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CN107157990B - 利用tor激酶抑制剂治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

本文提供了用于治疗或预防患者中实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括向患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。

Description

利用TOR激酶抑制剂治疗癌症
本申请是申请日为2012年10月18日，申请号为201280062920.5，名称为“利用TOR激酶抑制剂治疗癌症”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求于2011年10月19日提交的第61/549,034号美国临时申请、于2012年1月27日提交的第61/591,401号美国临时申请、于2012年5月15日提交的第61/647,233号美国临时申请以及于2012年5月31日提交的第61/653,436号美国临时申请的优先权，将其各自的全部内容以引用方式并入本文。
1.技术领域
本文提供了用于治疗或预防患者中实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法，包括向患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
2.背景技术
已知异常蛋白磷酸化和疾病的病因或结果之间的联系超过20年。因此，蛋白激酶已成为一组非常重要的药物靶标。参见Cohen,Nature,1:309-315(2002)。多种蛋白激酶抑制剂已在临床上用于治疗多种疾病，如癌症和慢性炎性疾病，包括糖尿病和中风。参见Cohen,Eur.J.Biochem.,268:5001-5010(2001),Protein Kinase Inhibitors for theTreatment of Disease:The Promise and the Problems,Handbook of ExperimentalPharmacology,Springer Berlin Heidelberg,167(2005)。
蛋白激酶为一个庞大且多样的酶家族，其催化蛋白磷酸化并且在细胞信号转导中起关键作用。蛋白激酶可以根据其目标蛋白而发挥正调节或负调节作用。蛋白激酶参与特定信号转导通路，所述通路调节细胞功能，例如但不限于代谢、细胞周期进程、细胞粘附、血管功能、细胞凋亡和血管生成。细胞信号转导失灵已与许多疾病相关，其中最具特征的包括癌症和糖尿病。已充分证明了信号转导由细胞因子的调节以及信号分子与原癌基因和肿瘤抑制基因的关联。类似地，糖尿病和相关病症与蛋白激酶的水平失调之间的联系以得到证实。参见例如Sridhar等人,Pharmaceutical Research,17(11):1345-1353(2000)。病毒感染和与其相关的病症也与蛋白激酶的调节相关。Park等人.Cell 101(7):777-787(2000)。
由于蛋白激酶调节几乎每个细胞过程，包括代谢、细胞增殖、细胞分化和细胞存活，因此其为用于多种疾病状态的治疗性干预的具有吸引力的靶标。例如，其中蛋白激酶起关键作用的细胞周期控制和血管生成是与许多疾病病症相关的细胞过程，所述疾病病症例如但不限于，癌症、炎性疾病、异常血管生成和与其相关的疾病、动脉粥样硬化、黄斑变性、糖尿病、肥胖和疼痛。
蛋白激酶已成为用于治疗癌症的具有吸引力的靶标。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。已提出蛋白激酶参与人类恶性肿瘤的发展可以通过以下进行：(1)基因组重组(例如，慢性骨髓性白血病中的BCR-ABL)，(2)导致组成性活性激酶活性突变，如急性骨髓性白血病及胃肠道肿瘤，(3)致癌基因的活化或肿瘤抑制功能的丧失导致的激酶活性失调，如在具有致癌RAS的癌症中，(4)由过表达导致的激酶活性失调，如在EGFR的情况下，和(5)有助于肿瘤表型发展和维持的生长因子的异位表达。Fabbro等人,Pharmacology&Therapeutics 93:79-98(2002)。
对蛋白激酶通路的复杂性和各种蛋白激酶和激酶通路之中和之间的关系和相互作用的复杂性的阐明强调了开发能够充当对多种激酶或多种激酶通路具有有益活性的蛋白激酶调节剂(modulator)、调控剂(regulator)或抑制剂的药物。因此，仍需要新的激酶调节剂。
称为mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶标)的蛋白(也称为FRAP、RAFTI或RAPT1)是2549个氨基酸的Ser/Thr蛋白激酶，其已显示为调节细胞生长和增殖的mTOR/PI3K/Akt通路中最关键的蛋白之一。Georgakis和Younes Expert Rev.Anticancer Ther.6(1):131-140(2006)。mTOR存在于两种复合物内，mTORC1和mTORC2。虽然mTORC1对雷帕霉素类似物(如替西罗莫司或依维莫司)敏感，但mTORC2对雷帕霉素基本上是不敏感的。值得注意的是，雷帕霉素不是TOR激酶抑制剂。数种mTOR抑制剂已经被评价或正在临床试验中被评价以用于治疗癌症。替西罗莫司在2007年被批准用于肾细胞癌，而西罗莫司在1999年被批准用于预防肾移植排斥反应。依维莫司在2009年被批准用于在血管内皮生长因子受体抑制剂方面已有进展的肾细胞癌患者，在2010年用于需要治疗但不是手术切除的候选者的患者中的与结节性硬化相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)，并且在2011年用于患有不可切除的、局部晚期或转移性疾病的患者中的胰腺来源的进行性神经内分泌肿瘤(PNET)。仍需要抑制mTORC1和mTORC2复合物两者的TOR激酶抑制剂。
本申请的部分2中对任何参考文献的引用或确定不应解释为承认该参考文献为本申请的现有技术。
3.发明概述
本文提供了用于治疗或预防实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法，包括向患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了用于达到完全缓解、部分缓解或病情稳定的实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)、改善NHL的国际工作组标准(IWC)、改善多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)、改善美国东岸癌症临床研究合作组织体能状态(ECOG)或改善GBM的神经肿瘤工作组反应评估(RANO)的方法，包括向患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂是如本文所述的化合物。
通过参照详细描述和实例可以更充分地理解本发明的实施方式，该详细描述和实例意在举例说明非限制性实施方式。
4.详细描述
4.1定义
“烷基”是具有1至10个碳原子，通常地1至8个碳，或在一些实施方式中，1至6个、1至4个或2至6个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和直链或支链非环状烃。代表性的烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和支链烷基包括-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。其中不饱和烷基的实例包括但不限于，乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH7CH3)。烷基可以是取代的或未取代的。在某些实施方式中，当本文所述的烷基被称为“取代的”时，其可以被任何一个或多个取代基取代，所述取代基如见于本文所公开的示例性化合物和实施方式中的取代基，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；B(OH)2或O(烷基)氨基羰基。
“烯基”是具有2至10个碳原子，通常地2至8个碳原子并且包括至少一个碳碳双键的直链或支链非环状烃。代表性的直链和支链(C2-C8)烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-异丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2,3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基等。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。烯基可以是未取代的或取代的。
“环烷基”为具有单个环或多个稠环或桥环的3至10个碳原子的饱和、部分饱和或不饱和环状烃基，其可以任选地被1至3个烷基取代。在一些实施方式中，环烃基具有3至8个环成员，而在其他实施方式中，环碳原子的数目为3至5、3至6或3至7。举例而言，这样的环烷基包括，单环结构，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；或多环或桥环结构，如金刚烷基等。其中不饱和环烃基的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基。环烷基可以是取代的或未取代的。以举例的方式，这样的取代的环烷基包括环己酮等。
“芳基”是具有单个环(例如，苯基)或多个稠环(例如，萘基或蒽基)的6至14个碳原子的芳族碳环基。在一些实施方式中，芳基在基团的环部分包含6-14个碳，在其他实施方式中包含6至12个或甚至6至10个碳原子。特定的芳基包括苯基、联苯基、萘基等。芳基可以是取代的或未取代的。短语“芳基”也包括含有稠环的基团，如稠合芳族-脂族环系统(例如，茚满基、四氢萘基等)。
“杂芳基”是在杂芳环系统中具有1至4个杂原子作为环原子的芳环系统，其中其余原子为碳原子。在一些实施方式中，杂芳基在基团的环部分中含有5至6个环原子，在其他实施方式中含有6至9个或甚至6至10个原子。适合的杂原子包括氧、硫和氮。在某些实施方式中，杂芳环系统为单环或双环。非限定制实例包括但不限于这样的基团：如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基(例如，异苯并呋喃-1,3-二亚胺)、吲哚基、氮杂吲哚基(例如，吡咯并吡啶基或1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基(例如，1H-苯并[d]咪唑基)、咪唑并吡啶基(例如，氮杂苯并咪唑基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、异噁唑并吡啶基、噻萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。
“杂环基”是其中一至四个环原子被杂原子O、S和N独立地替代的芳族(也称为杂芳基)或非芳族环烷基。在一些实施方式中，杂环基包括3至10个环成员，而其他这样的基团具有3至5个、3至6个或3至8个环成员。杂环基还可以在任何环原子处(即，在杂环的任何碳原子或杂原子处)结合于其他基团。杂环基烷基可以是取代的或未取代的。杂环基包括不饱和、部分饱和及饱和环系统，例如，咪唑基、咪唑啉基和咪唑烷基。短语杂环基包括稠环类，包括包含稠合芳族和非芳族基团的那些，例如苯并三唑基、2,3-二氢苯并[l,4]二氧杂环己烯基和苯并[l,3]间二氧杂环戊烯基。该短语还包括含有杂原子的桥联多环系统，例如但不限于奎宁基。杂环基的代表性实例包括但不限于，吖丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、咪唑啉基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基(例如，四氢-2H-吡喃基)、四氢硫代吡喃基、氧硫杂环已烷、二噁烷基(dioxyl)、二噻烷基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、二氢吡啶基、二氢二噻英基(dihydrodithiinyl)、二氢二亚硫酰基、高哌嗪基、奎宁基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、吲哚嗪基、苯并三唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噁嗪基、苯并二噻英基、苯并噁噻英基、苯并噻嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基；例如，1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基)、三唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、萘啶基、蝶啶基、噻萘基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、二氢苯并二氧杂环己烯基、四氢吲哚基、四氢吲唑基、四氢苯并咪唑基、四氢苯并三唑基、四氢吡咯并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基和四氢喹啉基。代表性的取代杂环基可以是单取代的或被取代一次以上，例如但不限于，吡啶基或吗啉基，其为2-、3-、4-、5-或6-取代，或被各种取代基如以下列出的那些双取代。
“环烷基烷基”是式-烷基-环烷基所示的基团，其中烷基和环烷基在上文中定义。取代的环烷基烷基可以在基团的烷基、环烷基或烷基和环烷基部分两者处被取代。代表性的环烷基烷基包括但不限于，环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基。代表性的取代的环烷基烷基可以是单取代的或被取代一次以上。
“芳烷基”是式-烷基-芳基所示的基团，其中烷基和芳基在以上定义。取代的芳烷基可以在基团的烷基、芳基或烷基和芳基部分两者处被取代。代表性的芳烷基包括但不限于苄基和苯乙基和稠合(环烷基芳基)烷基如4-乙基-茚满基。
“杂环基烷基”是式-烷基-杂环基所示的基团，其中烷基和杂环基在以上定义。取代的杂环基烷基可以在基团的烷基、杂环基或烷基和杂环基部分两者处被取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于，4-乙基-吗啉基、4-丙基吗啉基、呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基、四氢呋喃-2-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚-2-基丙基。
“卤素”是氟、氯、溴或碘。
“羟烷基”是如上所述被一个或多个羟基取代的烷基。
“烷氧基”是-O-(烷基)，其中烷基在以上定义。
“烷氧基烷基”是-(烷基)-O-(烷基)，其中烷基在上文中定义。
“氨基”是式-NH2所示的基团。
“烷氨基”是式-NH-烷基或-N(烷基)2所示的基团，其中每个烷基独立地如上所定义。
“羧基”是式-C(O)OH所示的基团。
“氨基羰基”是是式-C(O)N(R#)2、-C(O)NH(R#)或-C(O)NH2所示的基团，其中每个R#独立地为如本文所定义的取代或未取代的烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基。
“酰胺基”是式-NHC(O)(R#)或-N(烷基)C(O)(R#)所示的基团，其中每个烷基和R#独立地如上定义。
“烷基磺酰基氨基”是式-NHSO2(R#)或-N(烷基)SO2(R#)所示的基团，其中每个烷基和R#在以上定义。
“脲”基是式-N(烷基)C(O)N(R#)2、-N(烷基)C(O)NH(R#)、-N(烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(R#)2、-NHC(O)NH(R#)或-NH(CO)NHR#所示的基团，其中每个烷基和R#独立地如上定义。
当本文所述的除烷基以外的化合物称为“取代的”时，其可以被任何适当的取代基或多个取代基取代。取代基的说明性实例是见于本文所公开的示例性化合物和实施方式的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；羟基；烷氧基；烷氧基烷基；氨基；烷氨基；羧基；硝基；氰基；巯基；硫醚；亚胺；酰亚胺；脒；胍；烯胺；氨基羰基；酰胺基；膦酸基；膦；硫羰基；磺酰基；砜；磺酰胺；酮；醛；酯；脲；尿烷；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸酯；硫氰酸酯；氧(＝O)；B(OH)2；O(烷基)氨基羰基；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)；或杂环基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基(例如，苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；芳氧基；芳烷氧基；杂环基氧基；和杂环基烷氧基。
如本文所使用，术语“药学上可接受的(一种或多种)盐”是指由药学上可接受的无毒酸或碱制备的盐，所述无毒酸或碱包括无机酸和碱以及有机酸和碱。TOR激酶抑制剂的适合的药学上可接受的碱加成盐包括但不限于由铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌制成的金属盐，或由赖氨酸、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因制成的有机盐。适合的无毒酸包括但不限于，无机和有机酸，如乙酸、海藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、半乳糖醛酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、丙酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸。具体的无毒酸包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和甲磺酸。因此，具体盐的实例包括盐酸盐和甲磺酸盐。其他的盐是本领域公知的，参见例如，Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)或Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版.,MackPublishing,Easton PA(1995)。
如本文所使用且除非另有说明，术语“包合物”是指呈晶格形式的TOR激酶抑制剂或其盐，其含有将客体分子(例如，溶剂或水)捕获在其中的空间(例如，通道)，或其中TOR激酶抑制剂为客体分子的晶格。
如本文所使用且除非另有说明，术语“溶剂化物”是指进一步包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的TOR激酶抑制剂或其盐。在一种实施方式中，溶剂化物为水合物。
如本文所使用且除非另有说明，术语“水合物”是指进一步包括化学计量或非化学计量的通过非共价分子间力结合的水的TOR激酶抑制剂或其盐。
如本文所使用且除非另有说明，术语“前药”是指可以在生物条件(体外或体内)下水解、氧化或反应以提供活性化合物，尤其是TOR激酶抑制剂的TOR激酶抑制剂衍生物。前药的实例包括但不限于，TOR激酶抑制剂的衍生物和代谢物，其包括可生物水解部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。在某些实施方式中，具有羧基官能基的化合物的前药是羧酸的低级烷基酯。羧酸酯通过酯化分子上存在的任意羧酸部分而容易地形成。前药可以通常使用公知方法制备，如Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery第6版(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)和Design and Application ofProdrugs(H.Bundgaard编著,1985,Harwood Academic Publishers Gmfh)所述的方法。
如本文所使用且除非另有说明，术语“立体异构体”或“立体异构纯”是指TOR激酶抑制剂的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的相反对映异构体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含该化合物的其他非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含按重量计多于约80％的化合物的一种立体异构体和按重量计少于约20％的化合物的其他立体异构体，按重量计多于约90％的化合物的一种立体异构体和按重量计少于约10％的化合物的其他立体异构体，按重量计多于约95％的化合物的一种立体异构体和按重量计少于约5％的化合物的其他立体异构体，或按重量计多于约97％的化合物的一种立体异构体和按重量计少于约3％的化合物的其他立体异构体。TOR激酶抑制剂可以具有手性中心并且可以作为外消旋体、单个对映异构体或非对映异构体及其混合物存在。所有该异构形式均包括在本文公开的实施方式中，包括其混合物。这样的TOR激酶抑制剂的立体异构纯形式的使用，以及那些形式的混合物的使用涵盖在本文所公开的实施方式中。例如，包含等量或不等量的特定TOR激酶抑制剂的对映异构体的混合物可用于本文公开的方法和组合物中。这些异构体可以经不对称合成或使用标准技术如手性柱或手性拆分剂来拆分。参见例如Jacques,J.等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel编,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN,1972)。
还应注意，TOR激酶抑制剂可以包括E和Z异构体或其混合物，以及顺式和反式异构体或其混合物。在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂分离为顺式或反式异构体。在其他实施方式中，TOR激酶抑制剂是顺式和反式异构体的混合物。
“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构形式的浓度将取决于化合物存在的环境，并且可以根据例如化合物是否为固体或在有机或水性溶液中而不同。例如，在水性溶液中，吡唑可以显示以下异构形式，其称为彼此的互变异构体：
Figure BDA0001289695440000091
如本领域技术人员容易地理解的，多种官能团和其他结构可以显示互变异构现象，并且TOR激酶抑制剂的所有互变异构体在本发明的范围内。
应注意，TOR激酶抑制剂可以在一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以使用放射性同位素进行放射性标记，所述放射性同位素例如氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)，或可以是同位素富集的，如使用氘(2H)、碳-13(13C)或氮-15(15N)进行同位素富集。如本文所使用的，“同位素体(isotopologue)”是同位素富集的化合物。术语“同位素富集的”是指具有不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集的”还可以指含有至少一种不同于原子的天然同位素组成的同位素组成的原子的化合物。术语“同位素组成”是指给定的原子存在的每种同位素的量。放射性标记和同位素富集的化合物可用作治疗剂，例如，癌症和炎症治疗剂、研究试剂(例如，结合分析试剂)和诊断试剂(例如，体内显像剂)。如本文所述的TOR激酶抑制剂的所有同位素变体，无论是否具有放射性，均旨在涵盖于本文提供的实施方式的范围内。在一些实施方式中，提供了TOR激酶抑制剂的同位素体，例如，同位素体为氘、碳-13或氮-15富集的TOR激酶抑制剂。
如本文所使用的“晚期实体瘤”是指已经局部扩散或转移或扩散到身体的另外部分的实体瘤。
如本文所使用的“治疗”是指完全或部分减轻与障碍或疾病(例如，实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)相关的症状，或减缓或阻止那些症状的进一步进展或恶化。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
如本文所使用的“预防”是指完全或部分地预防疾病或障碍(例如，实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤)或其症状的发作、复发或扩散。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
与TOR激酶抑制剂相关的术语“有效量”是指能够在患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤或具有患实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的风险的受试者中完全或部分减轻与实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤相关的症状，或减缓或组织症状的进一步进展或恶化，或治疗或预防实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的量。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。TOR激酶抑制剂的有效量，例如在药物组合物中，可以为将显示希望的效果的水平；例如，在用于口服和肠胃外给予的单位剂量中约0.005mg/kg受试者体重至约100mg/kg患者体重。如对本领域技术人员将显而易见的，预期本文公开的有效量的TOR激酶抑制剂可以根据所治疗的适应症的严重程度而变化。
如本文所使用的术语“患者”和“受试者”包括动物，包括但不限于以下的动物：如牛、猴、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠，在一种实施方式中包括哺乳动物，在另一种实施方式中包括人类。在一种实施方式中，“患者”或“受试者”是患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的人类。在一种实施方式中，患者是患有组织学上或细胞学上确证的晚期非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤或晚期不可切除的实体瘤的人类，包括已经对标准抗癌治疗有进展(或不能耐受)或未经标准抗癌治疗的受试者。在一种实施方式中，“患者”或“受试者”是先前已接受乳房切除术或先前已经受一种或多种以下治疗的乳腺癌患者：化疗(包括辅助化疗(AC))(例如，阿霉素、氨柔比星、环磷酰胺、长春瑞滨、甲氨蝶呤或5-氟脲嘧啶)、紫杉烷治疗(例如多西紫杉醇或紫杉醇)、ER受体调节剂治疗(例如他莫昔芬或氟维司群)、促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂治疗(例如
Figure BDA0001289695440000101
)、HER2/neu受体定向抗体治疗(例如，曲妥珠单抗)、血管内皮生长因子A抑制剂治疗(例如贝伐单抗)、芳香化酶抑制剂治疗(例如阿那曲唑、来曲唑或依西美坦)、抗-IGFR mAb治疗、PI3K抑制剂治疗、吉西他滨治疗、Mek抑制剂治疗、cMet抑制剂治疗(例如ARC197)、PI3K/mTor抑制剂治疗(例如XL765)、卡培他滨治疗或全乳外部光束放射治疗(WB XRT)。
在实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的情况下，治疗可以通过抑制或延缓疾病进展、抑制肿瘤生长、降低或消退原发性和/或继发性肿瘤生长、缓解肿瘤相关症状、提高生活质量、抑制肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，如导致类癌瘤综合征的那些)、降低内分泌激素标志物(例如，嗜铬粒蛋白、胃泌素、血清素、和/或胰高血糖素)、原发性和/或继发性肿瘤的延缓出现或复发、原发性和/或继发性肿瘤的减缓发展、原发性和/或继发性肿瘤的出现减少、疾病的继发性影响减缓或严重性降低、肿瘤生长停止和/或肿瘤消退、疾病进展时间(TTP)增加、无进展生存率(PFS)增加、总生存率(OS)增加来评价。如本文所使用的OS是指由于任何病因的从随机化到死亡的时间，并且在意图治疗的群体中测量。如本文所使用的TTP是指从随机化到客观肿瘤进展的时间；TTP不包括死亡。如本文所使用，PFS是指从随机化直到客观肿瘤进展或死亡的时间。在一种实施方式中，PFS率将使用Kaplan-Meier估计来计算。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在某些实施方式中，实体瘤的治疗可以通过实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)来评估(参见Thereasse P.等人.New Guidelines to Evaluate the Response toTreatment in Solid Tumors.J.of the National Cancer Institute；2000；(92)205-216和Eisenhauer E.A.,Therasse P.,Bogaerts J.等人.New response evaluationcriteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(版本1.1).EuropeanJ.Cancer；2009；(45)228-247)。靶标和非靶标病变中的肿瘤反应与出现或不出现新病变的所有可能组合的总体反应如下：
靶标病变 非靶标病变 新病变 总体反应
CR CR 无 CR
CR 不完全缓解/SD 无 PR
PR 非-PD 无 PR
SD 非-PD 无 SD
PD 任何 有或无 PD
任意 PD 有或无 PD
任意 任意 有 PD
CR＝完全缓解；PR＝部分缓解；SD＝病情稳定；和PD＝疾病进展。
对于靶标病变的评价，完全缓解(CR)是所有靶标病变消失；部分缓解(PR)是以基线总最长直径作为参照，靶标病变的最长直径总和至少降低30％；疾病进展(PD)是以从开始治疗或出现一个或多个新病变以来所记录的最小总最长直径作为参照，靶标病变的最长直径的总和至少增大20％；且病情稳定(SD)为以从开始治疗以来所记录的最小总最长直径作为参照，既不足以降低至对部分缓解合格，也不足以增大至对疾病进展合格。
对于非靶标病变的评价，完全缓解(CR)是所有非靶标病变消失且肿瘤标志物水平正常化；不完全缓解/病情稳定(SD)是一个或多个非靶标病变持续和/或肿瘤标志物水平维持在正常限度以上；疾病进展(PD)是出现一个或多个新病变和/或现有的非靶标病变明确进展。
在某些实施方式中，淋巴瘤的治疗可以由非霍奇金淋巴瘤(NHL)的国际工作组标准(IWC)(参见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等人.Revised Response Criteria forMalignant Lymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)，使用以下显示的反应和终点定义来评价：
Figure BDA0001289695440000121
缩写：CR，完全缓解；FDG，[18F]氟脱氧葡萄糖；PET，正电子发射计算机断层扫描；CT，计算机断层扫描；PR，部分缓解；SPD，直径乘积总和；SD，病情稳定；PD，疾病进展。
Figure BDA0001289695440000131
缩写：CR：完全缓解；PR：部分缓解
在一种实施方式中，淋巴瘤的终点为临床益处的证据。临床益处可以反应生活质量的改善，或患者症状、输注需求、频繁感染或其他参数减少。到淋巴瘤相关症状的再现或进展的时间可以用于该终点中。
在某些实施方式中，多发性骨髓瘤的治疗可以通过多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS等人.International uniformresponse criteria for multiple骨髓瘤.Leukemia,2006；(10)10:1-7)，使用以下所示的反应和终点定义来评估：
Figure BDA0001289695440000132
Figure BDA0001289695440000141
缩写：CR，完全缓解；FLC，游离轻链；PR，部分缓解；SD，病情稳定；sCR，严格完全缓解；VGPR，非常好的部分缓解；a所有反应类别均需要在建立任何新治疗之前的任何时间进行的两个连续评估；如果进行了射线照相研究，所有类别也需要无已知的进行性或新的骨病变迹象。不需要以射线照相研究来满足这些反应要求；b不需要用重复骨髓活检来证实；c克隆细胞的存在/不存在基于κ/λ比。通过免疫组织化学和/或免疫荧光得到的异常κ/λ比需要最少100个浆细胞用于分析。反映异常克隆的存在的异常比例为κ/λ>4:1或<1:2。d可测量的疾病由以下测量中的至少一种定义：骨髓浆细胞≥30％；血清M-蛋白≥1g/dl(≥10gm/l)[10g/l]；尿液M-蛋白≥200mg/24h；血清FLC分析：涉及的FLC水平≥10mg/dl(≥100mg/l)；条件是血清FLC比异常。
