CN107073113A - 抗il‑7r抗体组合物 - Google Patents

Abstract

本发明一般涉及抗体的药物制剂领域。具体地，本发明涉及高浓度抗体制剂及其药物制剂和用途。本发明通过抗IL‑7R抗体的制剂来举例说明。

Description

抗IL-7R抗体组合物

本申请要求于2014年10月18日提交的美国临时申请号62/065,612的权益，其内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及抗体的药物制剂领域。具体地，本发明涉及抗IL7R抗体制剂及其药物制剂和用途。

发明背景

抗体治疗剂通常定期给药，通常包括几mg/kg的注射给药。肠胃外(parental)递送是治疗性抗体的常见给药途径。相对高浓度的抗体制剂对于肠胃外给药是理想的，以使每个剂量的体积最小化。

高度浓缩的蛋白质制剂的开发可能是一个挑战，因为涉及蛋白质的物理和化学稳定性、蛋白质制剂的制造、储存和递送的问题。抗体制剂增加的粘度可能导致从药物制造到药物递送至患者的问题。已经进行了各种尝试以研究粘度降低剂对高度浓缩的含蛋白质的含水制剂的作用。

已经显示，抗IL-7R抗体可用于治疗2型糖尿病、移植物抗宿主病(GVHD)和自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎和狼疮(参见例如WO2011/104687)。存在对具有合适粘度的抗IL-7R抗体的稳定的、高浓度抗体制剂的需要，以满足患有由IL-7R介导的病症的患者的医学需要。

发明概述

本发明提供了组合物，其包含IL-7R抗体和能够降低包含所述抗体的制剂的粘度的赋形剂。本发明显示，某些赋形剂有效降低粘度。有利地，本文提供的组合物显示适于实现用于治疗性治疗的药物产品的大于100mg/mL的浓度的粘度行为。

本文提供了抗IL-7R抗体组合物，其在溶液中支持高浓度的生物活性抗体，并且适合于胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮内或皮下注射。在一些实施方案中，组合物可包含抗IL-7R抗体、精氨酸HCl或NaCl、张度剂、缓冲剂、螯合剂和聚山梨酯。在一些实施方案中，组合物的pH可以为约5.8至7.5。

在一些实施方案中，组合物可包含或基本上由约100mg/ml至约200mg/ml抗IL-7R抗体、精氨酸HCl或NaCl、张度剂、缓冲剂、螯合剂和聚山梨酯组成，并且具有约6.5至约7.5的pH。

在一些实施方案中，张度剂可以是蔗糖。在一些实施方案中，蔗糖的浓度可以是约1mg/ml至约100mg/ml。在一些实施方案中，蔗糖的浓度为约50mg/ml。

在一些实施方案中，聚山梨酯的浓度可以为约0.01至约0.3mg/ml。在一些实施方案中，聚山梨酯的浓度为约0.2mg/ml。在一些实施方案中，聚山梨酯是聚山梨酯80。

在一些实施方案中，缓冲剂可以是组氨酸缓冲剂。在一些实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度可以为约1.0至约30mM。在一些实施方案中，组氨酸缓冲剂的浓度为约20mM组氨酸。

在一些实施方案中，螯合剂可以是EDTA二钠。在一些实施方案中，EDTA二钠的浓度可以为约0.01至约0.3mg/mL。在一些实施方案中，EDTA二钠的浓度可以为约0.01mg/mL、约0.05mg/mL、约0.1mg/mL、约0.15mg/mL、约0.2mg/mL、约0.25mg/mL或约0.3mg/mL。在一些实施方案中，EDTA的浓度为约0.05mg/mL。

在一些实施方案中，抗体浓度可以为约100mg/ml至约150mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度可以为约130mg/ml、约135mg/ml和约140mg/ml。在一些实施方案中，抗体浓度为约120mg/ml。

在一些实施方案中，精氨酸HCl浓度为约100mM。

在一些实施方案中，组合物包含约100mg/ml至约150mg/ml抗体、约50至约150mM精氨酸HCl或NaCl、约15mM至约30mM组氨酸缓冲剂、约1mg/ml至约100mg/ml蔗糖、约0.01至约0.25mg/ml PS80和约0.01至约0.1mg/ml EDTA二钠，并且组合物的pH为6.5至7.5。

