集4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺盐酸盐，为粉色固体，4.4g。

(b)4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺

将4.4g步骤(a)产物溶于200ml水中。该混合物用50％氢氧化钠溶液使之呈碱性，用2×50ml乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥、真空蒸发，得到固体。将固体溶于热乙酸乙酯和己烷中，经冷却形成晶体4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯胺。分析：计算值C 62.63；H 7.68；N 16.85；实测值：C 62.43；H 7.65；N 16.59。(c)N-(4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

将1.0g步骤(b)产物和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.09g)在最少量的异丙醇中进行混合。将该混合物回流1小时。将所得溶液冷却，沉淀出固体，过滤收集，得到N-(4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，0.95g,m.p.209-211℃。

实施例29

N-(4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

(a)4-(4-硝基苯氧基)丁酸

将4-溴丁酸乙酯(9.9g)、4-硝基苯酚(7.0g)和碳酸钠(6.0g)在50ml DMF中混合，将该混合物在100℃热盘中温热4小时。过滤除去固体，用20ml丙酮洗涤，将滤液用冷水稀释至400ml，用50ml乙酸乙酯和50ml己烷的混合物萃取。所得有机层用3×200ml0.2M碳酸钾洗涤，以除去未反应的硝基苯酚。将所得有机层真空蒸发，得到11g黄色油状物。将粗黄色油状物用200ml甲醇稀释，用25ml 2M氢氧化钠处理，在室温搅拌过夜。真空蒸发该混合物，用水稀释至250ml。该溶液用硅藻土使之澄清，然后用20ml 4M盐酸酸化。过滤收集所得固体，用水洗涤，真空干燥，得到4-(4-硝基苯氧基)丁酸，m.p.116-118℃。

(b)4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯胺

将4-(4-硝基苯氧基)丁酸(4.0g)在20ml亚硫酰氯中的溶液回流4小时，然后真空蒸发过量的亚硫酰氯。向苯胺(1.68g)和三乙胺(10ml)在30ml THF中的溶液中加入粗酰氯，将反应物搅拌18小时。过滤除去固体。滤液用50ml乙酸乙酯稀释。溶液用100ml 1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到固体。将该固体溶于100ml甲醇中，用10％Pd/C氢化总共40小时，得到1.25g 4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯胺，为白色固体，M.S.(M+H)⁺=271。

(c)N-(4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

将步骤(b)产物(1.0g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.01g)在最少量异丙醇中混合，将该混合物回流1小时。将所得澄清溶液冷却、沉淀出固体，过滤收集，得到N-(4-(3-(((苯基)氨基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，1.76g,m.p.229-231℃。

实施例30

N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯

向搅拌着的4-硝基苯乙胺盐酸盐(1.84g,9.10mmol)和三乙胺(3.03ml,21.70mmol)的甲醇(12ml)溶液中滴加入三氟乙酐(1.51ml,10.66mmol)。搅拌1分钟后，减压蒸发溶剂，所剩残余物与水混合，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到的固体用二氯甲烷/己烷重结晶，得到4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯，为白色固体；1.92g(80％产率)；m.p.103-104℃。

(b)4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺

向搅拌着的步骤(a)产物(0.52g,1.98mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化置的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下-步反应中。

(c)N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(b)产物(0.30g,1.29mmol)的异丙醇(6ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(0.37g,1.29mmol)。将该混合物搅拌4小时，转移到饱和NaCl(50ml)和50％NaOH(4ml)溶液中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到的固体经己烷/乙酸乙酯重结晶，得到N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，为微黄色固体：0.19g(43％产率)，m.p.181-182℃

实施例31

N-(4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯

上述化合物按照实施例30步骤(a)的方法制备，所不同的是用乙酐代替三氟乙酐。得到1.28g淡黄色固体，并立即用于下面反应中。

(b)4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺

向搅拌着的步骤(a)产物(0.82g,3.94mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入4ml 1N HCl和催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化4小时，用硅藻土过滤，并浓缩，得到固体。将该固体转移到饱和NaCl(50ml)和50％NaOH(4ml)溶液中，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩成固体，其立即用于下一步反应中。

(c)N-(4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

上述化合物是按照实施例30步骤(c)的方法制备的，用乙酸乙酯/甲醇重结晶后，得到0.56g褐色固体，m.p.186-187℃。

实施例32

N-(4-(2-((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)硝基苯

上述化合物是按照实施例30步骤(a)的方法制备的，所不同的是用苯乙酰氯代替三氟乙酐，得到1.42g浅黄色固体，其立即用于下面反应中。

(b)4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯胺

上述化合物是按照类似于实施例8步骤(b)所述方法制备的，将所得油状物立即用于下面反应中。

(c)N-(4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

上述化合物是按照实施例30步骤(c)的方法制备的，用乙酸乙酯/甲醇重结晶后，得到0.45g褐色固体，m.p.210-211℃。

实施例33

N-(4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)硝基苯

上述化合物是按照实施例30步骤(a)的方法制备的，所不同的是用苯甲酰氯代替三氟乙酐。得到1.77g浅黄色固体，立即用于下面反应中。

(b)4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯胺

上述化合物是按照类似于实施例8步骤(b)所述方法制备的，所得油状物立即用于下面反应中。

(c)N-(4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

上述化合物是按照实施例30步骤(c)的方法制备的。用乙酸乙酯/甲醇重结晶后，得到1.10g褐色固体，m.p.196-197℃。

实施例34

N-(4-(((苯基)亚氨基羰基(iminocarbonyl))氨基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-(4-硝基苯基)苯甲脒

向搅拌着的苄腈(25ml)中加入催化量的4-二甲氨基吡啶。向其中加入4-硝基苯胺氢溴酸盐(10.0g,0.57mol)，然后将反应物加热至190℃，在此温度下保持6小时。将反应混合物冷却，加入25ml异丙醇。过滤收集固体，得到8.6g N-(4-硝基苯基)苯甲脒，m.p.240-241℃。

(b)N-(4-氨基苯基)苯甲脒

向盛有步骤(a)产物(8.6g,0.024mol)和200ml甲醇的耐压，瓶中加入20ml异丙醇/HCl和0.5g 10％Pd/C。将反应物氢化6小时。过滤除去催化剂，蒸发溶剂。向残余物中加入50ml异丙醇和100ml乙酸乙酯。将固体成浆，然后过滤收集得到10.6g N-(4-氨基苯基)苯甲脒盐酸盐，将其溶于100ml水和20ml 50％氢氧化钠中。水相用3×100ml乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥。蒸发溶剂得到固体产物N-(4-氨基苯基)苯甲脒，产量7.6g。

(c)N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒

向搅拌着的步骤(b)产物(1.1g,0.0052mol)的5ml异丙醇悬浮液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)(1.5g,0.0054mol)，将反应物搅拌48小时。过滤收集固体，将其溶于含有100ml水和10ml 50％氢氧化钠的溶液中，水相用乙酸乙酯(100ml)萃取三次。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发溶剂，得到粗油状物。将该粗油状物溶于20ml甲醇并加入HCl气体。经放置结晶出固体，过滤收集之，将产物N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒在80℃干燥24小时，m.p.317-318℃。

实施例35

下列化合物是按照类似于实施例34的方法制备的：

(a)N,N″-(1,4-亚苯基)双-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，m.p.278-279℃

