CN107108563B - 用于制备某些1,5二取代四唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了从某些硫代乙酰胺开始制备某些1,5二取代的四唑和类似化合物的方法，所述方法最终允许从容易得到的化合物如苯乙酮和类似化合物制备这些某些1,5二取代的四唑。
Description
技术领域
本发明公开了从某些硫代乙酰胺开始制备某些1,5二取代的四唑和类似化合物的方法，其最终允许从容易得到的化合物(如苯乙酮和类似化合物)制备这些某些1,5-二取代的四唑。
背景技术
Picarbutrazox(CAS 500207-04-5)是可用作植物保护剂的杀真菌剂。制备picarbutrazox的关键中间体是1-甲基-5-苯甲酰基四唑。EP 2546236 A1公开了从1-甲基-5-苯甲酰基四唑到picarbutrazox的步骤。
EP 2407461 A1公开了通过N-甲基-2-氧代-2-苯基乙酰胺中间转化成亚胺酰氯，由2-氧代-2-苯基乙酸甲酯制备1-甲基-5-苯甲酰基四唑的方法。然而，2-氧代-2-苯基乙酸甲酯是昂贵的中间体。此外，酰胺是非反应性化合物，并且酰胺转化为亚胺酰氯通常需要升高的反应温度，从而导致副产物的形成以及所需的亚胺酰氯的低收率。EP 2407461 A1中公开的反应时间相当长。反应温度相当高。
WO 2011/110651 A1公开了从苯甲酰氯开始制备1-甲基-5-苯甲酰基四唑的方法。该方法使用甲基异氰化物。甲基异氰化物是由于其高毒性，高挥发性和高反应性而在大规模生产中成问题的物质。甲基异氰化物的生产通常导致大量含磷废物的形成，含磷废物的处置是昂贵的。
G.Adiwidjaja等人,Liebigs Ann.Chem.1983,1116-1132公开了通过酮与亚硫酰氯的反应和进一步加入胺制备α-酮硫代酰胺的方法。
需要不使用甲基异氰化物或2-氧代-2-苯基乙酸甲酯的方法。
意外地发现从某些硫代乙酰胺开始，制备某些1,5二取代的四唑的方法，其最终允许从容易得到的化合物(如苯乙酮和类似化合物)制备这些某些1,5二取代的四唑。
该方法不使用甲基异氰化物或2-氧代-2-苯基乙酸甲酯。
增加酰胺的反应性以将酰胺转化成硫代酰胺不是常见的策略。硫代酰胺具有与酰胺完全不同的反应性。例如，硫代酰胺在硫原子上容易烷基化，并容易氧化成各种不同的产物。R.N.Hurd等人,Chem.Rev.1961,61,45-86公开了对于相应酰胺不适用的硫代酰胺的各种这样的反应。具体在第78页根据第4段，公开了例如硫代苯甲酰胺在用亚硫酰氯处理时二聚化，在硫代苯甲酰苯胺的情况下，两个分子通过氧化二聚化连接。硫代乙酰胺以不同的方式再次反应：没有发现冷凝产物；只分离出诸如乙酰胺、硫、二氧化硫和氯化氢等分解产物。
此外，文献中没有报道酮硫代酰胺转化为酰基四唑的实例。因此，现有技术不可预测或预期酮硫代酰胺可以转化成目标四唑。
此外，当由酰胺制备硫代酰胺(例如使用P4S10)时，该转化涉及额外的合成步骤、额外的成本，并产生额外的浪费。因此，这样额外的步骤将显著增加合成的综合成本。另外，例如使用P4S10将酰胺转化成硫代酰胺与其他羰基不相容。因此，在EP 2407461 A1中用于制备目标四唑的使用的2-氧代-2-苯基乙酸酮酰胺甲基酯Ph-CO-C(O)-N(H)-Me不能容易地转化成各自的酮硫代酰胺Ph-CO-C(S)-N(H)-Me。对于本领域技术人员来说，酮硫代酰胺Ph-CO-C(S)-N(H)-Me由于这个原因不是明显的活性形式的酮酰胺Ph-CO-C(O)-N(H)-Me，其将自动被认为是合成的等同物，因此熟练的技术人员将不会明显或自动地将酮硫代酰胺Ph-CO-C(S)-N(H)-Me看作明显的活性形式的酮酰胺Ph-CO-C(O)-N(H)-Me。
这些事实表明，在目前情况下技术人员不会期望或认为酮硫代酰胺将具有与酮酰胺非常相似的化学性质，或者两种化合物可以互换而不影响化合物的剩余特征，特别是不影响该方法。事实上，本领域技术人员知晓在羰基中用硫原子代替氧原子不是通常使用的或常用的可供选择的方案，并且不能自动预期产生相同的结果或允许使用相同的方法。
需要有创造性的技术来鉴别(1)可以使用酮硫代酰胺Ph-CO-C(S)-N(H)-Me代替酮酰胺Ph-CO-C(O)-N(H)-Me，也就是说，酮硫代酰胺实际上将以类似于酮酰胺的方式与亚硫酰氯反应，以及(2)酮硫代酰胺将代表具有成本效应的替代物，即使它不能从酮酰胺获得也是如此，因为它可从苯乙酮获得，并不需要通过S交换O来从酮酰胺制备。另外，作为要点(3)技术人员需要看到在任何情况下存在一个问题，那就是在任何情况下有改进的可能性，而且2-氧代-2-苯基乙酸甲酯的替代物是较便宜的，并且有可能达成可以在较低温度和较短反应时间下进行的方法。
如果没有另外说明，在下面的文本中，
环境压强通常为1巴，视天气而定；
卤化物是指F-、Cl-、Br-或I-，优选Cl-、Br-或I-，更优选Cl-或Br-；
卤素是指F、Cl、Br或I，优选Cl、Br或I。
发明内容
本发明的主题是制备式(IV)化合物的方法
所述方法包括四个步骤，步骤ST1、步骤ST2、步骤ST3和步骤ST4；
ST4包含式(III)化合物与化合物AZID的反应REAC4
AZID选自碱金属叠氮化物、碱土金属叠氮化物、[N(R10)(R11)(R12)R13]+[N3]–和叠氮胍盐；
R10、R11、R12和R13相同或不同，并且彼此独立地选自H和C1-8烷基；
X1选自Cl、Br、S-CH3、S-CH2-CH3、S-CH2-苯基、S-C(O)-C(CH3)3、和SO3H；
REAC4产生式(IV)化合物；
式(III)化合物在ST3中制备；
ST3包括式(II)化合物与化合物COMPREAC3的反应REAC3