以下所述的程序、惯例和定义为实施神经肿瘤学反应评估(RANO)工作组关于高级神经胶质瘤的反应标准的建议提供指导(Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人.Updated response assessment criteria for highgrade gliomas:Responseassessment in neuro-oncology working group.J Clin Oncol2010；28:1963-1972)。针对时间点反应标准(TPR)的RANO标准的主要修改可以包括加入用于限定糖皮质激素剂量变化的操作惯例，并且受试者的临床恶化组分的去除集中于目标放射学评估上。基线MRI扫描并定义为在手术后休息期结束时、在重新开始化合物治疗之前进行的评估。基线MRI用作用于评估完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的参考。然而，在基线处或在随后的评估中获得的最小SPD(垂直直径乘积的总和)将命名为最低点评估并用作用于测定进展的参考。在任何方案限定的MRI扫描的前5天，受试者不接受糖皮质激素或接受稳定剂量的糖皮质激素。稳定剂量被定义为在MRI扫描之前连续5天的相同每日剂量。如果开具的糖皮质激素剂量在基线扫描前5天内变化，则需要糖皮质激素使用满足上述标准的新的基线扫描。将使用以下定义。
可测量的病变：可测量的病变是可以二维地测量的对比增强病变。测量由最大增强肿瘤直径(也称为最长直径，LD)组成。在同一影象上测量最大垂直直径。二维测量的十字线应交叉并计算这些直径的乘积。
最小直径：T1-加权影象，其中各部分为5mm，具有1mm空白。可测量的病变的最小LD设置为5mm乘5mm。入选和/或命名为靶标病变可以需要更大的直径。在基线后，变得比测量的最低要求更小或变得不再可经受二维测量的靶标病变将在5mm的缺省值下针对5mm以下的每个直径记录。消失的病变将记录为0mm乘0mm。
多中心病变：被视为多中心(与连续相对)的病变为其中在两个(或多个)病变之间有正常介入脑组织的病变。对于具有离散的增强病灶的多中心病变，方法为分别测量满足入选标准的每个增强病变。如果在两个(或多个)病变之间没有正常脑组织，则将其视为相同病变。
不可测量的病变：不满足如上定义的可测量的疾病的标准的所有病变，以及所有非增强和其他真正不可测量的病变将被视为不可测量的病变。不可测量的病变包括小于规定的最小直径(即，小于5mm乘5mm)的增强的病灶、非增强病变(例如，如在T1加权对比后、T2加权或流体衰减反转回复[fluid-attenuation fluidinversion recovery，FLAIR]影像上所见的)、出血性或显著囊性或坏死性病变及软脑膜肿瘤。出血性病变通常具有固有T1加权高信号，其会被误解为增强肿瘤，且出于该原因，可以检查对比前T1加权影像以排除基线或区间亚急性出血。
在基线处，病变将如下分类：靶标病变：高达5个可测量的病变可以选作靶标病变，其各自测量为至少10mm乘5mm，代表受试者的疾病；非靶标病变：所有其他病变，包括所有不可测量的病变(包括质量效应和T2/FLAIR结果)和未选作靶标病变的任何可测量的病变。在基线处，靶标病变将如可测量的病变的定义中所述进行测量，并且测定所有靶标病变的SPD。所有其他病变的存在将进行证明。在所有治疗后评价下，病变作为靶标和非靶标病变的基线分类将保持，并且病变将以随时间推移一致的方式证明和描述(例如，以源文件和eCRF的相同顺序记录)。所有可测量的和不可测量的病变在研究的持续过程中必须使用与在基线处相同的技术评估(例如，受试者应在相同的MRI扫描仪上或至少使用相同的磁强度成像)以降低解释变化的困难。在每次评估时，将测量靶标病变并计算SPD。将分别定性评估非靶标病变并且将证明新病变(如果有的话)。在每次评价时，将针对靶标病变、非靶标病变和新病变测定时间点反应。即使仅评估病变的子集，也可以确定肿瘤进展。然而，除非观察到进展，否则当评估所有病变时才可以测定目标状态(病情稳定、PR或CR)。
CR和PR的总体时间点反应的证实评估将在下一个定期评估中进行，但如果扫描具有<28天的间隔，则可以不进行确证。最佳反应与证实要求一起将来自该系列时间点。
在某些实施方式中，实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌或乳腺癌)的治疗可以通过在使用TOR激酶抑制剂治疗之前、过程中和/或之后的循环血液和/或肿瘤细胞和/或皮肤活检或肿瘤活检/吸出物中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制来评估。例如，S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制在B细胞、T细胞和/或单核细胞中评估。在其他实施方式中，实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)的治疗可以通过在使用TOR激酶抑制剂治疗之前、过程中和/或之后的皮肤样品和/或肿瘤活检/吸出物中的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制来评估，如通过评估作为DNA损伤路径的生物标志物的pDNA-PK S2056的量来评估。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在一种实施方式中，皮肤样品通过UV光照射。在极端情况下，完全抑制在本文中称为预防或化学预防。在该情况下，术语“预防”包括预防临床上明显的全部实体瘤的发作或预防实体瘤的临床前明显阶段的开始。该定义还旨在包括预防向恶性细胞的转化或阻止或逆转恶化前细胞向恶性细胞的进展。这包括预防性治疗具有患上实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)的风险的那些。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
4.2附图的简要描述
图1提供了化合物1(图1A)和化合物2(图1B)针对某些NHL细胞系的GI50值。
图2描绘了化合物1和化合物2对某些NHL细胞系的细胞凋亡的作用。
图3描绘了化合物2对某些多发性骨髓瘤细胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。
图4描绘了化合物1对某些多发性骨髓瘤细胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。
图5描绘了化合物2对某些多发性骨髓瘤细胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。
图6描绘了化合物1对某些多发性骨髓瘤细胞系的增殖(A)和生存力(B)的作用。
图7A描绘了化合物1在不同亚型(ER+/Her2-、ER+/Her2+、ER-/Her2+和三阴性(TN))的乳腺癌细胞系中的效能。图7B描绘了化合物1敏感性与乳腺癌细胞系中ER、HER、PIK3CA和TP53状态的相互关系。
图8描绘了化合物1对具有不同的雷帕霉素敏感性的细胞系的增殖的作用。
图9描绘了化合物1在NCI-H441非小细胞肺癌模型中的抗肿瘤活性。
图10A和图10B描绘了化合物1使用不同的给药模式在U87MG人类胶质母细胞瘤异种移植物模型中的抗肿瘤活性。图10C描绘了通过TUNEL染色对U87MG肿瘤中的凋亡细胞进行的定量。图10D和图10E分别描绘了U87MG肿瘤中的Ki67和CD31的定量。
图11描绘了在U87MG人类胶质母细胞瘤异种移植物模型中的小鼠的体重变化。
图12描绘了化合物2在每天一次的给药模式下在U87MG人类胶质母细胞瘤异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
图13描绘了化合物2在每天两次的给药模式下在U87MG人类胶质母细胞瘤异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
图14描绘了化合物1在U87MG颅内胶质母细胞瘤模型中的Kaplan-Meier生存率图。
图15描绘了化合物1在G144癌症干细胞衍生的颅内胶质母细胞瘤模型中的抗肿瘤活性。
图16描绘了化合物2在U87MG颅内胶质母细胞瘤模型中的Kaplan-Meier生存率图。
图17描绘了化合物1在Hep3B2.1-7正位肝模型中的功效。
图18描绘了化合物1对Hep3B2.1-7正位肝模型中的肿瘤尺寸的影响。
图19描绘了化合物1在SCID小鼠中的NCI-H929人类浆细胞骨髓瘤异种移植物模型中的功效。
图20描绘了化合物1在SCID小鼠中的HCT-116人类结肠直肠癌异种移植物模型中的抗肿瘤活性。
图21描绘了部分A受试者的基线特征。
图22描绘了部分A加速(1+5)剂量递增设计和DLT定义。
图23描绘了最常见化合物1相关不良事件(总频率>20％)和所有相关3/4级事件(N＝28)。
图24描绘了胰岛素和C-肽的高血糖症相关的升高。
图25描绘了在第15天时人类受试者中的化合物1的平均(±SD)稳态血浆浓度。
图26描绘了人类受试者的血液中的剂量相关的TOR路径抑制。
图27描绘了患有ER+/Her2-乳腺癌的患者的放射学反应。该受试者显示在2个治疗周期后的第一次再次出现(restaging)时靶标病变减少30％。
图28描绘了最佳靶标病变反应(n＝19；9名受试者不再次出现(7名早期退出/PD；1名不合格；1名骨髓瘤))。
图29描绘了剂量水平、治疗持续时间和最佳总体反应(n＝27*)。
4.3 TOR激酶抑制剂
本文提供的化合物通常称为“TOR激酶抑制剂”。在一个具体实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括雷帕霉素或雷帕霉素类似物(rapalog)。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(I)的化合物：
Figure BDA0001289695440000181
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
X、Y和Z在每次出现时独立地为N或CR3，其中X、Y和Z中的至少一个为N且X、Y和Z中的至少一个为CR3；
-A-B-Q-一起形成–CHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-或C(O)NR3；
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或–N(R4)2；和
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-CH2C(O)O-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)CH2O-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)O-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NR3-的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中Y为CR3的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Z为N且Y为CR3的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Z为N且Y为CH的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Z为CH且Y为N的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中Y和Z为CH且X为N的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中X和Y为CH且Z为N的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚、或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下基团取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z为N且Y为CH、R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基、L为直接键且R2为取代或未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z为N且Y为CH、R1为取代或未取代的芳基、L为直接键且R2为取代或未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z为N且Y为CH、R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z为N且Y为CH、R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂是其中-A-B-Q-一起形成-C(O)NH-、X和Z为N且Y为CH、R1为取代的苯基、L为直接键并且R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且R2为被以下基团取代的C1-8烷基：取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为苯基、萘基、茚满基或联苯基，其各自可以任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为苯基、萘基或联苯基，其各自可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、-CF3、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg或-SO2NRgRh，其中每个Rg和Rh独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A为具有一个、两个、三个或四个独立地选自由N、O和S组成的群组的杂原子的5-至6-元单环杂芳环，该单环杂芳环可以任选地被一个或多个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri或-SO2NRiRj，其中每个Ri和Rj独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基；或A为具有一个、两个、三个或四个选自由N、O和S组成的群组的8-至10元双环杂芳环，并且可以任选地被一个、两个或三个各自独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-6烷基、氨基、氨基C1-12烷基、卤素、羟基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-12烷氧基、芳氧基、芳基C1-12烷氧基、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk或-SO2NRkRl，其中每个Rk和Rl独立地选自由以下组成的群组：氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基或杂芳基C1-6烷基，且R2为被以下取代的C1-8烷基：取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Y均为N且Z为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，且R2为取代或未取代的甲基、未取代的乙基、未取代的丙基或乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Y均为N且Z为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂芳基，且R2为乙酰胺。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X为N且Y和Z均为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为(2,5′-二-1H-苯并咪唑)-5-甲酰胺，且R2为H。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Z之一为CH且另一个为N，Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，L为直接键，R1为未取代的吡啶，且R2为H、甲基或取代的乙基。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NH-，R1为H、C1-8烷基、C2-8烯基、芳基或环烷基，且L为NH。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中X和Z均为N且Y为CH，-A-B-Q-为-C(O)NR3-，R2为H，取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基，并且L为NH。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中R1为取代或未取代的噁唑烷酮。
在另一种实施方式中，式(I)所示的TOR激酶抑制剂不包括以下一种或多种化合物：1,7-二氢-2-苯基-8H-嘌呤8-酮、1,2-二氢-3-苯基-6H-咪唑并[4,5-e]-1,2,4-三嗪-6-酮、1,3-二氢-6-(4-吡啶基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-1,3-二氢-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、3-[2,3-二氢-2-氧-3-(4-吡啶基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基]-苯甲酰胺、1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1,3-二氢-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、N-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-N'-[4-(1,2,3,4-四氢-2-氧吡啶并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1-萘基]-脲、N-[4-(2,3-二氢-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-萘基]-N'-[5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-脲、1,3-二氢-5-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮、1,3-二氢-5-苯氧基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-1-甲基-6-苯基-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、1,3-二氢-5-(1H-咪唑并l-1-基)2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮、6-(2,3-二氢-2-氧-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-甲基-2(1H)-喹啉酮和7,8-二氢-8-氧-2-苯基-9H-嘌呤-9-乙酸。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ia)的化合物：
Figure BDA0001289695440000231
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
Y为N或CR3；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R3为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基烷基、-NHR4或–N(R4)2；且
R4在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中Y为CH的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ia)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中Y为CH，L为直接键，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，并且R2为被以下取代的C1-8烷基：取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ib)的化合物：
Figure BDA0001289695440000241
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ib)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ic)的化合物：
Figure BDA0001289695440000261
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ic)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂剂包括具有下式(Id)的化合物：
Figure BDA0001289695440000271
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中,式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的杂芳基化合物是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Id)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ie)的化合物：
Figure BDA0001289695440000291
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ie)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(If)的化合物：
Figure BDA0001289695440000301
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(If)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(Ig)的化合物：
Figure BDA0001289695440000321
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
L为直接键、NH或O；
R1为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基或取代或未取代的萘基。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的喹啉、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的噻吩。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为被以下取代的甲基或乙基的那些：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为H的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为未取代的C1-8烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为被一个或多个选自以下的取代基取代的C1-8烷基的那些：烷氧基、氨基、羟基、环烷基或杂环基烷基。
在另一种实施方式中，式(Ig)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的芳基且R2为取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基的那些。
代表性的式(I)所示的TOR激酶抑制剂包括来自表A的化合物。
表A
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-6-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(4-(甲磺酰基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(萘-1-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苄基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(4-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丁基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-羟乙基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮；
3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(3-甲基丁-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环丙基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-新戊基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(3-异丙基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-3-(1-羟基-3-甲基丁-2-基)-5-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(2-羟基-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-二苯甲基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯基丙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-异丙基-2-甲氧基苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(3-甲氧基苄基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-1-甲基-3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(2-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环戊基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-氟苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(3-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(喹啉-5-基)-1-(四氢-2H-吡喃-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(异喹啉-5-基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
1-异丙基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(4-(甲磺酰基)苯基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-4-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-甲基-1-((R)-1-苯乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氟苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(喹啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(哌啶-4-基甲基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-(吡啶-3-基)乙基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(4-(2-氧-3-(1-苯乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺酰胺；
6-(3-(甲磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-氨基苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(二甲基氨基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-苯基-6-(喹啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(1-苯乙基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
N-(3-(2-氧-3-(1-苯乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)甲磺酰胺；
6-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(1-苯乙基)-5-(喹啉-5-基)噁唑并[5,4-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环戊基甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-异丙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-异丁基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
5-(3-羟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
4-(3-(3-甲氧基苄基)-2-氧-2,3-二氢噁唑并[5,4-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-环戊基-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-环己基-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸甲酯；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-甲基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(羟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-异丙基苯甲酰胺；
1-(2-羟乙基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲哚-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
3-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(4-(氨基甲基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲腈；
1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-N-乙基苯甲酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酸；
6-(4-羟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-苯乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吡唑-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1-氧异吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(哌啶-4-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-氨基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-羟基吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-((1r,4r)-4-羟基环己基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酸；
