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CN1157376C - 芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物 - Google Patents

芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物 Download PDF

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Abstract

具有式(I)的化合物或其盐，水合物，水合物盐或溶剂化物，其中R1至R4独立地表示H，卤素原子，OH，烷氧基，可选取代的烷基，芳基，或芳烷基；R5表示H，可选取代的烷基，芳基，或芳烷基；E1表示O，S，或-NR6，其中R6表示H，可选取代的烷基，芳基，或芳烷基；E2表示O，S，或-NR7，其中R7表示H，可选取代的烷基，芳基，或芳烷基；A表示CH，C(OH)，或N；X表示H，卤素原子，烷氧基，或可选取代的烷基；Q表示可选取代的苯基，苯氧基，苯基甲基，或环烷氧基，其中当E1表示O或S时，E2不表示O或S。它具有抑制细胞毒性的Ca2+超载和脂质过氧化作用，并可作为有效地减轻和治疗由于局部缺血疾病，等等产生的症状的药物制剂。

Description

芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物和含有它们的药物
技术领域
本发明涉及新的芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物，其药用盐，水合物，水合物盐和溶剂化物，它们可以有效地减轻和治疗由于缺血性疾病产生的症状，例如，脑梗塞，脑水肿，脑内出血，瞬时局部缺血发作，蛛网膜下出血，头创伤，脑手术后遗症，脑动脉硬化后遗症，和其他脑血管疾病，或变异性心绞痛，非稳定性心绞痛，心肌梗塞，伴随通过PTCA(透皮的经体腔冠状血管成形术)/PTCR(透皮的经体腔冠状血管再形成)/CABG(冠状动脉分流移植术)等等再血管化手术的心血管系统疾病，恶性心律失常和心肌局部缺血-再灌注损伤，和在器官移植时移植器官的其他疾病，和在手术时器官中血流的暂时阻断，由神经变性疾病产生的症状，例如，Alzheimer’s，Parkinson’s和Huntington’s病，ALS(肌萎缩性侧索硬化)，和其他神经变性疾病或从发作，癫痫，偏头痛，糖尿病，动脉硬化，和炎性疾病。而且，本发明还涉及生产上述化合物的方法。
背景技术
在由徙前局部缺血(advanced ischemia)引起的细胞疾病中，ATP的耗竭，细胞内pH降低，和保持细胞内外能量依赖的离子动态平衡机制的破坏，都引起大量细胞内二价Ca离子(Ca2+)的聚集。我们相信，Ca2+超载在线粒体内引起功能性失调并随机活化各种酶反应，并招致进一步Ca2+超载[F.B.Meyer：《脑研究评论》Brain Res.Rev.，14，227(1989)；E.Boddeke等：《药理科学趋势》Trends Pharmacol.Sci.，10，397(1989)]。另一方面，与体内能量的产生一起产生小量活性氧和自由基如超氧化物阴离子基(O2 -·)，过氧化氢(H2O2)，羟基(OH·)和过氧化亚硝酸盐(ONOO-)的同时，代谢过程通过酶如SOD(超氧化物歧化酶)和催化酶和摄入体内的天然抗氧化剂如α-生育酚有效地清除，已经知道，在缺血性疾病，神经变性疾病，糖尿病，动脉硬化，炎性疾病，或其他疾病中过量产生的活性氧/自由基通过广泛的脂质氧化或各种自由基反应对细胞膜造成不可弥补的损伤。而且，其时通过细胞膜内磷脂的分解产生的花生四烯酸通过过氧化过程(花生四烯酸级联)转化为血栓烷A2，它具有血管收缩和血小板聚集作用，引起血小板的形成，因而加重细胞疾病。上述Ca2+超载的两种过程和活性氧/自由基的产生，在由局部缺血引起的细胞疾病中，作为相互加重因子，并恶性循环最终导致细胞死亡[J.M.McCall等：《药物化学年报》Ann.Rep.Med.Chem.，27，31(1992)；C.-M.Andersson等：《药物研究进展》Advances in Drug Research，28，65(1996)]。
因此，不仅抑制细胞毒性的Ca2+超载，而且也清除活性氧/自由基或抑制脂质过氧化的药物被认为是减轻和治疗各种局部缺血疾病，例如，脑梗塞，脑水肿，脑内出血，瞬时局部缺血发作，蛛网膜下出血，头创伤，脑手术后遗症，脑动脉硬化后遗症，和其他脑血管疾病，或变异性心绞痛，非稳定性心绞痛，心肌梗塞，伴随通过PTCA/PTCR/CABG等等再血管化手术的心血管系统疾病，恶性心律失常和心肌局部缺血-再灌注损伤，和在器官移植时移植器官的其他疾病，和在手术时器官中血流的暂时阻断，各种神经变性疾病，例如，Alzheimer’s，Parkinson’s和Huntington’s病和ALS，和发作，癫痫，偏头痛，糖尿病，动脉硬化，炎症，等等的药物。
作为具有抑制Ca2+超载作用的芳基哌啶和芳基哌嗪衍生物，例如，已知有在国际专利公开WO96/22977和WO96/26924中所述的化合物。但是，没有具有抑制脂质过氧化以及Ca2+超载的化合物被提到。
因而，本发明的目的是提供具有抑制细胞毒性的Ca2+超载和脂质过氧化，并有效地减轻和治疗由于缺血性疾病，神经变性疾病产生的症状，和从发作，癫痫，偏头痛，糖尿病，动脉硬化，炎性疾病和其他疾病衍生的症状，具有高度的安全性，并适合于用作诸如注射剂的制剂的化合物。
本发明人合成并通过评价其抑制被认为引起局部缺血性细胞疾病的细胞毒性的Ca2+超载和脂质过氧化而筛选了一系列化合物，结果发现，具有式(I)的芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物：
Figure C9880218500121
其中R1至R4独立地表示氢原子，卤素原子，羟基，烷氧基，可选取代的烷基，可选取代的芳基，或可选取代的芳烷基；R5表示氢原子，可选取代的烷基，可选取代的芳基，或可选取代的芳烷基；E1表示氧原子，硫原子，或基团-NR6，其中R6表示氢原子，可选取代的烷基，可选取代的芳基，或可选取代的芳烷基；E2表示氧原子，硫原子，或基团-NR7，其中R7表示氢原子，可选取代的烷基，可选取代的芳基，或可选取代的芳烷基；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氢原子，卤素原子，烷氧基，或可选取代的烷基；Q表示可选取代的苯基，可选取代的苯氧基，可选取代的苯基甲基，或可选取代的环烷氧基；其中当E1表示氧原子或硫原子时，E2不表示氧原子或硫原子，
不仅在阻断被报道包括在Ca2+超载现象中的非-L型Ca2+通道和Na+通道中具有作用[P.J.Pauwels等：《生命科学》Life Science，48，1881(1991)]，而且在抑制脂质过氧化中也有强大的作用。而且，我们进一步证实，这些化合物在各种药理试验中是有效的，具有高度安全性，并适合于作为药物制剂，从而完成了本发明。
实施本发明的最佳方式
被用作改善脑循环剂的氟苯桂嗪[J.P.Pauwels等：《生命科学》Life Science，48，1881(1991)；G.E.Billman：《欧洲药理学杂志》Eur.J.Pharmacol.，212，231(1992)]在使用时具有由于多巴胺D2受体阻断作用而产生的Parkinson’s病症状的副作用，而具有式(I)的本发明化合物被发现对引起氟苯桂嗪副作用的多巴胺D2受体具有极低的亲和力。
在本发明中，缺血性疾病，脑缺血，例如，脑梗塞，脑内出血，瞬时局部缺血发作，蛛网膜下出血，头创伤，脑手术后遗症，脑动脉硬化后遗症，和其他脑血管疾病，局部缺血心脏病，例如，变异性心绞痛，非稳定性心绞痛，心肌梗塞，伴随通过PTCA/PTCR/CABG等等再血管化手术的心血管系统疾病，恶性心律失常和心肌局部缺血-再灌注损伤，和在器官移植时移植器官的其他疾病，和在手术时器官中血流的暂时阻断，各种神经变性疾病，例如，Alzheimer’s，Parkinson’s和Huntington’s病，ALS可以被提到。
本发明具有式(I)的化合物包括具有式(Ia)，(Ib)，和(Ic)的化合物：
在式(Ia)中
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定义，作为被R1至R4表示的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到；作为烷氧基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基和乙氧基等等可被提到；作为可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基等等可被提到。作为由R1至R4表示的可选取代的芳基中的芳基，可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到，可选取代的芳基的优选取代基的例子包括卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基等等。
作为由R1至R4表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基等等可被提到。
作为由R5表示的可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为R5表示的可选取代芳基中的芳基，含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基等等可被提到，作为可选取代的芳基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作为由R5表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
在E1的基团-NR6和E2的基团-NR7中，作为由R6或R7表示的可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为R6或R7表示的可选取代芳基中的芳基，含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到，作为可选取代的芳基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作为由R6或R7表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
作为由X表示的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到，作为烷氧基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基可被提到，作为可选被取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。
作为由Q表示的环烷氧基，C4至C8环烷氧基如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，或环庚氧基。
作为由Q表示的可选取代的苯氧基、可选取代的苯甲基或可选取代的环烷氧基的优选取代基，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作为被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基中的卤原子，氟原子、氯原子、或溴原子可被提到。
在式(Ib)中
Figure C9880218500151
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定义，作为被R1至R4表示的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到；作为烷氧基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基和乙氧基可被提到；作为可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为由R1至R4表示的可选取代的芳基中的芳基，可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到；作为可选取代的芳基的优选取代基，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
作为由R1至R4表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到；作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基等等可被提到。