COMPREAC3选自亚硫酰氯、COCl2、双光气、三光气、POCl3、PCl3、PCl5、POBr3、PBr3、PBr5、S2Cl2、SCl2、新戊酰氯、甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、苄基氯、苄基溴、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、苯磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、过氧化氢、C1-4烷基过氧化氢、C1-6烷酰基(alkaloyl)过氧化物、过苯甲酸、3-氯-过苯甲酸、碱金属过硫酸盐、Cl2、Br2和I2；
REAC3产生式(III)化合物；
其中，
R1选自由以下组成的组：
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
C1-12烷基，所述C1-12烷基未经取代或被1个、2个或3个选自苯基或具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环的取代基取代，
C3-6环烷基，
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；
式(II)化合物在ST2中制备；
ST1包括式(I)化合物与SOCl2的反应REAC1
REAC1产生反应产物REACPROD1；
ST2包含REACPROD1与R2-NH2的反应REAC2；
REAC2产生式(II)化合物。
具体实施方式
优选地，R1选自由以下组成的组：
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
更优选地，R1选自由以下组成的组：
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代；
甚至更优选地，R1选自由以下组成的组：
苯基，所述苯基未经取代或被1个或2个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个或2个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代。
优选地，R2选自由以下组成的组：
C1-6烷基，所述C1-6烷基未经取代或被1个选自苯基或具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环的取代基取代，
C3-6环烷基，
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代；
更优选地，R2选自由以下组成的组：
甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和戊基，所述甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和戊基未经取代或被1个选自苯基或具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环的取代基取代，
C5-6环烷基，
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代；
甚至更优选地，R2选自由以下组成的组：
甲基、乙基、正丙基和异丙基，所述甲基、乙基、正丙基和异丙基未经取代或被1个选自苯基或具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环的取代基取代，
C5-6环烷基，
苯基，所述苯基未经取代或被1个或2个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个或2个选自卤素、硝基、三氟甲基、C1-6烷基和甲氧基的取代基取代；
优选地，AZID选自碱金属叠氮化物和[N(R10)(R11)(R12)R13]+[N3]–。
更优选地，AZID选自碱金属叠氮化物和[N(R10)(R11)(R12)R13]+[N3]–；以及
R10是C1-4烷基；以及
R11、R12和R13相同或不同，并且彼此独立地选自H和C1-4烷基。
甚至更优选地，AZID选自叠氮化钠、四丁基叠氮化铵和三乙基叠氮化铵。
优选地，AZID的摩尔量是基于式(III)化合物的摩尔量的1至20倍，更优选1至15倍，甚至更优选1至10倍。
优选地，REAC4在-60℃至100℃，更优选-30℃至60℃，甚至更优选-10℃至40℃的温度下进行。
优选地，REAC4在从环境压强至10巴，更优选从环境压强至5巴，甚至更优选从环境压强至2巴的压强下进行。
优选地，REAC4的反应时间是5分钟至24小时，更优选15分钟至12小时，甚至更优选30分钟至8小时。
优选地，REAC4在溶剂SOLV4中进行；SOLV4选自水、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇、苯、甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、THF、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
更优选地，SOLV4选自水、丙酮、乙醇、甲醇、苯、甲苯、氯苯、THF、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
甚至更优选地，SOLV4选自水、苯、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。
优选地，SOLV4的重量是式(III)化合物重量的0.01至50倍，更优选是0.05至30倍，进一步优选是0.1至20倍。
REAC4可以在化合物PTCS4的存在下进行，PTCS4是式[PTCS4]化合物
[N(R20)(R21)(R22)R23]+[X2]- [PTCS4]；
R20、R21、R22和R23相同或不同，并且彼此独立地选自H、C1-20烷基、苯基和苄基；
[X2]-选自卤化物和硫酸氢盐。