在一些实施方案中，组合物包含约10mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml或约140mg/ml抗体、约20mM组氨酸缓冲剂、约100mM精氨酸HCl或NaCl、约50mg/ml蔗糖、约0.2mg/ml PS80、约0.05mg/ml EDTA二钠，并且组合物的pH为7.0+/-0.5。

在一些实施方案中，组合物包含或基本上由约10mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml或约140mg/ml抗体、约20mM组氨酸缓冲剂、约100mM精氨酸HCl、约50mg/ml蔗糖、约0.2mg/ml PS80、约0.05mg/ml二钠EDTA组成，并且组合物的pH为7.0+/-0.5。

在一些实施方案中，组合物包含或基本上由约120mg/ml抗体、约20mM组氨酸缓冲剂、约100mM精氨酸HCl、约50mg/ml蔗糖、约0.2mg/ml PS80、约0.05mg/ml EDTA二钠组成，并且组合物的pH为7.0+/-0.5。

在一些实施方案中，组合物包含或基本上由约130mg/ml抗体、约20mM组氨酸缓冲剂、约100mM精氨酸HCl、约50mg/ml蔗糖、约0.2mg/ml PS80、约0.05mg/ml EDTA二钠组成，并且组合物的pH为7.0+/-0.5。

在一些实施方案中，抗体可以是人或人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，抗体可以是IgG1或IgG2抗体。在一些实施方案中，抗体可以以约0.2nM至约2nM的Kd结合人IL-7Rα。在一些实施方案中，抗体可包含重链CDR1、CDR2、CDR3和轻链CDR1、CDR2和CDR3，其分别包含SEQ ID NO:4、5、6、7、8和9所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，抗体可包含包含SEQID NO：10所示氨基酸序列的可变重链序列和包含SEQ ID NO：11所示氨基酸序列的可变轻链序列。

在一些实施方案中，组合物可以是不被冻干的。在其它实施方案中，组合物可以是被冻干的。

在一些实施方案中，组合物可以具有在25℃下小于约50cP、小于约40cP、小于约30cP或小于约20cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以具有在25℃下约5至约50cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以具有在25℃下约5至约40cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以具有在25℃下约5至约30cP的粘度。在一些实施方案中，组合物可以具有在25℃下约5至约20cP的粘度。

本文还提供了用于治疗哺乳动物中自身免疫性疾病的药物的制备。

本文还提供了所述组合物在制备(manufacture)用于治疗哺乳动物自身免疫性疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，药物的给药模式包括每八周给药一次剂量的药物。在一些实施方案中，自身免疫性疾病可以是1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病或狼疮。

本文还提供了所述组合物用于制备(preparation)用于治疗哺乳动物中自身免疫病症的药物的用途。在一些实施方案中，自身免疫性疾病可以是1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病或狼疮。

本文还提供了所述组合物用于治疗哺乳动物中自身免疫性疾病的用途。在一些实施方案中，自身免疫性疾病可以是1型糖尿病、多发性硬化、移植物抗宿主病或狼疮。

在一些实施方案中，剂量的体积可以小于或等于约2.5ml、约2.0ml、约1.5ml或约1.0ml。在一些实施方案中，剂量的给药可以是静脉内的。在一些实施方案中，剂量的给药可以是皮下的。

在一些实施方案中，哺乳动物可以是人。

附图简要说明

图1A描述了比较在不同pH值下抗IL-7R抗体制剂1的粘度的图。

图1B描绘了比较在不同pH值下抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图2描绘了比较具有和不具有精氨酸HCl的抗IL7R抗体制剂的粘度的图。

图3描绘了比较不同pH值下抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图4描绘了比较在不同pH值下添加150mM赋形剂的抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图5描绘了在添加150mM NaCl或150mM精氨酸HCl的情况下比较在pH 5.9和pH 7下抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图6描绘了比较具有不同浓度的NaCl的溶于20mM组氨酸缓冲剂(pH 7.0)的抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图7描绘了比较具有不同浓度的精氨酸HCl的溶于20mM组氨酸缓冲剂(pH 7.0)的抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图8描绘了比较抗IL-7R抗体制剂的粘度的图。