作为由R5表示的可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为R5表示的可选取代芳基中的芳基，含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到；作为可选取代的芳基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作为由R5表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
在E1的基团-NR6和E2的基团-NR7中，作为由R6或R7表示的可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为R6或R7表示的可选取代芳基中的芳基，含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到，作为可选取代的芳基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作为由R6或R7表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
作为由X表示的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到，作为烷氧基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基可被提到，作为可选被取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基或三氟甲基可被提到。
作为由Q表示的环烷氧基，C4至C8环烷氧基如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，或环庚氧基可被提到。
作为由Q表示的可选取代的苯氧基，可选取代的苯甲基或可选取代的环烷氧基的优选取代基，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作为被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基中的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到。
在式(Ic)中
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定义，作为被R1至R4表示的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到；作为烷氧基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基和乙氧基可被提到；作为可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为由R1至R4表示的可选取代的芳基中的芳基，可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到，作为可选取代的芳基的优选取代基，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
作为由R1至R4表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到；作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基等等可被提到。
作为由R5表示的可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为R5表示的可选取代芳基中的芳基，含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到；作为可选取代的芳基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作为由R5表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子、氯原子、或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。
在E1的基团-NR6和E2的基团-NR7中，作为由R6或R7表示的可选取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，丙基，或三氟甲基可被提到。作为R6或R7表示的可选取代芳基中的芳基，含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C4至C14芳基可被提到，优选苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，异喹啉基，吲哚基等等可被提到，作为可选取代的芳基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。作为由R6或R7表示的可选取代的芳烷基中的芳烷基，在其环中可含有一个或多个杂原子如氮原子或氧原子的C5至C12芳烷基可被提到，优选苄基，苯乙基，吡啶甲基，吡啶乙基等等可被提到，作为可选取代的芳烷基的优选取代基的例子，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基，乙基，或三氟甲基可被提到。
作为由X表示的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到，作为烷氧基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基可被提到，作为可选被取代的烷基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基或三氟甲基可被提到。
作为由Q表示的环烷氧基，C4至C8环烷氧基如环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，或环庚氧基可被提到。
作为由Q表示的可选取代的苯氧基，可选取代的苯甲基或可选取代的环烷氧基的优选取代基，卤原子如氟原子，氯原子，或溴原子，羟基，C1至C5直链或支链烷氧基如甲氧基或乙氧基，被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基，如甲基、乙基、或三氟甲基可被提到。作为被卤原子可选取代的C1至C5直链或支链烷基中的卤原子，氟原子，氯原子，或溴原子可被提到。
在式(I)表示的化合物中，特别优选的例子在下面列出。
Figure C9880218500221
其中R1至R7和X如前定义。
本发明具有式(I)的化合物包括其异构体。本发明包括所有单个异构体和其混合物。也就是说，在式(I)中，有由苯环上取代基的定位不同产生的结构异构体，还有连接丙醇部分的羟基的不对称碳原子的一对光学异构体。本发明化合物包括这些结合产生的所有异构体和其混合物。
本发明具有式(I)的化合物可以，例如，以下列方法合成。这些方法将在下面阐述。
其中在式(Ia)中A是C(OH)的化合物(I)可以以如下方式获得。也就是说，可以从已知的原料(II)(步骤1)获得化合物(III)，并将其转化为化合物(IV)(步骤2)。化合物(V)与化合物(VIa)或(VIb)反应得到化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)(步骤3)，然后将其与化合物(IV)反应得到化合物(Ia)(步骤4)。
其中在式(I)中A是CH的化合物(Ib)可以通过将化合物(III)转化为化合物(X)(步骤5)，接着与化合物(VIIa)或(VIIb)反应(步骤6)而获得。
其中在式(I)中A是氮原子的化合物(Ic)可以通过将化合物(XI)或(XIII)转化为化合物(XII)或(XII’)(步骤7，8)，接着与化合物(VIIa)或(VIIb)反应(步骤9)而获得。
步骤1
可以从已知原料(II)通过如下方法合成化合物(III)。
Figure C9880218500231
其中X和Q如前定义，D表示苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基，或乙酰基。
也就是说，芳基溴衍生物(II)通过常规方法被转化为相应的格利雅试剂或芳基锂试剂，然后在四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、或其他不参与反应的溶剂中，在-100℃至50℃，优选-78℃至室温，与1至1.5当量已知原料N-苄基-4-哌啶酮、N-(对甲氧基苄基)-4-哌啶酮、N-苄氧羰基-4-哌啶酮、N-(对甲氧基苄氧羰基)-4-哌啶酮、N-(对硝基苄氧羰基)-4-哌啶酮、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、N-乙氧羰基-4-哌啶酮、或N-乙酰基-4-哌啶酮反应1至6小时，从而获得式(III)化合物。
用于本发明反应中的原料(II)是已知的或者可以通过已知方法[L.Martin等：《药物化学杂志》J.Med Chem.，22，1347(1979)；J.-P.Genet等：《四面体快报》Tetrahedron Lett.，37，3857(1996)；G.Faye Crr等：《药物化学杂志》J.Med Chem.，40，1179(1997)]合成。例如，可以使用4-溴二苯基醚，4-溴苯基醚，4-溴-4’-氟二苯基醚，4-溴-3’-氟二苯基醚，4-溴-2’-氟二苯基醚，4-溴二苯基甲烷，4-溴-4’-氟二苯基甲烷，4-溴-4’-氯二苯基甲烷，4-溴-4’-甲氧基二苯基甲烷，4-溴-4’-三氟甲基二苯基甲烷，4-溴联苯，4-溴2-氟联苯，4-溴-4’-氟联苯，4-溴-4’-甲氧基联苯，4-溴-4’-甲基联苯，4-溴-4’-三氟甲基联苯，4，4’-二溴联苯，4-溴苯基环戊基醚，4-溴苯基环己基醚，等等。
作为制备格氏试剂或有机锂试剂的条件，可以使用在《有机合成概论》“Compendium for Organic Synthesis”(Wiley-Interscience：ADivision of John Wiley & Sons)等等中所述的各种方法。
在上述反应中所得的化合物可以直接用于下一步骤，或者，如果需要，可以在通过常规方法如重结晶或柱层析纯化之后使用。
步骤2
可以从在步骤1中所得的化合物(III)合成化合物(IV)。
Figure C9880218500241
其中，X和Q如前定义，D’表示苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基。
在步骤1中所得的化合物(III)可以通过在乙酸乙酯，甲醇，乙醇，异丙醇，或其他不参与反应的溶剂中，在催化量的钯炭，氢氧化钯，铂等存在下，在6大气压以下的压力氢化，转化为式(IV)化合物。而且，在反应中，如果需要，可以加入乙酸、盐酸，或其他酸。
步骤3
化合物(V)可以与化合物(VIa)或(VIb)反应合成化合物(VIIa)、(VIIb)或(VIIc)。
或
其中，R1至R4，E1和E2如前定义，R8表示可选取代的烷基，可选取代的芳基，可选取代的芳烷基，苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，或甲酰基，L表示可以容易地与氨基交换的基团。
也就是说，化合物(V)在苯，甲苯，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，丙酮，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙二醇或其他不参与反应的溶剂中，如果需要，在有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺，或吡啶，或无机碱如钠，氢化钠，钾，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，乙醇钾，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氟化铯，碳酸氢钠，或碳酸氢钾存在下，在-20℃至150℃，优选0℃至100℃，与1.0至1.5当量化合物(VIa)或(VIb)一起搅拌，从而获得化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)。而且，在此反应中，如果需要，多种有机碱和无机碱可以结合使用，或者加入碘化钠或碘化四丁基铵等等。L是容易与氨基交换的离去基。卤素原子，如氯原子，溴原子，或碘原子，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基或3-硝基苯磺酰氧基等等可以作为例子。