2-(4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯基)乙酰胺；
1-(环己基甲基)-6-(2-氧吲哚啉-6-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(3-(环己基甲基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)-3-甲基苯甲酸；
N-甲基-4-(2-氧-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
4-(2-氧-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
7-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-氧-3-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)苯甲酰胺；
6-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((1r,4r)-4-羟基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2H-四唑-5-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-羟基吡啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1r,4r)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((1s,4s)-4-甲氧基环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1r,4r)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(((1s,4s)-4-羟基环己基)甲基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(吗啉基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(4-(噁唑-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-((1s,4s)-4-(羟甲基)环己基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-吡唑-4-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮二盐酸盐；
6-(4-(5-(2-羟基丙-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
4-(2-甲氧基-1-(2-吗啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺盐酸盐；
4-(1-((1s,4s)-4-羟基环己基)-2-甲氧基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)苯甲酰胺；
6-(4-羟苯基)-1-((1s,4s)-4-(甲氧基甲基)环己基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-6-(4-羟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-苯并[d]咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-(5-(羟甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-5-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(4-羟苯基)-1-((5-氧吡咯烷-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1s,4s)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((二甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(吡咯烷-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(2-氨基苯并咪唑并l-5-基)-1-(环己基甲基)-4-咪唑啉并[4,5-b]吡嗪-2-酮盐酸盐；
6-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-(哌啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(哌啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
1-(环己基甲基)-6-(2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(2-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-((甲基氨基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲基-2-吗啉基丙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-吗啉基丙-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-羟苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己甲酰胺；
(1s,4s)-4-(6-(4-羟苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己甲酰胺；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-氧吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(吡咯烷-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(3-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(5-(2-羟乙基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(嘧啶-5-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氟吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-氨基吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(2-氧吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-3-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(羟甲基)噻吩-2-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-(((1r,4r)-4-甲氧基环己基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4,5-二甲基-1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉基-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己甲酰胺；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(5-(氨基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(环己基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-羟苯基)-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮盐酸盐；
6-(3-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
1-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-吗啉基-2-氧乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(1-苯乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮；
(1r,4r)-4-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-2-氧-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-1-基)环己甲酰胺；和
6-(4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(II)的化合物：
Figure BDA0001289695440000461
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C＝N-或-C(R2)＝CHNH-；
L为直接键、NH或O；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)CH2C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)CH2NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C＝N-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-C(R2)＝CHNH-的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中L为直接键的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1为取代的芳基的那些，所述芳基如苯基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R1为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些，所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基的那些，所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基那些，所述取代的芳基如被卤素、卤烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基的那些，所述取代的杂环基烷基如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-且R2为未取代的芳基的那些，所述未取代的芳基如未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1为取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶且R2为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1为取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、R2为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、L为直接键、R1为取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、R2为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1为取代或未取代的芳基、如取代或未取代的苯基且R2为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1为取代或未取代的芳基、如取代或未取代的苯基、R2为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、L为直接键、R1为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基、R2为取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基且R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1为取代或未取代的杂芳基、L为直接键且R2为取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂是其中-X-A-B-Y-一起形成-N(R2)C(O)NH-、R1为取代或未取代的芳基、L为直接键且R2为取代或未取代的C1-8烷基或取代或未取代的环烷基的那些。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中R2为取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中R2为取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(II)所示的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-去氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中、TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIa)的化合物：
Figure BDA0001289695440000491
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基、取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些，所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基的那些，所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如被卤素、卤烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基的那些，所述取代的杂环基烷基如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、8,9-二氢-8-氧-9-苯基-2-(3-吡啶基)-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、2-(4-硝基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺或2-甲基-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中R2为取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中R2为取代或未取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(IIa)所示的TOR激酶抑制剂不包括(2′R)-2′-去氧-2′-氟-2′-C-甲基核苷。
在一种实施方式中,TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIb)的化合物：
Figure BDA0001289695440000501
Figure BDA0001289695440000511
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
为–C(R2)＝CH-NH-或–N(R2)-CH＝N-；
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些，所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基的那些，所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如被卤素、卤烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基的那些，所述取代的杂环基烷基如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中
Figure BDA0001289695440000521
为–C(R2)＝CH-NH-且R2为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中
Figure BDA0001289695440000522
为–N(R2)-CH＝N-且R2为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基如苯基且R2为取代的芳基如取代的苯基的那些。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括9-苄基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、9-[2,3-双[(苯甲酰氧基)甲基]环丁基]-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苄基-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-(丙-1-烯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(2-羟乙基)-2-苯基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟丙基)-2-甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-(3-羟丙基)-2-(三氟甲基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺、9-苯基甲基-9H-嘌呤-2,6-二甲酰胺、2-甲基-9-苯基甲基-9H-嘌呤-6-甲酰胺或2-甲基-9-β-D-呋喃核糖基-9H-嘌呤-6-甲酰胺。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中当
Figure BDA0001289695440000523
为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的环丁基。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中当
Figure BDA0001289695440000524
为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的呋喃糖苷。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中当
Figure BDA0001289695440000525
为-C(R2)＝CH-NH-时，R2为取代的嘧啶。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中当为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的氧杂环丁烷。
在另一种实施方式中，式(IIb)所示的TOR激酶抑制剂不包括如下化合物，其中当
Figure BDA0001289695440000527
为-N(R2)-CH＝N-时，R2为取代的环戊基或杂环戊基。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IIc)的化合物：
Figure BDA0001289695440000531
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些，所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基的那些，所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如被卤素、卤烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基的那些，所述取代的杂环基烷基如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IIc)所示的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IId)的化合物：
Figure BDA0001289695440000541
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基烷基；且
R3和R4独立地为H或C1-8烷基。
在一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的杂芳基的那些，所述取代或未取代的杂芳基如取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吲哚或取代或未取代的喹啉。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R1为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环戊基。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的C1-8烷基的那些，所述取代的C1-8烷基如–CH2C6H5。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为未取代的C1-8烷基的那些，所述未取代的C1-8烷基如未取代的甲基。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的芳基的那些，所述取代或未取代的芳基如取代或未取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的芳基的那些，所述取代的芳基如被卤素、卤烷基或烷氧基取代的苯基。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代或未取代的环烷基的那些，所述取代或未取代的环烷基如取代或未取代的环己基或取代或未取代的环庚基。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R2为取代的杂环基烷基的那些，所述取代的杂环基烷基如取代的哌啶。
在另一种实施方式中，式(IId)所示的TOR激酶抑制剂是其中R3和R4为H的那些。
代表性的式(II)所示的TOR激酶抑制剂包括来自表B的化合物。
表B
9-苄基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N-甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧-9-苯基-2-(吡啶-2-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
N,N-二甲基-8-氧-9-苯基-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-甲基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-邻甲苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-(4-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环庚基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(喹啉-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-环戊基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(4-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苄基-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氯苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(3-硝基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-8-氧-9-苯基-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氟吡啶-3-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1-苄基哌啶-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-8-氧-2-(吡啶-3-基)-7H-嘌呤9(8H)-基)哌啶-1-羧酸苄酯；
9-环己基-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(3-(三氟甲氧基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-苯基-2-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
6-氧-8-苯基-2-(吡啶-3-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
6-氧-8-苯基-2-(吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
2-(3-氨基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环戊基-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-叔丁基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
[2-(3-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氢嘌呤6-基)]-N-甲基甲酰胺；
2-苯基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-4-甲酰胺；
[2-(3-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧(7-氢嘌呤6-基)]-N,N-二甲基甲酰胺；
2-(3-羟苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-羟基环己基)-8-氧-2-(吡啶-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-9H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-异丙基-2-(3-羟基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤2-基)苯甲酸甲酯；
2-(2-氯-3-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氰基-苯基)-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
4-[6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基-苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤2-基]-苯甲酸；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤2-基)苯甲酸甲酯；
3-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤2-基)苯甲酸；
2-(3-羟苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-乙基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,5-二氯苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-氨基甲酰基苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,6-二氯苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-5-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氯苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(羟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(羟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氟-3-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-氟-3-羟苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[4-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(1-羟基-异丙基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(4-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-硝基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,4-二氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-{3-[(甲磺酰基)氨基]苯基}-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氯苯基)-8-氧-2-(3-吡啶基)-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
8-氧-2-(3-吡啶基)-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(3-氯-2-氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-三氟甲基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3,4-三氟苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(乙酰氨基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-(2-甲氧基苯基)-6-氧-5,6,7,8-四氢蝶啶-4-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-4-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-吡唑-3-基-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(4-氨基环己基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[3-(二氟甲基)苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-[5-(二氟甲基)-2-氟苯基]-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(6-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑并l-6-基-8-氧-9-[2-(三氟甲基)苯基]-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(5-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
