CN107137665B - 一种防治心肌纤维化的中药组合物及其应用 - Google Patents
一种防治心肌纤维化的中药组合物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种防治心肌纤维化的中药组合物，其包括：君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；臣药，其包括如下重量组份：12‑18份地瓜藤、12‑18份麦冬、8‑12份桂枝和6‑10份党参；佐药，其包括如下重量组份：10‑15份丁葵草、10‑15份生地和8‑12份白蔹；使药，其包括8重量份的甘草。中药组合物依次经热水动态提取、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥得到粉状或颗粒状制品。本发明提供的中药复方制剂，组方配伍合理，多味药材互相牵制和互相协调，具有优异的防治心肌纤维化效果；且本发明的中药提取液采用喷雾干燥工艺，并通过添加由糊精、乳糖、山梨醇和微粉硅胶组成的复合辅料，显著改善了中药提取液在喷雾干燥过程中的粘壁现象。
Description
技术领域
本发明涉及中药复方制剂。更具体地说，本发明涉及一种防治心肌纤维化的中药组合物。
背景技术
心肌纤维化是指在心肌的组织结构中胶原纤维过量积聚、其胶原浓度显著升高或胶原容积分数显著增加。近年来大量研究表明，心肌纤维化可发生于高血压、心肌梗死及心力衰竭等许多心血管疾病。它是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变，是心肌重构的主要表现之一，可致心肌僵硬度增加、心室舒张功能减退、冠状动脉储备下降，甚至引起猝死。
近年来，对中医药的开发研制发现中医药对防治心肌纤维化具有明显的疗效，且副作用少。但目前对中药作用于防治心肌纤维化的研究，多选择某一单味中药或中药有效成分作用于几个有代表性的、研究相对成熟的调控因子和信号通路进行研究，无法体现中药及中药复方多成分、多靶点、多途径作用的特点，存在一定的不足和缺陷。
发明内容
作为各种广泛且细致的研究和实验的结果，本发明中成药的组方配伍按照中医药理论，遵循君臣佐使的原则，配合使用君药姜黄和延胡索，臣药地瓜藤、麦冬、桂枝和党参，佐药丁葵草、生地和白蔹，以及使药甘草，组方中的各味药物协同作用，具有优异的防治心肌纤维化效果。
本发明的一个目的是解决至少上述问题和/或缺陷，并提供至少后面将说明的优点。
本发明还有一个目的是提供一种防治心肌纤维化的中药组合物，多味药材互相牵制和互相协调，充分发挥了多途径、多环节、多靶点的中药复方的独特优势，可有效抑制胶原纤维生成，减少缩血管物质释放，具有良好的防治心肌纤维化效果，且无不良反应，不会产生耐药性，适合长期使用。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种防治心肌纤维化的中药组合物，所述中药复方制剂包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索，姜黄具有改善心脏心肌胶原沉积和保护缺血心肌的作用，延胡索具有降低冠脉阻力和增加血流量的作用，且可改善心肌坏死边缘区的营养性供血能力，通过研究发现合适配比的姜黄和延胡索配伍可有效防治心肌纤维化，改善心功能；
臣药，其包括如下重量组份：12-18份地瓜藤、12-18份麦冬、8-12份桂枝和6-10份党参，地瓜藤可活血通络，解毒消肿，麦冬具有补气作用，且补而不燥，桂枝可温经通脉，助阳化气，党参可补中益气，增强造血功能，这四位中药同为臣药，益气活血通络，可增强君药防治心肌纤维化的作用；
佐药，其包括如下重量组份：10-15份丁葵草、10-15份生地和8-12份白蔹，丁葵草具有清热解毒，祛瘀消肿的作用，生地具有清热润燥作用，白蔹可散结止痛，三位佐药配合使用可加强君药和臣药防治心肌纤维化的效果；
使药，其包括8重量份的甘草，可和谐诸草。
优选的是，其中，所述中药复方制剂依次经热水动态提取、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品，其中动态提取可有效增加中药的溶解和溶出速度，脱色树脂、超滤及纳滤浓缩可温和高效的实现中药中有效成分与杂质的分离以及浓缩，应用喷雾干燥处理中药提取液，得到的粉末或颗粒形状均一、流动性好、含水量低，可直接用于压片、填充胶囊或干法制粒，可显著提高生产效率和产品质量。
优选的是，其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.05～1.23g/ml，中药料液的密度过低，喷雾干燥慢，生产效率低；中药料液的密度过高，易在喷雾过程中造成粘壁，中药的品种不同，其浓缩液进行喷雾干燥的适宜温度也不同。在本申请文件中，中药纳滤浓缩液的密度为1.05～1.23g/ml时，可较好的进行喷雾干燥。
优选的是，其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.17～1.23g/ml，所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶，与传统干燥技术相比，喷雾干燥具有干燥速度快、成分破坏少、均匀度好等优点，但由于其在中药领域应用时常出现粘壁、软化、吸附、甚至焦糊等问题，需要加入大量辅料才能改善上述现象，导致成品的服用量过大。
本申请文件通过研究中草药的特性以及辅料的相容性、溶解性、流动性、粘度等，配合使用糊精、乳糖、山梨醇和微粉硅胶，加入少量的辅料即可改善喷雾干燥过程中的粘壁现象，且喷雾干燥的进料浓度可提高至1.17～1.23g/ml，显著提高了喷雾干燥的能源利用效率。
优选的是，其中，所述喷雾干燥的进风温度为120～125℃，进风温度是影响中药喷雾干燥效果的一个重要因素，若温度过高，中药中的有效成分易遭到破坏，若温度过低，易发生粘壁现象，当喷雾干燥的进风温度为120～125℃时，可确保喷雾干燥的顺利进行。