作为用于此反应中，可以使用可购买的或已知化合物或可以通过已知方法合成的化合物(V)，(VIa)和(VIb)。作为化合物(V)，4-(叔丁氧羰基氨基)-苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2，3，5-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2-氯-3，5，6-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2，3，6-三甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2，3-二甲基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2，5-二甲基苯酚，2-(叔丁氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，2-(苄氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，2-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，2-(对硝基苄氧羰基氨基)-4，6-二甲基苯酚，5-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(苄氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(对硝基苄氧羰基氨基)-2-甲氧基苯酚，5-(叔丁氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，5-(苄氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，5-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，5-(对硝基苄氧羰基氨基)-4-氯-2-甲氧基苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(苄氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2，6-二氯苯酚，4-(叔丁氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-(苄氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-(对甲氧基苄氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-(对硝基苄氧羰基氨基)-2，3，4，6-四甲基苯胺，4-甲氧基-2-甲基苯胺等可以作为例子。
作为化合物(VIa)，表溴醇，表氯醇，(R)-表氯醇，(S)-表氯醇，缩水甘油基甲苯磺酸酯，(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯，(S)-缩水甘油基甲苯磺酸酯，(R)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯，(S)-缩水甘油基3-硝基苯磺酸酯，(R)-缩水甘油基4-硝基苯甲酸酯，(S)-缩水甘油基4-硝基苯甲酸酯，氯化缩水甘油基三甲基铵，等等可以作为例子。
作为化合物(VIb)，3-溴-1，2-丙二醇，3-氯-1，2-丙二醇，(R)-3-氯-1，2-丙二醇，(S)-3-氯-1，2-丙二醇等等可以作为例子。
步骤4
在步骤2中所得的化合物(IV)和在步骤3中所得的化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)可以反应合成其中在式(I)中A为C(OH)的化合物(Ia)。
Figure C9880218500271
或
Figure C9880218500272
Figure C9880218500281
其中R1至R5，R8，E1，E2，X，Q，和L如前定义。
在步骤3中所得的化合物(VIIa)或(VIIb)在苯，甲苯，四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，二噁烷，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，乙腈，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙二醇或其他不参与反应的溶剂中，在室温至200℃，优选50至150℃，与0.9至1.5当量在步骤2中所得的化合物(IV)反应1-24小时，从而获得化合物(VIII)。
而且，在步骤3中所得的化合物(VIIc)通过已知方法[例如，K.B.Sharpless等：《四面体》Tetrhedron，48，10515(1992)；S.Takano等：《合成》Synthesis，503(1985)；A.K.Ghosh等：《化学会志，化学通讯》J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，273(1992)；M.K.Ellis等：《有机合成》Organic Synthesis，Collective Volume 7，356(1990)；S.Takano等：《杂环》Heterocycles，16，381(1981)；A.K.M.Anisuzzaman等：《化学会志》J.Chem.Soc.，C，1021(1967)]转化为化合物(VIIa)或(VIIb)，接着与化合物(IV)进行相同的反应给出化合物(VIII)。
而且，在此反应中，如果需要，有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺，或吡啶，无机碱如碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氟化铯，碳酸氢钠，或碳酸氢钾，或金属盐如碘化钠，碘化四丁基铵，碳酸锂，氯化锂，溴化锌，或溴化镁可以单独加入，或混合加入。
而且，通过其中R8为苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，或对硝基苄氧羰基的化合物(VIII)的氢化，或通过用盐酸，硫酸，硝酸，氢溴酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸等等处理其中R8为叔丁氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，或甲酰基的化合物(VIII)，可以合成在式(I)中A是C(OH)的化合物(Ia)。
在上述反应中所得的化合物可以直接用于下一步，或者，如果需要，可以通过常规方法如重结晶或柱层析纯化之后使用。
而且，在步骤3和步骤4中的反应可以不分离各个反应所得的化合物而一锅反应。
步骤5
化合物(X)可以从在步骤1中所得的化合物(III)合成。
其中，X，Q，和D如前定义，D”表示氢原子，苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，或对硝基苄氧羰基。
在步骤1中所得的化合物(III)在无溶剂条件下或在不参与反应的溶剂，例如，四氢呋喃，乙醚，乙二醇二甲醚，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，水，甲醇，或乙醇中，在-20℃至150℃，优选0℃至80℃，用1至20当量的有机酸如乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，或三氟甲磺酸或无机酸如盐酸，硫酸，或硝酸处理1至12小时，或者化合物(III)在不参与反应的溶剂，例如，苯，甲苯，二氯甲烷，氯仿，或四氯化碳中，如果需要，在三乙胺，吡啶，或二异丙基乙胺，或其他碱存在下，在-20℃至150℃，优选0℃至100℃，用1至5当量氯化亚砜，甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，三氟甲磺酸酐，对甲苯磺酰氯，氯化氧磷，或其他酰氯衍生物处理1至6小时，重复与上类似的酸处理，从而得到化合物(IX)。随后，用类似于步骤2的方法处理化合物(IX)，给出式(X)化合物。
上述反应所得的化合物可以直接用于下一步，但如果需要，可以通过常规方法如重结晶或柱层析纯化之后使用。
步骤6
从在步骤3中所得的化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)和在步骤5中所得的化合物(X)开始，可以通过类似于步骤4的方法，合成在式(I)
Figure C9880218500301
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定义。
步骤7
可以从化合物(XI)合成化合物(XII)。
Figure C9880218500302
其中，X和Q如前定义。
也就是说，通式(XI)的苯胺衍生物在无溶剂条件下或在不参与反应的溶剂，例如，正丁醇，叔丁醇，乙二醇，二甘醇二甲醚，二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在50℃至300℃，优选150℃至250℃，与1至1.5当量已知的双-2-氯乙胺盐酸盐反应1至12小时，从而得到化合物(XII)。
用于此反应的原料(XI)可以购买，或者是已知化合物[K.Suzuki等：《有机化学杂志》J.Org.Chem.，26，2239(1961)]，或者可以通过已知方法，例如在日本特许公报平6-25191中公开的方法合成。例如，4-苯氧基苯胺，4-(4-氟苯氧基)苯胺，4-苄基苯胺，4-(4-氟苯基)甲基苯胺，4-(4-甲氧基苯基)甲基苯胺，4-(4-氯苯基)甲基苯胺，4-(4-三氟甲基苯基)甲基苯胺，4-苄基-3-甲氧基苯胺，4-(4-氟苯基)甲基-3-甲氧基苯胺，3-氟-4-(4-氟苯基)甲基苯胺，3-氟-4-(4-甲氧基苯基)甲基苯胺，3-甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)甲基苯胺，4-氨基联苯，等等可被提到。
而且，在反应中，如果需要，可以加入无机碱如碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，或碳酸钾。
在上述反应中所得的化合物可以直接用于下一步，但如果需要，也可以通过常规方法，如重结晶或柱层析纯化之后使用。
步骤8
在由式(XII)表示的化合物中，其中Q是可选取代的苯甲基的化合物(XII’)可以从化合物(XIII)和化合物(XIV)合成。
其中L和X如前定义，Q’表示可选取代的苯基，W表示氢原子，苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基或乙酰基。
也就是说，二苯酮衍生物(XIII)与1至20当量哌嗪衍生物(XIV)在50-300℃，在无溶剂条件下，或在不参与反应的溶剂，如甲醇，乙醇，正丁醇，叔丁醇，乙腈，硝基甲烷，二噁烷，四氢呋喃，二甲基乙酰胺，二甲亚砜，N-甲基-2-吡咯烷酮中反应1小时至20天，给出化合物(XV)。在此反应中，如果需要，可以加入有机碱如三乙胺，二异丙基乙胺，吡啶，或无机碱如钠，氢化钠，氢化钾，乙醇钠，叔丁醇钾，碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，氟化铯，重碳酸氢钠，或重碳酸氢钾，或其混合物。
然后，化合物(XV)以与步骤2相同的方式处理，或用1至20当量钠，三乙基甲硅烷或硼烷在不参与反应的溶剂，如乙醚，四氢呋喃，二噁烷，1，2-二甲氧基乙烷，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟甲磺酸，液氨，甲醇，乙醇，2-丙醇中处理，给出化合物(XII’)。如果需要，在此反应中，可以加入催化量的酸如盐酸，硫酸，氢溴酸，硝酸，三氟化硼。而且，在通式(XV)中，W表示乙氧羰基或乙酰基的化合物可以通过上述工艺，然后在50-200℃，在酸的水溶液如乙酸，乙酸/盐酸，氢溴酸，硫酸中搅拌1小时至3天而转化为化合物(XII’)。
作为可以用于本反应中的化合物(XIII)，例如，2，4-二氟二苯酮，2，4’-二氟二苯酮，3，4-二氟二苯酮，4，4’-二氟二苯酮，4-溴-4’-氟二苯酮，4-氯-4’-氟二苯酮，4-氟-4’-甲氧基二苯酮，4’-溴-4’-甲氧基二苯酮，4-氟-4’-甲基二苯酮，4-溴-4’-甲基二苯酮可被提到。作为化合物(XIV)，例如，哌嗪，1-苄基哌嗪，1-(对甲氧基苄基)哌嗪，1-苄氧羰基哌嗪，1-(对甲氧基苄氧羰基)哌嗪，1-(对硝基苄氧羰基)哌嗪，1-(叔丁氧羰基)哌嗪，1-乙氧羰基哌嗪，1-乙酰基哌嗪可被提到。
在上述各个反应中所得的化合物可以直接用于下一步，或者，如果需要，用常规方法如重结晶或柱层析纯化之后使用。
步骤9
从在步骤3中所得的化合物(VIIa)，(VIIb)或(VIIc)和在步骤(7)中所得的化合物(XII)或在步骤(8)中所得的化合物(XII’)出发，可以通过与步骤4类似的方法合成通式(I)中A为氮原子的化合物(Ic)。
Figure C9880218500321