反式-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤2-基氨基)氨基甲酸环己酯；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-3-基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(顺式)-4-(6-氨基甲酰基-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤2-基氨基)氨基甲酸环己酯；
2-(反式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-氯吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(顺式-4-羟基环己基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-((1H-咪唑并l-1-基)甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(吡咯烷-2-基甲基氨基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟乙基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-2-(2-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
9-(联苯基-2-基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-氟苯基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(羟甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-(羟甲基)苯基氨基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-叔丁基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(2-苯氧基苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲唑-4-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(2-羟基吡啶-3-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑并l-1-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环己基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-咪唑并l-2-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-1-基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-异丙基苯基)-8-氧-2-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-9-(2-(三氟甲基)苯基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-甲氧基苯基)-2-(2-(甲硫基)-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-吲哚-5-基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(环己基甲基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-异丁基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(顺式-4-甲氧基环己基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-环己基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-(1H-吲哚-4-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-环己基-2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-环戊基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(哌啶-4-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-环己基-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-苯并咪唑并l-6-基-9-(反式-4-甲氧基环己基)-8-氧-7-氢嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-(顺式-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
9-(反式-4-氨基环己基)-2-(3-羟苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-(2-异丁基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(R)-2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
(S)-2-(3-羟苯基)-8-氧-9-(四氢呋喃-3-基)-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-(氨基甲基)苯基)-9-(2-甲氧基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-9-(2-异丙基苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-9-(顺式-4-甲氧基环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；
2-(3-羟苯基)-9-((1r,4r)-4-(甲氧基甲基)环己基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺；和
9-(2-异丙基苯基)-2-(4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-8-氧-8,9-二氢-7H-嘌呤-6-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(III)的化合物：
Figure BDA0001289695440000621
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；
R3和R4各自独立地为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的环烷基烷基，或R3和R4与其连接的原子一起形成取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基；
或R2和R3和R4中的一个与其连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基，
其中在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括以下描绘的化合物，即：
Figure BDA0001289695440000631
6-(4-羟苯基)-4-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
Figure BDA0001289695440000632
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
或
Figure BDA0001289695440000633
(R)-6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-3-(环己基甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。在一种实施方式中，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其各自任选地被取代。在一些实施方式中、R1为被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基或吡唑基)、卤素(例如，氟)、氨基羰基、氰基、羟烷基(例如、羟丙基)和羟基。在其他实施方式中，R1为被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代的吡啶基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基、-OR和-NR2，其中每个R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其各自任选地被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中每个R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，R1为
Figure BDA0001289695440000641
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素(例如，氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；且n为0-3。本领域技术人员将理解任意取代基R’可以连接于稠环系统中的任意环中的任意适合的原子。本领域技术人员将理解R1的连接键(由等分波浪线表示)可以连接于稠环系统中的任意环中的任意原子。
在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，R1为
Figure BDA0001289695440000642
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；且n为0-3。
在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-环烷基。例如，R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，各自任选地被取代。
在其他实施方式中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure BDA0001289695440000651
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；且p为0-3。
在一些这样的实施方式中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
Figure BDA0001289695440000652
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基；且p为0-1。
在式(III)所示的化合物的一些其他实施方式中，R2和R3和R4之一与其连接的原子一起形成取代或未取代的杂环基。例如，在一些实施方式中，式(III)所示的化合物为
Figure BDA0001289695440000653
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R”为H、OR或取代或未取代的C1-4烷基；且R1如本文所定义。
在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，R3和R4均为H。在其他实施方式中，R3和R4之一为H且另一个不为H。在其他实施方式中，R3和R4之一为C1-4烷基(例如，甲基)且另一个为H。在其他实施方式中，R3和R4均为C1-4烷基(例如，甲基)。
在一些这样的如上所述的实施方式中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其各自任选地被取代。在一些实施方式中，R1为被一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基和羟基。在其他实施方式中，R1为被一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代的吡啶基：氰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、羟烷基、卤素、氨基羰基、-OR和-NR2，其中每个R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，其任选地被一个或多个独立地选自由以下组成的群组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(III)所示的化合物具有本文中所述的R1基团和本文中所述的R2基团。
在式(III)所示的化合物的一些实施方式中，浓度为10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合至少约50％。式(III)所示的化合物可以在任何合适的分析系统中显示为以上激酶的抑制剂。
代表性的式(III)所示的TOR激酶抑制剂包括来自表C的化合物。
表C.
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(2-甲氧基乙基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
3-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲腈；
5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
6-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(4-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
4-(环丙基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环戊烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丁烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
7'-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1'H-螺[环丙烷-1,2'-吡嗪并[2,3-b]吡嗪]-3'(4'H)-酮；
(R)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(6-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
4-(2-甲氧基乙基)-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-乙基-3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-4-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)-2-甲基吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3,3-二甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(反式-4-甲氧基环己基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-(顺式-4-甲氧基环己基)-6-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-6-甲基氰基吡啶；
6-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙酰基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基-3-吡啶基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
4-(反式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(顺式-4-羟基环己基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-3-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环戊基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-新戊基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-异丁基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-甲基-6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(哌啶-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-3-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(3aS,2R)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2R,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aR)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(2S,3aS)-2-甲氧基-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢呋喃-2-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-3-甲基-6,11,4a-三氢哌嗪并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢哌啶并[1,2-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-吗啉基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(环己基甲基)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(四氢呋喃-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-苯基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-[6-(1-羟基-异丙基)-3-吡啶基]-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-氨基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
9-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-6,11,4a-三氢吗啉并[4,3-e]吡嗪并[2,3-b]吡嗪-5-酮；
6-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
8-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)-5,10,3a-三氢吡嗪并[2,3-b]吡咯烷并[1,2-e]吡嗪-4-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
6-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
6-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂包括具有下式(IV)的化合物：
Figure BDA0001289695440000751
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药，其中：
R1为取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基或取代或未取代的杂环基烷基；
R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、取代或未取代的芳烷基或取代或未取代的环烷基烷基；
R3为H或取代或未取代的C1-8烷基，
其中在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂不包括以下描绘的7-(4-羟苯基)-1-(3-甲氧基苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮：
Figure BDA0001289695440000761
在式(IV)所示的化合物的一些实施方式中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其各自任选地被取代。在一些实施方式中，R1为被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基或吡唑基)、氨基羰基、卤素(例如，氟)、氰基、羟烷基和羟基。在其他实施方式中，R1为被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代的吡啶基：取代或未取代的C1-8烷基(例如，甲基)、取代或未取代的杂环基(例如，取代或未取代的三唑基)、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基(例如，羟丙基)、-OR和-NR2，其中每个R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在一些实施方式中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，任选地被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2，其中R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在一些实施方式中，R1为
Figure BDA0001289695440000762
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)、卤素(例如，氟)、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；且n为0-3。本领域技术人员将理解，任意取代基R’可以连接于稠环系统中的任意环的任意适合的原子。
在式(IV)所示的化合物的一些实施方式中，R1为
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基；R’在每次出现时独立地为取代或未取代的C1-4烷基、卤素、氰基、-OR或-NR2；m为0-3；且n为0-3。
在式(IV)所示的化合物的一些实施方式中，R2为H、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-杂环基、取代或未取代的C1-4烷基-芳基或取代或未取代的C1-4烷基-环烷基.例如、R2为H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、(C1-4烷基)-苯基、(C1-4烷基)-环丙基、(C1-4烷基)-环丁基、(C1-4烷基)-环戊基、(C1-4烷基)-环己基、(C1-4烷基)-吡咯烷基、(C1-4烷基)-哌啶基、(C1-4烷基)-哌嗪基、(C1-4烷基)-吗啉基、(C1-4烷基)-四氢呋喃基或(C1-4烷基)-四氢吡喃基，各自任选地被取代。
在其他实施方式中,R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)、
Figure BDA0001289695440000772
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-4烷基(例如，甲基)；且p为0-3。
在式(IV)所示的化合物的其他实施方式中，R2为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)(OR)，
其中R在每次出现时独立地为H或取代或未取代的C1-2烷基；R’在每次出现时独立地为H、-OR、氰基或取代或未取代的C1-2烷基；且p为0-1。
在式(IV)所示的化合物的其他实施方式中，R3为H。
在本文所述的一些这样的实施方式中，R1为取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。例如，R1为苯基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、吲唑基、吲哚基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、吡啶基、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2(3H)-酮基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基或吡唑基，其各自任选地被取代。在一些实施方式中、R1为被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代的苯基：取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、氨基羰基、卤素、氰基、羟烷基和羟基。在其他实施方式中，R1为被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代的吡啶基：C1-8烷基、取代或未取代的杂环基、卤素、氨基羰基、氰基、羟烷基、-OR和-NR2，其中每个R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。在其他实施方式中，R1为1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基或苯并咪唑基，任选地被一个或多个独立地选自以下组成的群组的取代基取代：取代或未取代的C1-8烷基和-NR2,，其中R独立地为H或取代或未取代的C1-4烷基。
在某些实施方式中，式(IV)所示的化合物具有本文所述的R1基团和本文所述的R2基团。
在式(IV)所示的化合物的一些实施方式中，浓度为10μM的化合物抑制mTOR、DNA-PK或PI3K或其组合至少约50％。式(IV)所示的化合物可以在任何合适的分析系统中显示为以上激酶的抑制剂。
代表性的式(IV)所示的TOR激酶抑制剂包括来自表D的化合物。
表D.
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-苯并[d]咪唑并l-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(顺式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-乙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-((反式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-羟基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(反式-4-羟基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-异丙基-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(5-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-羟基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
5-(8-异丙基-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-羟基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(嘧啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(1H-吲唑-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(吡啶-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-甲基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
2-(2-羟基丙-2-基)-5-(8-(反式-4-甲氧基环己基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶1-氧化物；
4-甲基-5-(7-氧-8-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)吡啶酰胺；
5-(8-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
7-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-((7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
3-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
5-(8-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-氧-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)-4-甲基吡啶酰胺；
3-((7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-2-氧-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-1(2H)-基)甲基)苯甲腈；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲唑-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-吗啉基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-异丙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(顺式-4-羟基环己基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
4-(7-氧-8-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-5,6,7,8-四氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2-基)苯甲酰胺；