优选的是，其中，所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再使用热水进行动态提取，以保证中药有效成分的充分提取。
优选的是，其中，所述热水动态提取的温度为93～95℃，相比于传统的如浸渍法等静态提取方法，提取温度较低，对中药有效成分的破坏少。
优选的是，其中，所述热水动态提取的时间为30～50min，以保证中药有效成分的充分提取。
通过大量的动物研究发现，本发明所述的中药组合物对于大鼠心肌纤维化模型的防治效果非常显著。因此，本发明的第二个发明目的在于提供一种制药用途，即上述中药组合物在制备防治心肌纤维化中的应用。其中，所述中药组合物为口服制剂。
本发明至少包括以下有益效果：
(1)本发明提供的防治纤维化的中药组合物，基于君臣佐使原则，组方配伍合理，多味药材互相牵制和互相协调，减毒增效，具有优异的防治心肌纤维化效果，且无不良反应，不会产生耐药性，适合长期使用；
(2)本发明的中药提取液采用喷雾干燥工艺，并通过添加由糊精、乳糖、山梨醇和微粉硅胶组成的复合辅料，协同改善了中药提取液在喷雾干燥过程中的粘壁现象，且提高了喷雾干燥的进料浓度，显著降低了喷雾干燥的时间和能耗。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
<实例1>
一种防治心肌纤维化的中药组合物，其包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；
臣药，其包括如下重量组份：12份地瓜藤、12份麦冬、8份桂枝和6份党参；
佐药，其包括如下重量组份：10份丁葵草、10份生地和8份白蔹；
使药，其包括8重量份的白芍。
所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再依次经93℃热水动态提取30min、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品。
其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.05g/ml；所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶；所述喷雾干燥的进风温度为120℃。
本实例中药组合物对防治心肌纤维化的效果参见表1，喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
<实例2>
一种防治心肌纤维化的中药组合物，其包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；
臣药，其包括如下重量组份：18份地瓜藤、18份麦冬、12份桂枝和10份党参；
佐药，其包括如下重量组份：15份丁葵草、15份生地和12份白蔹；
使药，其包括8重量份的白芍。
所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再依次经95℃热水动态提取50min、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品。
其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.23g/ml；所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶；所述喷雾干燥的进风温度为125℃。
本实例中药组合物对防治心肌纤维化的效果参见表1，喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
<实例3>
一种防治心肌纤维化的中药组合物，其包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；
臣药，其包括如下重量组份：15份地瓜藤、15份麦冬、10份桂枝和8份党参；
佐药，其包括如下重量组份：13份丁葵草、13份生地和10份白蔹
使药，其包括8重量份的白芍。
所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再依次经94℃热水动态提取40min、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品。
其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.15g/ml；所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶；所述喷雾干燥的进风温度为123℃。
本实例中药组合物对防治心肌纤维化的效果参见表1，喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
<实例4>
一种防治心肌纤维化的中药组合物，其包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；
臣药，其包括如下重量组份：13份地瓜藤、16份麦冬、10份桂枝和8份党参；
佐药，其包括如下重量组份：11份丁葵草、14份生地和9份白蔹；
使药，其包括8重量份的白芍。
所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再依次经93℃热水动态提取35min、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品。
其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.10g/ml；所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶；所述喷雾干燥的进风温度为122℃。