图9A描述了在40℃下比较抗IL-7R抗体的聚集的图。

图9B描绘了在2-8℃下比较抗IL-7R抗体的聚集的图。

图10A描绘了在40℃下比较抗IL-7R抗体的电荷同种型的图。

图10B描绘了在2-8℃下比较抗IL-7R抗体的电荷同种型的图。

图11A描述了在40℃下比较抗IL-7R抗体的片段化的图。

图11B描述了在2-8℃下比较抗IL-7R抗体的片段化的图。

图12描绘了比较抗IL-7R抗体制剂的浊度(透明度)的图。

发明详述

本文公开了具有降低的粘度的组合物。有利地，组合物在溶液中稳定地支持高浓度的生物活性抗体，并且适合于肠胃外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮内或皮下注射。

一般技术

除非另有说明，否则本发明的实践将采用分子生物学(包括重组技术)、微生物学、细胞生物学、生物化学和免疫学的常规技术，其在本领域技术范围内。这样的技术在文献中有充分解释，例如Molecular Cloning：A Laboratory Manual，第二版(Sambrook等人，1989)Cold Spring Harbor Press；Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait编辑，1984)；Methods in Molecular Biology，Humana Press；Cell Biology：A Laboratory Notebook(J.E.Cellis编辑，1998)Academic Press；Animal Cell Culture(R.I.Freshney编辑，1987)；Introduction to Cell and Tissue Culture(J.P.Mather和P.E.Roberts，1998)Plenum Press；Cell and Tissue Culture：Laboratory Procedures(A.Doyle，J.B.Griffiths，and D.G.Newell，eds。，1993-1998)J.Wiley and Sons；Methods inEnzymology(Academic Press，Inc。)；Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir和C.C.Blackwell编辑)；Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller和M.P.Calos编辑，1987)；Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubel等人编辑，1987)；PCR：The Polymerase Chain Reaction，(Mullis等人编辑，1994)；CurrentProtocols in Immunology(J.E.Coligan等人编辑，1991)；Short Protocols inMolecular Biology(Wiley and Sons，1999)；Immunobiology(C.A.Janeway和P.Travers，1997)；Antibodies(P.Fanch，1997)；Antibodies:a practical approach(D.Catty编辑，IRL Press，1988-1989)；Monoclonal antibodies:a practical approach(P.Shepherd和C.Dean编辑，Oxford University Press，2000)；Using antibodies:a laboratory manual(E.Harlow和D.Lane(Cold Spring Harbor Laboratory Press，1999)；The Antibodies(M.Zanetti和J.D.Capra编辑，Harwood Academic Publishers，1995)。

定义

除非另有说明，否则下列术语应理解为具有以下含义：术语“分离的分子”(其中分子是例如多肽、多核苷酸或抗体)是这样的分子，其凭借其起源或衍生来源(1)没有与在天然状态下伴随其的天然相关组分结合在一起，(2)基本上不含来自相同物种的其它分子，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在。因此，化学合成或在不同于其天然来源的细胞的细胞系统中表达的分子将与其天然相关组分“分离”。还可以使用本领域众所周知的纯化技术通过分离使分子基本上不含天然相关组分。分子纯度或同质性可以通过本领域众所周知的许多方法来测定。例如，可以使用聚丙烯酰胺凝胶电泳和使用本领域众所周知的技术对凝胶染色以显现多肽来测定多肽样品的纯度。为了某些目的，可以通过使用HPLC或本领域众所周知的用于纯化的其它方法提供更高的分辨率。

如本文所用，当术语“制剂”或“组合物”涉及抗体时，其意在描述抗体与药学上可接受的赋形剂的组合，所述赋形剂包含至少一种张度剂、至少一种缓冲剂、至少一种螯合剂、至少一种表面活性剂，其中pH如所定义。

术语“药物组合物”或“药物制剂”是指以允许活性成分的生物活性有效的形式存在的制剂。

“药学上可接受的赋形剂”(媒介物、添加剂)是可以安全地给药于受试者以提供有效剂量的所用活性成分的那些。本文所用的术语“赋形剂”或“载体”是指惰性物质，其通常用作药物的稀释剂、媒介物、防腐剂、粘合剂或稳定剂。如本文所用，术语“稀释剂”是指药学上可接受的(对人给药是安全和无毒的)溶剂，并且可用于制备本文的液体制剂。示例性稀释剂包括但不限于无菌水和抑菌注射用水(BWFI)。