7-(1H-吲唑-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3R)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1R,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((1S,3S)-3-甲氧基环戊基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-5-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-乙基-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(1H-吲哚-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((顺式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(7-甲基-2-氧-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑并l-5-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-苄基-7-(2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(反式-4-甲氧基环己基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(5-氟-2-甲基-4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(3-氟-2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(2-甲氧基乙基)-7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((反式-4-甲氧基环己基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(环戊基甲基)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(1-羟乙基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(2-羟基丙-2-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲氧基丙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-甲基-2-(甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(R)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
(S)-7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3-甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-3,3-二甲基-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-氨基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑并l-6-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(2-甲基-4-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
7-(4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-1-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；
1-(1-羟基丙-2-基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮；和
1-(2-羟乙基)-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮，
及其药学上可接受的盐、包合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体和前药。
4.4制备TOR激酶抑制剂的方法
TOR激酶抑制剂可以通过标准熟知的合成方法获得，参见例如March,J.AdvancedOrganic Chemistry；Reactions Mechanisms,and Structure,4th ed.,1992。因此，用于制备式(III)所示的化合物和中间体的起始原料可商购或可以使用已知的合成方法和试剂由市售材料制备。
制备式(I)所示的化合物的具体方法公开于2011年7月19日授权的第7,981,893号美国专利中，将其全部内容以引用方式并入本文。制备式(II)所示的化合物的具体方法公开于2011年6月28日颁发的第7,968,556号美国专利中，将其全部内容以引用方式并入本文。制备式(III)和式(IV)所示的化合物的具体方法公开于2009年10月26日提交的第2010/0216781号美国公开和2010年10月25日提交的第2011/0137028号美国公开中，将其全部内容以引用方式并入本文。
4.5使用方法
本文提供了用于治疗或预防实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法，包括向患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在一种实施方式中，实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤具有雷帕霉素抗性。
在一种实施方式中，非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、急性髓性白血病(AML)、套细胞淋巴瘤(MCL)或ALK+间变性大细胞淋巴瘤。在一种实施方式中，非霍奇金淋巴瘤是晚期实体非霍奇金淋巴瘤。
在一种实施方式中，实体瘤为神经内分泌肿瘤。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤为肠来源的神经内分泌肿瘤。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤具有非胰腺来源。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤具有肠的非胰腺来源。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤具有未知的原发性来源。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤为症状性内分泌产生肿瘤(symptomatic endocrine producing tumor)或非功能性肿瘤(nonfunctional tumor)。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤为局部不可切除、转移性中度、分化良好、低度(1级)或中度(2级)。
在一种实施方式中，实体瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在另一种实施方式中，实体瘤为多形性成胶质细胞瘤(GBM)。
在另一种实施方式中，实体瘤为肝细胞癌(HCC)。
在另一种实施方式中，实体瘤为乳腺癌。在一种实施方式中，乳腺癌为雌激素受体阳性(ER+、ER+/Her2-或ER+/Her2+)。在一种实施方式中，乳腺癌为雌激素受体阴性(ER-/Her2+)。在一种实施方式中，乳腺癌为三阴性(TN)(不表达对应于雌激素受体(ER)、孕酮受体(PR)的基因和/或蛋白，且不过表达Her2/neu蛋白的乳腺癌)。
在另一种实施方式中，实体瘤为结肠直肠癌(CRC)。
在另一种实施方式中，实体瘤为唾液腺癌。
在另一种实施方式中，实体瘤为胰腺癌。
在另一种实施方式中，实体瘤为囊腺癌。
在另一种实施方式中，实体瘤为肾上腺癌。
在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在一种实施方式中，实体瘤为晚期实体瘤。
在一种实施方式中，晚期实体瘤为神经内分泌肿瘤。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤为肠来源的神经内分泌肿瘤。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤具有非胰腺来源。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤具有肠的非胰腺来源。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤具有未知的原发性来源。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤为症状性内分泌产生肿瘤或非功能性肿瘤。在某些实施方式中，神经内分泌肿瘤为局部不可切除、转移性中度、分化良好、低度(1级)或中度(2级)。
在一种实施方式中，晚期实体瘤为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为多形性成胶质细胞瘤(GBM)。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为肝细胞癌(HCC)。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为乳腺癌。在一种实施方式中，晚期实体瘤为雌激素受体阳性(ER+、ER+/Her2-或ER+/Her2+)乳腺癌。在一种实施方式中，晚期实体瘤为ER+/Her2-乳腺癌。在一种实施方式中，晚期实体瘤为ER+/Her2+乳腺癌。在一种实施方式中，晚期实体瘤为ER-/Her2+乳腺癌。在一种实施方式中，晚期实体瘤为三阴性(TN)乳腺癌。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为结肠直肠癌(CRC)。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为唾液腺癌。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为胰腺癌。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为囊腺癌。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为肾上腺癌。
在另一种实施方式中，晚期实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在一种实施方式中，非霍奇金淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一种实施方式中，本文提供了在患者中达到完全缓解、部分缓解或病情稳定的实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本文提供了提高如通过Kaplan-Meier估计确定的无进展生存率的方法。
在一种实施方式中，本文提供了在患者中预防或延迟疾病进展的实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在一种实施方式中，疾病进展的预防或延迟通过例如与治疗前相比-30％和+20％之间的靶标病变的总尺寸变化来表征或实现。在另一种实施方式中，靶标病变的尺寸变化为与治疗前相比总尺寸降低30％以上，例如靶标病变尺寸降低50％以上。在另一种实施方式中，预防通过非靶标病变与治疗前相比尺寸减小或进展延迟来表征或实现。在一种实施方式中，预防通过靶标病变与治疗前相比数量减少来实现或表征。在另一种实施方式中，预防通过非靶标病变与治疗前相比数量减少或质量降低来实现或表征。在一种实施方式中，预防通过靶标病变与治疗前相比不存在或消失来实现或表征。在另一种实施方式中，预防通过非靶标病变与治疗前相比不存在或消失来实现或表征。在另一种实施方式中，预防通过新病变与治疗前相比得到预防来实现或表征。在另一种实施方式中，预防通过疾病进展的临床征象或症状(如癌症相关的恶病质或疼痛增强)与治疗前相比得到预防来实现或表征。
在某些实施方式中，本文提供了与治疗前相比降低患者的靶标病变的尺寸的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了与治疗前相比降低患者的非靶标病变的尺寸的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了与治疗前相比实现患者的靶标病变的数量降低的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了与治疗前相比实现患者的非靶标病变的数量降低的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了实现患者的所有靶标病变均不存在的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了实现患者的所有非靶标病变均不存在的方法，包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在某些实施方式中，本文提供了治疗实体瘤(如晚期实体瘤)的方法，所述方法包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂，其中治疗导致如实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)所确定的完全缓解、部分缓解或病情稳定。
在某些实施方式中，本文提供了治疗实体瘤(如晚期实体瘤)的方法，所述方法包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂，其中治疗导致与治疗前相比，靶标病变尺寸降低、非靶标病变尺寸降低和/或不存在新靶标和/或非靶标病变。
在某些实施方式中，本文提供了治疗实体瘤(如晚期实体瘤)的方法，所述方法包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂，其中治疗导致临床进展(如癌症相关的恶病质或疼痛增强)的预防或延迟。
在另一种实施方式中，本文提供了诱导患者的NHL的国际工作组标准(IWC)(参见Cheson BD,Pfistner B,Juweid,ME等人Revised Response Criteria for MalignantLymphoma.J.Clin.Oncol:2007:(25)579-586)表征的治疗反应的方法，包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本文提供了实现患者的如NHL的国际工作组标准(IWC)确定的完全缓解、部分缓解或病情稳定的方法，包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本文提供了实现患者的如NHL的国际工作组标准(IWC)所确定的总生存率、无进展的生存率、无事件生存率、进展时间、无疾病生存率或无淋巴瘤生存率的增加的方法，包括向患有非霍奇金淋巴瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了诱导患者的使用多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)(参见Durie BGM,Harousseau J-L,Miguel JS等人.International uniformresponse criteria for multiple myeloma.Leukemia,2006；(10)10:1-7)评估的治疗反应的方法，包括向患有多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本文提供了实现患者的如通过多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)确定的严格完全缓解、完全缓解或非常好的部分缓解的方法，包括向患有多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本文提供了实现患者的总生存率、无进展的生存率、无事件生存率、进展时间或无疾病生存率的增加的方法，包括向患有多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了诱导患者的使用GBM的神经肿瘤学工作组反应评估(RANO)(参见Wen P.,Macdonald,DR.,Reardon,DA.等人.Updated responseassessment criteria for highgrade gliomas:Response assessment in neuro-oncology working group.J.Clin.Oncol.2010；28:1963-1972)评估的治疗反应的方法，包括向患有多形性成胶质细胞瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在一种实施方式中，RANO将用于在GBM类型中从第1天起建立在6个月时无进展的受试者相对于功效可评价的受试者的比例。
在另一种实施方式中，本文提供了改善患者的美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)体能状态的方法，包括向患有肿瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了诱导患者的通过正电子发射计算机断层扫描(PET)结果评估的治疗反应的方法，包括向患有肿瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文提供了治疗实体瘤(如晚期实体瘤)的方法，所述方法包括向患有实体瘤(如晚期实体瘤)的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂，其中治疗导致例如通过PET成像测量的肿瘤代谢活性降低。
在另一种实施方式中，本文提供了诱导通过类癌瘤综合症相关症状(如腹泻和/或潮红)减少和/或内分泌激素标志物(如嗜铬粒蛋白、胃泌素、血清素和/或胰高血糖素)减少来评估的治疗反应的方法。
在一种实施方式中，本文提供了抑制患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，其包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在一些这样的实施方式中，磷酸化的抑制在患者的生物样品中(如在循环血和/或肿瘤细胞、皮肤活检物和/或肿瘤活检物或吸出物)进行评估。在这样的实施方式中，磷酸化的抑制量通过比较给予TOR激酶抑制剂之前和之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量来评估。在某些实施方式中，本文提供了测量患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的S6RP、4E-BP1或AKT磷酸化抑制的方法，其包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂，测量所述患者中磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，并将所述磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量与患者在给予有效量的TOR激酶抑制剂之前的量进行比较。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在一些实施方式中，S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制在B细胞、T细胞和/或单核细胞中进行评估。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的生物样品中的S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的方法，其包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂并比较给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后的生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量，其中在给予所述TOR激酶抑制剂之后获得的所述生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT比在给予所述TOR激酶抑制剂之前获得的所述生物样品中的磷酸化的S6RP、4E-BP1和/或AKT的量更少表示抑制。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在一些实施方式中，S6RP、4E-BP1和/或AKT的磷酸化的抑制在B细胞、T细胞和/或单核细胞中进行评估。
在一种实施方式中，本文提供了抑制患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，其包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在一些实施方式中，DNA-PK抑制在患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的皮肤中进行评估，在一个实例中，在所述患者的UV光照射的皮肤样品中进行评估。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在另一种实施方式中，DNA-PK抑制在患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的肿瘤活检物或吸出物中进行评估。在一种实施方式中，通过测量给予TOR激酶抑制剂之前和之后的磷酸化的DNA-PK S2056(也称为pDNA-PK S2056)的量来评估抑制。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在某些实施方式中，本文提供了测量患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的皮肤样品中的DNA-PK S2056磷酸化的抑制的方法，其包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂，测量存在于皮肤样品中的磷酸化的DNA-PK S2056的量并且将所述磷酸化的DNA-PK S2056的量与给予有效量的TOR激酶抑制剂之前的来自所述患者的皮肤样品中的量进行比较。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在一种实施方式中，皮肤样品经UV光照射。
在某些实施方式中，本文提供了抑制患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者的皮肤样品中的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的方法，其包括给予所述患者有效量的TOR激酶抑制剂并比较给予所述TOR激酶抑制剂之前和之后所获得的患者的生物样品中的磷酸化的DNA-PK的量，其中在给予所述TOR激酶抑制剂之后获得的所述生物样品中的磷酸化的DNA-PK比在给予所述TOR激酶抑制剂之前获得的所述生物样品中的磷酸化的DNA-PK的量更少表示抑制。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在一些实施方式中，TOR激酶抑制剂是如本文所述的化合物。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂是式(I)、(II)、(III)或(IV)所示的化合物。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂是式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(II)、(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IId)、(III)或(IV)所示的化合物。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂是来自表A、B、C或D的化合物。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂是化合物1(本文中阐述的具有分子式C21H27N5O3的TOR激酶抑制剂)。在一种实施方式中，TOR激酶抑制剂是化合物2(本文中阐述的具有分子式C16H16N8O的TOR激酶抑制剂)。在一种实施方式中，化合物1为7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-((1r,4r)-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并-[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。在另一种实施方式中，化合物2为1-乙基-7-(2-甲基-6-(1H-1,2,4-三唑-3-基)吡啶-3-基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮。
TOR激酶抑制剂可与放射治疗或手术组合。在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂给予正在经受放射治疗的患者、先前已经受放射治疗的患者或将要经受放射治疗的患者。在某些实施方式中，TOR激酶抑制剂给予已接受肿瘤移除手术的患者。
本文进一步提供了治疗先前已针对实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤进行治疗，但对标准治疗无反应的患者，以及先前未经治疗的患者的方法。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。本文进一步提供了治疗已进行手术以尝试治疗所讨论的病症的患者以及未经手术的患者的方法。由于患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者具有异质临床表现和不同的临床结果，因此给予患者的治疗可以根据他/她的预后而不同。熟练的临床医生将能够容易地不经过度实验而确定可有效用于治疗患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的个别患者的具体第二药剂、手术类型和不基于药物的标准治疗的类型。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在某些实施方式中，本文提供的方法包括使用包括本文提供的TOR激酶抑制剂的试剂盒。
在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的方法，包括向患有的实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂，其中所述TOR激酶抑制剂是本文提供的试剂盒的组分。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在某些实施方式中，本文提供了监测患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者对TOR激酶抑制剂的反应的方法，包括向患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的患者给予有效量的TOR激酶抑制剂并评估疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的减小、肿瘤相关症状的缓解、生活质量的改善、肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，如促成类癌瘤综合症的那些)的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的延迟出现、原发性和/或继发性肿瘤的减缓发展、原发性和/或继发性肿瘤的减少出现、疾病的继发性效应减缓或严重程度降低、停滞的肿瘤生长和/或肿瘤消退、S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制或DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制，其中所述TOR激酶抑制剂和评估治疗反应的工具是本文提供的试剂盒的组件。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制可以通过多种方法使用磷酸化特异性抗体在血液、皮肤、肿瘤和/或血液中的循环肿瘤细胞(CTC)中测量，所述方法包括流式细胞术、ELISA、免疫组织化学(IHC)、免疫荧光(If)。DNA-PK活性的抑制可以通过监测DNA-PK的底物(如DNA-PK本身和XRCC4)的磷酸化在血液、皮肤和/或血液中的循环肿瘤细胞(CTC)中测量。DNA-PK活性的抑制还可以通过监测双链DNA损伤在组织和或细胞(如以上提及的那些)中的积聚来测量。
在另外的实施方式中，实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤是其中PI3K/mTOR路径被活化的那些。在另一种实施方式中，实体瘤(食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)是其中PI3K/mTOR路径被活化的那些。在某些实施方式中，实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤是其中PI3K/mTOR通路由于PTEN缺失、PIK3CA突变或EGFR过表达或其组合而活化的那些。在另一种实施方式中，实体瘤(例如，食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤)是其中PI3K/mTOR路径由于PTEN缺失、PIK3CA突变或EGFR过表达或其组合而活化的那些。
4.6药物组合物及给予途径
本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制剂的组合物和包含有效量的TOR激酶抑制剂及其药学上可接受的载体或溶媒的组合物。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物适用于口服、经肠胃外、经粘膜、经皮或局部给予。
TOR激酶抑制剂可以以常规制剂形式口服或经肠胃外给予患者，所述常规制剂形式如胶囊、微囊、片剂、颗粒剂、散剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂、混悬剂和糖浆。适合的制剂可以使用常规的有机或无机添加剂，通过通常采用的方法来制备，所述有机或无机添加剂如赋形剂(例如，蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)、粘合剂(例如，纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)、崩解剂(例如，淀粉、羧基甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石或月桂基硫酸钠)、芳香剂(例如，柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘子粉)、防腐剂(例如，苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、尼泊金甲酯或尼泊金丙酯)、稳定剂(例如，柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)、助悬剂(例如，甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)、分散剂(例如，羟丙基甲基纤维素)、稀释剂(例如，水)和底蜡(例如，可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。药物组合物中的TOR激酶抑制剂的有效量可以在将显示希望的效果的水平；例如，在用于口服和经肠胃外给予的单位剂量中约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重。