本实例中药组合物对防治心肌纤维化的效果参见表1，喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
<实例5>
一种防治心肌纤维化的中药组合物，其包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；
臣药，其包括如下重量组份：16份地瓜藤、14份麦冬、9份桂枝和9份党参；
佐药，其包括如下重量组份：14份丁葵草、12份生地和11份白蔹；
使药，其包括8重量份的白芍。
所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再依次经94℃热水动态提取45min、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品。
其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.20g/ml；所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶；所述喷雾干燥的进风温度为124℃。
本实例中药组合物对防治心肌纤维化的效果参见表1，喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
为了说明本发明的效果，发明人提供比较实验如下：
<比较例1>
在选取君药时，仅选用单一的姜黄，其余参数与实例1中的完全相同，工艺过程也完全相同。本比较例中药复方制剂对防治心肌纤维化的作用参见表1。
<比较例2>
在选取中药复方制剂纳滤浓缩液中添加的辅料时，仅添加单一糊精。其余参数与实例2中的完全相同，工艺过程也完全相同。本比较例喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
<比较例3>
在选取中药复方制剂纳滤浓缩液中添加的辅料时，不添加微粉硅胶。其余参数与实例3中的完全相同，工艺过程也完全相同。本比较例喷雾干燥的收率及粘壁情况参见表2。
通过如下方法考察中药组合物对防治心肌纤维化的疗效：
取Wistar大鼠，雌雄各半，随机分成对照组、模型组、实例组和对比组，每组10只，其中模型组、实例组和对比组采用采用注射异丙肾上腺素的方法制作大鼠心肌纤维化模型。
在具体给药试验中，实例组和对比组分别灌喂制备的中药组合物1.7g/kg，对照组和模型组给予等体积的生理盐水。灌喂20天后，检测心脏组织中的胶原容积分数和羟脯氨酸含量。其中，心脏组织中的胶原容积分数采用masson染色，计算得到masson染色的面积百分比。其中，羟脯氨酸的含量可以再一定程度上反映心肌纤维化得程度。
表1中药提取液对防治心肌纤维化的影响
表2喷雾干燥得率及粘壁情况
| 粉末得率(％) | 粘壁情况 | |
| 实例1 | 92.5 | 轻微粘壁 |
| 实例2 | 91.6 | 轻微粘壁 |
| 实例3 | 91.3 | 轻微粘壁 |
| 实例4 | 92.0 | 轻微粘壁 |
| 实例5 | 91.9 | 轻微粘壁 |
| 比较例2 | 58.1 | 粘壁严重 |
| 比较例3 | 64.7 | 粘壁较重 |
从上表1和表2能够看出：
比较例1与实例相比，合适比例的姜黄和延胡索相配合作为君药，与仅采用单一的姜黄作为君药相比，显著提高了防治心肌纤维化的作用；
比较例2与实例相比，中药提取液中仅添加单一的糊精作为辅料，粘壁现象严重，可见糊精、乳糖、山梨醇和微粉硅胶的配合使用可改善喷雾干燥过程中的粘壁现象；
比较例3与实例相比，微粉硅胶的添加可明显提高中药提取液的流动性，缓解喷雾干燥过程中的粘壁现象。
可见，本发明提供的防治心肌纤维化的中药组合物，基于君臣佐使原则，组方配伍合理，多味药材互相牵制和互相协调，可有效抑制胶原纤维生成，减少缩血管物质释放，具有良好的防治心肌纤维化效果，且无不良反应，不会产生耐药性，适合长期使用；
此外，本发明的中药提取液采用喷雾干燥工艺，并通过添加由糊精、乳糖、山梨醇和微粉硅胶组成的复合辅料，协同改善了中药提取液在喷雾干燥过程中的粘壁现象，且提高了喷雾干燥的进料浓度，显著降低了喷雾干燥的时间和能耗。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用。它完全可以被适用于各种适合本发明的领域。对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改。因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的实例。
Claims (3)
1.一种防治心肌纤维化的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物包括：
君药，其重量份为65份，其包括重量比为6:1的姜黄和延胡索；
臣药，其包括如下重量组份：12-18份地瓜藤、12-18份麦冬、8-12份桂枝和6-10份党参；
佐药，其包括如下重量组份：10-15份丁葵草、10-15份生地和8-12份白蔹；
使药，其包括8重量份的白芍；
所述中药组合物依次经热水动态提取、脱色树脂、超滤、纳滤浓缩、喷雾干燥步骤得到粉状或颗粒状制品；
其中，所述喷雾干燥步骤前纳滤浓缩液的密度为1.17～1.23g/ml，所述纳滤浓缩液中添加有12wt％的糊精、7wt％的乳糖、3wt％的山梨醇和0.05wt％的微粉硅胶；
所述喷雾干燥的进风温度为120～125℃；
所述中药复方制剂各组份分别经清洗、干燥、粉碎成粒径低于300μm的颗粒，混合均匀后，再使用热水进行动态提取；
所述热水动态提取的温度为93～95℃；
所述热水动态提取的时间为30～50min。
2.权利要求1所述的中药组合物在制备防治心肌纤维化药物中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述中药组合物为口服制剂。
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