其中，R1至R5，E1，E2，X，和Q如前定义。
包括在本发明通式(I)化合物中的单个异构体可以通过常规方法，例如，重结晶，柱层析，薄层色谱，高效液相色谱，用光学活性试剂的相似方法分离。
本发明通式(I)化合物可以溶于合适的有机溶剂，例如，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯中，并用无机酸或有机酸处理，给出相应的盐。作为此处所用的无机酸，盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，高碘酸，等等可被提到，作为有机酸，甲酸，乙酸，丁酸，草酸，丙二酸，丙酸，戊酸，丁二酸，富马酸，马来酸，酒石酸，柠檬酸，苹果酸，苯甲酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，三氟甲磺酸，苯磺酸等等可被提到。
应该注意到，包含1至3分子酸的盐可以根据化合物(I)中碱性氮原子的量，通过将所用的上述无机酸或有机酸的量调节至1至3当量而选择性地制备。
所得盐的粗晶体可以通过将其从溶剂如水，甲醇，乙醇，异丙醇，叔丁醇，乙醚，二异丙基醚，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，己烷，环己烷，石油醚，乙腈，乙酸，乙酸乙酯或其混合物中重结晶而纯化。在此纯化步骤中，可以加入少量对应于盐的无机或有机酸。
本发明式(I)化合物是低毒性的，并可以自己单独使用，或者如果需要，可以转化为与其它普通药用和常用的载体的药物制剂，这些药物制剂用于减轻和治疗由于缺血性疾病和神经变性疾病产生的症状，和从发作，癫痫，和偏头痛衍生的症状，和从糖尿病，动脉硬化，和炎性疾病衍生的症状。例如，有效成分可以其本身，或胶囊，片剂，注射剂，或与常用赋形剂一起的合适制剂口服给药或非口服给药。例如，胶囊可以通过将原物粉末与赋形剂如乳糖，淀粉或其衍生物，或纤维素衍生物混合，并将产生的混合物填入明胶胶囊内而制备。而且，片剂可以通过捏合到，除上述赋形剂之外，加上羧甲基纤维素钠，藻酸，阿拉伯胶或其它粘合剂和水中，如果需要，将其造粒，然后再加入滑石，硬脂酸，或其它润滑剂，用普通压片机制备最终的形式而制备。在通过注射非口服给药时，有效成分被溶媒溶于灭菌蒸馏水或灭菌食盐水中，并密封在安瓿中制造注射剂。如果需要，也可以加入稳定剂，缓冲剂，等等。
本发明药物组合物的剂量根据各种因素，例如，症状，病情，年龄，被治疗患者的并发症，等等，并进一步根据给药途径，剂型，给药频率等等而不同。在口服给药的情况下，作为有效成分，一般0.1至1000mg/天/人，优选地1至500mg/天/人，而在非口服给药的情况下，可以施用口服给药情况下的1/100至1/2的量。剂量可以根据患者的年龄，症状等等适当调节。
实施例
本发明现在通过下面的参考实施例和实施例阐述，但本发明的范围并不限于这些实施例。
参考实施例1：合成N-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-4- 哌啶醇(1)(注：在表1中化合物编号1(下同))
在冰冷却下，往4.08g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的10ml四氢呋喃溶液中滴加30ml从4-溴-4’-氟二苯基醚制备的(4-氟苯氧基)苯基溴化镁(0.6mol/l四氢呋喃溶液)，将产生的混合物搅拌1小时。往反应混合物中加入30ml饱和氯化铵水溶液，产物用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，给出残余物，然后将其通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化，给出2.45g(收率42％)上述参考化合物(1)。
参考实施例2：合成N-苄基-4-(3-氟-4-苯基)苯基-4-哌啶醇(2)
用N-苄基-4-哌啶酮和4-溴-2-氟联苯进行与参考实施例1相同的工艺，产生上述化合物。
参考实施例3：合成N-叔丁氧羰基-4-(4-环戊氧基)苯基-4-哌啶 醇(3)
用4-溴苯氧基环戊烷进行与参考实施例1相同的工艺，产生上述化合物。
参考实施例4：合成4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶 (4)
在冰冷却下，往2.4g在参考实施例1中合成的化合物(I)的15ml二氯甲烷溶液中滴加5ml三氟乙酸。产生的混合物在室温下搅拌过夜，然后用10％氢氧化钠水溶液调节至pH＝9至10，并用乙醚萃取。将萃取液干燥，过滤，然后减压浓缩给出残余物，将其通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇＝10∶1)纯化，给出1.62g(收率97％)上述参考化合物(4)。
参考实施例5：合成4-(4-环戊氧基)苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(5)
用在参考实施例3中合成的化合物(3)以与参考实施例4相同的方法生产上述化合物。
参考实施例6：合成4-(4-环戊氧基)苯基哌啶(7)
用在参考实施例5中合成的化合物(5)以与后面实施例1相同的方法生产上述化合物。
参考实施例7：合成4-(4-苯氧基苯基)哌啶
步骤A
在冰冷却下，往3.5g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的100ml四氢呋喃溶液中滴加35ml从4-溴二苯基醚制备的4-苯氧基苯基溴化镁(0.6mol/l四氢呋喃溶液)，将产生的混合物搅拌1小时。往反应混合物中加入30ml饱和氯化铵水溶液，产物用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，然后减压浓缩，给出残余物，然后将其通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，给出2.92g(收率45％)N-叔丁氧羰基-4-(4-苯氧苯基)-4-哌啶醇。
步骤B
在冰冷却下，往步骤A所合成的772mg N-叔丁氧羰基-4-(4-苯氧苯基)-4-哌啶醇的3ml二氯甲烷溶液中滴加3ml三氟乙酸。将产生的混合物在室温下搅拌2小时，然后用10％氢氧化钠水溶液调节至pH＝9至10，并用乙醚萃取。将萃取液干燥，过滤，然后减压浓缩，给出残余物，然后将其用乙醚/二氯甲烷重结晶，给出250mg(收率47％)4-(4-苯氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶。
步骤C
往步骤B所合成的3.51g 4-(4-苯氧基苯基)-1，2，3，6-四氢吡啶的100ml甲醇溶液中加入200mg钯炭和1ml乙酸。将产生的混合物在室温下，大气压下氢化。反应完成后，滤出不溶物，减压浓缩滤液。将所得的残余物溶于二氯甲烷，用10％氢氧化钠水溶液调节至pH＝9至10，然后摇动。将有机层干燥，过滤，然后减压浓缩，给出残余物，然后将其用硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化，给出2.32g(收率66％)上述参考化合物，4-(4-苯氧基苯基)哌啶。
参考实施例8：合成4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶
在-78℃，往2.5g 4-溴-4’-氟二苯基甲烷的25ml乙醚溶液中逐渐滴加6.5ml正丁基锂(1.6mol/l己烷溶液)。温热至-20℃后，然后搅拌1小时，滴加1.8g N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮的8ml四氢呋喃溶液。将混合物在0℃搅拌1小时，然后加入15ml饱和氯化铵溶液，产物用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，然后减压浓缩给出残余物，将其通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化，给出2.69g(收率77％)N-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-4-哌啶醇。
所得的N-叔丁氧羰基-4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-4-哌啶醇以与参考实施例7中步骤B相同的方式用于生产4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶。
所得的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]-1，2，3，6-四氢吡啶以与参考实施例7中步骤C相同的方式用于生产4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶。
参考实施例9：合成1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪
往426mg 4，4’-二氟二苯酮和841mg哌嗪的10ml乙腈溶液中加入395mg三乙胺，并在100℃搅拌12小时。冷却至室温后，加入饱和重碳酸氢钠(sodium hydrogenbi carbonate)水溶液，接着用氯仿萃取。将萃取液干燥，过滤并减压浓缩。所得残余物溶于5ml三氟乙酸，并用520mg三乙基甲硅烷和60mg浓硫酸处理，在室温下搅拌1小时。将反应混合物用10％氢氧化钠水溶液调节至pH＝9至10，接着用乙酸乙酯萃取。将萃取液干燥，过滤并减压浓缩给出残余物，通过硅胶柱层析(氯仿∶甲醇∶水(2％乙酸)＝65∶35∶5)纯化，给出305mg(收率58％)上述参考化合物，1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪。
实施例1：合成4-[(4-氟苯氧基)苯基]哌啶(6)
往1.25g在参考实施例4中所得的化合物(4)的100ml甲醇溶液中加入200mg钯炭和1ml乙酸。将产生的混合物在大气压下，室温氢化。反应结束后，滤出不溶物，将滤液减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，给出1.17g(收率93％)上述化合物(6)。
实施例2：合成4-(3-氟-4-苯基)苯基-4-哌啶醇(8)
往1.39g在参考实施例2中合成的化合物(2)的50ml甲醇溶液中加入280mg氢氧化钯。将产生的混合物在室温下，5大气压下氢化。反应结束后，滤出不溶物，将滤液减压浓缩。将所得的残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化，给出710mg(收率68％)上述化合物(8)。
实施例3：合成(2S)-1-[4-(叔丁氧羰基氨基)苯氧基]-2，3-环氧 丙烷(9)
在冰冷却下，往60mg氢化钠的8ml二甲基甲酰胺悬浮液中加入300mg 4-(叔丁氧羰基氨基)苯酚。将产生的混合物在室温下搅拌1小时。在冰冷却下，逐渐加入372mg 3-硝基苯磺酸(S)-缩水甘油基酯，然后将产生的混合物在室温下搅拌2小时。反应用5ml饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙醚萃取。萃取液用饱和食盐水洗涤，干燥，过滤并减压浓缩给出残余物，通过硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)纯化，给出315mg(收率83％)上述化合物(9)。
实施例4：合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(10)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯酚生产上述化合物。
实施例5：合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2.5-二甲基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(11)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，5-二甲基)苯酚生产上述化合物。
实施例6：合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3-二甲基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(12)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3-二甲基)苯酚生产上述化合物。
实施例7：合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，6-三甲基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(13)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，6-三甲基)苯酚生产上述化合物。