“抗体”是能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区中的至少一个抗原识别位点特异性结合靶(例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等)的免疫球蛋白分子。如本文所用，该术语不仅包括完整的多克隆或单克隆抗体，而且除非另有说明，否则还包括其与完整抗体竞争特异性结合的任何抗原结合部分、包含抗原结合部分的融合蛋白以及任何其他修饰的构型的包含抗原识别位点的免疫球蛋白分子。抗原结合部分包括例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、Fv、结构域抗体(dAb，例如鲨鱼和骆驼抗体)、包括互补决定区(CDR)的片段、单链可变片段抗体(scFv)、maxibody、微抗体(minibody)、胞内抗体(intrabody)、双抗体、三抗体、四抗体、v-NAR和双scFv，以及含有足以赋予多肽特异性抗原结合的免疫球蛋白的至少一部分的多肽。抗体包括任何类别的抗体，例如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且抗体不需要为任何特定类别。根据其重链恒定区的抗体氨基酸序列，免疫球蛋白可以归于不同类别。有五种主要类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且这些中的几种可以进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定区分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是众所周知的。

抗体的“可变区”指单独或组合的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。如本领域已知的，重链和轻链的可变区各自由通过也称为高变区的三个互补决定区(CDR)连接的四个构架区(FR)组成，并且有助于形成抗体的抗原结合位点。如果需要被试可变区的变体，特别是在CDR以外的氨基酸残基中(即，在框架区中)具有置换，则可以通过比较被试可变区与其他抗体的含有与被试可变区相同的规范类别中的CDR1和CDR2序列的可变区来鉴定适当的氨基酸置换，优选保守氨基酸置换(Chothia和Lesk，J Mol Biol 196(4)：901-917，1987)。

在某些实施方案中，通过解析抗体的结构和/或解析抗体-配体复合物的结构来完成CDR的确定性描述和包含抗体结合位点的残基的鉴定。在某些实施方案中，其可以通过本领域技术人员已知的各种技术中的任一种来完成，例如X射线晶体学。在某些实施方案中，可以使用各种分析方法来鉴定或粗略估计CDR区。在某些实施方案中，可以使用各种分析方法来鉴定或粗略估计CDR区。此类方法的实例包括但不限于Kabat定义、Chothia定义、AbM定义、接触定义和构象定义。

Kabat定义是对抗体中残基进行编号的标准，并且通常用于鉴定CDR区。参见例如Johnson&Wu,2000,Nucleic Acids Res.,28:214-8。Chothia定义类似于Kabat定义，但Chothia定义考虑了某些结构环区的位置。参见例如Chothia等人，1986,J.Mol.Biol.,196:901-17；Chothia等人，1989,Nature,342:877-83。AbM定义使用由Oxford Molecular Group生产的对抗体结构建模的一整套计算机程序。参见例如Martin等人,1989,Proc Natl AcadSci(USA),86:9268-9272；“AbM^TM,A Computer Program for Modeling Variable Regionsof Antibodies,”Oxford,UK；Oxford Molecular,Ltd。AbM定义使用知识数据库和从头计算(ab initio)方法的组合来对来自一级序列的抗体的三级结构建模，例如由Samudrala等人，1999，“Ab Initio Protein Structure Prediction Using a Combined HierarchicalApproach,”于PROTEINS,Structure,Function and Genetics Suppl.,3:194-198所述的那些。接触定义基于对可用的复杂晶体结构的分析。参见例如MacCallum等人,1996,J.Mol.Biol.,5:732-45。在另一种方法中，本文称为CDR的“构象定义”，CDR的位置可以被鉴定为对抗原结合产生焓贡献的残基。参见例如Makabe等人,2008,Journal of BiologicalChemistry,283:1156-1166。其他CDR边界定义可以不严格地遵循上述方法之一，尽管根据预测或实验发现特定残基或残基组不显著影响抗原结合，它们可以被缩短或延长，但是它们仍将与Kabat CDR的至少一部分重叠。如本文所用，CDR可以指通过本领域已知的任何方法、包括方法的组合定义的CDR。本文使用的方法可以利用根据任何这些方法定义的CDR。对于含有多于一个CDR的任何给定实施方案，可根据Kabat、Chothia、扩展的、AbM、接触和/或构象定义中的任一个定义CDR。