待给予患者的TOR激酶抑制剂的剂量相当广泛地可变并且可以容许卫生保健从业者判断。一般地，TOR激酶抑制剂可以约0.005mg/kg患者体重至约10mg/kg患者体重的剂量一天一至四次给予患者，但是以上剂量可以根据患者的年龄、体重和医学病症和给予类型而适当变化。在一种实施方式中，剂量为约0.01mg/kg患者体重至约5mg/kg患者体重、约0.05mg/kg患者体重至约1mg/kg患者体重、约0.1mg/kg患者体重至约0.75mg/kg患者体重或约0.25mg/kg患者体重至约0.5mg/kg患者体重。在一种实施方式中，每天给予一个剂量。在另一种实施方式中，每天给予两个剂量。在任何给定的情况下，给予的TOR激酶抑制剂的量将取决于诸如活性组分的溶解度、使用的制剂和给予途径等因素。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的患者给予约0.375mg/天至约750mg/天、约0.75mg/天至约375mg/天、约3.75mg/天至约75mg/天、约7.5mg/天至约55mg/天或约18mg/天至约37mg/天的TOR激酶抑制剂。在具体实施方式中，本文公开的方法包括给予需要其的患者15mg/天、30mg/天、45mg/天或60mg/天的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，本文公开的方法包括给予需要其的患者0.5mg/天、1mg/天、2mg/天、4mg/天、8mg/天、16mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天或40mg/天的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了用于治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的患者给予约0.1mg/天至约1200mg/天、约1mg/天至约100mg/天、约10mg/天至约1200mg/天、约10mg/天至约100mg/天、约100mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约1200mg/天、约600mg/天至约1200mg/天、约400mg/天至约800mg/天或约600mg/天至约800mg/天的TOR激酶抑制剂。在具体实施方式中，本文公开的方法包括给予需要其的患者0.1mg/天、0.5mg/天、1mg/天、10mg/天、15mg/天、20mg/天、30mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、75mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、200mg/天、250mg/天、300mg/天、400mg/天、600mg/天或800mg/天的TOR激酶抑制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了包含约0.1mg和约2000mg、约1mg和200mg、约35mg和约1400mg、约125mg和约1000mg、约250mg和约1000mg或约500mg和约1000mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在具体实施方式中，本文提供了包含约0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、45mg、50mg、60mg、75mg、100mg、125mg、150mg、200mg、250mg、300mg、400mg、600mg或800mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
在另一种实施方式中，本文提供了包含0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg或1400mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。在具体实施方式中，本文提供了包含10mg、15mg、20mg、30mg、45mg或60mg的TOR激酶抑制剂的单位剂量制剂。
TOR激酶抑制剂可以每天给予一次、两次、三次、四次或更多次。
TOR激酶抑制剂可以出于便利的原因而口服给予。在一种实施方式中，当口服给予时，TOR激酶抑制剂与膳食和水一起给予。在另一种实施方式中，TOR激酶抑制剂分散在水或果汁(例如，苹果汁或橙汁)中并作为混悬剂口服给予。在另一种实施方式中，当口服给予时，TOR激酶抑制剂在禁食状态下给予。
TOR激酶抑制剂还可以经皮内、经肌内、经腹膜内、经皮肤、经静脉、经皮下、经鼻内、经硬膜外、经舌下、经大脑内、经阴道内、经皮、经直肠、经粘膜、通过吸入或局部给予耳、鼻、眼或皮肤。给予模式由卫生保健从业者判断，并且可以部分取决于医学病症的位点。
在一种实施方式中，本文提供了含有TOR激酶抑制剂而不含另外的载体、赋形剂或溶媒的胶囊。
在另一种实施方式中，本文提供了包含有效量的TOR激酶抑制剂和药学上可接受的载体或溶媒的组合物，其中药学上可接受的载体或溶媒可以包括赋形剂、稀释剂或其混合物。在一种实施方式中，组合物为药物组合物。
组合物可以是片剂、咀嚼片、胶囊、溶液、肠胃外溶液、锭剂、栓剂和混悬剂等的形式。组合物可以经配制而在剂量单位中含有每日剂量或每日剂量的适宜部分，所述剂量单位可以是单一片剂或胶囊或适宜体积的液体。在一种实施方式中，溶液由水溶性盐如盐酸盐来制备。一般地，所有组合物均根据药物化学中的已知方法制备。胶囊可以通过将TOR激酶抑制剂与适合的载体或稀释剂混合并用适当量的混合物填充胶囊来制备。常用的载体和稀释剂包括但不限于，惰性粉状物质，如多种不同的淀粉；粉状纤维素，尤其是结晶和微晶纤维素；糖，如果糖、甘露醇和蔗糖；谷粉；和类似的可食用粉末。
片剂可以通过直接压制、湿法造粒或干法造粒来制备。其制剂通常加入稀释剂、粘合剂、润滑剂及崩解剂以及该化合物。典型的稀释剂包括，例如，多种类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸钙、无机盐(如氯化钠)和糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。在一种实施方式中，药物组合物是不含乳糖的。典型的片剂粘合剂为以下物质，如淀粉、明胶和糖(如乳糖、果糖、葡萄糖等)。天然和合成树胶也是适宜的，其包括阿拉伯胶、藻酸盐、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。聚乙二醇、乙基纤维素和蜡也可以充当粘合剂。
片剂制剂中的润滑剂可能需要润滑剂以防止片剂和冲压机粘在模具中。润滑剂可以选自这样的滑的固体，如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。片剂崩解剂是在润湿时膨胀以使片剂破碎并释放化合物的物质。其包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶和树胶。更具体地，可以使用例如玉米和马铃薯淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、木纤维素、粉状天然海绵、阴离子交换树脂、藻酸、瓜尔树胶、柑橘渣和羧基甲基纤维素以及月桂基硫酸钠。片剂可以包覆有作为香味剂和密封剂的糖，或包覆有成膜保护剂以改变片剂的溶解性质。组合物还可以配制成咀嚼片，例如通过在制剂中使用物质如甘露醇配制。
当希望作为栓剂给予TOR激酶抑制剂时，可以使用典型的基质。可可脂是传统的栓剂基质，其可以通过加入蜡以轻微升高其熔点而改变。特别地包含各种分子量的聚乙二醇的水可混溶性栓剂基质广泛使用。
TOR激酶抑制剂的作用可以通过适当的制剂而延迟或延长。例如，TOR激酶抑制剂缓慢溶解的小丸可以被制备并加入片剂或胶囊剂中或作为缓释可植入装置。该技术还包括制备数种不同溶解速率的小丸并使用小丸的混合物填充胶囊。片剂或胶囊剂可以包覆有在可预测的期间抵抗溶解的膜。即使是肠胃外制剂也可以通过将TOR激酶抑制剂溶解或悬浮在允许其缓慢分散于血清中的油性或乳化的溶媒中制备成长效的。
4.7试剂盒
在某些实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂的试剂盒。在具体实施方式中，本文提供了在密封容器中包括单位剂型的试剂盒，所述单位剂型包含TOR激酶抑制剂，其中所述单位剂型包含约1mg至约100mg的TOR激酶抑制剂。在具体实施方式中，本文提供了在密封容器中包括单位剂型的试剂盒，所述单位剂型包含TOR激酶抑制剂，其中所述单位剂型包含约5mg、约20mg或约50mg的TOR激酶抑制剂。
在其他实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂及用于监测患者对给予所述TOR激酶抑制剂的反应的工具的试剂盒。在某些实施方式中，患者患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在具体实施方式中，测量的患者反应是疾病进展的抑制、肿瘤生长的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的减小、肿瘤相关症状的缓解、生活质量的改善、肿瘤分泌因子(包括肿瘤分泌激素，如促成类癌瘤综合症的那些)的抑制、原发性和/或继发性肿瘤的延迟出现、原发性和/或继发性肿瘤的减缓发展、原发性和/或继发性肿瘤的减少出现、疾病的继发性效应减缓或严重程度降低、停滞的肿瘤生长和/或肿瘤消退。
在其他实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂及用于监测患者对给予所述TOR激酶抑制剂的反应的工具的试剂盒，其中所述反应为实体瘤反应评价标准(RECIST1.1)、NHL的国际工作组标准(IWC)、多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)、美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)体能状态或GBM的神经肿瘤学工作组反应评估(RANO)。
在其他实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂和用于测量患者的S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化抑制量的工具的试剂盒。在某些实施方式中，试剂盒包括用于测量患者的循环血或肿瘤细胞和/或皮肤活检物或肿瘤活检物/吸出物中的S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制的工具。在某些实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂和用于测量如通过比较给予TOR激酶抑制剂之前、过程中和/或之后的磷酸-S6RP、4E-BP1和/或AKT的量评估的磷酸化的抑制量的工具的试剂盒。在某些实施方式中，患者患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌,结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
在其他实施方式中,本文提供了包括TOR激酶抑制剂和用于测量患者的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制量的工具的试剂盒。在某些实施方式中，试剂盒包括用于测量患者的皮肤样品和/或肿瘤活检物/吸出物中的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性抑制量的工具。在一种实施方式中，试剂盒包括用于测量患者的皮肤样品和/或肿瘤活检物/吸出物中的pDNA-PK S2056的量的工具。在一种实施方式中，皮肤样品由通过UV光照射。在某些实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂和用于测量给予TOR激酶抑制剂之前、过程中和/或之后的DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)活性的抑制量的工具的试剂盒。在某些实施方式中，本文提供了包括TOR激酶抑制剂和用于测量给予TOR激酶抑制剂之前、过程中和/或之后的磷酸化DNA-PK S2056的量的工具的试剂盒。在某些实施方式中，患者患有实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。
S6RP、4E-BP1和/或AKT磷酸化的抑制可以通过多种方法，使用磷酸化特异性抗体在血液、皮肤、肿瘤和/或血液中的循环肿瘤细胞(CTC)中测量，所述方法包括流式细胞术、ELISA、免疫组织化学(IHC)。DNA-PK活性的抑制可以通过监测DNA-PK的底物(如DNA-PK本身和XRCC4)的磷酸化在血液、皮肤和/或血液中的循环肿瘤细胞(CTC)中测量。DNA-PK活性的抑制还可以通过监测双链DNA损伤在组织和或细胞(如以上提及的那些)中的积聚来测量。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括有效治疗或预防实体瘤(例如，神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、乳腺癌、结肠直肠癌、唾液腺癌、胰腺癌、囊腺癌或肾上腺癌)、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的量的TOR激酶抑制剂。在另一种实施方式中，实体瘤为食道癌、肾癌、平滑肌肉瘤或副神经节瘤。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括具有分子式C16H16N8O的TOR激酶抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括化合物1。
在某些实施方式中，本文提供的试剂盒进一步包括使用说明书，如用于给予TOR激酶抑制剂和/或监测患者对给予TOR激酶抑制剂的反应的说明书。
5.实施例
5.1生物学实施例
5.1.1生化分析
mTOR HTR-FRET分析.以下是可用于测定测试化合物的TOR激酶抑制活性的分析的实例。将TOR激酶抑制剂溶于DMSO中并制备成10mM储备液，并且适当稀释用于实验。试剂制备如下：
“单纯TOR缓冲液”(用于稀释高甘油TOR部分)：10mM Tris pH 7.4，100mM NaCl，0.1％吐温-20，1mM DTT。将Invitrogen mTOR(目录号PV4753)稀释在该缓冲液中至0.200μg/mL的分析浓度。
ATP/底物溶液：0.075mM ATP，12.5mM MnCl2，50mM Hepes,pH 7.4，50mMβ-GOP，250nM微囊藻素LR，0.25mM EDTA，5mM DTT和3.5μg/mL GST-p70S6。
检测试剂溶液：50mM HEPES,pH 7.4，0.01％Triton X-100，0.01％BSA，0.1mMEDTA，12.7μg/mL Cy5-αGST Amersham(目录号PA92002V)，9ng/mLα-磷酸化p70S6(Thr389)(细胞信号转导小鼠单克隆号9206L)，627ng/mLα-小鼠Lance Eu(Perkin Elmer目录号AD0077)。
向20μL单纯mTor缓冲液中加入0.5μL测试化合物的DMSO溶液。为了起始反应，将5μL的ATP/底物溶液加入到20μL的单纯TOR缓冲溶液(对照)及以上制备的化合物溶液中。60min后通过加入5μL的60mM EDTA溶液停止分析；随后加入10μL检测试剂溶液并且使混合物静置至少2小时，之后在经设定以检测LANCE Eu TR-FRET(在320nm下激发且在495/520nm下发射)的Perkin-Elmer Envision酶标仪上读数。
在mTor HTR-FRET分析中测试TOR激酶抑制剂且发现其中具有活性，其中在分析中某些化合物具有低于10μM的IC50，一些化合物具有0.005nM至250nM的IC50，其他具有250nM至500nM的IC50，其他具有500nM至1μM的IC50，并且其他具有1μM至10μM的IC50。
DNA-PK分析.使用Promega DNA-PK分析试剂盒(目录号V7870)中提供的程序进行DNA-PK分析。DNA-PK酶购自Promega(Promega目录号V5811)。
选择的TORKi在该分析中具有或预期具有10μM以下的IC50，其中一些TORKi具有1μM以下的IC50而其他具有0.10μM以下的IC50。
5.1.2基于细胞的分析
材料和方法.细胞系和细胞培养物：人胶质母细胞瘤和肺癌细胞系购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC)且保存在RPMI 1640加上10％小牛血清(FCS)或推荐的专用培养基中。非小细胞肺癌细胞可以包括以下细胞系：NCI-H460、NCI-H838、NCI-H1792、NCI-H520、NCI-H1993、NCI-H1944、NCI-H1975、NCI-H1395、A549、NCI-H2122、NCI-H1703、NCI-H1299、NCI-H647、NCI-H358、SK-LU-1、NCI-H1734、NCI-H1693、NCI-H226、NCI-H23、NCI-H2030、NCI-H1755、Calu-6,Calu-1、SW1573、NCI-H2009、NCI-H441、HOP92、NCI-H2110、NCI-H727、NCI-H1568、Calu-3、NCI-H2228、NCI-H2444、NCI-H1563、NCI-H1650、NCI-H1437、NCI-H650、NCI-H1838、NCI-H2291、NCI-H28和NCI-H596。可测试TOR激酶抑制剂的另外的细胞系包括HT-3、HeLaSF、Hela S3、SKG-IIIa、SiHa、MS751、BOKU、C-33-A、C-4-II、Ca-Ski、DoTc2-4510、ME-180、OMC-1、SW756和TC-YIK。
获得自例如ATCC的胶质母细胞瘤细胞系(例如A-172、T98G、DBTRG-05MG、M059K、M059J、LN18、LN-229、TIME、G44和U87MG、U-118MG、U-138MG细胞)可以通过本领域已知的方法进行改造以表达EGFRvIII突变或过表达EGFR。细胞系也可以经改造以表达EGFRvIII或过表达EGFR，且同时表达PTEN。另外地，具有EGFR过表达和EGFRvIII突变的细胞系可以由人肿瘤(患者样品)建立。(参见例如A.Lal等人,Cancer Res,62:3335(2002),J.J.Kelly等人,Stem Cells 27(8):1722(2009),M.Y.Wang等人,Cancer Res.66:7864(2006))。
NSCLC系的细胞活力分析.使用来自Promega的Cell Titer-Glo LuminescentCell活力评估细胞活力。分析是基于存在的三磷酸腺苷(ATP)的定量来测定培养物中活细胞数量的均质方法，所述三磷酸腺苷为代谢活性细胞的指示物。均质分析程序涉及直接向在补充有血清的基质中培养的细胞加入单一试剂(CellTiter-Glo试剂)。以针对每个细胞系预先优化的密度将细胞平皿培养于96孔平底板(Costar目录号33595)。在37℃下5％CO2中孵育细胞过夜。第二天，制备化合物稀释液且一式三份地分析所有浓度。在37℃下5％CO2中使用化合物1(对于NSCLC细胞为0.03μM、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM、10μM和30μM)孵育细胞3天。在3天的孵育期后，在振摇下将100μL的CellTiter-Glo试剂加入到每个孔中2分钟，并在室温下进一步孵育10分钟(不振摇)以稳定信号。在VICTOR X2多标记读板仪上测量发光。使用DMSO对照在相同的板(无化合物)中的反应作为100％细胞生长来计算生长抑制百分比。使用来自IDBS的软件XLfit绘制一式三份的平均值以获得IC50值。用于在XLfit中测定IC50的公式为型号205，其利用4参数对数模型或S形剂量-反应模型来计算IC50值。所有IC50值均报告为来自两个独立实验或单一实验的平均值。化合物1对于选择的NSCLC细胞系的结果阐述于表1中。
表1
Figure BDA0001289695440001021
HCC和NHL系的生长抑制分析.所有HCC和NHL细胞系均在表2和3指定的培养基中保存并测试。优化每个细胞系的接种密度以确保在384孔板中的分析线性。
将化合物1溶于二甲基亚砜(DMSO)中以制备10mM储备溶液。进行连续滴定以产生1.5μM至10mM的工作浓度范围。通过声学分配器(EDC ATS-100)将等分部分点样至空384孔板中以产生1.5nM至10μM的终浓度。将化合物1以10点连续稀释方式(3倍稀释)一式两份地点样在板中。保持DMSO浓度恒定以得到0.1％DMSO的最终分析浓度。复制板以针对不同细胞系和测试期使用。化合物板复制后，将所有板密封(Agilent ThermoLoc)并储存于-20℃下最多至1个月。化合物1在对照细胞系(A549)中的重复测试产生一致的GI50和IC50值，与板复制顺序或在-20℃下的储存时间无关，表明化合物1在本研究中使用的存储条件下稳定至少1个月。当准备测试时，将板从冰箱中移出，解冻，且在加入测试细胞前开封。在测试前，使细胞在培养瓶中生长并扩增以提供足够量的起始物质。然后将细胞稀释到适当密度并直接加入到化合物点样的384孔板中。使细胞在37℃/5％CO2下生长96小时。在加入化合物时(t0)，通过定量存在于活细胞中的ATP产生的发光水平，经由活力分析(Cell Titer-Glo)评估初始细胞数。96小时后，通过Cell Titer-Glo和发光测量来评估化合物处理的细胞的细胞活力。在至少3个独立测试中分析化合物1对细胞系的生长抑制。在每个分析中包括对照细胞系(肺肿瘤细胞系，A549)。密切监测针对该对照细胞系的化合物应答以能够比较通过分析期产生的数据。所有数据均归一化并显示为DMSO处理的细胞的百分比。随后将结果表示为GI50值。GI50值针对时间零点处的细胞计数进行校正。此外，计算化合物1对于每个细胞系的IC5值。化合物1对于选择的HCC细胞系的结果阐述于表2中。
表2
Figure BDA0001289695440001032
Figure BDA0001289695440001041
DMEM＝达尔伯克改良的伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)；FBS＝胎牛血清。
NHL系的细胞凋亡分析.在测试之前，使细胞在培养瓶中生长并扩增以提供足量的起始物质。随后将细胞稀释至其希望的密度并直接加入化合物点样的384孔板中。在37℃下5％CO2中使细胞生长24小时。通过定量经处理的细胞核对照细胞在24小时时间点的半胱天冬酶3和半胱天冬酶7(半胱天冬酶3/7-Glo)的活性来评估细胞凋亡反应。所有数据均经归一化并表示为相对于DMSO处理的细胞的值。结果随后表示为CalX，其为使在治疗期间的半胱天冬酶3/7的水平相对于DMSO处理的细胞的水平加倍所需的最低化合物浓度。
化合物1对于选择的NHL细胞系的抑制结果阐述于表3中，且化合物1和化合物2的结果阐述于图1A和图1B中，且化合物1和化合物2对于选择的NHL细胞系的细胞凋亡结果阐述于图2中。如可以看到的，化合物1和化合物2在体外诱导多种NHL细胞系的细胞凋亡。
表3
Figure BDA0001289695440001042
MM系的细胞增殖和活力分析.在使用之前，洗涤细胞并将其保存于培养基中5天。将细胞以0.3×106个细胞/mL的密度接种于12孔板中并使用化合物1或化合物2处理5天。7AAD检测荧光活化细胞分选(FACS)流式细胞术用于分析中。结果显示在图3-6和表4-5中。
表4-增殖
细胞系 IC<sub>50</sub>μM化合物1 IC<sub>50</sub>μM化合物2
H929 0.19 0.13
KMS34 0.1 0.07
DF15 0.1 0.05
LP-1 0.22 0.16
RPMI 0.17 0.15
MM1.S 0.44 0.0.37
CAG 0.8 0.41
Anbl 6 0.37
U266 0.56 0.32
OPM2 0.33 0.37
表5-活力
细胞系 IC<sub>50</sub>μM化合物1 IC<sub>50</sub>μM化合物2
H929 0.73μM 0.40μM
KMS34 0.42 0.12
DF15 0.85 0.57
LP-1 0.83
RPMI 1.1 0.45
MM1.S 1.01 0.85
CAG 2.6 1.5
Anbl 6 0.78
U266 4.29
OPM2 0.6 0.51
乳腺癌(BC)的生长抑制分析(化合物1).所有乳腺癌细胞系均保存于适当培养基中并在其中进行测试。每个细胞系的接种密度均进行优化以确保在384孔板中的分析线性。
通过声学分配器(EDC ATS-100)将升高浓度的化合物1点样在空384孔板中。将化合物1以10-点连续稀释方式(3倍稀释)一式两份地点样于板内。保持二甲基亚砜(DMSO)浓度恒定以得到0.1％DMSO的最终分析浓度。复制板以针对不同细胞系和测试期使用。化合物板复制后，将所有板密封(Agilent ThermoLoc)并储存于-20℃下最多至1个月。当准备测试时，将板从冰箱中移出，解冻，且在加入测试细胞前开封。
在测试前，使细胞在培养瓶中生长并扩增以提供足够量的起始物质。然后将细胞稀释到其希望的密度并直接加入到化合物1点样的384孔板中。使细胞在37℃/5％CO2下生长96小时。在开始时(t0)，经由活力分析(Cell Titer-Glo)和发光读数来评估初始细胞数。96小时后，通过Cell Titer-Glo和发光读数来评估化合物1处理的细胞的细胞活力。
在至少两个独立测试中分析化合物1对细胞系的生长抑制。所有数据均归一化并显示为DMSO处理的对照细胞的百分比。随后将结果表示为GI50值，其为在96小时处理过程中将经处理的细胞的细胞生长抑制到未经处理的对照细胞的生长的50％所需的化合物浓度(表6)。化合物1在不同亚型的乳腺癌细胞系中的效能显示在图7A中，而化合物1敏感性与ER、HER、PIK3CA和TP53状态的相关性显示在图7B中。如从数据中可看见的，化合物1的效能与乳腺癌中的腔细胞类型强烈相关。
表6
Figure BDA0001289695440001061
Figure BDA0001289695440001081
ER＝雌激素受体
Her2＝人表皮生长因子受体2
TN＝三阴性(雌激素受体阴性、孕酮受体阴性、人表皮生长因子受体2阴性)
WT＝野生型状态
Mut＝突变
Unk＝未知
SD＝标准偏差。
对雷帕霉素具有不同敏感性的细胞系的生长抑制分析(化合物1).将细胞以针对每个细胞系确定的密度平皿培养于96孔板中，并在第二天使用一系列化合物1浓度处理。在37℃下孵育细胞3天，随后将20ml的WST-1(Roche)(用于PC-3、A549、HCT 116、U87-MG、MDA-MB-231和NCI-H23)或100ml CellTiter-Glo试剂(Promega)(用于NCI-H460、T47D)加入每个空中并根据制造商的方案完成分析。将在每个浓度的化合物下的抑制百分比归一化到DMSO对照值。测定各复制物的抑制百分比，随后对每组一式三份的孔的3个值取平均值。使用来自IDBS的XLfit分析所有数据。用于在Xlfit中测定IC50的公式为型号205，其利用4参数对数模型或S形剂量-反应模型来计算IC50值。IC50值报告为平均值。
雷帕霉素对增殖的作用倾向于在大多数细胞系中达到平稳。对雷帕霉素的敏感性通过其中出现该平稳的抑制水平来确定，且确定如下：敏感100-55％抑制；部分敏感54-31％抑制和不敏感0-30％。如在图8中可见到的，化合物1显示有效的细胞生长抑制，包括对雷帕霉素部分敏感或不敏感的细胞类型。
5.1.3体内分析：
NCI-H441 NSCLC体内肿瘤生长模型.使用携带NCI-H441肿瘤的小鼠进行异种移植物研究。使用NCI-H441细胞在SCID小鼠右后肢上方的胁区中皮下接种。在接种动物后，在随机化之前允许肿瘤生长至约100mm3。在肿瘤细胞接种第14天时，将携带87至136mm3的NCI-H441肿瘤的小鼠集中在一起并随机化到多个处理组。将化合物1配制在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液中(作为悬浮液)。每天两次(BID)口服给予动物溶媒(CMC-吐温)或化合物1最多达26天。化合物1的剂量为1至10mg/kg。阳性对照雷帕霉素(4mg/kg，每三天一次(Q3D))经由腹膜内(IP)途径给予。雷帕霉素制备为在2％乙醇、45％聚乙二醇400和53％盐水中的溶液。每周两次使用卡尺测量肿瘤并使用公式W2x L/2计算肿瘤体积。使用单向方差分析(ANOVA)及随后的与溶媒处理对照组的Dunnett’s事后比较进行统计分析。结果阐述于图9中，其中显示化合物1显著抑制体内的NCI-H441 NSCLC肿瘤生长。
化合物1在非小细胞肺癌(NSCLC)的低传代肿瘤移植物模型中的体内评价。研究目的为评价化合物1在非小细胞肺癌(NCSLC)模型中的单一药剂功效。化合物1的抗肿瘤活性在低传代非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤移植物模型中进行评价。通过直接将人肿瘤片段植入免疫功能不全的小鼠中且随后体内传代而形成肿瘤移植物。来自这些原发性肿瘤移植物的肿瘤保持了原始人肿瘤的生物和形态特征。在每天给药一次持续28天的情况下评价化合物1在三种剂量水平(1、5和10mg/kg)下的抗肿瘤活性。在研究期间，通过测量肿瘤来评价抗肿瘤活性。化合物1在体内显著抑制NSCLC原发肿瘤移植物的生长。
U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物模型(化合物1)。功效研究：当肿瘤体积达到约200mm3时开始，在整个研究中使用溶媒或化合物1对携带U87MG肿瘤的雌性SCID小鼠组(n＝8-10/组)口服给药。每天两次剂量组在早晚剂量之间间隔10小时给药。在阳性对照组中，通过腹膜内(IP)途径每三天一次给予雷帕霉素。在每个研究结束时，收集血浆和/或肿瘤样品。
表7A–每天给药持续18天的情况下的功效研究设计
Figure BDA0001289695440001101
表7B-每天给药持续3周的情况下的功效研究设计
Figure BDA0001289695440001102
细胞系和培养物。U87MG细胞系获得自美国组织培养库(American TissueCulture Collection，ATCC)(Gaithersberg,MD)并生长在含有MEM、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必须氨基酸和1mM丙酮酸钠和10％胎牛血清(FBS)的生长培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA将细胞从组织培养瓶分离。离心后，将细胞团(pellet)悬浮在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中并使用血细胞计数器计数。将最终体积调节至5x106个细胞/0.1mL PBS。
肿瘤细胞接种。通过吸入异氟烷麻醉小鼠，并随后使用配备有26口径针的1mL无菌注射器在右后肢上皮下接种U87MG肿瘤细胞，所述U87MG肿瘤细胞为0.1mL在PBS中的单细胞悬液。接种后，使小鼠返回微隔离笼中。
动物的随机化。接种后，在随机化之前使肿瘤生长至约200mm3。肿瘤达到200mm3所需的一般天数为14–15天。测量每只动物的肿瘤，肿瘤范围为175-250mm3的动物纳入研究中。随后将库中的动物随机分配至多个笼中并将笼子随机分配到溶媒、阳性对照或测试物组。所有小鼠均在右耳上使用金属耳标标记。
测试物制备和给予。在水性0.5％CMC和0.25％吐温-80中制备化合物1的悬浮液。使用TeflonTM研杵和研钵(Potter-Elvehjem组织研磨机)使制剂均匀。在给药之间，在暗处在4℃下在使用磁力搅拌器恒定搅拌下储存配制的化合物。测试物和溶媒通过口服填喂给予。将阳性对照雷帕霉素制备为在2％乙醇、45％聚乙二醇400和53％盐水中的溶液，并且通过IP注射给予。无菌注射器和填喂针用于化合物给予。所有包括注射的程序均在使用前在经70％乙醇消毒的生物安全箱中进行。
肿瘤测量。在开始处理之前测定肿瘤体积，并将其视为起始体积。此后，在研究的持续时间内每周两次测量肿瘤。使用数显卡尺以毫米为单位测量每个肿瘤的长轴和短轴。使用公式宽度2X长度/2计算肿瘤体积。肿瘤体积以立方毫米(mm3)表示。
肿瘤生长延迟(TGD)计算.肿瘤生长延迟为经处理的肿瘤相对于对照肿瘤达到1000mm3的体积的天数差。由在图表格式中绘制的数据计算TGD。
体重测量.在开始治疗前使用数字天平记录初始体重。使用初始体重测量计算在研究过程中的体重变化百分比。每周两次在肿瘤测量的同时测量每只动物的体重。如果在研究期间注意到显著降低，则更频繁地测量体重。
作用机制研究.为了确定化合物1的作用机制，每天两次以5mg/kg口服给予携带约500mm3的U87MG肿瘤的小鼠溶媒或化合物1，持续4天。每三天一次以4mg/kg给予阳性对照雷帕霉素，持续4天。在第4天第7次给予化合物1两小时后，将动物安乐死且切出肿瘤并速冻在液氮中。在雷帕霉素处理组中，在第4天第2次给药后2小时收集肿瘤。处理肿瘤以用于免疫组织化学(IHC)或TUNEL。
免疫组织化学.五至十微米(5-10μm)厚的冷冻切片用于IHC。使用抗Ki67抗体通过IHC评价细胞增殖标志物Ki67的表达。抗CD31抗体用于测定血管密度且为肿瘤血管生成的量度。在室温下将冷冻切片固定于4％多聚甲醛中10分钟，在PBS中洗涤，使用正常山羊血清和triton X-100封闭并透化。随后使用初级抗体孵育切片(过夜)，随后用二级抗体孵育(60分钟)。洗涤切片，使用Hoechst染色剂对比染色，并使用抗褪色试剂固定。对于双标记方法(Ki67和CD31)，初级和二级抗体的混合物用于孵育。在各分析中包括阳性和阴性对照。阳性对照包括已知对抗体具有反应性的切片。阴性对照包括省略初级或二级抗体。使用配备有荧光检测设备和连接到计算机的数字照相机的Nikon E800显微镜使切片可视化。
细胞凋亡TUNEL分析.为了检测凋亡的细胞，使用荧光原位细胞死亡检测试剂盒(Roche Biosciences)。五至十微米(5-10μm)厚的冷冻切片在室温下固定在4％多聚甲醛中15分钟，洗涤，使用0.3％triton X-100和0.1％柠檬酸钠的PBS溶液透化10分钟。随后在PBS中洗涤切片，并在暗处在37℃下使用含有TdT酶的标记溶液孵育1小时。在PBS中洗涤切片，在室温下使用Hoechst染料(0.4μg/mL)对比染色10分钟，并固定于Prolong Gold抗褪色试剂中。
免疫组织化学的定量.使用Metamorph软件定量经处理用于细胞凋亡或经免疫染色用于增殖细胞(Ki67)或血管的组织切片。使用20X物镜，5个来自每个切片的不同视野，2-4个来自各肿瘤的切片和3–4个来自各处理组或对照的肿瘤用于定量。关注的区域表示为总区域的阈值区域百分比。