(b)N,N″-(1.3-亚苯基)双-2-噻吩甲脒，m.p.219-220℃

(c)N,N′-(1,3-亚苯基)双-2-氯苯甲脒二马来酸盐，m.p.200-201℃

(d)N,N′-(1,4-亚苯基)双-3-氯噻吩-2-甲脒，游离碱，m.p.247-248℃

(e)N-(4-(((2-甲氧基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.187-188℃

(f)N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒，游离碱，m.p.213-214℃

(g)N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-3-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.323-324℃

(h)N-(3-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.295-296℃

(i)N-(4-(((4-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.296-297℃

(j)N-(4-(((2-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.166-167℃

(k)N-(4-(((4-溴苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.236～237℃

(l)N-(4-(((3-氯-4-甲基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.294-294℃

(m)N-(4-(((3,5-二甲氧基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.226-227℃

(n)N-(4-(((3,5-二氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.237-238℃

(o)N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-呋喃甲脒二草酸盐，m.p.210-211℃

(p)N-(4-(((3-甲基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.205-206℃

(q)N-(4-(((3-甲氧基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.194-195℃

(r)N-(4-(((3-溴苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.293-294℃

(s)N-(4-(((3-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.310-311℃

(t)N-(4-(((3-甲基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒二氢溴酸盐，m.p.210-211℃

(u)N-(4-(((4-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒二富马酸盐，m.p.228-229℃

实施例36

N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

(a)N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲

在进行反应之前，将3.09g 4-硝基苯胺盐酸盐样品溶于20ml水中，并用30ml 2N NaOH处理。用2×75ml乙醚萃取游离碱。乙醚层用硫酸镁干燥，乙醚的体积在真空中减少至约60ml，向该溶液中滴加1.81g异氰酸苯酯。将加入时沉淀出的白色固体搅拌3小时，然后过滤收集，用乙醚洗涤，晾干，得到3.67g N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲，m.p.170-172℃。(b)N-(2-(4-氨基苯基)乙基)N′-苯基脲

向盛有3.67g N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲和100ml 50/50体积甲醇/THF混合物的耐压瓶中加入催化量的5％Pd/C。将该混合物在50psi氢气中氢化24小时，滤出催化剂，TLC显示有起始原料和两个较低R_f斑点。真空蒸发除去溶剂，将所得固体溶于甲醇中，加入过量草酸。该溶液用乙醚使反应中止，过滤收集沉淀出的白色固体。该固体用100ml 2N NaOH处理，用乙酸乙酯萃取游离碱，有机层用硫酸镁干燥，蒸发得到黄色固体；N-(2-(4-氨基苯基)乙基)-N′-苯基脲(430mg)。

(c)N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

向430mg N-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-苯基脲在3ml异丙醇中成浆而成的溶液中加入435mg S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)。将该混合物在室温下搅拌16小时。将该悬浮液用25ml异丙醇稀释，过滤收集固体，得到黄/褐色固体。该固体用甲醇/乙醚重结晶。收集的两茬物料合并得到470mg N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，m.p.216-219℃。

实施例37

下列化合物是按照类似于实施例37的方法制备的：

N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氧基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，m.p.222-224℃

实施例38

N-(4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)硝基苯

向4-硝基苄胺(1.61g,10.60mmol)与DMF(25ml)的混合物中加入碳酸钾(3.22g,23.30mmol)，接着加入苄基溴(2.64ml,22.30mmol)。将该混合物搅拌2天，倾入水中，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)硝基苯(1.64g,47％)；M.S(M+H)⁺=333。

(b)4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)苯胺

向步骤(a)产物(0.56g,1.69mmol)与AcOH(15ml)的混合物中加入氯化锡(Ⅱ)二水合物(2.00g,19.03mmol)，接着加入浓HCl(5ml)。将该混合物搅拌20小时，冷却至0℃，用50％NaOH使反应中止，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化(30％乙酸乙酯/己烷)，得到4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)苯胺：(0.29g,57％)；MS.(M+H)⁺=303。

(c)N-(4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

向在异丙醇(6ml)中的步骤(b)产物(0.28g,0.93mmol)的溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(0.26g,0.93mmol)。将该混合物搅拌14小时，用2NNaOH(2ml)使反应中止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩得到固体，将其用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到N-(4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(86mg,22％)；m.p.127-128℃

实施例39

下列化合物按照类似于实施例8的方法制备：

N-(4-(2-氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒氢溴酸盐，m.p.188-189℃

实施例40

N-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

(a)3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)硝基苯

向在DMF(25ml)中的3-硝基苄基氯(2.00g,11.66mmol)中加入碳酸钾(1.93g,13.96mmol)，接着加入四氢异喹啉(1.55g,11.66mmol)。将该混合物搅拌4小时，倾入水中，用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩成油状物。将该油状物溶于乙醚中，用IPA/ HCl处理，得到3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)硝基苯盐酸盐；(1.96g,55％),m.p.196-197℃。

(b)3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯胺盐酸盐

向搅拌着的步骤(a)产物(1.00g,3.29mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化0.5小时，用硅藻土过滤，浓缩得到3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯胺盐酸盐，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下面反应中。

(c)N-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

向步骤(b)产物(0.90g,3.29mmol)的异丙醇(3ml)/DMF(1ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(0.94g,3.29mmol)。将该混合物搅拌14小时，用2N NaOH(2ml)使反应停止，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用硅胶色谱法(8％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到标题化合物，为游离碱，用IPA/HBr处理，得到N-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒，为白色固体：(0.26g,16％)；m.p.＞179℃(分解)。

实施例41

N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒二马来酸盐

(a)4-(4-硝基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺

将溶于20ml二氯甲烷中的4-(4-硝基苯基)丁酸样品(2.09g)用苄基胺(1.07g)处理，得到悬浮的固体。该混合物用二苯基磷酰基叠氮(2.75g)和20ml二噁烷处理，并搅拌4小时，则其变得澄清。该混合物用100ml乙酸乙酯稀释，用100ml 2M碳酸钾洗涤二次，然后用100ml 1M盐酸洗涤二次。有机层用硫酸镁干燥，蒸发得到固体。将该固体溶于150ml环己烷和50ml乙酸乙酯中，冷却得到白色固体；过滤收集这些固体，晾干得到4-(4-硝基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺，mp133-135℃。

(b)4-(4-氨基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺盐酸盐

将步骤(a)产物的样品(0.80g)在20ml乙醇和20ml乙酸乙酯中用0.4g 5％Pd/C处理，并置于50psi氢气中。1小时后用TLC分析显示一个新的斑点，R_f=0.2(15％丙酮的二氯甲烷溶液)。将该混合物蒸发至干，然后用30ml甲苯处理。将残余物溶于10ml THF中，用5ml 1M氢化钾铝在THF(Aldrich)中处理，得到澄清溶液。在室温下经1小时后，滴加入1ml 2M氢氧化钠，接着加入10g无水硫酸钠。在搅拌30分钟之后，过滤该混合物，用氯化氢气体处理，形成油状物。该混合物用3ml异丙醇处理，再用氯化氢气体处理，得到固体。将该混合物冷却至-20℃，在此温度下保持2小时，然后过滤，晾干得到4-(4-氨基苯基)-N-(苯基甲基)丁酰胺盐酸盐；氯化物分析：计算值20.78，实测值20.64。(c)4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯胺二盐酸盐