更优选地，PTCS4选自四丁基卤化铵，四丁基硫酸氢铵，十六烷基三甲基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵，以及苄基三丁基氯化铵和苄基三丁基溴化铵；
更优选地，PTCS4选自四丁基氯化铵和四丁基溴化铵，四丁基硫酸氢铵，十六烷基三甲基氯化铵和苄基三丁基氯化铵。
优选地，PTCS4的摩尔量是基于式(III)化合物的摩尔量的0.001至1.0倍，更优选是0.005至0.8倍，进一步优选是0.01至0.5倍。
在一个可行的实施方式中，REAC4通过将溶解在SOLV4(除水外的SOLV4)中的式(III)化合物与溶于水中的AZID混合来进行，由此REAC4中的反应混合物具有两个液相。在该实施方式中，可以使用PTCS4。
在另一个实施方式中，REAC4通过将溶解在SOLV4(除水外的SOLV4)中的式(III)化合物与固体形式的AZID混合来进行。同样在本实施方式中也可以使用PTCS4。
本发明的方法允许使用PTCS4，而且还可以在不使用PTCS4的情况下工作。
因此，在一个实施方式中，在REAC4中不使用PTCS4。
在另一个实施方式中，不使用Bu3N-CH2-Ph或其氯化物。
在另一个实施方式中，不使用PTCS4和不使用Bu3N-CH2-Ph且不使用Bu3N-CH2-Ph的氯化物。
在另一个实施方式中，在REAC4中不使用相转移催化剂。
当在水相存在下进行REAC4时，可以通过加入缓冲液来调节所述水相的pH。优选地，REAC4的水相的pH在0和14之间，更优选在2和10之间，甚至更优选在3和8之间。
优选地，当在REAC4中使用缓冲液时，使用缓冲液BUFF4，BUFF4选自乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、碳酸盐缓冲液、硫酸盐缓冲液及其混合物；
更优选地，BUFF4选自乙酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液和硫酸盐缓冲液。
优选地，BUFF4的摩尔量是基于式(III)化合物的摩尔量的0.01至20倍，更优选是0.05至6倍，进一步优选是0.1至3倍。
通过任何常规方法，例如通过萃取和结晶，可以在REAC4之后分离式(IV)化合物。优选地，蒸馏掉任何挥发性副产物，并将残余物纯化或在不进一步纯化的情况下使用残余物。
优选地，COMPREAC3选自亚硫酰氯、COCl2、双光气、三光气、POCl3、PCl3、PCl5、S2Cl2、SCl2、新戊酰氯、甲基氯、甲基溴、甲基碘、乙基氯、乙基溴、乙基碘、苄基氯、苄基溴、硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、苯磺酸乙酯、甲苯磺酸乙酯、过氧化氢、C1-4烷基过氧化氢、C1-6烷酰基(alkaloyl))过氧化物、过苯甲酸、3-氯-过苯甲酸、过硫酸钠盐、过硫酸钾盐、Cl2、Br2和I2；
更优选地，COMPREAC3选自亚硫酰氯、COCl2、三光气、POCl3、PCl3、PCl5、S2Cl2、甲基氯、甲基溴、甲基碘、硫酸二甲酯、磷酸三甲酯、甲磺酸甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、过氧化氢、C1-4烷基过氧化氢、C1-6烷酰基(alkaloyl)过氧化物、过苯甲酸、3-氯-过苯甲酸、过硫酸钾盐、Cl2、Br2和I2；
甚至更优选地，COMPREAC3选自亚硫酰氯、COCl2、三光气、POCl3、S2Cl2、甲基氯、硫酸二甲酯、磷酸三甲酯、苯磺酸甲酯、甲苯磺酸甲酯、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、过氧乙酸、3-氯过苯甲酸、过硫酸钾盐、Cl2和Br2；
特别是COMPREAC3是亚硫酰氯。
优选地，X1选自Cl、S-CH3、S-CH2-CH3、S-CH2-苯基、S-C(O)-C(CH3)3、和SO3H；
更优选地，X1选自Cl、S-CH3和SO3H；
甚至更优选地，X1是Cl。
优选地，COMPREAC3的摩尔量是基于式(II)化合物的摩尔量的1至50倍，更优选1至30倍，甚至更优选1至20倍。
优选地，REAC3在-30℃至120℃，更优选在-10℃至90℃，甚至更优选在0℃至60℃，特别是在0℃至50℃，更特别是在0℃至40℃，更特别是在0℃至30℃的温度下进行。
优选地，REAC3在从环境压强至10巴，更优选从环境压强至5巴，甚至更优选在从环境压强至2巴的压强下进行。
优选地，REAC3的反应时间是5分钟至24小时，更优选10分钟至12小时，甚至更优选30分钟至10小时，特别是30分钟至8小时，更特别是30分钟至7小时，甚至更特别是30分钟至6小时，特别是30分钟至5小时，更特别是30分钟至4小时，甚至更特别是30分钟至3小时。
REAC3可以未搀水地或在溶剂中进行。
如果REAC3在溶剂中进行，则优选在溶剂SOLV3中进行，SOLV3选自水、吡啶、3-甲基吡啶、丙酮、乙腈、苯、甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、THF、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
更优选地，SOLV3选自水、吡啶、3-甲基吡啶、丙酮、苯、甲苯、氯苯、THF、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物；
甚至更优选地，SOLV3选自水、吡啶、3-甲基吡啶、苯、甲苯、氯苯、THF、二恶烷及其混合物。
优选地，SOLV3的重量是式(II)化合物的重量的0.01至50倍，更优选是0.05至30倍，进一步优选是0.1至20倍。
在特别的实施方式中，
COMPREAC3是亚硫酰氯，以及
X1是Cl。
特别地，
R1是苯基；以及
R2是甲基；
更特别地，