如本领域已知的，抗体的“恒定区”指单独或组合的抗体轻链的恒定区或抗体重链的恒定区。

如本文所用，“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群获得的抗体，即群中包含的个体抗体是相同的，除了可能以少量存在的可能的天然存在的突变。单克隆抗体是高度特异性的，针对单个抗原位点。此外，与通常包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。修饰语“单克隆”表示抗体从基本上同质的抗体群获得的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本发明使用的单克隆抗体可以通过由Kohler和Milstein，1975，Nature 256：495首先描述的杂交瘤方法制备，或者可以通过例如美国专利号4,816,567中描述的重组DNA方法制备。单克隆抗体还可以从使用例如McCafferty等人，1990，Nature 348：552-554中描述的技术产生的噬菌体文库中分离。如本文所用，“人源化”抗体是指嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)，其含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。优选地，人源化抗体是其中来自受体的CDR的残基被来自非人物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠或兔的CDR的残基替换的具有所需特异性、亲和力和能力的人免疫球蛋白(受体抗体)。人源化抗体可以包含既不在受体抗体中也不在输入(imported)的CDR或框架序列中发现的但被包括以进一步改进和优化抗体性能的残基。

“人抗体”是具有对应于由人产生的抗体的氨基酸序列和/或已使用本文公开的用于制备人抗体的任何技术制备的抗体的氨基酸序列的抗体。人抗体的这种定义特异性排除包含非人抗原结合残基的人源化抗体。

如本文所用，术语“人抗体”意图包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。人抗体的这种定义包括包含至少一个人重链多肽或至少一个人轻链多肽的抗体。本发明的人抗体可以例如在CDR中、特别是在CDR3中包括不由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)。然而，本文所用的术语“人抗体”不意在包括其中源自另一种哺乳动物物种(例如小鼠)的种系的CDR序列已被移植到人框架序列上的抗体。

术语“嵌合抗体”意指其中可变区序列源自一个物种并且恒定区序列源自另一物种的抗体，例如其中可变区序列源自小鼠抗体并且恒定区序列源自人抗体的抗体。

如本文所用，“人源化”抗体是指为嵌合免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或抗体的其它抗原结合子序列)的非人(例如鼠)抗体形式，其含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。优选地，人源化抗体是其中来自受体的互补决定区(CDR)的残基被来自非人物种(供体抗体)例如小鼠、大鼠或兔的CDR的残基替换的具有所需特异性、亲和力和能力的人免疫球蛋白(受体抗体)。在一些情况下，人免疫球蛋白的Fv构架区(FR)残基被相应的非人残基替换。此外，人源化抗体可以包含既不在受体抗体中也不在输入的CDR或框架序列中发现的但被包括以进一步改进和优化抗体性能的残基。通常，人源化抗体将包含至少一个、通常两个可变结构域中基本上所有的可变结构域，其中所有或基本上所有CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，并且所有或基本上所有FR区是人免疫球蛋白共有序列的那些。人源化抗体最佳地还将包含免疫球蛋白恒定区或结构域(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区或结构域。优选具有如WO 99/58572中所述的修饰Fc区的抗体。其它形式的人源化抗体具有相对于原始抗体改变的一个或多个CDR(CDR L1、CDR L2、CDR L3、CDR H1、CDR H2或CDR H3)，其也称为“源自”来自原始抗体的一个或多个CDR的一个或多个CDR。

有四个一般步骤来人源化单克隆抗体。这些步骤是：(1)确定起始抗体轻链和重链可变结构域的核苷酸和预测的氨基酸序列，(2)设计人源化抗体，即决定在人源化过程中使用哪个抗体框架区，(3)实际人源化方法/技术，和(4)人源化抗体的转染和表达。参见例如美国专利号4,816,567；5,807,715；5,866,692；6,331,415；5,530,101；5,693,761；5,693,762；5,585,089；和6,180,370。