将步骤(b)产物的样品悬浮于5ml THF中，并用5ml 1M的氢化锂铝/THF(Aldrich)溶液处理，得到澄清溶液。将该混合物温热回流5小时，然后冷却。该半固体物料用乙醚稀释至20ml，然后滴加入1ml 2M氢氧化钠，接着加入4cm3无水硫酸钠。搅拌15分钟，将该混合物过滤，将固体用20ml乙醚洗涤。合并的滤液用氯化氢气体处理，并于室温下放置。过滤收集所形成的固体，真空干燥得到4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯胺二盐酸盐，氯化物分析：计算值21.66，实测值21.63。

(d)N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒二马来酸盐

将步骤(c)产物样品(0.50g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)(0.44g)在4ml异丙醇中进行混合，并温热至60℃。2小时后，用TLC采用15％甲醇的氯仿液在硅胶上分析表明原料苯胺绝大部分被消耗，并已产生了具有较低Rf值的新斑点。该混合物用20ml 1M碳酸钾稀释，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯萃取液用10g碳酸钾干燥，用0.150g马来酸处理，得到胶状沉淀。用TLC分析沉淀与上清液表明该沉淀是原料胺与产物的混合物，上清液主要是含有产物。然后上清液再用0.150g马来酸处理，得到胶状沉淀，并滗析剩余的上清液。将固体溶于5ml甲醇中，并用100ml乙醚进行沉淀。所得胶状沉淀与1ml水反应，用丙酮稀释至200ml，得到澄清溶液，将其用乙醚稀释至275ml，并冷却至-20℃，过滤收集固体，用20ml乙醚洗涤，真空干燥得到N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒二马来酸盐，m.p.104-106℃。

实施例42

N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐

(a)4-氨基甲基苯胺

向4-硝基苄基胺盐酸盐(9.0g,0.0477mol)的甲醇(200ml)溶液中加入20ml IPA/HCl和催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化4小时，用硅藻土过滤，浓缩成固体。然后将上述固体溶于300ml水和20ml 2N氢氧化钠中，并萃取入二氯甲烷(3×100ml)中。合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到4-氨基甲基苯胺，为油状物(6.1g)。

(b)N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐

向搅拌着的4-氨基甲基苯胺(1.6g,0.0013mmol)的10ml二甲基甲酰胺和10ml异丙醇溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)(4.4g,0.015mmol)。将该混合物加热至40℃，在此温度下保持72小时。反应物用20％氢氧化钠水溶液稀释。过滤收集固体得到2.5g。用异丙醇和甲醇制得富马酸盐，得到2.0g N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐，m.p.200-201℃。

实施例43

下列化合物是用类似于实施例17的方法制备的：

(a)N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-苯基甲脒二草酸盐，m.p.138-139℃

(b)N-(4-(2-((4-甲氧基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.144-145℃

(c)N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒一盐酸盐，m.p.225-226℃

(d)N-(3-(2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.183-186℃

(e)N-(3-(2-((2-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.114-116℃

(f)N-[4-(2-((1-(2,3-二氢化茚基)乙基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.95℃(分解)

(g)N-(4-(2-(((4-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒三盐酸盐，m.p.＞250℃

(h)N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.226-227℃

实施例44

N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

(a)N-(2-苯基乙基)-3-硝基苯乙酰胺

将2.50g(0.0138mol)3-硝基苯乙酸在25ml亚硫酰氯中回流。蒸发溶剂，将残余物溶于50ml THF中，然后在0℃滴加入3.51g(0.290mol)苯乙胺，将该混合物搅拌48小时，滤出白色固体状所述胺的盐酸盐，蒸发洗涤液，得到N-(2-苯基乙基)-3-硝基苯乙酰胺，为无光的橙色油状物，4.48g。产物用MS和NMR分析。(b)N-(2-苯基乙基)-2-(3-硝基苯基)乙胺

向步骤(a)产物(4.48g,0.0158mol)的80ml无水THF的搅拌着的溶液中加入47.4ml 1M甲硼烷/THF。将该混合物加热回流3小时，并冷却，然后小心加入10ml甲醇接着加入20ml 4N HCl。真空蒸发浓缩溶液，得到淡红色液体。该油状物用2M NaOH碱化，产物用3×50ml EtOAc萃取，合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到油状物。将该油状物溶于HCl/异丙醇溶液中。形成白色固体，过滤收集得到N-(2-苯基乙基)-2-(3-硝基苯基)乙胺，2.63g,m.p.196-200℃。

(c)N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺

向步骤(b)产物(2.63g,0.00857mol)在40ml二氯甲烷的浆状物中加入1.99g(0.0197mol)三乙胺，将该混合物冷却至0℃，然后滴加入2.34g(0.111mol)三氟乙酐。45分钟后，该混合物用50ml水使反应停止，产物用3×50ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用硫酸镁干燥，蒸发得到N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-硝基苯基)乙基)三氟乙酰胺，3.3g，为油状物。

(d)N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺

向步骤(c)产物(3.3g)的75ml THF及75ml甲醇的溶液中加入催化量的10％Pd/C。在50psi氢气条件下反应1小时后，反应完全。滤出催化剂，蒸发溶剂得到N-(2-苯基乙基)-N-(2-(3-氨基苯基)乙基)三氟乙酰胺，2.88g，为油状物。

(e)N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴盐

向步骤(d)产物(2.88g,0.00857mol)的15ml异丙醇溶液中加入2.94g S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)。将该混合物在室温下搅拌16小时，然后滤出并抛弃固体状黄色残余物。蒸发洗涤物，残余物溶于最少量甲醇中；溶液用2M NaOH碱化，并加热至50℃，在此温度下保持30分钟。去保护的产物用3×50ml乙酸乙酯萃取，合并有机层，用2×50ml水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发得到油状物。将游离碱溶于HBr的异丙醇溶液中。加入乙酸乙酯并冷却形成固体，过滤收集，得到102mg N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.137-139℃。

实施例45

下列化合物按照类似于实施例44的方法制备：

(a)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-吡咯甲脒二草酸盐，m.p.145℃(分解)

(b)(S)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐，m.p.197℃(分解)

(c)(R)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.92-94℃

(d)N-(3-(2-((4-苯基丁基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐，m.p.136-139℃

实施例46

N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)硝基苯

将4-硝基苄基胺盐酸盐样品(5g)和200ml水用碳酸氢钠(10g)处理。该混合物用50ml乙酸乙酯处理，然后用氯甲酸苄基酯(4ml)处理。4小时后，该混合物用200ml己烷处理，过滤收集沉淀出的固体。将粗产物溶于150ml热甲醇中，过滤、用250ml水稀释，并且冷却。收集所得固体，得到4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)硝基苯，m.p.92-93℃。

(b)4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯胺

将步骤(a)产物(6.0g)用10ml乙酸和100ml甲醇处理，将该混合物用硫化铂/炭(0.97g)处理，并用50psi氢气处理；20小时后，过滤该混合物，真空蒸发。将残余物溶于50ml乙醚中，用200ml己烷稀释。然后将该混合物搅拌5天，并且过滤得到4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯胺，m.p.60-64℃。