COMPREAC3选自亚硫酰氯、COCl2、过氧化氢、S2Cl2和Cl2；
X1是Cl或SO3H；
AZID是叠氮化钠；
R1是苯基；以及
R2是甲基；
更特别地，
COMPREAC3是亚硫酰氯；
X1是Cl；
AZID是叠氮化钠；
R1是苯基；
R2是甲基。
通过任何常规方法，例如通过萃取、减压蒸馏或通过结晶，可以在REAC3之后分离式(III)化合物。优选地，蒸馏掉任何挥发性副产物，并且不经进一步纯化就使用残余物。
优选地，REAC2中的R2-NH2的摩尔量是基于式(I)化合物的摩尔量的1至20倍，更优选1至15倍，甚至更优选1至12倍。
优选地，REAC2在-40℃至100℃，更优选-20℃至80℃，甚至更优选-10℃至50℃的温度下进行。
优选地，REAC2在从环境压强至10巴，更优选从环境压强至5巴，甚至更优选从环境压强至2巴的压强下进行。
优选地，REAC2的反应时间是5分钟至48小时，更优选20分钟至24小时，甚至更优选30分钟至18小时，特别是30分钟至10小时。
REAC2可以未搀水地或在溶剂中完成。
如果REAC2在溶剂中进行，则优选在溶剂SOLV2中进行，SOLV2选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、氯仿、二氯甲烷、THF、水及其混合物；
更优选地，SOLV2选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、吡啶、3-甲基吡啶、2-甲基-5-乙基吡啶、二氯甲烷、THF、水及其混合物。
优选地，SOLV2的重量是式(I)化合物的重量的0.01至50倍，更优选是0.05至20倍，进一步优选是0.1至10倍。
REAC2可以在碱的存在下进行。如果REAC2在碱的存在下进行，则碱是化合物BAS2，BAS2选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙及其混合物；
更优选地，BAS2选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钙及其混合物。
优选地，BAS2的摩尔量是基于式(I)化合物的摩尔量的1至10倍，更优选是1至5倍，甚至更优选是1至3倍。
可以通过任何常规方法，例如通过萃取、减压蒸馏或通过结晶，在REAC2之后分离式(II)化合物。优选地，蒸馏掉任何挥发性副产物，残余物通过结晶纯化或者不经进一步纯化即使用。
优选地，REAC1中的SOCl2的摩尔量是基于式(I)化合物的摩尔量的2至40倍，更优选是2至20倍，进一步优选是2至15倍。
优选地，REAC1在-20℃至80℃，更优选是-10℃至60℃，甚至更优选是0℃至40℃的温度下进行。
优选地，REAC1在从环境压强至10巴，更优选从环境压强至5巴，甚至更优选从环境压强至2巴的压强下进行。
优选地，REAC1的反应时间是10分钟至72小时，更优选是30分钟至48小时，甚至更优选是1小时至24小时。
REAC1可以未搀水地或在溶剂中进行。
如果REAC1在溶剂中进行，则优选在溶剂SOLV1中进行，SOLV1选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、硝基苯、苯甲醚、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈及其混合物；
更优选地，SOLV1选自苯、氯苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈及其混合物；
甚至更优选地，SOLV1选自苯、氯苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿及其混合物。
优选地，SOLV1的重量是式(I)化合物的重量的0.01至20倍，更优选是0.05至10倍，进一步优选是0.1至5倍。
REAC1可以在催化剂存在下进行。如果REAC1在催化剂存在下进行，则催化剂优选是化合物CAT1或CAT1的盐，
CAT1选自吡啶、甲基吡啶、乙基甲基吡啶、4-(二甲氨基)吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、N(R10)(R11)R12、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙胺、Phe-N(R20)R21及其混合物；
R10、R11和R12相同或不同，并且彼此独立地是C1-8烷基；
R20和R21相同或不同，并且彼此独立地是C1-8烷基；
并且CAT1的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐。
优选地，R10、R11和R12相同或不同，并且彼此独立地是C1-4烷基；
R20和R21相同或不同，并且彼此独立地是C1-2烷基。
更优选地，CAT1选自吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、N-乙基二异丙胺、N,N-二甲基苯胺及其混合物；
更优选地，CAT1选自吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三乙胺、三丁胺、N,N-甲基吗啉、N-乙基二异丙胺、N,N-二甲基苯胺及其混合物；
特别地，CAT1选自吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、4-(二甲基氨基)吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、三乙胺、三丁胺、N,N二甲基苯胺及其混合物；
更特别地，CAT1选自吡啶、3-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、N,N-二甲基苯胺及其混合物。
优选地，CAT1的盐选自盐酸盐、乙酸盐和三氟乙酸盐；