实施例8：合成(2S)-1-[(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(14)
按照实施例3相同的工艺，用(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯酚生产上述化合物。
实施例9：合成(2S)-1-[(2-叔丁氧羰基氨基-4，6-二甲基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(1 5)
按照实施例3相同的工艺，用(2-叔丁氧羰基氨基-4，6-二甲基)苯酚生产上述化合物。
实施例10：合成(2S)-1-[(5-叔丁氧羰基氨基-4-氯-2-甲氧基)苯 氧基]-2，3-环氧丙烷(16)
按照实施例3相同的工艺，用(5-叔丁氧羰基氨基-4-氯-2-甲氧基)苯酚生产上述化合物。
实施例11：合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(17)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯)苯酚生产上述化合物。
实施例12：合成(2S)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-3，5，6-三甲 基)苯氧基]-2，3-环氧丙烷(18)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯-3，5，6-三甲基)苯酚生产上述化合物。
实施例13：合成(2R)-1-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯 氧基]-2，3-环氧丙烷(19)
按照实施例3相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5-三甲基)苯酚和3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油基酯生产上述化合物。
实施例14：合成(2R)-1-[(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯氧 基]-2，3-环氧丙烷(20)
按照实施例3相同的工艺，用(5-叔丁氧羰基氨基-2-甲氧基)苯酚3-硝基苯磺酸(R)-缩水甘油基酯生产上述化合物。
实施例15：合成1-氯-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基]氨基-2-丙醇 (21)
将300mg 4-甲氧基-2-甲基苯胺和213mg表氯醇的混合物在5ml异丙醇中于80℃搅拌过夜。将反应物减压浓缩给出残余物，通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯＝10∶2∶1)纯化给出315mg(收率63％)上述化合物(21)。
实施例16：合成(2R)-1-氯-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基]氨基-2- 丙醇(22)
按照实施例15相同的工艺，用(R)-表氯醇生产上述化合物。
实施例17：合成(2S)-1-氯-3-[(4-甲氧基-2-甲基)苯基]氨基-2- 丙醇(23)
按照实施例15相同的工艺，用(S)-表氯醇生产上述化合物。
实施例18：合成1-氯-3-[(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5，6-四甲基) 苯基]氨基-2-丙醇(24)
按照实施例15相同的工艺，用(4-叔丁氧羰基氨基-2，3，5，6-四甲基)苯胺和表氯醇生产上述化合物。
实施例19：合成(2S)-1-(4-氨基苯氧基)-3-[4-(4-苯氧基苯基) 哌啶-1-基]-2-丙醇(25)
将300mg在实施例3中合成的化合物(9)和287mg在参考实施例7中合成的4-(4-苯氧基苯基)哌啶的混合物在8ml异丙醇中于100℃搅拌2小时。将反应物减压浓缩给出残余物。在冰冷却下，加入5ml用盐酸饱和的乙醇和2ml三氟乙酸。将产生的混合物在室温下搅拌1小时，然后减压除去溶剂，给出粗晶体，将其重结晶给出156mg(收率82％)上述化合物(25)的盐酸盐。
实施例20：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(26)
在实施例4中合成的化合物(10)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例21：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(27)
在实施例4中合成的化合物(10)和在参考实施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例22：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(28)
在实施例4中合成的化合物(10)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例23：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯氧基)苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(29)
在实施例1中合成的化合物(6)和实施例4中合成的化合物(10)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例24：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (3-氟-4-苯基苯基)-4-羟基哌啶-1-基]-2-丙醇(30)
在实施例2中合成的化合物(8)和实施例4中合成的化合物(10)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例25：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-环戊氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(31)
在参考实施例6中合成的化合物(7)和实施例4中合成的化合物(10)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例26：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(32)
在实施例5中合成的化合物(11)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例27：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(33)
在实施例5中合成的化合物(11)和在参考实施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例28：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，5-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(34)
在实施例5中合成的化合物(11)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例29：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(35)
在实施例6中合成的化合物(12)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例30：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(36)
在实施例6中合成的化合物(12)和在参考实施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例31：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(37)
在实施例6中合成的化合物(12)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例32：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(38)
在实施例7中合成的化合物(13)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例33：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯氧基)苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(39)
在实施例1中合成的化合物(6)和在实施例7中合成的化合物(13)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例34：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，6-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(40)
在实施例7中合成的化合物(13)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例35：合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- 苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(41)
在实施例8中合成的化合物(14)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例36：合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- (4-氟苯氧基)苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(42)
在实施例1中合成的化合物(6)和在实施例8中合成的化合物(14)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例37：合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- (4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(43)
在实施例8中合成的化合物(14)和在参考实施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例38：合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- (4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(44)
在实施例8中合成的化合物(14)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例39：合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- 环戊氧基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(45)
在参考实施例6中合成的化合物(7)和实施例8中合成的化合物(14)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例40：合成(2S)-1-[(2-氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(46)
在实施例9中合成的化合物(15)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例41：合成(2S)-1-[(2-氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(47)
在实施例9中合成的化合物(15)和在参考实施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例42：合成(2S)-1-[(2-氨基-4，6-二甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(48)