(c)N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

将步骤(b)产物(0.89g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.0g)在6ml异丙醇中混合，在30℃搅拌。4小时后，该混合物用乙醚沉淀，得到胶状固体，将其溶于100ml热水中，用硅藻土处理，过滤。冷却混合物，得到胶状白色固体，其用50ml乙酸乙酯和5g碳酸氢钠处理。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，冷却至-20℃。然后将该混合物用己烷处理，未能得到晶体。真空蒸发混合物，将粗游离碱(0.7g)溶于40ml温热的异丙醇中，并用草酸二水合物(0.26g)处理。冷却后用150ml乙醚处理，得到粘稠沉淀物。在室温下搅拌过夜，所得固体经过滤收集，得到N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐，m.p.150-160℃。

实施例47

N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

(a)4-硝基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺

将4-硝基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰肼(Lancaster)(4.22g)用20ml 1M HCl水溶液及200ml乙酸乙酯处理，将该混合物冷却至10℃，然后于2分钟内加入1.38g亚硝酸钠在20ml水中的溶液。搅拌该混合物5分钟，分层，乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。乙酸乙酯溶液用5ml苄基胺处理，产生迅速的沉淀形成。20分钟后，该混合物用100ml饱和碳酸钠、然后用100ml 1M HCl(水溶液)洗涤。然后蒸发乙酸乙酯层。将固体溶于50ml丙酮中，用水沉淀。过滤收集固体，得到4-硝基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺，m.p.125-126℃,3.76g。

(b)4-氨基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺

将步骤(a)产物(3.74g)溶于100ml甲醇和100ml乙酸乙酯中。该混合物用0.4g 10％Pd/C处理，并置于50psi氢气中。1小时后，过滤混合物，真空浓缩得到4-氨基苯氧基-N-(苯基甲基)乙酰胺粗品；CHN计算值：C 70.29,H 6.29,N 10.93；实测值C 69.97,H6.3,N 10.90。

(c)4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯胺

在N₂气氛下将3.2g步骤(b)产物的40ml无水THF溶液用40ml在THF中的1M乙硼烷处理。将该混合物温热回流3小时，用40ml6M HCl水溶液处理，回流2小时。真空浓缩滤液至150ml。该浑浊混合物用100m1碎冰处理，用50％ NaOH中和，收集所得细小固体，用水洗涤，红外干燥得到4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯胺，MS=243,98％(毛细管电泳分析)。

(d)N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

将4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯胺样品(0.81g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.42g)在10ml异丙醇中混合，在室温下搅拌7小时。过滤收集所得白色固体，用10ml异丙醇洗涤，真空干燥，得到白色固体N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐，m.p.193-195℃。

实施例48

N-[4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒盐酸盐

(a)4-[二苯基氨基(羰基)氨基]苯胺

向搅拌着的1,4-亚苯基二胺(1.00g,9.25mmol)和三乙胺(1.29ml,9.25mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入二苯基氨基甲酰氯(2.14g,9.25mmol)。搅拌14小时后，将混合物倾入水中，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤、浓缩，用硅胶色谱法纯化(80％乙酸乙酯/己烷)，得到4-[二苯基氨基(羰基)氨基]苯胺，(0.49g,17％)；M.S.(M+H)⁺=304。

(b)N-[4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)苯基]-2-噻吩甲脒盐酸盐

向步骤(a)产物(0.49g,1.62mmol)的异丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(0.46g,1.62mmol)。将该混合物搅拌48小时，倾入碱性水中，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并浓缩成油状物。用IPA/HCl处理，得到N-[4-(二苯基氨基(羰基)氨基]苯基-2-噻吩甲脒盐酸盐，为白色固体；(24mg,3.3％)；m.p.210-211℃。

实施例49

N-(3-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺

向7.5g(54mmol)3-硝基苯胺在由100ml二氯甲烷和100ml20％碳酸钾组成的两相溶液中的溶液滴加入6.0ml(52mmol)苯甲酰氯的25ml二氯甲烷溶液。将反应混合物搅拌过夜，分离有机层，用稀盐酸洗涤，蒸发溶液得到3.83g(32％)标题化合物，MS243(M+H)。

(b)N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺

该化合物按照类似于实施例30步骤(b)的方法制备。MS213(M+H)。

(c)N-(3-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

该化合物按照实施例30步骤(b)的方法制备。将游离碱在异丙醇中转化成草酸盐，MS323(M+H)。

实施例50

N-(4-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

(a)N-(3-硝基苯基)苯甲酰胺

该化合物按照与实施例49步骤(a)类似的方法制备。MS243(M+H)。

(b)N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺

该化合物按照类似于实施例30步骤(b)的方法制备，MS213(M+H)。

(c)N-(4-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

该化合物按照实施例26步骤(b)的方法制备，用水重结晶，m.p.234-5℃。

实施例51

N-(3-(((苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)N-苯基-N′-(3-硝基苯基)脲

向5.0g(36mmol)间硝基苯胺的40ml乙醚溶液中加入5.0ml(47mmol)异氰酸苯酯。将该溶液搅拌6小时。过滤产物得到9.2g(99％)标题化合物，MS258(M+H)。

(b)N-苯基-N′-(3-氨基苯基)脲

该化合物按照类似于实施例30步骤(b)的方法制备，将分离出的产物在乙醚中成浆，得到固体产物，m.p.199-202℃。

(c)N-(3-(((苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

该化合物按照实施例30步骤(c)的方法制备。将游离碱在异丙醇中转化成草酸盐，m.p.208-210℃。

实施例52

N-(3-(((4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)3-硝基-N-(4-苯氧基丁基)苯甲酰胺

该化合物按照类似于实施例49步骤(a)的方法制备，MS315(M+H)。

(b)N-((3-(4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯胺盐酸盐

将7.8g(25mmol)N-4-苯氧基丁基-3-硝基苯甲酰胺和1g5％Pd/C在加入氯化氢的120ml异丙醇溶液在45psi条件下氢化3小时。滤出催化剂，浓缩溶剂得到6.7g(84％)标题化合物，MS285(M+H)。

(c)N-(3-(((4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

将上述化合物首先转化成游离碱，标题化合物用实施例30步骤

(c)的方法制备。标题化合物的游离碱然后在异丙醇中转化成草酸盐。MS394(M+H),m.p.154-6℃。

实施例53

N-(3-(((4-苯基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)3-硝基-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺

该化合物按照类似于实施例49步骤(a)的方法制备，MS299(M+H)。

(b)3-氨基-N-(4-苯基丁基)苯甲酰胺盐酸盐

该化合物按照类似于实施例52步骤(b)的方法制备。MS273(M+H)。

(c)N-(3-(((4-苯基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

该化合物按照实施例30步骤(c)的方法制备，所不同的是还加入了等当量的三乙胺。将该游离碱在异丙醇中转化成草酸盐。MS376(M+H),m.p.118-120℃。

实施例54

N-(4-((((苄基)氨基)羰基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

(a)N-苄基-(4-硝基)苯乙酰胺

该化合物按照类似于实施例49步骤(a)的方法制备，m.p.172-82℃。

(b)N-苄基-(4-氨基)苯乙酰胺

该化合物按照实施例17步骤(d)的方法制备，m.p.137-140℃。

(c)N-(4-((((苄基)氨基)羰基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒

该化合物按照实施例30步骤(c)的方法制备，m.p.157-161℃。

实施例55

N-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

(a)N-吡咯烷基-(4-硝基苯基)乙酸

向3.12g(43.9mmol)吡咯烷在由100ml二氯甲烷和100ml 20％碳酸钾组成的二相溶液中的溶液中滴加在25ml二氯甲烷中的7.3g(36.5mmol)4-硝基苯基乙酰氯。将反应混合物搅拌过夜，分离有机相，用稀盐酸洗涤。浓缩溶剂得到6.26g(73％)标题化合物，m.p.103-5℃。(b)4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)硝基苯