更优选地，CAT1的盐选自盐酸盐和乙酸盐。
优选地，CAT1的摩尔量是基于式(I)化合物的摩尔量的0.0001至0.6倍，更优选是0.0001至0.4倍，进一步优选是0.0001至0.2倍。
可以通过任何常规方法，例如通过萃取、通过减压蒸馏或通过结晶在REAC1之后分离REACPROD1。优选地，蒸馏掉任何挥发性副产物，并且不经进一步纯化就使用残余物。
式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物和式(IV)化合物的优选实施方式是式(I-1)化合物、式(II-1)化合物、式(III-1)化合物和式(IV-1)化合物
本发明的另一主题是制备式(Ⅶ)化合物的方法，
其中所述方法包括两个步骤ST3和ST4；
R31选自直链、支链和环状C1-10烷基和直链、支链和环状C1-10烷氧基，其中所述直链、支链和环状C1-10烷基和直链、支链和环状C1-10烷氧基能够是未经取代的或被1个、2个或3个选自F，Cl，Br，C1-4烷氧基，被F、Cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的C1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和OH的取代基取代；
R32选自F、Cl、Br、CN、NO2、OH、SH、C(O)H、COOH、N(R50)R51，
直链、支链和环状C1-10烷基，其中所述直链、支链和环状C1-10烷基可以是未经取代或被1个、2个或3个选自F，Cl，Br，C1-4烷氧基，被F、Cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的C1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和OH的取代基取代，
苯基、萘基，其中所述苯基和所述萘基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基、苯氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
吡啶基(pyridinyl)、氮苯基(pyridyl)、吡唑基、咪唑基、吡咯烷子基(pyrrolidino)，其中所述吡啶基和所述氮苯基和所述吡唑基和所述咪唑基和所述吡咯烷子基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-2烷氧基、F和Cl的取代基取代，
苯氧基，
S(O)m2R41,C(O)R41和CO2R41；
R41选自由以下组成的组：
N(R50)R51，
直链、支链和环状C1-10烷基，其中所述直链、支链和环状C1-10烷基可以是未经取代或被1个、2个或3个选自F，Cl，Br，C1-4烷氧基，被F、Cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的C1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和OH的取代基取代，
苯基、萘基，其中所述苯基和所述萘基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基、苯氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷子基，其中所述吡啶基和所述氮苯基和所述吡唑基和所述咪唑基和所述吡咯烷子基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
m2是0、1或2；
R50和R51相同或不同，并且选自H、C1-2烷基、C1-4烷氧基羰基和苯甲酰基；
m1是0、1、2或3；
当m1是2或3时，取代基R32彼此可以相同或不同；
其中，ST3、ST4、R1和R2如本文所定义，也具有其所有实施方式。
本发明的另一个主题是制备式(Ⅶ)化合物的方法，
其中该方法包括两个步骤ST3和ST4，并且包括两个步骤ST1和ST2；
其中ST1和ST2如本文所定义，也具有其所有实施方式；
也可具有任何单独的实施方式或者两个或更多个实施方式的任意组合，如本发明针对这些步骤中的任何一个所描述的实施方式。
特别是其中
R1是苯基；
R2是甲基；
R31是叔丁氧基；
m1是0，即没有取代基R32。
优选地，从式(IV)化合物开始制备式(VII)化合物具有三个步骤，步骤ST5、步骤ST6和步骤ST7，EP2546236A1中公开了这三个步骤的细节。
ST5包含反应REAC5，在REAC5中，式(IV)化合物与NH2OH反应。REAC5的反应产物是式(Ⅴ)化合物
其中R1和R2如上所定义，也具有其所有实施方式。
ST6包含反应REAC6，在REAC6中，式(V)化合物与式(HETLIG)化合物反应
R30选自H-C(O)和R40-C(O)；
R40选自C1-8烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基和吡啶基；
R40可以是未经取代或被1个、2个或3个选自CN、NO2、F、Cl、Br、C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代；
X3是F、Cl、Br或I；
其中R31、R32和m1如本文所定义，也具有其所有实施方式。
优选地，
R30选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲酰基、乙酰基、正丙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、异丁基羰基、仲丁基羰基、新戊酰基、辛酰基、苯甲酰基、2,6-二甲氧基苯甲酰基、3,5-硝基苯甲酰基、2,4,6-三氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基和2-吡啶基羰基；