在实施例9中合成的化合物(15)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例43：合成(2S)-1-[(5-氨基-4-氯-2-甲氧基)苯氧基]-3- [4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(49)
在实施例10中合成的化合物(16)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例44：合成(2S)-1-[(5-氨基-4-氯-2-甲氧基)苯氧基]-3- [4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(50)
在实施例10中合成的化合物(16)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例45：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，6-二氯)苯氧基]-3-[4-(4- 苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(51)
在实施例11中合成的化合物(17)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例46：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，6-二氯)苯氧基]-3-[4-(4- (4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(52)
在实施例11中合成的化合物(1 7)和在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例47：合成1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4-甲氧基 -2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(53)
将91g在实施例15中合成的化合物(21)，100mg在参考实施例7中合成的4-(4-苯氧基苯基)哌啶，和109mg碳酸钾的混合物在4ml异丙醇中，于80℃搅拌3小时。滤出不溶物，然后将滤液减压浓缩给出残余物。然后通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)纯化，给出146mg(收率84％)上述化合物(53)。
实施例48：合成1-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌啶-1-基]-3- [(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(54)
按照实施例47相同的工艺，用在参考实施例8中合成的4-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌啶生产上述化合物。
实施例49：合成1-[4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-3- [(4-甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(55)
按照实施例47相同的工艺，用在参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪生产上述化合物。
实施例50：合成(2R)-1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4- 甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(56)
按照实施例47相同的工艺，用在实施例16中合成的化合物(22)生产上述化合物。
实施例51：合成(2S)-1-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-3-[(4- 甲氧基-2-甲基)苯基氨基]-2-丙醇(57)
按照实施例47相同的工艺，用在实施例17中合成的化合物(23)生产上述化合物。
实施例52：合成3-[(4-氨基-2，3，5，6-四甲基)苯基氨基)-1-[4- (4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(58)
在实施例18中合成的化合物(24)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例53：合成(2S)-1-[(4-氨基-2-氯-3，5，6-三甲基)苯氧基]- 3-[4-(4-苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(59)
在实施例12中合成的化合物(18)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例54：合成(2R)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3- [4-(4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇(60)
在实施例13中合成的化合物(19)和参考实施例9中合成的1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例55：合成(2R)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- 苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇(61)
在实施例14中合成的化合物(20)以与实施例19相同的方式用于生产上述化合物。
实施例56：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇二甲磺酸盐(62)
将480mg在实施例3中合成的化合物(10)和432mg 1-[4-(4-氟苯基)甲基苯基]哌嗪的10ml异丙醇溶液在100℃搅拌2小时。往反应混合物中加入0.65ml浓盐酸，并在加热回流1小时后，用10％氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH＝8至10，用乙酸乙酯萃取相应的游离碱。减压除去溶剂给出残余物，然后以常规方式用306mg(即，2当量)甲磺酸处理。产生的粗晶体通过重结晶纯化，给出940mg(收率88％)上述化合物(62)。
实施例57：合成(2S)-1-[(5-氨基-2-甲氧基)苯氧基]-3-[4-(4- 苯氧基苯基)哌啶-1-基]-2-丙醇对甲苯磺酸盐(63)
按照实施例56相同的工艺，用实施例8中合成的化合物(14)和参考实施例7中合成的4-(4-苯氧基苯基)哌啶，给出相应的游离碱，接着用当量的对甲苯磺酸处理，产生上述化合物。
实施例58：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇二盐酸盐(64)
按照实施例56相同的工艺，给出相应的游离碱，接着用2当量的盐酸处理，产生上述化合物。
实施例59：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇1/2硫酸盐(65)
上述化合物通过用1/2当量硫酸，以与实施例56相同的工艺处理相应的游离碱而合成。
实施例60：合成(2S)-1-[(4-氨基-2，3，5-三甲基)苯氧基]-3-[4- (4-(4-氟苯基)甲基苯基)哌嗪-1-基]-2-丙醇硫酸盐(66)
上述化合物通过用当量硫酸，以与实施例56相同的工艺处理相应的游离碱而合成。
在参考实施例和实施例中所得的化合物的物理数据示于表1中。
表1
Figure C9880218500471
表1(续)
Figure C9880218500481
表1(续)
Figure C9880218500491
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure C9880218500531
表1(续)
Figure C9880218500541
表1(续)
Figure C9880218500551
表1(续)
Figure C9880218500561
表1(续)
Figure C9880218500571
表1(续)
Figure C9880218500581
表1(续)
表1(续)
表1(续)
Figure C9880218500611
表1(续)
表1(续)
Figure C9880218500631
表1(续)
Veratrizine-诱导的钠通道活性抑制作用
从Wistar大鼠(雄性，10至12周龄)的脑膜制备的突触小体(synaptozome)的膜电位通过Aiuchi等人的方法[T.Aiuchi等；《(生物化学与生物物理学报》Biochimi.Biophys.Acta.771，228(1984)]，用膜敏感的荧光染料若丹明6G测量，评价化合物对Veratrizine-诱导的肌松弛反应的抑制作用。结果示于表II中。
                        表II
化合物编号                     抗Veratrizine作用(抑制率
                               ％)(化合物0.1μM)
25                             21
26                             42.2
27                             32.1
28                             27.9
30                             23.5
31                             20
32                             14.5
33                             19.5
34                             17.2
35                             23.2
36                             23.3
37                             24.3
38                             43.9
40                             33.9
41                             22.1
42                             10.3
43                             21
44                             12.2
46                             29.4
47                             30.5
48                             17.5
49                             15.1
51                             39.8
53                             23.8
54                             24.2
55                             21.3
56                             28.5
57                             25.8
58                             25.8
T-型钙通道抑制作用
根据Takahashi等人报道的方法[K.Takahashi等；《药理学与实验治疗学杂志》J.Pharmacol.Exp.Ther.，256，169(1991)]从Wistar大鼠(雌性，1周)分离海马CA1锥体细胞，T-型钙电流在固定膜电位的条件下，用膜片钳技术的整-细胞构型测量。应用1分钟后，用浓度夹方法从峰电流的抑制率评价化合物的作用。结果示于表III中。
                       表III
化合物编号                      T-型Ca2+通道抑制作用
                                IC50(μM)
26                              3.4
28                              3.0
41                              4.0