结果.最初以5和10mg/kg BID及25mg/kg Q2D测试化合物1的抗肿瘤活性(图10A)。给药在第14天当肿瘤体积为230–250mm3时开始并且持续到第31天。到第31天，溶媒处理组测量为2404±185.6mm3。在第31天，接受雷帕霉素(4mg/kg,Q3D)的阳性对照组中的所有动物在与溶媒组相比时具有显著(p<0.001)更小的肿瘤。在给药期开始时，所有化合物1处理组均显示肿瘤消退，并且这持续到第31天给药期结束。化合物1处理组在第24天的平均肿瘤体积比其在第14天的相应起始体积更小(对于5和10mg/kg BID及25mg/kg Q2D，分别为第24天149±9、96±4和101±8mm3，相对于第14天231±4、235±4和238±5mm3)。化合物1处理组在第31天的平均肿瘤体积比其在第14天的相应起始体积更小(对于5和10mg/kg BID及25mg/kg Q2D，分别为第31天208±31、96±13和116±15mm3，相对于第14天231±4、235±4和238±5mm3)。来自5和10mg/kg BID及25mg/kg Q2D的化合物1处理的动物的肿瘤体积与溶媒对照组相比分别降低了91、96和95％。在第31天，将溶媒对照组动物安乐死。允许化合物1和雷帕霉素处理组中的动物存活而无任何进一步给药，以观察停止给予测试物后的肿瘤再生长动力学。在停止给药后，肿瘤生长立即继续。当肿瘤体积达到约2000mm3时，将每组中的动物安乐死。对于5mg/kg BID、10mg/kg BID和25mg/kg Q2D组，肿瘤生长延迟(TGD)分别为11、20和17天。在给予溶媒、5mg/kg BID的化合物1或阳性对照的组中未观察到显著的体重变化。化合物1处理的小鼠(10mg/kg BID和25mg/kg Q2D)到第一周期结束时损失其初始体重的约10％(p<0.01)。一旦停止给药，动物体重立即增加(图11)。结论：使用化合物1处理显著抑制U87MG胶质母细胞瘤的体内肿瘤生长。
设计第二研究以测定在U87MG肿瘤异种移植物模型中QD给药的化合物1的最低有效剂量和相应的血浆暴露(表示为AUC)(图10B)。在第14天当平均肿瘤体积为171mm3至179mm3时开始给药。到第34天3周给药期结束时，溶媒处理的肿瘤达到2308±240mm3的平均体积。在第34天，雷帕霉素显著抑制肿瘤生长(p<0.001)。在化合物1处理后，观察到剂量依赖性抗肿瘤活性。在测试的所有剂量水平下均实现了显著的(p<0.001)肿瘤体积降低。如通过65％肿瘤体积抑制测定的最低有效剂量为1mg/kg QD。在研究中的任何组中未观察到统计学上显著的体重变化。
化合物1的细胞凋亡活性.为了确定化合物1是否诱导U87MG肿瘤中的细胞凋亡，将溶媒、化合物1和雷帕霉素处理的肿瘤切片处理以用于TUNEL，其标记凋亡的细胞。在该分析中，末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)将FITC标记的核苷酸原位掺入到DNA链断裂的末端(Gavrieli Y等人.,J Cell Biol 119:493-501(1992))。FITC标记的核苷酸(代表具有DNA链断裂(细胞凋亡的标志)的细胞)可以使用配备有荧光附加装置的显微镜检测。在溶媒处理的U87MG肿瘤中观察到相对非常少的(<0.1％)TUNEL阳性细胞(图10C)。经化合物1和雷帕霉素处理的肿瘤中的TUNEL阳性细胞数量相当(图10C)。化合物1处理的肿瘤中的TUNEL阳性细胞与溶媒对照处理的肿瘤相比有多于四倍的增加。这些数据表明细胞凋亡有助于观察的化合物1的体内抗肿瘤活性。
化合物1的抗增殖和抗血管生成活性.利用抗Ki67抗体的免疫组织化学来确定化合物1是否通过阻断肿瘤细胞在体内的增殖来抑制肿瘤生长。Ki67是在增殖细胞中表达的细胞核抗原。已证实S期中的细胞部分和Ki67指数之间的强相关性(Vielh P等人,Am JClin Pathol 94:681-686(1990)；Gasparini G等人,Int J Cancer 57:822-829(1994))。将肿瘤切片与抗CD31抗体共染色以测定化合物的抗血管生成活性。CD31(也称为PECAM-1)抗体识别内皮细胞膜上表达的CD31分子并且参与其粘附相互作用(DeLisser HM等人,Am JPathol 151(3):671–677(1997))。使用Hoechst染料将细胞核对比染色。使用使用Metamorph软件定量增殖细胞和微血管，并表示为阈值区域百分比。在溶媒处理的U87MG肿瘤中，有大量细胞(约20％，表达为Ki67阳性阈值区域)增殖(图10D)。与溶媒处理的肿瘤相比，在化合物1处理的肿瘤中的增殖细胞的数量有59％的降低(p<0.001)。如通过CD31免疫组织化学测定的，在溶媒对照U87MG肿瘤切片中，约11％的阈值区域由CD31阳性血管构成。当与溶媒处理的肿瘤相比时，在化合物1处理的U87MG肿瘤中的CD31阳性血管显著减少(50％,p<0.001)(图10E)。这些数据表明化合物1抑制U87MG肿瘤细胞的增殖和肿瘤中的血管生成。
U87MG人胶质母细胞瘤异种移植物模型(化合物2).功效研究：当肿瘤体积达到约170-180mm3开始，在整个研究中使用溶媒或化合物2(剂量为0.05至1mg/kg)对携带U87MG肿瘤的雌性SCID小鼠组(n＝8-10/组)口服给药。每天两次剂量组在早晚剂量之间间隔10小时给药。在阳性对照组中，通过腹膜内(IP)途径每三天一次(Q3D)给予雷帕霉素。在每个研究结束时，收集血浆和/或肿瘤样品。
表8–功效研究设计
BID＝每天两次；Q3D＝三天一次；QD＝每天一次。
细胞系和培养物.U87MG细胞系获得自美国组织培养库(ATCC)(Gaithersberg,MD)并生长在含有MEM、2mM L-谷氨酰胺、0.1mM非必须氨基酸和1mM丙酮酸钠和10％FBS的生长培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA将细胞从组织培养瓶分离。离心后，将细胞球团悬浮在PBS中并使用血细胞计数器对细胞计数。将最终体积调节至5×106个细胞/0.1mL PBS。
肿瘤细胞接种.通过吸入异氟烷麻醉小鼠，并随后使用配备有26口径针的1mL无菌注射器在右后肢上皮下接种U87MG肿瘤细胞，所述U87MG肿瘤细胞为0.1mL在PBS中的单细胞悬液。接种后，使小鼠返回微隔离笼中。
动物的随机化。接种后，在随机化之前使肿瘤生长至约200mm3。肿瘤达到200mm3所需的一般天数为14-15天。测量每只动物的肿瘤，肿瘤范围为175-180mm3的动物纳入研究中。随后将研究库中的动物随机分配至多个笼中并将笼子随机分配到溶媒、阳性对照或测试物组。所有小鼠均在右耳上使用金属耳标标记。典型的组由9-10只动物组成。
测试物制备和给予.在水性0.5％CMC和0.25％吐温-80中制备化合物2的悬浮液。使用TeflonTM研杵和研钵(Potter-Elvehjem组织研磨机)使制剂均匀。对于不同的剂量水平，配制的化合物从最高剂量水平稀释至最低。在给药之间，在暗处在4℃下在使用磁力搅拌器恒定搅拌下储存配制的化合物。测试物和溶媒通过口服填喂给予。将阳性对照雷帕霉素制备为在2％乙醇、45％聚乙二醇400和53％盐水中的溶液，并且通过IP注射给予。无菌注射器和填喂针用于化合物给予。所有包括注射的程序均在使用前在经70％乙醇消毒的生物安全箱中进行。
肿瘤测量.在开始处理之前测定肿瘤体积，并将其视为起始体积。此后，在研究的持续时间内每周两次测量肿瘤。使用数显卡尺以毫米为单位测量每个肿瘤的长轴和短轴。使用公式宽度2×长度/2计算肿瘤体积。肿瘤体积以立方毫米(mm3)表示。
体重测量.在开始治疗前使用数字天平记录初始体重。使用初始体重测量计算在研究过程中的体重变化百分比。每周两次在肿瘤测量的同时测量每只动物的体重。如果在研究期间注意到显著降低，则更频繁地测量体重。
结果.以0.1、0.5和1mg/kg QD给药测试化合物2的抗肿瘤活性(图12)。给药在第14天当肿瘤体积为170-180mm3时开始并且持续到第34天。到第34天，溶媒处理组测量为2309±240mm3。在第34天，接受雷帕霉素(4mg/kg,Q3D)的阳性对照组中的所有动物在与溶媒组相比时具有显著(p<0.001)更小的肿瘤。在第34天，各处理组的肿瘤抑制作为百分比显示于图10中并且代表化合物2处理的小鼠与溶媒处理的小鼠之间的平均肿瘤体积差。使用化合物2实现了剂量依赖性肿瘤抑制。在第34天，所有化合物2处理组的平均肿瘤体积比溶媒处理的对照小鼠的平均肿瘤体积显著更小(p<0.001)。观察到如通过约65％肿瘤体积抑制测定的最低有效剂量为0.5mg/kg剂量水平。
以0.05、0.1和0.3mg/kg的BID给药测试化合物2的抗肿瘤活性(图13)。给药在第15天当肿瘤体积为170至180mm3时开始。到第35天3周给药期结束时，溶媒处理的肿瘤达到2155±245mm3的平均体积。在第35天，阳性对照雷帕霉素与溶媒对照相比时显著抑制肿瘤(p<0.001)。使用化合物2实现了剂量依赖性肿瘤抑制(图13)。在第35天，所有化合物2处理组的平均肿瘤体积比溶媒对照组显著更小(p<0.001)。在第35天，图13中呈现的对各处理组的肿瘤抑制代表化合物2处理的小鼠和溶媒处理的对照小鼠之间的平均肿瘤体积差百分比。观察到实现约65％肿瘤体积抑制的最低有效剂量为0.1至0.3mg/kg剂量水平。
U87MG颅内胶质母细胞瘤模型(化合物1).使用转染了荧光素酶的U87MG细胞(U87-MG-Luc)进行颅内胶质母细胞瘤研究。裸鼠使用U87MG-Luc细胞颅内接种到脑中。在接种动物后，允许肿瘤生长7天。在肿瘤细胞接种后7天，使用Xenogen成像系统对小鼠进行成像。将具有平均通量为6.29x107至1.59x108个光子/秒的肿瘤的小鼠汇集在一起并随机化到多个处理组中。在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液(作为悬浮液)中配制化合物1。每天一次(QD)口服给予动物溶媒(CMC-吐温)或化合物1最多达6周。化合物1的剂量为2.5至20mg/kg。通过腹膜内(IP)途径给予阳性对照替莫唑胺(10mg/kg,QD)。在5％N-甲基吡咯烷酮、45％PEG400和50％盐水中配制替莫唑胺。每周一次使用Xenogen成像系统针对生物发光对动物进行成像并监测生存率。使用化合物处理组和溶媒处理对照组之间的对数秩和检验(log-rank test)进行统计分析。化合物1显著延长具有颅内胶质母细胞瘤的小鼠的寿命(参见图14)。
G144癌症干细胞源性颅内胶质母细胞瘤模型(化合物1).使用转染了荧光素酶的G144胶质母细胞瘤细胞(G144-Luc)进行颅内胶质母细胞瘤研究。裸鼠使用G144-Luc细胞颅内接种到脑中。在接种动物后，允许肿瘤生长5周。在肿瘤细胞接种后5周末，使用Xenogen成像系统对小鼠进行成像。将具有平均通量为3.71×106至3.87×107个光子/秒的肿瘤的小鼠汇集在一起并随机化到多个处理组中。在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液(作为悬浮液)中配制化合物1。每天一次(QD)口服给予动物溶媒(CMC-吐温)或化合物1最多达6周。使用10mg/kg和20mg/kg化合物1的剂量。通过腹膜内(IP)途径给予阳性对照替莫唑胺(TMZ)(10mg/kg,QD)。在5％N-甲基吡咯烷酮、45％PEG400和50％盐水中配制替莫唑胺。每周一次使用Xenogen成像系统针对生物发光对进行成像来监测动物的肿瘤生长。使用单向方差分析(ANOVA)及随后的与溶媒处理对照组的Dunnett’s事后比较进行统计分析。化合物1显著抑制颅内肿瘤生长(参见图15)。
U87MG颅内胶质母细胞瘤模型(化合物2)使用转染了荧光素酶的U87MG细胞(U87-MG-Luc)进行颅内胶质母细胞瘤研究。裸鼠使用U87MG-Luc细胞颅内接种到脑中。在接种动物后，允许肿瘤生长7天。在肿瘤细胞接种后7天，使用Xenogen成像系统对小鼠进行成像。将具有平均通量为2.94×107至1.89×108个光子/秒的肿瘤的小鼠汇集在一起并随机化到多个处理组中。在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液(作为悬浮液)中配制化合物2。每天一次(QD)口服给予动物溶媒(CMC-吐温)或化合物2最多达6周。化合物2的剂量为0.5至5mg/kg。通过腹膜内(IP)途径给予阳性对照替莫唑胺(10mg/kg,QD)。在5％N-甲基吡咯烷酮、45％PEG400和50％盐水中配制替莫唑胺。每周一次使用Xenogen成像系统针对生物发光对动物进行成像并监测生存率。使用化合物2处理组和溶媒处理对照组之间的对数秩和检验进行统计分析。化合物2显著延长具有颅内胶质母细胞瘤的小鼠的寿命(参见图16)。
肝细胞癌(Hep3B2.1-7)正位研究.在补充有10％FBS、1％Glutamax和1％青霉素-链霉素的RPMI 1640细胞培养基中培养Hep3B2.1-7人肝肿瘤细胞。通过胰蛋白酶处理收获细胞，在HBSS中洗涤两次并计数。然后将细胞重悬于HBSS:MatrigelTM(1:1,v/v)到2×108个细胞/mL的终浓度。在接种前(同时通过可注射Ketamil(10mg/mL)/Xylazil(0.9mg/mL)麻醉剂将动物麻醉)，用乙醇擦拭切口部位上的皮肤并直接在肝上方切割至皮肤中以使肝主瓣(main lobe)暴露。将针引入肝主瓣中，其中流出2×106个Hep3B2.1-7细胞(10μL，具有50％MatrigelTM)。接种后十四天，剔除小鼠卫星组并评估肿瘤在肝中的存在。
将化合物1粉末悬浮在0.5％CMC/0.25％吐温80中以实现2mg/mL的储备液浓度。简言之，称量化合物1并加入大量0.5％CMC/0.25％吐温80以得到2mg/mL的储备液。随后涡旋混合物，接着使用研钵和研杵均质化以得到精细悬浮液。针对每个剂量制备储备液并使用0.5％CMC/0.25％吐温80稀释以达到所需的给药浓度。
各组中的小鼠每天口服(p.o.)接受溶媒对照(0.5％CMC/0.25％吐温80；组1)或化合物1(1、5或10mg/kg；分别为组4、5和6)处理。处理在第0天开始并持续三周。
以5mL/kg的给药体积给予溶媒对照和测试物。在给药之前测量每只动物的体重。计算给予每只动物的给药溶液体积并根据个体体重进行调节。
在研究终止时或如果小鼠因伦理原因被剔除则更早时收集样品。在最终给药后一小时，通过末端心脏放血将所有接受溶媒对照(组1)和化合物1(包括组4-6)的小鼠放血至肝素锂收集管中。在4℃下离心(2000rcf)样品15分钟。将血浆组分收集到新鲜冷冻管中并储存在-80℃下。切下完整肝和肿瘤并称量。将肿瘤从肝中移除，并分别称重。将每个肿瘤切成三部分，将一部分保存在10％中性缓冲福尔马林中以用于石蜡包埋，且将剩余两部分速冻在液氮中并储存在-80℃下。化合物1在10mg/kg下显示显著的肿瘤生长抑制(参见图17-18)。
人浆细胞骨髓瘤(NCI-H929)研究.雌性SCID小鼠(Fox ChaseCB17/Icr-Prkdcscid,Charles River)在研究开始时为8周龄。给动物随意喂食水(反渗透,1ppm Cl)和由18.0％粗蛋白、5.0％粗脂肪和5.0％粗纤维组成的NIH 31Modified and IrradiatedLab
Figure BDA0001289695440001184
NCI-H929浆细胞骨髓瘤细胞获得自美国典型培养物保藏中心，并保存在Piedmont下，作为在补充有20％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、100单位/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素、25μg/mL庆大霉素和50μMβ-巯基乙醇的RPMI 1640培养基中的指数生长悬浮培养物。在5％CO2和95％空气的气氛中，在37℃下在潮湿培养箱中使肿瘤细胞在组织培养烧瓶中生长。
在对数期生长期间收获用于植入的NCI-H929肿瘤细胞并以的5x 107个细胞/mL浓度重悬于50％Matrigel(BD Biosciences)中。使用1x 107个NCI-H929肿瘤细胞(0.2mL细胞悬液)在每只SCID小鼠的右胁中皮下注射。在两个方向上用卡尺测量肿瘤以在其平均体积接近100–150mm3时监测生长。由下式计算肿瘤尺寸(以mm3为单位)：
Figure BDA0001289695440001181
其中w＝肿瘤宽度(以mm为单位)且l＝肿瘤长度(以mm为单位)。在1mg等于1mm3肿瘤体积的假定下估算肿瘤重量。
肿瘤细胞植入后十四天，在研究第1天(D1)，将小鼠分选进处理组。在研究过程中每周两次用卡尺测量肿瘤。
化合物1为在室温下干燥并避光储存的粉末。将其悬浮于0.5％羧基甲基纤维素:0.25％
Figure BDA0001289695440001182
80的去离子水溶液(溶媒)中用于给药。每隔一天制备化合物1悬浮液；在处理之间，在4℃下通过连续磁力搅拌并避光来将化合物保持在悬浮液中。
每天一次通过口服填喂(p.o.)给予化合物1，持续28天(qd x 28)。在第12天由计算的肿瘤体积确定治疗功效。测定各组的MTV(n)，即分析当天可评价的动物数n的中值肿瘤体积。肿瘤生长抑制百分比(％TGI)定义为对照组的MTV与药物处理组的MTV之间的差异，表示为对照组的MTV的百分比：
Figure BDA0001289695440001191
在其赘生物达到终点体积(2000mm3)时，将每只动物安乐死。对于肿瘤达到终点体积的每只动物，通过下式计算到终点的时间(TTE)：
Figure BDA0001289695440001192
其中以天表示TTE，终点体积以为mm3单位，b为截距，且m为由对数转换的肿瘤生长数据集的线性回归获得的直线斜率。
在第1-5天每天称量动物，然后每周称量两次直到研究完成。在第14天第14次给药前1小时，在不经麻醉的情况下从下颌静脉对每组的小鼠采集0.25mL血液，并使用肝素钠作为抗凝剂。在第14次给药后1小时将相同小鼠安乐死，并在CO2麻醉下通过心脏穿刺收集全体积血液。将血液处理以用于血浆，将血浆储存于-80℃。从每只安乐死的动物切除肿瘤，三等分，并将三部分在单独的容器中速冻在液N2中。使用10mg/kg化合物1观察到显著的肿瘤生长抑制(参见图19)。在3mg/kg和10mg/kg化合物1下观察到显著肿瘤生长延迟(参见图19)。
HCT-116人结肠直肠癌异种移植物模型.HCT-116细胞系获得自美国组织培养库(ATCC)(Gaithersberg,MD)并在含有McCoy’s 5A培养基的生长培养基中生长，所述McCoy’s5A培养基具有2mM L-谷氨酰胺并调节至含有90％和10％的胎牛血清。使用胰蛋白酶-EDTA使细胞从组织培养瓶上脱离。离心后，将细胞球团悬浮于磷酸盐缓冲盐水(PBS)并使用血细胞计数器计数。将基质胶加入细胞悬液中以将最终体积调节至2×106个细胞/0.1mLMatrigel:PBS的1:1混合物。
雌性6-8周龄CB17SCID小鼠以17–20g的体重获得自Charles RiverLaboratories。通过吸入异氟烷麻醉小鼠，并随后使用配备有26口径针的1mL无菌注射器在右后肢上皮下接种HCT-116肿瘤细胞皮下接种，所述HCT-116肿瘤细胞为0.1mL单细胞悬液。接种后，使小鼠返回微隔离笼中。在随机化之前使肿瘤生长至约100mm3。肿瘤达到100mm3所需的一般天数为7至8天。测量每只动物的肿瘤，肿瘤范围为100至150mm3的动物纳入研究中。将动物随机分配至多个笼中并将笼子随机分配到溶媒、阳性对照或测试物组。所有小鼠均在右耳上使用金属耳标标记。典型的组由8-10只动物组成。
在0.5％CMC和0.25％吐温80的水溶液中配制化合物1(作为悬浮液)。使用Teflon研杵和研钵(Potter-Elvehjem组织研磨机)使制剂均匀。在给药之间，在暗处在4℃下在使用磁力搅拌器恒定搅拌下储存配制的化合物。测试物和溶媒通过口服填喂给予。将阳性对照(雷帕霉素)制备为在2％乙醇、45％聚乙二醇400和53％盐水中的溶液，并且通过IP注射给予。溶媒和测试物以5mL/kg的体积给药。阳性对照雷帕霉素以10mL/kg的体积给药。无菌注射器和填喂针用于化合物给予。所有包括注射的程序均在使用前在经乙醇喷雾的生物安全箱中进行。
当肿瘤体积达到约100mm3时开始，在整个研究中使用溶媒或化合物1(1mg/kg至50mg/kg)每天两次(BID)、每天一次(QD)、每两天一次(Q2D)、每三天一次(Q3D)或每五天一次(Q5D)对携带HCT-116肿瘤的雌性SCID小鼠组(n＝9-10/组)口服给药。BID剂量组在早晚剂量之间间隔10小时给药。在阳性对照组中，通过腹膜内(IP)途径每三天一次给予雷帕霉素(n＝6/组)。在每个研究结束时，收集血浆和/或肿瘤样品。
在开始处理之前测定肿瘤体积，并将其视为起始体积。此后，在研究过程中每周两次测量肿瘤。使用数显卡尺以毫米为单位测量每个肿瘤的长轴和短轴。使用公式：宽度2×长度/2(使用肿瘤的长轴[L]和短轴[W])计算肿瘤体积。肿瘤体积表示为立方毫米(mm3)。肿瘤体积数据表示为平均值±SE。溶媒和处理组之间的肿瘤体积差异表示为体积降低百分比＝100–处理的肿瘤体积/对照的肿瘤体积×100。使用Graphpad Prism进行统计分析。在95％显著水平下使用具有Newman-Keuls事后测试的单向ANOVA进行多个组之间的比较。
在开始治疗前使用数字天平记录初始体重。使用初始体重计算在研究过程中的体重变化百分比。每周两次在肿瘤测量的同时测量每只动物的体重。如果在研究期间注意到显著降低，则更频繁地测量体重。使用单向ANOVA及随后的与各组初始体重的Dunnett’s比较进行体重统计分析。
在1mg/kg、5mg/kg和10mg/kg BID和25mg/kg QD和Q2D的剂量的测试化合物1的抗肿瘤活性，并显示于图20中。在第11天当肿瘤体积为75至125mm3时开始给药。到第25天给药期结束时，溶媒处理组达到2132±182mm3的平均体积。在最后一天，接受雷帕霉素(4mg/kg,Q3D)的阳性对照组中的所有动物与溶媒组相比时显示显著(p<0.001)更小的肿瘤。在5mg/kg(BID)、10mg/kg(BID)和25mg/kg(QD和Q2D)的化合物1下观察到显著的(p<0.001)肿瘤生长抑制。在BID给药范式中，由于增加剂量导致肿瘤生长抑制增强，因此肿瘤生长抑制遵循剂量反应。与溶媒对照相比获得>65％肿瘤体积减小所需的最低剂量为25mg/kg QD。在10mg/kg BID剂量水平下观察到约50％的肿瘤体积减小。在10mg/kg BID(16.9％)和25mg/kg QD(14％)剂量组中观察到体重减轻。在任何其他组中均未观察到显著的体重变化。研究显示使用化合物1处理以剂量和时程依赖性方式显著抑制HCT-116结肠直肠肿瘤生长。
5.2临床研究
5.2.1用于评估向患有晚期实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的受试者口 服给予化合物1的安全性、耐受性、药物动力学及初步功效的1/2期、多中心、开放标记、剂量 发现研究
化合物1将口服给予患有实体瘤、非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤的受试者。研究设计为由两部分组成的1/2期试验：剂量递增(部分A)和剂量扩展(部分B)。
化合物1将口服给予以确定安全性和耐受性并且限定非耐受剂量(NTD)和最大耐受剂量(MTD)。
评价将包括在使用化合物1处理后的外周血液样品及肿瘤活检物中的针对mTORC1活性的S6RP(Ser235/236和/或Ser240/244)和/或4EB-P1(Thr37/46)和针对TORC2活性的AKT(Ser473)和/或其他相关的生物标志物的磷酸化的抑制程度，以及化合物1的功效。
研究群体将由18岁或以上、患有晚期NHL、MM、神经内分泌肿瘤(后者还接受12岁或以上的受试者)或晚期不可切除的实体瘤的男性和女性组成，包括已对标准治疗有进展(或不能耐受)或未经标准抗癌治疗的受试者。
对于该方案的剂量递增和剂量扩展部分，纳入标准为：(1)在进行任何研究相关的评估/程序之前，理解并自愿签署知情同意文件；(2)18岁或以上、患有组织学上或细胞学上证实的晚期NHL、MM或晚期不可切除的实体瘤的男性和女性，包括已对标准治疗有进展(或不能耐受)或未经标准抗癌治疗的受试者；(3)美国东岸癌症临床研究合作组织(ECOG)体能状态PS对于患有实体瘤的受试者为0或1，对于血液恶性肿瘤为0–2；(3)受试者必须具有以下实验室值：绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L，血红蛋白(Hgb)≥9g/dl，血小板(plt)≥100×109/L，钾在正常限度内或可以用补充物校正，AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5x正常值上限(ULN)或如果存在肝肿瘤则≤5.0x ULN，血清胆红素≤1.5x ULN或如果存在肝肿瘤则≤2x ULN，血清肌酸酐≤1.5x ULN或24-小时清除率≥50mL/min，在具有生育可能性的女性中在开始研究处理之前48小时内血清或尿妊娠试验阴性；和(5)能遵守研究随访时程和其他方案要求。
对于该方案的剂量扩展部分(部分B)，纳入标准为：(1)除MM以外的所有肿瘤的基因突变和/或IHC生物标志物分析的肿瘤块或切片/固定样品中的福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)存档肿瘤组织的检索。豁免弃权仅可在例外情况下由主办方针对其他肿瘤类型授予；(2)除NSCLC和NET(任选的)和GBM以外的所有肿瘤的可获得肿瘤的基因突变和/或IHC生物标志物分析的令人满意的筛选活检；(3)组织学上证实的以下类型的肿瘤，均具有可测量的疾病。类型具体标准在适用时补充或替代以上标准：(a)除了WHO IV级少突星形细胞瘤以外的多形性成胶质细胞瘤(GBM)或胶质肉瘤(在治疗前已接受放射和/或化学治疗，在第1天之前放射完成>12周；在第15±7天计划抢救手术肿瘤切除，预期产生≥200mg肿瘤组织；除非评估和计划切除区域在先前植入的区域外，否则无在前或计划的晶片植入；除非评估和计划切除区域在先前处理的区域外，否则无在前的间质内近距离治疗或立体定位放射手术；在第1天前的14天内无酶诱导抗癫痫药物(EIAED)，如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮；能经受重复磁共振成像(MRI)扫描；充足FFPE存档肿瘤材料的可用性(用于PD生物标志物))；(b)肝细胞癌(HCC)(如果存在门静脉高压症，则Plt计数≥60x 109/L；Child-Pugh得分小于10(即，B类肝功能或更佳)；距离α-干扰素和/或利巴韦林的最后剂量至少4周；距离先前经皮乙醇注射、射频消融、经动脉栓塞术或冷冻疗法至少4周，并记录进行性或复发性疾病)；(c)非胰腺来源的胃肠神经内分泌肿瘤(NET)(局部不可切除或转移性中度或分化良好，低度(1级)或中度(2级)，肠来源或未知原发性来源之一的非胰腺NET；胰腺、支气管和具有膈肌以上的器官(例如，喉、咽、甲状腺)来源的其它NET、嗜铬细胞瘤、副神经节瘤、腺类癌和杯状细胞类癌肿瘤，且分化不良、高级(例如小细胞或大细胞)肿瘤除外；受试者年龄12岁或以上；症状性内分泌产生肿瘤和非功能性肿瘤均允许；需要与生长抑素类似物同时治疗(受试者必须处于证明疾病进展在治疗下的稳定剂量下持续至少两个月)；在第1个周期第1天之前12个月内放射学疾病进展的迹象；在第1个周期第1天之前3个月内无受体靶向放射标记治疗；除非存在与所治疗病变不同的可测量疾病位点，否则在第1个周期第1天之前4周内无肝引导治疗；在此同期群组中的筛选和研究中肿瘤活检是任选的；应要求存档肿瘤集，但在该同期群组中不是强制的)；(d)激素受体阳性(HRPBC)(不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌；ER阳性及HER2/neu阴性(0或1+)肿瘤；根据RECIST v1.1可测量的疾病；必须已接受至少一种先前激素治疗路线或在辅助环境下至少一年的芳香化酶治疗或六个月的芳香化酶抑制剂治疗用于转移性疾病；使双膦酸盐或德索单抗(denusomab)呈稳定剂量；同期群组可以扩展以纳入最少5名受试者，其各患有含有PIK3CA突变的肿瘤；(e)多发性骨髓瘤(MM)(在血清(>0.5g/dL)或尿液(>0.2g排泄于24小时收集样品中)的骨髓瘤副蛋白的可测量水平；绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1.0×109/L；在<50％的骨髓单核细胞为浆细胞的受试者中，血小板(plt)≥60×109/L或在≥50％的骨髓单核细胞为浆细胞的受试者中，≥30×109/L)(f)弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)(组织学上证明的弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤；在<50％的骨髓单核细胞为淋巴瘤细胞的受试者中，血小板(plt)≥60×109/L或在≥50％的骨髓单核细胞为淋巴瘤细胞的受试者中，≥30×109/L；距离治疗性糖皮质激素的最后剂量至少4周；允许糖皮质激素的肾上腺替换剂量(最多达每天10mg强的松))。
对于该方案的剂量递增和剂量扩展部分，排除标准为：(1)症状中枢神经系统转移(排除GBM；允许已预先治疗并且稳定6周的具有脑转移的受试者)；(2)已知急性或慢性胰腺炎；(3)患有任何≥NCI CTCAE 2级的外周神经病的受试者；(4)尽管进行医学管理但仍患有≥NCI CTCAE2级的持续腹泻或吸收障碍的受试者；(5)受损的心脏功能或临床上重大的心脏疾病，包括任意以下：如通过MUGA扫描或ECHO测定的LVEF<45％、完全左束支或双束阻塞、先天性长QT综合征、持续性或临床上有意义的室性心律失常或心房纤维性颤动、在筛选ECG下QTcF>460毫秒(一式三份记录的平均值)、在开始化合物1前不稳定心绞痛或心肌梗死≤3个月、其它临床上重大的心脏病(如充血性心里衰竭)或不受控的高血压(血压≥160/95mmHg)；(6)患有糖尿病并经有效治疗的受试者或患有以下任一种的受试者：(a)空腹血糖≥126mg/dL(7.0mmol/L)或(b)HbA1c≥6.5％；(7)可导致不可接受的安全性风险或损害方案的顺应性的其它并发的严重和/或不可控制的伴随医学病症(例如，活性或不可控制的感染)；(8)在开始研究药物之前，先前的全身性癌引导治疗或研究模式≤5个半衰期或4周中较短者，或未从该治疗的副作用恢复的受试者；(9)在开始研究药物之前经历大手术≤2周的受试者或未从该治疗的副作用恢复的受试者；(10)怀孕或母乳喂养的女性；具有生殖潜力但不采用两种节育形式的成人：(a)具有生育潜力的女性必须同意自给出知情同意书之时直到化合物1的最后剂量28天后同时使用两种适当形式的避孕方法(一种必须为非激素。具有生育潜力的女性定义为未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术或尚未自然绝经(即，根本不行经)至少连续24个月的性成熟女性；(b)男性(配偶为具有生育潜力的女性)必须同意其或其配偶在整个研究期间在参与生殖性性行为时将使用治疗两种有效避孕方法(包括一种阻隔避孕法)，且将在服用化合物1的最后剂量后持续28天避免怀孕；(11)具有已知HIV感染的受试者；(12)已知的慢性肝炎B或C病毒(HBV/HCV)感染，除非在患有HCC的受试者中有共患病；(13)阻止受试者参与研究的任何显著的医学病症、实验室异常或精神疾病；(14)使受试者在他/她参与研究时处于不可接受的风险中的任何病症，包括实验室异常的存在；(15)使解释来自研究的数据的能力混淆的任何病症。
对于该方案的剂量扩展部分(部分B)，排除标准为：(1)患者正针对其接受治疗的并发的活性第二恶性肿瘤，排除非黑素瘤皮肤癌或宫颈原位癌。
将以适当强度(例如，2.5mg、10mg和20mg)提供化合物1，其仅含有在用于口服给予的红棕色明胶胶囊中的活性药物成分。没有其他赋形剂将用于产品胶囊中。
化合物1将以不间断的每天一次的时程口服给予，在各周期之间无休息期。7.5mg/天的化合物1的剂量将为该方案中的起始剂量。各剂量将在早晨服用，其中受试者已禁食过夜(最少6小时)。食物摄入将延迟直到在家服用化合物1的各天给药后至少一小时。在临床随访日，化合物1将完成任何给药前测试后在诊所给予。在完成所有禁食测试后摄取食物，但决不在给药后60分钟内(在第8天给药后3小时)摄取。在其中麻烦的GI症状、疲劳或其他症状持续超出第1个周期末的情况下，可以将给药移至该天末，条件是受试者可以在最后食物摄入和化合物1给予之间保持至少3小时的间隔。如果在单一天延迟给药，则化合物1可以晚至多12个小时服用；否则该日剂量应省略。
在部分A中，受试者将接受单个和多个递增剂量水平的化合物1以测量药物动力学(PK)并确定最大耐受剂量(MTD)。改进的加速滴定设计(Simon R,Freidlin B,RubinsteinL等人.Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical.Trials in Oncology,Journal of the National Cancer Institute,(1997)Vol.89,No.15.)将用于建立初始毒性。在加速过程中，一名受试者的初始同期群组将以100％的剂量增量给予化合物1直到第一过程2级或更高毒性的第一情形，在该点使加速部分终止，且该特定同期群组将扩大为6名受试者。随后，具有约50％剂量增量及每群组6个受试者的标准递增给药时程将开始以确立非耐受剂量(NTD)和MTD。也可以评价更小增量和剂量同期群组内的另外的受试者。
如果剂量同期群组中的2名可评价受试者经历剂量限制毒性(DLT)，则将剂量视为非耐受。当定义NTD时，将停止剂量递增。MTD将定义为低于NTD的所测试的最后剂量，其中在第1个周期期间6名可评价受试者中的0或1名经历DLT。中间剂量(即，NTD和NTD之前的最后剂量水平之间的剂量)或可以需要任何剂量同期群组内的另外的受试者以更精确地测定MTD。