R31选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2,2-二甲基环丙基、薄荷基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、羰基甲氧基甲基、1-羰基乙氧基-2,2-二甲基-3-环丙基、羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、正癸氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、薄荷氧基(menthyloxy)、氯甲氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、2-乙氧基丁氧基、4-丁氧基丁氧基、1-丁氧基戊氧基、氟甲氧基甲氧基、二氯甲氧基甲氧基、1,2-二溴-3-甲氧基丙氧基和3-异丙氧基-2-甲基丙氧基；
R32选自F、Cl、Br、CN、NO2、OH、SH、C(O)H、COOH、NH2、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、叔丁氧基羰基甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基甲基氨基、乙酰基乙基氨基、苯甲酰甲基氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2,2-二甲基环丙基、薄荷基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、羰基甲氧基甲基、1-羰基乙氧基-2,2-二甲基-3-环丙基、羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-1-萘基、吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-1-吡唑基、4-三氟甲基-1-咪唑基、3,4-二氟吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、苯氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2,2,2-三氟-乙氧基和2-氟乙氧基，
S(O)m2R41，C(O)R41和CO2R41；
R41选自NH2、甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、叔丁氧基羰基甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、乙酰基甲基氨基、乙酰基乙基氨基、苯甲酰基甲基氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2,2-二甲基环丙基、薄荷基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基丁基、甲氧基丁基、甲氧基己基、丙氧基辛基、2-甲氧基-1,1-二甲基乙基、1-乙氧基-1-甲基乙基、羰基甲氧基甲基、1-羰基乙氧基-2,2-二甲基-3-环丙基、羟甲基、羟乙基、1-羟丙基、苯基、1-萘基、2-萘基、6-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2,6-二氟苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基、4-甲氧基-1-萘基、吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷基、3-三氟甲基吡啶-2-基、4-三氟甲氧基-2-吡啶基、3-甲基-1-吡唑基、4-三氟甲基-1-咪唑基和3,4-二氟吡咯烷基，
m2是0、1或2；
m1是0、1或2；
X3是F、Cl或Br。
更优选地，
R30选自苯甲酰基、2,6-二甲氧基苯甲酰基、3,5-硝基苯甲酰基、2,4,6-三氯苯甲酰基和4-氯苯甲酰基；
R31是叔丁氧基；
m1是0；
X3是Cl或Br。
REAC6的反应产物是式(VI)化合物
ST7包含反应REAC7，在REAC7中，式(VI)化合物与碱BAS7反应。
优选地，BAS7选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐、碱金属或碱土金属的氢化物、碱金属或碱土金属的C1-2醇盐、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N、N-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
更优选地，BAS7选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、氢化钠、氢化钙、甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N、N-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
甚至更优选地，BAS7选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、甲醇钠、乙醇钠、甲醇镁、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
特别地，BAS7选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、4-(二甲基氨基)吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯及其混合物；
更特别地，BAS7是氢氧化钠。
REAC7的反应产物是式(Ⅶ)化合物。
实施例