53                              2.2
脂质过氧化抑制作用
将Wistar大鼠全脑分离，并在10倍体积的50mM磷酸缓冲溶液(pH＝7.4)(以后称为PBS)中匀浆。将离心过的上层清液再稀释四倍，结果用作脑膜制剂。将膜制剂在载体(0.5％DMSO)或化合物存在下，在37℃温育30分钟，促进自氧化反应。用35％高氯酸终止反应，然后用BIOXYTECH/LPO-586TM过氧化的脂质比色鉴定试剂盒(OXISInternational，Inc.)测量存在于离心过的上层清液中的过氧化的脂质的主要分解产物，即，丙二醛和4-羟基烯醛类的总量，并用作为脂质过氧化的指示剂。从在化合物存在下抑制这些醛类产生的浓度曲线找出IC50值。
结果示于表IV。
                    表IV
化合物编号                      脂质过氧化抑制作用IC50(μM)
26                              0.25
27                              0.46
28                              0.22
29                              0.38
34                              0.80
37                              0.86
38                              3.6
39                              0.72
40                              3.6
41                              0.87
46                              8.6
53                              0.27
58                              0.37
氟苯桂嗪                        42
多巴胺D2受体阻断作用
将57μl从Wistar雄性大鼠(6周龄)纹状体制备的膜组分与化合物和1.0nM[3H]雷氯必利(raclopride)一起在缓冲液中，于25℃温育1小时。将GF/C玻璃滤器(0.1％聚乙烯亚胺处理)用于B/F分离。β板被用于测量放射活性以评价化合物的效果。
结果示于表V中。
               表V
化合物编号                      多巴胺D2受体阻断作用
                                 IC50(nM)
26                               5600
27                               6300
28                               12000
40                               12000
41                               11000
53                               11000
氟苯桂嗪                         228
听原性发作抑制作用
通过Sarro等人的方法[G.B.De Sarro等，《(英国药理学杂志》Br.J.Pharmacol.，93，247(1988)]评价化合物的听原性发作抑制作用。即，溶于10％2-羟基丙基-β-环糊精中的化合物对DBA/2N系小鼠(雄性，3周龄)腹膜内给药。20分钟后，将超声洗涤器用于在至少90dB施加声刺激1分钟。观察疯跑(WR)，阵挛性发作(阵挛)，紧张，和呼吸停止(RA)。从0＝无反应，1＝WR，2＝阵挛，3＝紧张，和4＝RA的发作记分的平均值评价发作抑制作用。结果示于表VI中。
                           表VI
化合物编号                    抗发作作用(抑制率％)(化合物
                              10mg/kg，i.p.)
25                            58
26                            74
27                            55
28                            76
30                            44
31                            74
32                            70
                    表VI(续)
化合物编号                     抗发作作用(抑制率％)(化合物
                               10mg/kg，i.p.)
33                             78
34                             74
35                             74
36                             68
37                             76
38                             92
40                             80
41                             60
42                             50
43                             30
44                             80
45                             44
46                             88
47                             56
48                             70
49                             42
51                             74
53                             46
54                             58
55                             70
56                             64
57                             68
58                             68
急性毒性试验
将药物制剂对ddY小鼠(雄性，6周)静脉内给药。急性毒性的50％致死剂量LD50在给药后至多24小时的死亡率通过常规方法计算。结果示于表VII中。
                     表VII
化合物编号                    LD50(mg/kg，iv)
26                            41
28                            47.3
40                            49.1
41                            36.7
工业实用性
如上所述，具有抑制细胞毒性Ca2+超载和脂质过氧化作用的本发明式(I)的芳基哌啶子基丙醇和芳基哌嗪子基丙醇衍生物是高度安全的，并可用作减轻或治疗局部缺血疾病的药物。

Claims (15)

1. 有式(I)的化合物或其盐，水合物，水合物盐：
Figure C9880218500021
其中R1至R4独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，直链或支链C1-C5烷基；E1表示氧原子，或基团-NR6，其中R6表示氢原子；E2表示氧原子或基团-NR7，其中R7表示氢原子；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氢原子或卤素原子，Q表示未取代的苯基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基，未取代的苯氧基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯氧基，未取代的苯基甲基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基甲基，未取代的C4-C8环烷氧基，或被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的C4-C8环烷氧基；其中当E1表示氧原子或硫原子时，E2不表示氧原子或硫原子。
2.如权利要求1的化合物或其盐，水合物，水合物盐，其中，在式(I)中，R1至R4各自独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；E1表示NH；E2表示氧原子。
3.如权利要求1的化合物或其盐，水合物，水合物盐，其中，在式(I)中，R1至R4各自独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；E1表示氧原子；E2表示NH。
4.如权利要求1的化合物或其盐，水合物，水合物盐，其中，在式(I)中，R1至R4之一是氢原子，而其他各自独立地表示卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基。
5.如权利要求1至4任意一项所要求的化合物或其盐，水合物，水合物盐，其中，在式(I)中，Q表示未取代的苯氧基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯氧基，未取代的苯甲基，或被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯甲基。
6.一种药物组合物，含有作为有效成分的，具有式(I)的化合物或其药用盐，水合物，水合物盐及其载体：
Figure C9880218500031
其中R1至R4独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，直链或支链C1-C5烷基或卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基；E1表示氧原子或基团-NR6，其中R6表示氢原子；E2表示氧原子或基团-NR7，其中R7表示氢原子；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氢原子或卤素原子，Q表示未取代的苯基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基，未取代的苯氧基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯氧基，未取代的苯基甲基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基甲基，未取代的C4-C8环烷氧基，或被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的C4-C8环烷氧基；其中当E1表示氧原子或硫原子时，E2不表示氧原子或硫原子。
7.如权利要求6的药物组合物，其中，在式(I)中，R1至R4各自独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；E1表示NH；E2表示氧原子。
8.如权利要求6的药物组合物，其中，在式(I)中，R1至R4各自独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；E1表示氧原子；E2表示NH。
9.如权利要求6的药物组合物，其中，在式(I)中，R1至R4之一是氢原子，而其他各自独立地表示卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基。
10.如权利要求6至9任意-项所要求的药物组合物，其中，在式(I)中，Q表示未取代的苯氧基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯氧基，未取代的苯甲基，或被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯甲基。
11.式(XII’)化合物的生产方法：
Figure C9880218500051
其中Q’表示未取代的苯基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基，X表示氢原子或卤素原子，该方法包括，使式(XIII)的二苯酮衍生物：
Figure C9880218500052