该化合物按照实施例17步骤(c)的方法制备，MS221(M+H)。

(c)4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯胺

该化合物按照实施例34步骤(c)的方法制备，MS191(M+H)。

(d)N-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

该化合物按照实施例18步骤(b)的方法制备，所述二氢溴酸盐用异丙醇和乙醚结晶，MS300(M+H)。

实施例56

N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐

(a)N-哌啶基-(4-硝基苯基)乙酸

该化合物按照实施例56步骤(a)方法制备，m.p.105-7℃。

(b)N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)硝基苯

该化合物按照实施例17步骤(c)的方法制备，MS235(M+H)。

(c)N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯胺

该化合物按照实施例34步骤(c)的方法制备。将所述盐酸盐转化为油状游离碱，MS205(M+H)。

(d)N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二盐酸盐

该化合物按照实施例34步骤(d)的方法制备，所述二盐酸盐用异丙醇和乙醚结晶，m.p.256-61℃。

实施例57

N-(4-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

(a)N-吡咯烷基-(4-硝基苯基)丙烯酰胺

该化合物按照实施例55步骤(a)的方法制备，MS247(M+H)。

(b)4-(2-(1-((吡咯烷基)羰基)乙基)苯胺

该化合物按照实施例34步骤(c)方法制备。MS219(M+H)。(c)4-(3-(吡咯烷基)丙基)苯胺二盐酸盐

该化合物按照实施例17步骤(c)方法制备。所述二盐酸盐用乙醇结晶，m.p.262-5℃。

(d)N-(4-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

该化合物按照实施例18步骤(b)的方法制备。所述二草酸盐用乙醇和乙醚制备，m.p.86-92℃。

实施例58

N-(4-(3-(1-哌啶基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

(a)N-哌啶基-(4-硝基苯基)丙烯酰胺

该化合物按照实施例55步骤(a)的方法制备，m.p.168-71℃。

(b)4-(2-(1-((哌啶基)羰基)乙基)苯胺

该化合物按照实施例34步骤(c)的方法制备，MS233(M+H)。

(c)N-(4-(2-(1-哌啶基)丙基)苯胺

该化合物按照实施例17步骤(c)的方法制备，m.p.180-5℃。

(d)N-(4-(3-(1-哌啶基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

该化合物按照实施例17步骤(e)的方法制备，所述二草酸盐用乙醇和乙酸乙酯制备，MS328(M+H)。

实施例59

N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

(a)4-硝基-N-(2-异喹啉基)苯乙酰胺

向4-硝基苯乙酸(5.43g,930mmol)和1,2,3,4-四氢异喹啉(5.6g,42mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(6.13g,32mmol)。将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用稀盐酸和稀氢氧化钠洗涤，干燥，蒸发溶剂，得到固体。用乙醚研制得到标题化合物，m.p.137-9℃。

(b)N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)硝基苯

该化合物按照实施例17步骤(c)的方法制备，m.p.97-102℃ 。

(c)N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)苯胺

该化合物按照实施例34步骤(c)方法制备，m.p.300℃(分解)。

(d)N-(4-(2-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二氢溴酸盐

该化合物按照实施例18步骤(b)的方法制备，所述二氢溴酸盐用乙醇和乙酸乙酯制备，MS362(M+H)。

实施例60

N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒游离碱

(a)N-(4-硝基苯基)-2-氯乙酰胺

将4-硝基苯胺(13.8g)在乙酸乙酯(200ml)中用三乙胺(15ml)然后分批用氯乙酰氯(8ml)处理。将所得混合物搅拌10分钟。然后该混合物用水(200ml)和乙酸乙酯(100ml)处理。温热混合物直至所有固体均溶解为止，分离各层。然后趁热将乙酸乙酯层浓缩至100ml，冷却至室温。第二天，过滤混合物，固体用乙酸乙酯洗涤，晾干得到N-(4-硝基苯基)-2-氯乙酰胺，m.p.183-185℃,14.83g 。

(b)4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯

将步骤(a)化合物(4.28g)和苄胺(2.5ml)在DMF(10ml)中与碳酸钾(3.2g)混合，在室温下搅拌3小时。滤出固体，用甲醇(2×10ml)洗涤。合并的滤液缓缓用水稀释至150ml以得到黄色固体，过滤收集之，晾干得到4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯，MS286(M+H)。

(c)4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯

将步骤(b)化合物(4.9g)、三氟乙酐(2.5ml)及三乙胺(2.5ml)在乙酸乙酯(50ml)中混合，将带有悬浮固体的该混合物温热至50℃，在此温度下保持过夜。然后该混合物用水(50ml)洗涤，过滤除去固体，蒸发乙酸乙酯层。将残余物溶于乙醚(150ml)中，并冷却至-20℃，在此温度下保持过夜。过滤收集固体，得到4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)硝基苯，MS(M+H)=282。

(d)4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)苯胺

将步骤(c)化合物(3.8g)溶于乙酸乙酯(50ml)和乙醇(50ml)中。将该混合物在50psi条件下用Pd/C氢化4小时。将该混合物过滤并真空蒸发，得到白色固体，4-((((苯基甲基)(三氟甲基羰基)氨基)甲基羰基)氨基)苯胺，MS(M+H)=352。

(e)N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒游离碱

步骤(d)化合物(1.05g)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(0.85g)用甲醇(2ml)处理。15分钟后，固体溶解，该混合物用氮气吹洗，以除去甲硫醇。用TLC，采用10％异丙醇的氯仿溶液在硅胶上分析表明原料胺被消耗了，出现了较低R_f的新斑点，将该混合物溶于甲醇(6ml)中，用碳酸钾(1.1g)处理。采用TLC、用15％甲醇的氯仿溶液在硅胶上分析表明水解不完全，所以再加入1.1g碳酸钾。2小时后，转化完全。过滤该混合物除去固体。第二天，滤液用0.65g马来酸处理，用乙醚稀释，并搅拌过夜。所收集的固体不是所期望的产物。将滤液进一步用己烷稀释，用水洗涤。水层用1M碳酸钾处理，用乙酸乙酯萃取。真空蒸发乙酸乙酯，残余物溶于20ml甲醇中，该溶液用水缓慢处理直至固体沉淀为止。过滤收集固体，在真空中于40℃干燥，得到N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.161-163℃。

实施例61

N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

(a)4-硝基苯基乙酰氯

向4-硝基苯基乙酸(30g)中加入亚硫酰氯(100ml)。将该混合物在氮气氛下加热回流，并搅拌2小时。过量的亚硫酰氯经真空蒸发，剩余油状物用甲苯进行共沸干燥。所得油状物经放置结晶，得到4-硝基苯基乙酰氯(35g)。