方法
如果没有另外说明，1H NMR用作为内标物的三异丁基磷酸酯进行。
实施例1：N-甲基2-氧代苯硫基乙酰胺
向亚硫酰氯(0.725ml，10.0mmol)加入式(I-1)化合物(0.117ml，1.00mmol)和吡啶(0.008ml，0.1mmol)，所得混合物在室温下搅拌18小时。将过剩的亚硫酰氯蒸发掉(40毫巴)，将残余物重新溶解在甲苯(1.0ml)中。将所得溶液在10℃下滴加到搅拌的甲胺在水中的溶液(40重量％，0.9ml，10.4mmol)中。在室温下搅拌1小时15分钟后，将混合物用1N HCl水溶液(10ml)稀释，并用乙酸乙酯(3ml)萃取。减压浓缩，得到呈油状的式(II-1)化合物。
1H NMR显示产率为61％。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ＝11.11(s,br,1H),7.91(d,br,J＝8Hz,2H),7.68(t,br,J＝8Hz,1H),7.55(t,br,J＝8Hz,2H),3.18(d,J＝3Hz,3H)。
实施例2：N-甲基2-氧代苯硫基乙酰胺
在15℃向亚硫酰氯(4.35ml，60.0mmol)加入吡啶(0.04ml，0.50mmol)，然后加入式(I-1)化合物(1.16ml，10.0mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌19h。蒸发掉过量的亚硫酰氯(7毫巴)，将残余物重新溶解在甲苯(10.0毫升)中。将所得溶液分批加入搅拌的在水中的甲胺(40重量％，1.30ml，15mmol)，水(5.0ml)和碳酸钾(2.37g，17mmol)的混合物中。在0℃下搅拌5.5小时后，将混合物用冷的1N HCl水溶液(60ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(用15ml 3次)。合并的萃取液用盐水洗涤一次并干燥(MgSO4)。减压浓缩，得到呈油状的式(II-1)化合物。1H NMR显示产率为74％。
实施例3：1-甲基-5-苯甲酰基四唑
向根据实施例2制备的式(II-1)化合物(90mg，其中80％为式(II-1)化合物，0.40mmol)加入亚硫酰氯(0.50ml，6.9mmol)。将混合物在室温下搅拌。2小时后的1H NMR分析显示超过90％转化为式(III-1)化合物。
进一步搅拌40分钟后，蒸发掉过量的亚硫酰氯。将残余物重新溶解在甲苯(1.0ml)中，并将所得溶液在0℃下滴加到叠氮化钠(0.19g，3.0mmol)在水(0.5ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌1小时20分钟。然后将混合物用盐水(10ml)稀释，产物用乙酸乙酯萃取。通过1H NMR的产率测定表明式(IV-1)化合物的产率为69％。
1H NMR(d6-DMSO,400MHz)δ＝8.29(d,br,J＝8Hz,2H),7.80(t,br,J＝8Hz,1H),7.65(t,br,J＝8Hz,2H),4.31(s,3H)。
实施例4：1-甲基-5-苯甲酰基四唑
向根据实施例2制备的式(II-1)化合物(90mg，其中80％为式(II-1)化合物，0.40mmol)加入甲苯(0.8ml)，然后加入亚硫酰氯(0.109ml，1.51mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时40分钟，并蒸发掉过量的亚硫酰氯。将残余物再溶于甲苯(1.0ml)中，将所得溶液在0℃下滴加到叠氮化钠(0.19g，3.0mmol)在水(0.5ml)中的溶液中。将所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌1小时20分钟。然后将混合物用盐水(10ml)稀释，产物用乙酸乙酯萃取。通过1H NMR的产率测定表明式(IV-1)化合物的产率为76％。
Claims (10)
1.制备式(IV)化合物的方法
所述方法包括四个步骤，步骤ST1、步骤ST2、步骤ST3和步骤ST4；
ST4包含式(III)化合物与化合物AZID的反应REAC4
AZID选自碱金属叠氮化物、碱土金属叠氮化物、[N(R10)(R11)(R12)R13]+[N3]–和叠氮胍盐；
R10、R11、R12和R13相同或不同，并且彼此独立地选自H和C1-8烷基；
X1为Cl；
REAC4产生式(IV)化合物；
式(III)化合物在ST3中制备；
ST3包括式(II)化合物与化合物COMPREAC3的反应REAC3
COMPREAC3选自亚硫酰氯、COCl2、双光气、三光气、POCl3、PCl3、PCl5、S2Cl2、SCl2；
REAC3产生式(III)化合物；
其中，
R1选自由以下组成的组：
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；
R2选自由以下组成的组：
C1-12烷基，所述C1-12烷基未经取代或被1个、2个或3个选自苯基或具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环的取代基取代，
C3-6环烷基，
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个、3个、4个或5个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-8烷基和C1-8烷氧基的取代基取代；
式(II)化合物在ST2中制备；
ST1包括式(I)化合物与SOCl2的反应REAC1
REAC1产生反应产物REACPROD1；
ST2包含REACPROD1与R2-NH2的反应REAC2；
REAC2产生式(II)化合物。
2.根据权利要求1所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
R1选自由以下组成的组：