在部分B中，受试者可以基于部分A的安全性、PK和PD数据以MTD和/或更低的剂量水平开始化合物1。约150受试者将被治疗并且在每两个治疗周期后评价安全性和初步抗肿瘤活性。肿瘤类型包括非小细胞肺癌(NSCLC)、多形性成胶质细胞瘤(GBM)、肝细胞癌(HCC)、非胰腺来源的胃肠道神经内分泌肿瘤(NET)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、多发性骨髓瘤(MM)和激素受体阳性乳腺癌(HRPBC)。之多20名受试者将纳入每个肿瘤类型中。
在部分A的第一个周期中，将给予每个受试者单一剂量的化合物1(第1天)，接着是48小时的观察和PK采样期，随后在第1天每天不间断给药持续28天(第1周期＝30天)。在随后的部分A周期中，以28天的周期治疗受试者，从第1至28天连续给药。在部分B中，受试者从开始将接受连续给药28天—既无观察期又无48小时PK收集。
如果有疾病进展迹象，则可以停止治疗，但只要研究者认为受试者可以从治疗中获益，则其可以继续接受化合物1。如果有不可接受的毒性或如果受试者决定从研究中退出，则停止治疗。
当显示剂量降低时，则将选择下一个更低的剂量水平。允许两次剂量降低。对于部分A中的起始剂量水平(7.5mg)，降低将为2.5mg减量。在部分B中，起始剂量水平将为45mgQD；允许剂量降低至30mg和15mg QD。如果部分A中的任何受试者在2次剂量降低后继续经历不可接受的毒性，则将永久停止化合物1。在部分B中，受试者可剂量减少至最多2个水平(即，至15mg)并且如果在临床上适当时再次增加；在复发毒性的情况下允许随后剂量降低，但在该情况下不允许再次使剂量再递增。
每2个周期评价受试者的功效至第6个周期且此后每3个周期一次。主要功效变量为反应。将在筛选过程中进行肿瘤评估，包括胸及腹部及视情况的其他位点的成像(CT、MRI和/或PET)。患有脑病变的受试者也将在筛选时及在随访肿瘤评估过程中进行脑扫描。筛选后，肿瘤评估(针对除多发性骨髓瘤以外的所有肿瘤)将在完成第2、4和6个周期时(即，在第3、5和7个周期时/第1天±7天)进行，且随后此后每3个月进行一次(例如，第10和13个周期/第1天±7天)。将仅在完成第4、8、12和16个周期时(即，在第5、9、13和17个周期时/第1天±7天)进行肿瘤评价(针对多发性骨髓瘤及仅具有已知或疑似骨髓参与的NHL/DLBCL)(骨髓吸出物和活检物，如果筛选时存在异常，则进行PD生物标志物分析、细胞遗传学分析)。如果在筛选时正常，则不需要重复细胞遗传学分析。肿瘤反应将使用切除后MRI扫描作为基线，基于实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)、NHL/DLBCL的国际工作组标(IWC)或多发性骨髓瘤的国际统一反应标准(IURC)以及GBM的RANO。鉴于在抢救手术之后评估肿瘤反应的难度，GBM的主要功效终点将为从第1天起6个月时无进展的受试者相对于GBM类型中功效可评价的受试者的比例。将在完成第2、4、6个等周期时评价受试者的肿瘤反应。将基于研究者的临床和射线照相评估提供抗肿瘤活性的迹象的描述性分析，所述评估包括对靶标病变、非靶标病变、新病变和总体反应的评估。
部分A的中心的功效变量将为最佳总体反应。将使用类别变量的频率列表或连续变量的描述性统计来总结其他初步功效变量。
对于部分B，待分析的功效变量包括在治疗结束时的肿瘤反应、存活和无进展的受试者的比例及反应的持续时间。当治疗组或同期群组的最后一个受试者从研究中退出或完成6个周期时，功效变量将到期。
使用Kaplan-Meier估计来计算无进展生存率。也将使用肿瘤特定评价标准在应答的受试者中报导反应的持续时间。将通过肿瘤类型提供各定期反应评估(即，第2、4、6个周期)时的反应率和PFS率的双侧90％CI。
将使用类别变量的频率列表或连续变量的描述性统计来总结其他初步功效变量，包括ECOG体能状态、CTC和PET结果。
待研究的参数包括血液和肿瘤中的mTOR生物标志物；组织病理学反应；与药物基因组学发现的相关性；和外周血液样品和肿瘤中的pAKT(Ser473)、磷酸化-S6RP(Ser235/236和/或Ser240/244)、磷酸化-4EB-P1(Thr37/46)和/或其他相关生物标志物的抑制百分比；不良事件；和临床结果。将药效学(PD)测量并入该研究中以评价mTORC1和mTORC2路径的靶抑制、该抑制的结果和PK/PD关系。在部分A和B中，生物标志物分析将涉及测量源自分离血小板的蛋白裂解物中的pAKT(mTORC2)。将通过流式细胞术，使用全血样品测量p4EB-P1和pS6RP(mTORC1)和pAKT(mTORC2)的水平。同样地，在部分A和B中，可能时将在来自患有易感染的疾病的受试者的连续肿瘤活检物中测量用于评估化合物1活性的pAKT、p4EB-P1、pS6、Ki67和/或其他相关标志物。将通过比较生物标志物在治疗前和治疗后样品中的水平来测定每种生物标志物的变化，可能时，使这些与血液和组织(如果可用)中的药物暴露及随时间推移的肿瘤反应相关。将在统计分析计划和最终研究报告中描述关于这些结果的所有统计分析和模型的全部细节。
该研究的安全性变量为不良事件、临床实验室变量、12导联ECG(中心综述)、LVEF评估、体格检查和生命体征。在部分A中，评价高剂量水平或断言MTD的决定将每次由安全审查委员会(Safety Review Committee，SRC)确定，给定同期群组的所有临床和实验室安全性数据均可以用于审查。SRC也将确定适用于部分B的剂量、多种剂量或时程。在部分B过程中，SRC将继续定期审查安全性数据并根据需要提出有关研究继续的建议。
在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示阳性肿瘤反应，如肿瘤生长抑制或肿瘤尺寸降低。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示脑病变的改善，如数量或尺寸的降低。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将实现完全缓解、部分缓解或病情稳定的实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将预防疾病进展的实体瘤反应评价标准(RECIST1.1)。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示国际工作组标准(IWC)或国际统一反应标准(IURC)的改善。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示神经肿瘤工作组反应评估(RANO)标准的改进。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示ECOG体能状态或PET结果的改进。
全血中的TOR路径生物标志物测量.将从临床基基地接收的血液样品等分至96-深孔板中并且在37℃下静置1小时。在37℃下使用抗IgD和LPS刺激样品15分钟。溶解红血球并在37℃下使用BD溶解/固定缓冲液以缓冲液比血液为15:1的比率固定10分钟。对板进行离心、吸出并将1mL冰冷甲醇加至含有固定的白血球的孔中，以透化细胞用于细胞内染色。将板在-80℃下储存过夜。将板解冻、离心、吸出并用PBS+0.5％BSA洗涤两次。使用对表面标志物(CD3、CD14和CD19)以及对mTOR路径标志物(包括pS6(S235/236)、p4EBP1(T37/46)和pAKT(S473))具有特异性的抗体对细胞进行染色。使用PBS洗涤细胞两次并使用1.6％PFA固定。
样品分析：在8色细胞计数器上分析样品。在样品获取过程中在多个点火的8峰彩虹珠(Spherotech Libertyville,IL)的对照孔。由T细胞、B细胞和单核细胞中的荧光强度水平计算每种标记的中值荧光强度(MFI)。使用8峰彩虹珠将MFI归一化并显示为ERF(参比荧光团的等价数目)。使用在8个颜色上使用具有8个强度的彩虹校准颗粒，使用在重对数图尺上进行的线性回归转化由MFI计算ERF。测定每个患者的受刺激和未受刺激的T细胞、B细胞和单核细胞中的pS6、p4EBP1和pAKT自基线的变化百分比。当可用时，基线值为两次随访(筛选和第1周期/第1天给药前0小时)的平均值。
部分A：加速剂量递增结果.在5个剂量水平下治疗28名受试者：7.5(n＝1)、15(n＝2)、30(n＝9)、45(n＝7)和60mg(n＝8)。基线特征对于1期肿瘤试验是典型的。尽管允许ECOG2，>95％的受试者具有ECOG 0或1。纳入各种肿瘤类型，最常见的为CRC、乳腺癌和胰腺癌。一半患者已接受多于3种的先前治疗(参见图21)。
评价五个剂量水平。在第3个剂量水平(30mg)下观察到第一个2级相关毒性，且此后将同期群组扩展到具有50％剂量递增增量的最少6名受试者。将另外的受试者回填至除剂量水平1的所有同期群组中。在30mg下将3级高血糖症报导为DLT，在45mg下将3级皮疹报导为DLT。作为反映，改变方案DLT标准以允许在随后患者中将这些事件视为DLT之前对皮疹和高血糖症进行医学管理。在60mg下将疲劳及粘膜炎报导为DLT，并且该剂量视为NTD；MTD测定为每天一次45mg，并且这是在部分B中服用的剂量(参见图22)。
最常见的化合物1相关事件(>20％)以及所有相关的3/4级事件显示于图22中。疲劳、GI毒性(包括粘膜炎/口腔炎)、高血糖症、皮疹和关节痛是最常见的事件。出现一种需要住院的3级间质性肺炎的情况。保持化合物1给药且肺炎对类固醇治疗发生应答。最大耐受剂量(MTD)为45mg QD(参见图23)。
以通常在第1周期过程中出现的发作频繁报导高血糖症。高血糖症与胰岛素和c肽的升高相关(图24)并且是剂量相关的。在首次出现高血糖症时，在使用二甲双胍和/或胰岛素快速干预的试验中早期实施每日手指针刺葡萄糖监测。高血糖症通常是可管理的并且患者能够在相同或更低剂量下继续化合物1治疗。
观察到剂量成比例的药物暴露，但具有高水平的受试者间暴露变化性。在30mg和更高的剂量水平下，超过该水平的暴露在给药后基于临床前异种移植模型估计提供至少8小时的对TORC1(pS6)和TORC2(pAKT)的>50％抑制。在15天给药后仅有极少的药物积聚。在4至8小时的终末半衰期下观察到剂量成比例暴露(在45mg下平均稳态Cmax 485ng/mL,AUC0-242371ngxhr/mL)(参见图25)。
使用刺激分析在血液样品中监测TOR路径生物标志物抑制(图26)。通过测量p4EBP1和pS6的变化监测TORC1抑制，并通过测量pAkt的变化监测TORC2抑制。在化合物1的第一剂量之后获得数据，且取样时间点为给药前、给药后1.5、3和5小时。监测B细胞、T细胞和单核细胞中的生物标志物抑制，并且选择具有最一致的发现的细胞类型用于展示。如通过临床前模型和所实现的人体暴露所预测的，在30mg和更高的化合物1剂量下观察到TORC1和TORC2生物标志物两者的一致抑制持续给药后至多5小时。一般地，TORC1标志物pS6的抑制比p4EBP1标志物更完全和持久。pAkt的抑制证实了化合物1针对TORC2路径的活性并且将该药剂与雷帕霉素类似物区分开，所述雷帕霉素类似物主要是TORC1抑制剂并已显示触发pAkt的反馈上调。PK/PD分析表明化合物1暴露与mTOR激酶抑制之间的剂量依赖性关系。
十五名受试者显示在稳定范围内的靶标病变(参照图28)，其中1名乳腺癌受试者显示靶标病变消退大于30％(参照图27)。2名具有最大肿瘤消退的受试者均患有ER+乳腺癌。一名患有乳腺癌的受试者完成了大于11个周期的研究治疗且显示经证实的PR，而第二名患有ER+乳腺癌的受试者完成接近6个周期的治疗并在第一次再分期扫描时(2个治疗周期后)显示SD。
剂量水平、治疗持续时间和最佳总体反应显示于图29中。一个患有乳腺癌的受试者显示完全PR且完成多于11个周期的研究治疗。该受试者的剂量从30递增至45mg。八名受试者在其第一次再分期扫描时(2个治疗周期后)具有病情稳定。SD的最长的持续时间为24周。具有SD的肿瘤包括NSCLC(2)、乳腺癌、唾液腺癌、胰腺癌、腺囊癌、肾上腺癌和结肠直肠癌(CRC)。在15至60mg的剂量下观察到SD。
实现部分缓解(参见图27)持续至少11个月且完成多于11个周期的研究治疗的ER+/Her2-乳腺癌受试者显示靶标病变在2个治疗周期后第一次再分期时降低30％；显示在10个治疗周期后在每次随后再分期时最大50％降低的进一步消退；并且随后由于在第12个周期期间恶化肺部症状的临床进展表现而从研究中移除。部分缓解从第一次再分期扫描到最后扫描的持续时间为220天(7.2个月或7.9个周期)且部分缓解从第一次再分期扫描到最后剂量的持续时间为271天(8.9个月或9.7个周期)。从第一次剂量到最后扫描的进展时间为277天(9.1个月或9.9个周期)并且从第一次剂量到最后剂量的进展时间为328天(10.8个月或11.7个周期)。
化合物1耐受良好，其毒性与靶向该路径的其他药物相当。观察到TORC1/TORC2路径抑制的迹象以及抗肿瘤活性的初始信号，包括上述的部分缓解和病情稳定。在选择的血液和实体瘤中的扩展同期群组将在45mg QD的MTD下评价化合物1。
部分B：剂量扩展研究(基于2012年9月20日的发现)。
TOR路径生物标志物抑制：在所有同期群组中，如通过pAkt和p4EPB1形成的抑制所测量的，当在基线处(筛选和第1个周期/第1天(t＝0h)的平均值)和第1个周期/第1天(t＝给药后1.5h)测量时，在血液中观察到TORC1和TORC2抑制。通过配对t检测分析数据并且当将基线与第1个周期/第1天(t＝给药后1.5h)及第1个周期/第15天(t＝0h)与第1个周期/第15天(t＝1.5h)之间比较时，获得P值<0.001。
NSCLC患者：在大多数患者中观察到TORC1抑制(如通过p4EPB1从基线的变化百分比测量)和TORC2抑制(如通过pAkt/tAkt从基线的变化百分比测量)。在NSCLC患者中可见明显临床活性。在17名可评价的患者中，观察到最高达35％的最佳靶标病变反应降低，其中11名患者满足至少病情稳定并且1名患者满足部分缓解RECIST 1.1标准。四名患者完成至少6个周期的研究治疗并且一名患者在10个周期后维持研究药物。
HCC患者：在大多数患者中观察到TORC1抑制(如通过p4EPB1从基线的变化百分比测量)和TORC2抑制(如通过pAkt/tAkt从基线的变化百分比测量)。在HCC患者中可见一些临床活性的信号。在14名可评价的患者中，观察到最高达47％的最佳靶标病变反应降低，其中5名患者满足至少病情稳定并且2名患者满足部分缓解RECIST 1.1标准。八名患者完成至少4个周期的研究治疗。
DLBCL患者：在所分析的第一个患者中观察到TORC1抑制(如通过p4EPB1从基线的变化百分比测量)和TORC2抑制(如通过pAkt从基线的变化百分比测量)。在DLBCL患者中可见一些临床活性的信号。在11名可评价的患者中，观察到最高达75％的最佳靶标病变反应降低，其中1名患者满足至少病情稳定并且2名患者满足部分缓解RECIST 1.1标准。在大多数治疗的受试者中，再分期肿瘤评估待定。九名患者维持研究药物，并且进行至多6个周期。
GBM患者：在大多数患者中观察到TORC1抑制(如通过p4EPB1从基线的变化百分比测量)和TORC2抑制(如通过pAkt从基线的变化百分比测量)。在10名可评价的GBM患者中观察到临床活性征象，定义为6个月无进展的存活。
MM患者：在2名患者中观察到TORC1抑制(如通过p4EPB1从基线的变化百分比测量)和TORC2抑制(如通过pAkt从基线的变化百分比测量)。在MM患者中未见肿瘤反应。在11名可评价的患者中，在最多9个周期的治疗后，没有人满足使用IURCMM标准的部分缓解。两名患者在9个周期后维持研究药物。
NET患者：在NET患者中可见一些临床活性信号。六名具有足够随访的患者满足病情稳定RECIST 1.1标准。十三名患者维持研究药物，并且进行至多5个周期。初步活性信号包括一些具有难治性基线症状的患者的类癌瘤症状相关症状的改善、一些患者的内分泌激素标志物(嗜铬粒蛋白、胃泌素、血清素、胰高血糖素)的降低，和大多数受试者的如通过PET成像测量的肿瘤代谢活性的降低。
乳腺癌患者：五名受试者在扩展期开始研究药物。将收集生物标志物和反应信息。
5.2.2用于评估向患有多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤的受试者口服给予化合物 2的安全性、耐受性、药物动力学及初步功效的1A/1B期、多中心、开放标记、剂量发现研究
化合物2将口服给予患有多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤的受试者。将在该研究中评价化合物2在人体中的安全性和耐受性以及功效。研究将在两个部分中进行：剂量递增(部分A)和剂量扩展(部分B)。受试者将顺序纳入部分A。将通过肿瘤类型对部分B中的纳入分层。
该研究的主要目的是：A.确定化合物2在口服给予时的安全性和耐受性并定义NTD和MTD。B.确定化合物2的PK。该研究的次要目的是：A.当在使用化合物2治疗前和过程中可用时，评价血液、皮肤和/或肿瘤活检物/吸出物中的S6RP和/或4E-BP1的磷酸化抑制程度用于mTORC1活性并且评估AKT和/或其他相关生物标志物的磷酸化抑制程度用于mTORC2活性。B.使用pDNA-PK S2056和/或DNA损伤路径的其他相关生物标志物评价在化合物2治疗之前和过程中经UV光辐照的皮肤样品和/或肿瘤活检物/吸出物中的DNA-PK活性的抑制。C.提供关于化合物2的功效的信息。
化合物2将以四个强度(0.25mg、1.0mg、5.0mg和10mg)可用，所述强度呈现在仅含有活性药物成分的明胶胶囊中。胶囊将包装于具有感应密封及儿童防护聚丙烯封闭的高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。
该研究的主要终点为：a)以下安全性终点：使用NCI CTCAE标准第4版评价的DLT、NTD和MTD；b)PK终点：Cmax、AUC、tmax、t1/2、CL/F、Vz/F和化合物2的积聚指数。该研究的第二终点为：a)当可用时通过血液、皮肤和/或肿瘤活检物/吸出物中的S6RP和/或4E-BP1和/或AKT和/或其他相关生物标志物的磷酸化水平变化测定的生物标志物抑制；b)当可用时通过皮肤和/或肿瘤活检物/吸出物中的pDNA-PK和/或其他相关生物标志物的水平测定的UV-刺激DNA-PK活性的抑制；c)使用肿瘤适当反应标准，通过每种肿瘤类型的反应率测定的抗肿瘤功效。
将30至60名受试者纳入部分A中，设计部分A以确立初始毒性。
部分B将由约100名患有预定类型的晚期实体瘤(如多形性成胶质细胞瘤)的受试者组成，以进一步评估化合物2的安全性并提供功效信息。将通过肿瘤类型和剂量水平评估肿瘤反应率。部分B群体将通过在部分A中见到的功效以及通过来自进行的临床前研究来限定。
总研究设计将由筛选期(第28天至第1天)、治疗和评价期(第28天QD(和/或BID)周期直至肿瘤进展、不可接受的毒性或受试者/医师确定停止给予化合物2)和治疗结束及随访期(治疗程序在21天的最后剂量内结束；在最后剂量后随访28天用于最终安全性评估)构成。
受试者将在第1个周期第1天时开始化合物2QD或BID给药(或其他适合方案)，并在28天的周期中接受每日治疗。当存在肿瘤进展迹象时，可停止化合物2，但只要研究者认为受试者可以获益，则其可以继续接受研究药物。当存在不可接受的毒性或受试者决定从研究中退出时，则停止化合物2给予。
化合物2将每天一次或两次(或其他适合的给药方案)口服给予，在各周期之间无休息期。每个QD剂量将在早晨与至少200mL水一起服用，其中受试者已禁食过夜(最少6小时)。将食物摄入延迟到在家服用化合物2的各天给药后至少90分钟。在临床随访日，将在完成了任何给药前测试后在诊所给予早晨化合物2剂量。在所有空腹测试已完成后、但决不早于给药后90分钟(在第15天给药后3小时)服用食物。对于接受化合物2QD的受试者，在麻烦相关的GI症状、疲劳或其他症状持续超出第一个周期末的情况下，给药可以移至改日晚些时候，只要受试者可以在化合物2给予和最后食物摄入之间保持3小时间隔，且在摄取其他食物之前维持90分钟的延迟。如果已在单一天延迟给药，则化合物2可以晚至多12个小时服用；否则应省略该剂量。
最初将以QD方案给予化合物2。
在较低剂量的安全性数据检查令人满意后，以递增的方式给予剂量。在第一剂量给予最后一个受试者后，在剂量递增之间将有最少28天。在每个同期群组中，使纳入交错，以使每个受试者在第1周期第1天之间有最少24小时，以评价初始毒性。
化合物2的每个周期持续28天并且在各周期之间没有休息期。当有疾病进展的迹象时，受试者可以停止，但只要受试者如研究者判断可以从治疗中获益，则其可以继续接受化合物2。当存在不可接受的毒性或受试者决定从研究中退出时，则停止化合物2给予。
在部分A中，受试者的同期群组最初将接受QD递增剂量的化合物2以测量PK并确定MTD。在部分A中，0.5mg QD是化合物2的起始剂量。改良的加速滴定设计(Simon,R.,Freidlin,B.,Rubinstein,L.等人.Accelerated titration designs for Phase Iclinical.trials in oncology,J Nat Canc Institute1997；.89,(15):1138-1147)将用于确立初始毒性。在加速期期间，一名受试者的初始同期群组将以100％的剂量增量给予化合物2，直到出现疑似药物相关的第一周期2级或更高毒性的第一情况，加速期在该点将停止且该特定的同期群组将扩展至总共6名受试者。随后，将开始约50％增量基每个同期群组6名受试者的标准递增给药时程，以确立NTD和MTD。如果必要，还可以基于毒性、PK/PD结果或肿瘤活检发现来评价更小的增量和在剂量同期群组内的另外的受试者。
基于来自初始剂量同期群组的中期PK和PD结果，还将在部分A中评价每日两次(BID)给药方案。这将在6名受试者的同期群组中以等于或低于已显示可耐受的总每日剂量水平开始，但所述剂量水平分成间隔约12小时给予的两个相等剂量。此后，QD和BID给药同期群组的剂量递增可以独立地发生。也可以考虑与每日给药相当或比每日给药更低的剂量强度的间歇给药时程以用于评价。
如果剂量同期群组中的6名可评估受试者中的2名或更多名在第一个周期经历DLT，则该剂量将视为非耐受。当定义NTD时，将停止剂量递增。MTD将定义为在NTD以下测试的最后剂量，其中在第一个周期期间6名可评价受试者中的0或1名经历DLT。可能需要中间剂量(即，在NTD和NTD之前的最后剂量水平之间的剂量)或在任意剂量同期群组内的另外的受试者以更加精确地测定MTD，如果出现的PK-PD结果表明替代方案是适当的，则可能需要所述替代方案。
在部分B中，受试者可以基于来自部分A的安全性、PK和PD数据以MTD和/或更低的剂量水平，以QD或BID方案开始化合物2。在部分B中，将评价约100名受试者在每两个周期一次的治疗后的安全性和抗肿瘤活性。
将评估所有接受至少一个剂量的化合物2的受试者的安全性。在部分A中，针对剂量限制性毒性(DLT)可评价的受试者定义为这样的受试者，所述受试者在第一个周期后的首个28天中(a)以同期群组规定剂量接受计划的化合物2的28个剂量中的至少21个，并具有用于通过SRC进行安全性评价的足够数据，或(b)经历研究药物相关的DLT。将替换给药同期群组中的不可评价的受试者。在部分B中，肿瘤反应的功效可评价的受试者定义为接受至少一个周期的化合物2并且具有基线和至少一个基线后功效评估的受试者。
在部分A和B中，在任何周期(包括第1个周期)中允许剂量降低。在部分A期间发生在第1个周期中的剂量降低将构成DLT，但将允许受试者在降低的剂量下继续研究药物。将使用美国国立癌症研究院不良事件通用术语标准(National Cancer Institute CommonTerminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)第4版,2009来对AE分等级。
当显示剂量降低时，将选择将在QD或BID时程上的下一个较低的剂量水平。对于BID，将选择在10mg BID、8mg BID和4mg BID的起始剂量以下的剂量降低。允许两个剂量降低。另外的PK评价可以在改变的剂量水平下进行，以使用替代剂量表征受试者内的PK分布图。
在部分A中，在第1个周期中不允许受试者内剂量递增超过最初分配给受试者的剂量。在第1个周期以外继续服用化合物2的那些可以使剂量水平增加，只要供选择的剂量已显示被该研究中的其他受试者的至少一个同期群组良好地耐受。在该情况中，可进行在更高剂量水平下的另外的PK评价。在部分B中，不允许超过MTD的剂量递增。
在下文中，根据需要或如果适用，统计分析将通过研究阶段、剂量水平、给药方案和肿瘤同期群组进行。
研究群体定义如下：(a)意图治疗(ITT)的群体–服用至少一个剂量的化合物2的所有受试者；(b)安全性群体–服用至少一个剂量的化合物2的所有受试者，其与用于该研究的ITT群体相同；(c)功效可评价(EE)群体–满足合格标准、完成至少一个周期的化合物2且具有基线和至少一个有效的基线后功效评估的所有ITT受试者。
当最多达20名可评价受试者已纳入每个肿瘤类型和剂量水平/方案时，将缩减受试者纳入。在部分B中，总体上，样品大小不是基于统计计算，而是基于传统上用于该类的1期研究的临床经验和实际考虑。
部分B部分中的所有功效可评价的受试者将入选以用于功效分析。一旦所有受试者已从研究中退出或完成6个周期，将通过每个肿瘤类型分析功效。反应率的双边95％置信区间将由肿瘤类型提供。将提供在部分A部分期间显示完全或部分缓解的所有受试者的逐例描述。抗肿瘤活性的其它迹象的描述性分析将基于临床、射线照相和功效的生物评估提供。
所有经治疗的受试者将入选用于功效分析。使用切除后MRI扫描作为基线，使用RANO标准，基于研究者的评估，主要功效变量为肿瘤反应。鉴于在评估抢救手术后的肿瘤反应的困难性，GBM的主要功效终点将为从第1天起6个月时无进展的受试者相对于GBM类型中的功效可评价受试者的比例。将使用类别变量的频率列表或连续变量的描述性统计来总结其它辅助功效变量，包括CTC评估。
对于该方案的剂量递增和剂量扩展部分，纳入标准为：(a)在进行任何研究相关评估/程序之前，理解且自愿签署知情同意文件；(b)18岁或以上、患有组织学上或细胞学上证实的多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤的男性和女性，包括已对标准抗癌治疗有进展(或不能耐受)或无其他常规治疗的受试者；(c)同意筛选肿瘤活检(部分A是任选的；部分B是强制性的，除了如针对以下个别肿瘤类型规定的)；(d)ECOG PS为0或1；(e)以下实验室值：(1)绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)≥1.5×109/L；(2)血红蛋白(Hgb)≥9g/dl；(3)血小板(plt)≥100×109/L；(4)钾在正常限度内或可以用补充物校正；(5)AST/SGOT和ALT/SGPT≤2.5x正常值上限(ULN)或如存在肝肿瘤则≤5.0x ULN；(6)血清总胆红素≤1.5x ULN或如果存在肝肿瘤则≤2x ULN；(7)血清肌酸酐≤1.5x ULN或24-小时清除率≥50mL/min；和(8)在具有生育可能性的女性中在开始研究处理之前72小时内血清或尿妊娠试验阴性；和(f)能遵守研究随访时程和其他方案要求。
对于该方案的剂量扩展部分(部分B)，纳入标准为：(a)同意检索经福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)的存档肿瘤组织(肿瘤块或切片/固定样品)的受试者；和(b)除了WHO IV级少突星形细胞瘤以外的组织学上证实的多形性成胶质细胞瘤或胶质肉瘤(在治疗前已接受放射和/或化学治疗，在第1天之前放射完成>12周；在第15±7天计划抢救手术肿瘤切除，预期产生≥300mg肿瘤组织。不需要筛选肿瘤活检；除非评估和计划切除区域在先前植入的区域外，否则无在前或计划的
Figure BDA0001289695440001351
晶片植入；除非评估和计划切除区域在先前处理的区域外，否则无在前的间质内近距离治疗或立体定位放射手术；在第1天前的14天内无酶诱导抗癫痫药物(EIAED)，如卡马西平、苯妥英、苯巴比妥或普里米酮；和能经受重复磁共振成像(MRI)扫描)。
对于该方案的剂量递增和剂量扩展部分，排除标准为：(a)症状中枢神经系统转移；(b)已知急性或慢性胰腺炎；(c)任何外周神经病≥NCI CTCAE 2级；(d)尽管进行医学管理但持续腹泻或吸收障碍仍≥NCI CTCAE2级。吞咽能力受损；(e)受损的心脏功能或临床上重大的心脏疾病；(f)在积极治疗时的糖尿病；(g)可导致不可接受的安全性风险或损害方案的顺应性的其它并发的严重和/或不可控制的伴随医学病症(例如，活性或不可控制的感染)；(h)在开始研究药物之前，先前的全身性癌引导治疗或研究模式≤5个半衰期或4周中较短者，或未从该治疗的副作用恢复的受试者；(i)在开始研究药物之前经历大手术≤2周或未从该治疗的副作用恢复者；(j)怀孕或母乳喂养；(k)具有生殖潜力但不采用两种节育形式的成人；(l)已知HIV感染；(m)已知的慢性肝炎B或C病毒(HBV/HCV)感染，除非这是在患有HCC的受试者中的共患病；(n)阻止受试者参与研究的任何显著的医学病症、实验室异常或精神疾病，包括吞咽胶囊无能；(o)使受试者在参与研究时处于不可接受的风险中的任何病症，包括实验室异常的存在；(p)使解释来自研究的数据的能力混淆的任何病症；或(q)患者正针对其接受治疗的并发的活性第二恶性肿瘤，排除非黑素瘤皮肤癌或宫颈原位癌。
对于该方案的剂量扩展部分(部分B)，排除标准为：使用靶向mTOR复合物(双重TORC1+TORC2抑制剂)和/或PI3K/AKT路径两者进行先前治疗。然而，在该研究的两个部分中均允许使用分离的TORC1抑制剂(例如，雷帕霉素类似物)进行先前治疗。
在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将显示阳性肿瘤反应，如抑制肿瘤生长或减小肿瘤尺寸。在某些实施方式中，经历本文提供的临床方案的患者将在关于高级神经胶质瘤的反应标准的神经肿瘤反应评估(RANO)工作组中显示改善。
化合物2对紫外线B刺激的人类皮肤的作用.在UV辐照人类皮肤后，在化合物2治疗之前及过程中，通过评估DNA-PK S2056的磷酸化状态来评价化合物2对DNA-PK的抑制作用。在筛选过程中针对每个受试者测定最小红斑剂量(MED)。为了测定MED，每个受试者在其臀部上的6个区域接受UV辐照。在每个区域上的UV剂量自先前剂量起逐渐增加。起始UV剂量根据Fitzpatrick分类取决于受试者的皮肤类型。UV辐照的光谱为UV光B光谱(UVB)。MED测定在UVB暴露后约22至24小时进行。
在筛选过程中，且在MED测定后，受试者在臀部上的一个位点接受2X MED UV剂量。采集两份冲压活检物(约4mm直径×0.8mm深度)，一份来自UV辐照的位点且一份来自邻近非UV辐照的皮肤。冲压活检物在UV暴露后4小时(±15分钟)采集。在第1个周期第15天至22天，受试者在相对的臀部上的位点接受2X MED UV剂量。采集两份冲压活检物(约4mm直径×0.8mm深度)，一份来自UV辐照的位点且一份来自邻近非UV辐照的皮肤。冲压活检物在UV暴露后4小时(±15分钟)及化合物2给药后2小时(±15分钟)采集。所有皮肤样品立即置入10％福尔马林中，固定24小时，并随后转移至70％乙醇中。样本在48-72小时内包埋在石蜡中。使用IHC分析，针对磷酸化DNA-PK分析来自活检物的皮肤样本。使用核算法，使用自动化系统(即，Aperio)，使用主观分级量表和/或客观得分百分比和强度的组合来定量磷酸化DNA-PK以评价染色。
UV暴露设备：DermaPal UV单元(由Daavlin制造)使用FS荧光日光灯并且暴露通过嵌入式数字计时器调节。调节DermaPal以在灯泡上方放置12oz泡沫聚苯乙烯咖啡杯，其因此成为建立所有暴露距离并防止不希望的暴露的装置。提供由六级中性密度滤光片组成的独立装置来提供分级系列的UV剂量以确立每个患者的MED。kodacel滤光片与该装置联合使用。
已引用许多参考文献，其公开内容以全文引用方式并入本文中。本文公开的实施方式的范围不受实施例中公开的具体实施方式的限制，所述具体实施方式旨在作为所公开的实施方式的数个方面的说明，且本发明包括功能上等价的任何实施方式。事实上，除本文中显示和描述的修改外，本文公开的实施方式的各种修改对本领域技术人员将是显而易见的，且旨在落入所附权利要求的范围内。

Claims (8)

1.7-(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)-1-(反式-4-甲氧基环己基)-3,4-二氢吡嗪并[2,3-b]吡嗪-2(1H)-酮、或其药学上可接受的盐或互变异构体在制备用于治疗实体瘤的药物中的用途，其中，所述实体瘤为雷帕霉素部分敏感的多形性成胶质细胞瘤或者雷帕霉素部分敏感的肝细胞癌。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述实体瘤为晚期实体瘤。
3.如权利要求1所述的用途，其中，所述实体瘤为雷帕霉素部分敏感的多形性成胶质细胞瘤。
4.如权利要求1所述的用途，其中，所述实体瘤为雷帕霉素部分敏感的肝细胞癌。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述药物用于在患者中达到由实体瘤反应评价标准(RECIST 1.1)所确定的完全缓解、部分缓解或病情稳定。
6.如权利要求5所述的用途，其中，所述实体瘤为雷帕霉素部分敏感的多形性成胶质细胞瘤。
7.如权利要求5所述的用途，其中，所述实体瘤为雷帕霉素部分敏感的肝细胞癌。
8.如权利要求1所述的用途，其中，所述药物用于改善患者的根据美国东岸癌症临床研究合作组织体能状态(ECOG)或针对多形性成胶质细胞瘤的神经肿瘤工作组反应评估(RANO)的病情。
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