(b)4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)硝基苯盐酸盐

在0℃下向搅拌着的糠胺(1.32g)的二氯甲烷(125ml)溶液中加入三乙胺(2.36ml)，接着滴加入步骤(a)化合物(3.0g)的二氯甲烷(10ml)溶液。将该混合物在0℃搅拌15分钟。将该混合物倾入水(150ml)中，粗产物用二氯甲烷(2×100ml)萃取。收集有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。所得固体溶于7％甲醇/二氯甲烷溶液中，在硅胶柱上纯化，用相同溶剂洗脱，收集产品，并浓缩。将固体溶于THF(50ml)中，用1M甲硼烷/THF(50ml)处理，将该滤液回流15小时，将该混合物冷却至0℃，用4N盐酸缓慢地调节至酸性。将该混合物重新加热回流并搅拌4小时。真空蒸发过量的酸及THF，将剩余浆状物溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，用50％氢氧化钠使之呈碱性，用乙酸乙酯(3×125ml)萃取。收集有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用10％甲醇/二氯甲烷洗脱。收集产物，并浓缩。将剩余固体溶于异丙醇(15ml)中，用饱和IPA/HCl(10ml)处理。过滤该白色固体，用异丙醇洗涤，得到4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)硝基苯盐酸盐(2.9g)。

(c)4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯胺二盐酸盐

向搅拌着的步骤(b)化合物(2.46g)的乙酸(100ml)溶液中一次性加入锌粉(3.3g)。将该混合物搅拌10分钟。滤出锌粉，真空蒸发过量酸。将残余固体溶于水(100ml)和乙酸乙酯(100ml)中，用50％氢氧化钠使之呈碱性，用乙酸乙酯(3×125ml)萃取。收集有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。将残余油状物溶于异丙醇(25ml)中，用饱和IPA/HCl(10ml)处理。过滤白色固体，用异丙醇洗涤，得到4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯胺二盐酸盐(1.50g)。

(d)N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐

向搅拌着的步骤(c)化合物(1.5g)的DMF(15ml)悬浮液中加入吡啶(0.42ml)，接着加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)产物)(1.51g)。将该混合物加热至50℃，并搅拌48小时。然后该混合物用100ml水稀释，用过量50％氢氧化钠使之呈碱性。粗产物用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。收集有机层，用水(2×200ml)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱上纯化，用20％甲醇/二氯甲烷洗脱。收集产物，并浓缩成油状物，将其溶于异丙醇中，用2.5当量草酸处理。过滤白色固体，用乙醚洗涤，得到N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐(580mg),m.p.＞220℃(分解)。

实施例62

下列化合物按照类似于实施例61的方法制备：

(a)N-(4-(2-(((2-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒三盐酸盐，m.p.＞250℃(分解)。

(b)N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二草酸盐，m.p.＞226℃(分解)。

实施例63

N-(4-((氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒氢碘酸盐

该化合物按照实施例26步骤(b)的方法制备，所述盐从30％异丙醇的水溶液中重结晶，m.p.236℃(分解)。

实施例64

N-(4-(((2-噻吩基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)N-(4-硝基苯基)-2-噻吩甲酰胺

该化合物采用实施例26步骤(a)的方法制备，MS249(M+H)。

(b)N-(4-氨基)苯胺-2-噻吩甲酰胺

该化合物采用实施例17步骤(d)所述方法制备，MS219(M+H)。

(c)N-(4-(((2-噻吩基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒草酸盐

该化合物按照实施例7步骤(c)的方法制备。将该游离碱在异丙醇中转化成草酸盐，m.p.231-3℃。

实施例65

N-[4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基]-2-噻吩甲脒草酸盐

(a)4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)硝基苯

向搅拌着的4-硝基苄胺盐酸盐(1.04g,5.51mmol)和三乙胺(1.56ml,11.22mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入二苯基氨基甲酰氯(1.40g,6.07mmol)。搅拌5小时后，将该混合物倾入水中，分层。水层再用二氯甲烷(3×20ml)萃取。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，并浓缩得到固体，将其用乙酸乙酯/己烷/甲醇重结晶，得到4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)硝基苯，为白色固体，1.37g(72％产率)；m.p.137-138℃。

(b)4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯胺

向搅拌着的步骤(a)化合物(1.37g,3.94mmol)的THF/MeOH(100ml,1∶1)的溶液中加入催化置的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化1小时，用硅藻土过滤，浓缩得到4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯胺，其经TLC分析为均匀的，并立即用于下面反应中。

(c)N-[4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基]-2-噻吩甲脒草酸盐

向步骤(b)化合物(1.24g,3.90mmol)的异丙醇(10ml)溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(1.06g,3.70mmol)。将该混合物搅拌18小时，倾入碱性水中，用氯仿(3×30ml)萃取，合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤，浓缩，用硅胶色谱法纯化(6％甲醇/二氯甲烷)，得到油状物，其经放置固化，分离少量成草酸盐：(48mg),m.p.(分解)150℃。

实施例66

(a)4-(氨基甲基)苯胺

向4-硝基苄胺盐酸盐(9.0g,4.7mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在50psi条件下氢化4小时，用硅藻土过滤，浓缩成粗油状物。将油状物溶于水(100ml)和20％氢氧化钠(20ml)中，用二氯甲烷萃取两次，干燥(MgSO₄)有机层，过滤，浓缩得到6.1g 4-(氨基甲基)苯胺。

将步骤(a)化合物(1.6g,1.3mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)(4.4g,1.5mmol)在DMF(10ml)中的混合物温热至40℃，在此温度下保持72小时。然后该混合物用20％氢氧化钠水溶液稀释，过滤收集固体，得到2.5gN-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒粗品。该二富马酸盐在甲醇和异丙醇中制备，m.p.200-201℃。

实施例67

按照类似于实施例66的方法，制备下列化合物：

(a)N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐，m.p.200-201℃。

实施例68

N-(4-((((3-甲基苯基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐

(a)N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒

向4-氨基乙基苯胺二盐酸盐(1.4g,6.6mmol)和S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)(2.2g,7.9mmol)的DMF(10ml)溶液中加入吡啶(0.52g,6.6mmol)。该混合物在40℃搅拌24小时，用20％氢氧化钠水溶液稀释，用二氯甲烷萃取丙次，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(4.1g)，为油状物。

(b)N-(4-((((3-甲基苯基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐

向步骤(a)化合物(2.0g,8.2mmol)的溶液中加入在异丙醇(10ml)中的S-甲基-(3-甲基苯基)硫代甲酰胺氢碘酸盐(2.8g,9.2mmol)。将该混合物在40℃搅拌18小时，用20％氢氧化钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取两次。有机层用水(100ml)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩得到油状物。该二富马酸盐自甲醇、异丙醇和乙酸乙酯中制备，得到N-(4-((((3-甲基苯基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐，m.p.200-201℃。

实施例69

按照类似于实施例68的方法，制备下列化合物：

(a)N-(3-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒二富马酸盐，m.p.211-212℃。

实施例70

N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)二盐酸盐

(a)[2-(4-硝基苯基)乙基]嘧啶-2-基胺

向4-硝基苯乙胺盐酸盐(2.0g,9.8mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入碳酸钾(10g)和2-氯嘧啶(1.6g,1.4mmol)。将该混合物加热至100℃，在此温度下保持24小时，用水(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取两次，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到粗固体。该一盐酸盐自乙酸乙酯、异丙醇中制备，得到2.4g[2-(4-硝基苯基)乙基]嘧啶-2-基胺盐酸盐。(b)[2-(4-氨基苯基)-乙基]嘧啶-2-基胺