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
3.根据权利要求1或2所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
R2选自由以下组成的组：
C1-6烷基，所述C1-6烷基未经取代或被1个选自苯基或具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环的取代基取代，
C3-6环烷基，
苯基，所述苯基未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代，以及
具有1个、2个或3个选自N、O和S的杂原子的5或6元芳族杂环，所述5或6元芳族杂环未经取代或被1个、2个或3个选自卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代。
4.根据权利要求1或2所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
AZID选自碱金属叠氮化物和[N(R10)(R11)(R12)R13]+[N3]–。
5.根据权利要求1或2所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
REAC4在溶剂SOLV4中完成；SOLV4选自水、丙酮、乙腈、乙醇、甲醇、乙二醇、苯、甲苯、氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、NMP、THF、二恶烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯及其混合物。
6.根据权利要求1或2所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
REAC4在化合物PTCS4的存在下进行，PTCS4是式[PTCS4]化合物
[N(R20)(R21)(R22)R23]+[X2]- [PTCS4]；
R20、R21、R22和R23相同或不同，并且彼此独立地选自H、C1-20烷基、苯基和苄基；
[X2]-选自卤化物和硫酸氢盐。
7.根据权利要求1或2所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
COMPREAC3是亚硫酰氯。
8.根据权利要求1或2所述的制备式(IV)化合物的方法，其中
R1是苯基；以及
R2是甲基。
9.用于制备式(VII)化合物的方法
其中所述方法包括如权利要求1至8中的一项或多项所定义的四个步骤ST1、ST2、ST3和ST4；
R1和R2如权利要求1至8中任一项所定义；
R31选自直链、支链和环状C1-10烷基和直链、支链和环状C1-10烷氧基，其中所述直链、支链和环状C1-10烷基和所述直链、支链和环状C1-10烷氧基能够是未经取代的或被1个、2个或3个选自F，Cl，Br，C1-4烷氧基，被F、Cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的C1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和OH的取代基取代；
R32选自F、Cl、Br、CN、NO2、OH、SH、C(O)H、COOH、N(R50)R51，
直链、支链和环状C1-10烷基，其中所述直链、支链和环状C1-10烷基能够是未经取代的或被1个、2个或3个选自F，Cl，Br，C1-4烷氧基，被F、Cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的C1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和OH的取代基取代，
苯基、萘基，其中所述苯基和所述萘基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基、苯氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷子基，其中所述吡啶基和所述氮苯基和所述吡唑基和所述咪唑基和所述吡咯烷子基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-2烷氧基、F和Cl的取代基取代，
苯氧基，
S(O)m2R41,C(O)R41和CO2R41；
R41选自由以下组成的组：
N(R50)R51，
直链、支链和环状C1-10烷基，其中所述直链、支链和环状C1-10烷基能够是未经取代的或被1个、2个或3个选自F，Cl，Br，C1-4烷氧基，被F、Cl、二氟、二氯、溴或二溴取代的C1-4烷氧基，甲氧羰基，乙氧羰基和OH的取代基取代，
苯基、萘基，其中所述苯基和所述萘基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基、苯氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
吡啶基、氮苯基、吡唑基、咪唑基、吡咯烷子基，其中所述吡啶基和所述氮苯基和所述吡唑基和所述咪唑基和所述吡咯烷子基未经取代或被1个、2个或3个选自C1-4烷基、F、Cl、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基取代，
m2是0、1或2；
R50和R51相同或不同，并且选自H、C1-2烷基、C1-4烷氧基羰基和苯甲酰基；
m1是0、1、2或3；
当m1是2或3时，取代基R32彼此能相同或不同。
10.根据权利要求9所述的制备式(VII)化合物的方法，其中
R1是苯基；
R2是甲基；
R31是叔丁氧基；
m1是0。
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