其中Q’和X如前定义，而L表示可以容易地与氨基交换的基团，与式(XIV)哌嗪衍生物反应：
其中W表示氢原子，苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基或乙酰基，给出式(XV)化合物：
Figure C9880218500054
其中Q’，W和X如前定义，并随后将式(XV)化合物还原并脱保护。
12.生产式(I)化合物的方法：
其中R1至R4独立地表示氢原子，卤素原子，直链或支链C1-C5烷氧基，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；R5表示氢原子，卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基，或直链或支链C1-C5烷基；E1表示氧原子或基团-NR6，其中R6表示氢原子；E2表示氧原子或基团-NR7，其中R7表示氢原子；A表示CH，C(OH)，或氮原子；X表示氢原子或卤素原子，Q表示未取代的苯基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基，未取代的苯氧基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯氧基，未取代的苯基甲基，被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的苯基甲基，未取代的C4-C8环烷氧基，或被选自卤素原子、直链或支链C1-C5烷氧基、直链或支链C1-C5烷基和卤素原子取代的直链或支链C1-C5烷基的取代基取代的C4-C8环烷氧基；其中当E1表示氧原子或硫原子时，E2不表示氧原子或硫原子，
该方法包括使式(IV)化合物：
Figure C9880218500062
其中，X和Q如前定义，或式(X)化合物：
Figure C9880218500071
其中X和Q如前定义，或式(XII)化合物：
其中X和Q如前定义，与式(VIIa)的化合物
Figure C9880218500073
其中，R1至R4，E1和E2如前定义，而R8表示未取代的烷基，取代的烷基，苄基，对甲氧基苄基，苄氧羰基，对甲氧基苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，乙氧羰基，乙酰基，或甲酰基，
或式(VIIb)的化合物
其中，R1至R4，R8，E1和E2如前定义，L表示可以容易地与氨基交换的基团，
Figure C9880218500075
其中，R1至R4，R8，E1和E2如前定义，
并将上述反应中所得的式(VIII’)化合物脱保护：
Figure C9880218500081
其中，R1至R4，R8，E1，E2，A，X和Q如前定义。
13.具有式(I)的化合物或其药用盐、水合物、水合物盐在制备用于减轻和治疗由于局部缺血性疾病，神经变性疾病产生的症状，和从发作，癫痫，偏头痛衍生的症状的药物中的用途：
Figure C9880218500082
其中各基团定义如权利要求6所述。
14.具有式(I)的化合物或其药用盐、水合物、水合物盐在制备用于减轻和治疗由于神经变性疾病产生的症状，和从糖尿病、动脉硬化，和炎性疾病衍生的病状的药物中的用途：
Figure C9880218500083
其中各基团定义如权利要求6所述。
15.具有式(I)的化合物或其药用盐、水合物、水合物盐在制备Ca2+超载抑制组合物中的用途：
Figure C9880218500091
其中各基团定义如权利要求6所述。
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7119184B2 (en) * 1991-08-12 2006-10-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides having A-DNA form and B-DNA form conformational geometry
HUP9904335A3 (en) * 1996-07-22 2001-07-30 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
DK0958280T3 (da) * 1997-10-31 2005-08-29 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol- og arylpiperazinopropanolderivater og farmaceutiske midler der indeholder disse
GB9912416D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US7074934B2 (en) * 2000-06-13 2006-07-11 Tularik Limited Serine protease inhibitors
UA81749C2 (uk) 2001-10-04 2008-02-11 Х. Луннбек А/С Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
WO2003039449A2 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Medical Research Council Modulation of dopaminergic neurons
GB0130696D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Smithkline Beecham Plc Chemical Compounds
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
WO2005007124A2 (en) 2003-07-23 2005-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7504431B2 (en) 2004-04-16 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl amide inhibitors of calcium channel function
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US20100004267A1 (en) * 2006-07-31 2010-01-07 Asubio Pharma Co., Ltd. Liquid preparation
CA2661078A1 (en) * 2006-08-30 2008-03-06 Asubio Pharma Co., Ltd. Lyophilized preparation
MX2010012186A (es) * 2008-05-09 2011-02-22 Univ Emory Antagonistas del receptor nmda para el tratamiento de transtornos neuropsiquitricos.
KR101476379B1 (ko) 2011-11-30 2014-12-29 한국과학기술연구원 페녹시프로판올 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA967965A (en) * 1968-12-24 1975-05-20 Hoffmann-La Roche Limited Aromatic ethers and process for the manufacture thereof
GB1317034A (en) * 1970-11-06 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthiopropyl-piperazine derivatives
JPS5840551B2 (ja) * 1976-08-06 1983-09-06 田辺製薬株式会社 プロパノ−ル誘導体及びその製法
JPS5321227A (en) 1976-08-09 1978-02-27 Chugoku Marine Paints Production of soilproof paints
JPS5697227A (en) * 1979-12-28 1981-08-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd Intracranial hypotensor
US4882330A (en) * 1986-11-21 1989-11-21 A. H. Robins Company, Incorporated 1-aryloxy-4-[((4-aryl)-1-piperazinyl]-2-butanols useful as antiallergy agents
ES2004809A6 (es) * 1987-07-29 1989-02-01 Ferrer Int Procedimiento de obtencion de nuevas 1-(2-(fenilmetil)fenil)piperazinas
US5064838A (en) 1988-01-21 1991-11-12 Merrell Dow Pharmaceuticals 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds as pain relievers
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
TW275614B (zh) * 1993-02-15 1996-05-11 Senju Pharma Co
DE59303583D1 (de) 1993-04-27 1996-10-02 Siemens Ag Verbrennungsaussetzererkennung mit Schlechtwegerkennung
ATE294778T1 (de) 1995-01-23 2005-05-15 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Verbesserung oder heilung von durch ischämischen krankheiten hervorgerufenen symtomen und dafür verwendbare phenylpiperidinverbingungen
ES2174058T3 (es) * 1995-02-28 2002-11-01 Suntory Ltd Derivados de arilpiperidina y arilpiperazina, y farmacos que lo contienen.
PT748800E (pt) * 1995-06-09 2001-10-30 Hoffmann La Roche Derivados de pirimidinadiona pirimidinatriona triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-1-adrenergico
HUT76265A (en) * 1995-10-19 1997-07-28 Gyogyszerkutato Intezet Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0880501A1 (en) * 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
HUP9904335A3 (en) * 1996-07-22 2001-07-30 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Arylpiperidinol and arylpiperidine derivatives and drugs containing the same
WO1998003172A1 (fr) * 1996-07-22 1998-01-29 Suntory Limited Derives arylpiperidinol et arylpiperidine et medicaments les contenant
DK0958280T3 (da) * 1997-10-31 2005-08-29 Daiichi Suntory Pharma Co Ltd Arylpiperidinopropanol- og arylpiperazinopropanolderivater og farmaceutiske midler der indeholder disse

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