向步骤(a)化合物的乙酸(100ml)溶液中加入锌粉(3.0g)。将反应混合物搅拌30分钟，过滤并浓缩。残余物分配于20％氢氧化钠水溶液和二氯甲烷中，有机层经干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩，得到1.3g[2-(4-氨基苯基)-乙基]嘧啶-2-基胺。

(c)N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)二盐酸盐

向步骤(b)化合物(1.3g,6.6mmol)的10ml二甲基甲酰胺溶液中加入S-甲基-2-噻吩硫代甲酰胺氢碘酸盐(实施例1步骤(d)的产物)。将反应物搅拌72小时，用20％氢氧化钠稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并的萃取液用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。所述盐酸盐自甲醇和异丙醇中制备，得到N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)二盐酸盐，m.p.191-192℃。

实施例71

N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒

a)3-氟-4-硝基苯氧基乙酸

将3-氟-4-硝基苯酚的样品(5.18g)和碳酸钾(10g)用DMF(20ml)处理。然后加入溴乙酸乙酯(5ml)，将该混合物在22℃搅拌。2小时后，该混合物用甲醇(20ml)和水(40ml)处理，并搅拌。再经2小时后，该混合物用水稀释至200ml，滤出固体。酸化滤液，收集固体得到3-氟-4-硝基苯氧基乙酸，m.p.90-92℃。b)N-苯基甲基-3-氟-4-硝基苯氧基乙酰胺

将步骤(a)化合物样品(2.84g)溶于无水THF(100ml)中，然后加入甲基吗啉(1.45ml)，并将该混合物于0℃搅拌。加入氯甲酸乙酯(1.26ml)，将该混合物搅拌2分钟。加入苄胺(1.45ml)，将该混合物在0℃搅拌。15分钟后，该混合物用水缓慢地稀释至220ml，在0℃搅拌。收集所得固体，用水洗涤，然后晾干得到N-苯基甲基-3-氟-4-硝基苯氧基乙酰胺，m.p.128.5-130℃。(c)N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒

按照类似于实施例19步骤(c)和(d)的方法将步骤(b)产物转化成N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒，游离碱，m.p.105-107℃。

实施例72

N-(4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)三氟乙脒(acetimidamide)

将4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯胺二盐酸盐(按照实施例19步骤(a)-(c)方法制备)(1.03g)溶于水(25ml)中，用50％氢氧化钠(5ml)处理，用乙醚萃取。萃取液经干燥(NaOH)，蒸发得到游离碱0.72g。然后游离碱用三氟乙脒处理，温热至100℃。1小时后，加入甲苯(5ml)以促进搅拌。2小时后冷却该混合物，加入水(30ml)，搅拌该混合物。15分钟后，从所得半固态褐色残余物中滗析出水。该残余物用甲醇和水的混合物(125ml)重结晶，得到N-(4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)-三氟乙脒，为褐色固体，m.p.105-107℃。

Claims

1．式Ⅰ化合物或其可药用盐：其中

D代表苯基、吡啶基或含有1至4个选自O、S和N的杂原子的五元芳香杂环，所述三个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和C_1-6全氟烷基的基团所取代；或者代表C_1-6全氟烷基；

R¹代表氢、C_1-6烷基或卤素；

R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴,-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴,

-X(CH₂)_pNR³R⁴,-X(CH₂)_nNHCOR⁵或-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶；

R³和R⁴独立地代表氢、C_1-6烷基、-(CH₂)_rA、

-(CH₂)_mOA或-CH(CH₃)(CH₂)_tA；

或者-NR³R⁴一起代表胡椒基氨基-、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基；或任选被C_1-6烷基4-取代的哌嗪基；

R⁵代表C_1-6烷基、C_1-6全氟烷基、-(CH₂)_rA或

-O(CH₂)_wA；

A代表苯基、吡啶基、嘧啶基、或含有1-4个选自O、S

和N的杂原子的五元芳香杂环，这四个基团任选被一个或

多个选自C_1-6烷基、卤素、硝基、氰基和三氟甲基的基

团取代；

R⁶代表苯基、吡啶基或含有1至4个选自O、S和N的杂原

子的五元芳香杂环，所述三个基团任选被一个或多个选自

C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素和C_1-6全氟烷基的基团所取

代；或者代表C_1-6全氟烷基；

n和r独立地代表0～6的整数，包括0与6在内；

p和w独立地代表1～5的整数，包括1与5在内；

m代表2～5的整数，包括2与5在内；

q和t独立地代表0～5的整数，包括0与5在内；

s代表1～3的整数，包括1与3在内；

X代表代表O或一条键；

Z代表O、NR⁷或一条键；

R⁷代表氢或C_1-6烷基；

条件是：

(a)若D含有一个杂原子，则它不通过该杂原子连接到式Ⅰ化合物的剩余部分上；

(b)若R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴，且X与Z均不代表一条键，则n代表2～6的整数，包括2与6在内；

(c)若R²代表-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴或-X(CH₂)_nNHCOR⁵，且X代表O，则n代表2～6的整数，包括2与6在内；

(e)若R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶,R¹代表H，并且D和R⁶具有相同的定义，且代表苯基，该苯基任选被C_1-4烷基或一个或多个C_1-3烷氧基或一个或多个卤原子所取代；或代表吡啶基，则q不代表0。

2．权利要求1中所述的化合物，其中D代表苯基、噻吩、吡咯、呋喃或噻唑，这五个基团任选被-个或多个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤素或C_1-6全氟烷基的基团取代。

3．权利要求1或2所述的化合物，其中D代表噻吩、呋喃或吡咯。

4．权利要求1或2所述的化合物，其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴或-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶，其中，X、R³、R⁴、R⁶、p和q如权利要求1所定义。

5．权利要求1或2所述的化合物，其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴,X代表一条键，或者-NR³R⁴代表1,2,3,4-四氢异喹啉基、或者R³和R⁴之一代表-(CH₂)_rA，而另一个代表氢或甲基。

6．权利要求1或2所述的化合物，其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴,p代表1-3的整数，包括1和3在内，R³和R⁴之一代表-(CH₂)_rA而另一个代表氢或甲基，r代表1或2,A代表苯基，该苯基任选被一个或多个选自C_1-6烷基和卤素的基团取代。

7．权利要求1或2所述的化合物，其中R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶,q代表0、1或2,R⁶代表苯基或噻吩，这两个基团任选被一个或多个选自C_1-6烷基和卤素的基团取代。

8．权利要求1或2所述的化合物，其中R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶，且q代表0，和R⁶如权利要求1所定义。

9．权利要求1所述的式Ⅰ化合物，所述化合物为下列化合物或其可药用盐：

N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(1-((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(1-((苯乙基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((2-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((3-氟苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2-甲基苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-((4-吗啉基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2,6-二氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((2,6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-噻吩甲脒；

N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-3-噻吩甲脒二氢溴酸盐；

N-(4-(2-((2,6-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-呋喃甲脒；

N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-呋喃甲脒二草酸盐；

N-(4-((1-哌啶基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((1-吡咯烷基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(((苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-((氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(3-((苯基乙基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(((2-溴苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(苯基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(2-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(1-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(叔丁基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(正丁基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(甲基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(1-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(叔丁基氨基)乙基)苯基)-2-噻分甲脒；

N-(3-(2-(2-丙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-氨基乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(二甲氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(二乙氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-(2-(1,2,3,4-四氢)异喹啉基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(((2-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(3-((苯基甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((4-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒；

N-(3-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((N-苯基甲基-N-甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(((3-氯苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-(((3-氟苯基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-(((3-氯苯基)甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((苯基甲基-N-甲基)氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((苯基氢基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((苯基甲基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((4-吗啉基)羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((苯基甲基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((苯基氨基)羰基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-吡咯甲脒；

N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-2-呋喃甲脒，

N-(4-(3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-3-氯-2-噻吩甲脒；

N-((3-((苯基氨基)羰基)丙基)苯基)-1-甲基吡咯-2-甲脒；

N-(4-(3-(1-(4-甲基哌嗪基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((1-吡咯烷基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-((4-吗啉基)羰基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((苯基氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((4-吗啉基)羰基)乙基)苯基)-2-甲基噻唑-4-甲脒；

N-(4-(2-(((4-吗啉基)羰基)氨基)乙基)苯基)噻吩-2-甲脒；

N-(4-(3-(苯基氨基羰基)丙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((三氟甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((苯基甲基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((苯基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((苯基亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-N″-(1,4-亚苯基)双-2-噻吩甲脒；

N-N″-(1,3-亚苯基)双-2-噻吩甲脒；

N,N′-(1,3-亚苯基)双-2-氯苯基甲脒；

N,N′-(1,4-亚苯基)双-3-氯噻吩-2-甲脒；

N-(4-(((2-甲氧基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒；

N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-3-噻吩甲脒；

N-(3-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((4-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((2-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((4-溴苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3-氯-4-甲基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3,5-二甲氧基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3,5-二氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-呋喃甲脒；

N-(4-(((3-甲基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3-甲氧基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3-溴苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((3-甲基苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒；

N-(4-(((4-氯苯基)亚氨基羰基)氨基)苯基)-2-吡咯甲脒；

N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((苯基氨基)羰基)氧基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((双(苯基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(4-((苯基甲基)氨基)丁基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-苯甲脒；

N-(4-(2-((4-甲氧基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((3-苯基丙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((2-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((4-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((2-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-氨基乙基)苯基)-2-吡咯甲脒；

(S)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

(R)-N-(4-(2-((1-苯基乙基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(2-((4-苯基丁基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((苯基甲氧基)羰基)氨基甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((二苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((苯甲酰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(((苯基氨基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(((4-苯氧基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-(((4-苯基丁基)氨基)羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((((苄基)氨基)羰基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(1-吡咯烷基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(1-哌啶基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-(1-吡咯烷基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-(1-哌啶基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(2-(1，2,3,4-四氢)异喹啉基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((((苯基甲基)氨基)甲基羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2-呋喃基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2-吡啶基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(((2-噻吩基)甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-((氨基羰基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(((2-噻吩基)羰基)氨基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-[4-((((二苯基氨基)羰基)氨基)甲基)苯基]-2-噻吩甲脒；

N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)甲基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-((((3-甲基苯基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(3-((((2-噻吩基)亚氨基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((嘧啶-2-基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒(carboxamide)；

N-(4-(2-((苯基甲基)氨基)乙氧基)-2-氟-苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((苯基甲基)(甲基)氨基)乙基)苯基)三氟乙脒(acetimidamide)；

N-(4-(2-((乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((丙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((1,1-二甲基乙基)(苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((3,4-二氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((3,5-双三氟甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(3-(乙基氨基)丙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-苯甲脒；

N-(4-(2-((3-氯苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-3-氯噻吩-2-甲脒；

N-(4-(2-((4-甲基苯基甲基)氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒；

N-(4-(2-胡椒基氨基)乙基)苯基)-2-噻吩甲脒。

10．-种药物制剂，它包括如权利要求1中所定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐，以及与之掺混的可药用稀释剂或载体。

11．权利要求1中所定义的、不带条件(e)至(h)的式Ⅰ化合物或其可药用盐在制备用于治疗神经变性疾病或偏头痛或用于预防和逆转对鸦片制剂和二氮杂类化合物的耐受性或用于治疗药瘾的药物方面的用途。

12．用于制备权利要求1中所定义的式Ⅰ化合物或其可药用盐的方法，该方法包含：

(a)通过使相应的式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，其中D如权利要求1中所定义，且L为离去基团，

其中R¹和R²如权利要求1中所定义，

(b)通过使相应的式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物反应来制备式Ⅰ化合物：其中D如权利要求1中所定义，

其中R¹和R²如权利要求1中所定义，且HA为酸，

(c)通过使其中R³和R⁴之一或两者均代表氢的相应的式Ⅰ化合物与式Ⅵ化合物反应来制备式Ⅰ化合物，其中R²代表

-X(CH₂)_nZCONR³R⁴,-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)_sNR³R⁴或-X(CH₂)_pNR³R⁴并且R³和R⁴中至少-个代表C_1-6烷基、-(CH₂)_rA、-(CH₂)_mOA或-CH(CH₃)(CH₂)_tA，

R⁸-L Ⅵ

(d)通过使相应的式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应来制备其中R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶的式Ⅰ化合物，其中D、R¹和q如权利要求1中所定义，

其中R⁶如权利要求1中所定义，且L为离去基团，

(e)通过使相应的式Ⅸ化合物与式Ⅹ化合物反应来制备其中R²代表-(CH₂)_qNHC(NH)R⁶的式Ⅰ化合物，其中D、R¹和q如权利要求1中所定义，且HA为酸，

其中R⁶如权利要求1中所定义，

(f)通过使相应的式Ⅺ化合物与式Ⅻ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴的式Ⅰ化合物，

其中D、R¹、X、n、Z和L如权利要求1中所定义，

R³R⁴NH Ⅻ

其中R³和R⁴如权利要求1中所定义，

(g)通过使式ⅩⅢ化合物与式ⅩⅣ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nNHCO(CH₂)₃NR³R⁴的式Ⅰ化合物，其中D、R¹、X和n如权利要求1中所定义，

R³R⁴N(CH₂)_sCOL ⅩⅣ

其中R³、R⁴和s如权利要求1中所定义，且L为离去基团，

R⁵COL ⅩⅤ

其中R⁵如权利要求1中所定义，且L为离去基团，

R⁷-L ⅩⅥ其中R⁷如权利要求1中所定义，且L为离去基团，(j)通过还原式ⅩⅦ化合物来制备其中R²代表-X(CH₂)_pNR³R⁴且p不小于2的式Ⅰ化合物。

其中D、X、R¹、R³、R⁴和p如权利要求1中所定义，

其中R¹、D、p和X如权利要求1中所定义，

(1)通过使式ⅩⅨ化合物与式ⅩⅩ化合物反应来制备其中R²代表-X(CH₂)_nZCONR³R⁴、Z代表O或NR⁷和R³代表氢的式Ⅰ化合物，其中R¹、D、X和n如权利要求1中所定义且Z代表O或NR⁷，

R⁴-N=C=O ⅩⅩ

其中R⁴如权利要求1中所定义，

其中R¹、D、X和n如权利要求1中所定义，

A(CH₂)_wOH ⅩⅫ

其中A和w如权利要求1中所定义，

其中R³和R⁴如权利要求1中所定义，

其中R¹、R⁴、D、X和p如权利要求1中所定义，

其中R¹、A、D、r和p如权利要求1中所定义，

其中R¹、A、D、p和m如权利要求1中所定义，

其中R¹、A、D、p和r如权利要求1中所定义，或

其中R¹、A、D、p和m如权利要求1中所定义，