已经描述了包含源自非人免疫球蛋白的抗原结合位点的许多“人源化”抗体分子，包括具有与人恒定结构域融合的啮齿动物或经修饰的啮齿动物V区及其相关的互补决定区(CDR)的嵌合抗体。参见例如Winter等人Nature 349:293-299(1991),Lobuglio等人Proc.Nat.Acad.Sci.USA 86:4220-4224(1989),Shaw等人J Immunol.138:4534-4538(1987),以及Brown等人Cancer Res.47:3577-3583(1987)。其他参考文献描述了在与合适的人抗体恒定结构域融合之前接枝到人支持框架区(FR)中的啮齿动物CDR。参见例如Riechmann等人Nature 332:323-327(1988),Verhoeyen等人Science 239:1534-1536(1988),以及Jones等人Nature 321:522-525(1986)。另一参考文献描述了由重组镶嵌啮齿动物框架区支持的啮齿动物CDR。参见例如欧洲专利公开号0519596。这些“人源化”分子被设计成使对啮齿动物抗人抗体分子的不想要的免疫应答最小化，所述不想要的免疫应答限制了那些部分在人受体中的治疗应用的持续时间和有效性。例如，可以改造抗体恒定区，使得其是免疫惰性的(例如不引发补体裂解)。参见例如PCT公开号WO99/58572；英国专利申请号9809951.8。还可以利用的其他人源化抗体的方法被Daugherty等人,Nucl.AcidsRes.19:2471-2476(1991)描述和被描述于美国专利号6,180,377；6,054,297；5,997,867；5,866,692；6,210,671；和6,350,861；和被描述于PCT公开号WO 01/27160。

如本文所用，术语“重组抗体”意在包括所有通过重组手段制备、表达、产生或分离的抗体，例如使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体、从重组、组合人抗体文库分离的抗体、从对于人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体或所制备的抗体，这样的重组人抗体可以进行体外诱变。

术语“表位”是指能够被抗体在一个或多个抗体的抗原结合区域识别并结合的分子部分。表位通常由表面定群分子(例如氨基酸或糖侧链)组成并且具有特异性三维结构特征以及特异性电荷特征。在一些实施方案中，表位可以是蛋白质表位。蛋白质表位可以是线性或构象的。在线性表位中，蛋白质和相互作用分子(例如抗体)之间的所有相互作用点沿着蛋白质的一级氨基酸序列线性发生。“非线性表位”或“构象表位”包括抗原蛋白质内的非连续多肽(或氨基酸)，对表位具有特异性的抗体与其结合。本文使用的术语“抗原表位”定义为抗体可以如通过本领域众所周知的任何方法(例如通过常规免疫测定)所确定的特异性结合的抗原的一部分。一旦确定了抗原上所期望的表位，可以例如使用本申请文件中描述的技术产生针对该表位的抗体。或者，在发现过程中，抗体的产生和表征可以阐明关于期望的表位的信息。从该信息，然后可以竞争性筛选结合相同表位的抗体。实现这一目的的方法是进行竞争和交叉竞争研究以发现彼此竞争或交叉竞争结合IL-7R的抗体，例如竞争结合抗原的抗体。

如本文所用，术语“分离的抗体”或“纯化的抗体”是指凭借其起源或衍生来源具有下列中的一种至四种的抗体：(1)没有与在天然状态下伴随其的天然相关组分结合在一起，(2)不含来自相同物种的其它蛋白质，(3)由来自不同物种的细胞表达，或(4)在自然界中不存在。

当至少约60至75％的样品显示单一种类的抗体时，抗体是“基本上纯的”、“基本上同质的”或“基本上纯化的”。基本上纯的抗体通常可以包含约50％、60％、70％、80％或90％w/w的抗体样品，更通常约95％，优选超过99％纯的。抗体纯度或同质性可以通过本领域众所周知的许多手段进行测试，例如聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC。

术语“拮抗剂抗体”是指结合靶并阻止或减少该靶的生物效应的抗体。在一些实施方案中，该术语可以表示阻止与其结合的靶(例如IL-7R)执行生物学功能的抗体。

在本领域中“优先结合”或“特异性结合”(在本文中可互换使用)表位的抗体是本领域众所周知的术语，确定这种特异性或优先结合的方法也是本领域众所周知的。如果分子与特定细胞或物质的反应或缔合比与其它细胞或物质的反应或结合更频繁、更快速、更长持续时间和/或更大亲和力，则称该分子表现出“特异性结合”或“优先结合”。如果抗体以比其结合其他物质更大的亲和力、亲合力、更容易和/或更长的持续时间结合靶，则该抗体“特异性结合”或“优先结合”靶。例如，特异性或优先结合IL-7R表位的抗体是以比其结合其它序列更大的亲和力、亲合力、更容易和/或更长的持续时间结合该表位序列的抗体。还可以通过阅读该定义来理解，例如，特异性或优先结合第一靶的抗体(或部分或表位)可以或可以不特异性或优先结合第二靶。因此，“特异性结合”或“优先结合”不一定需要(尽管其可以包括)排他性结合。通常但不必然如此提及的结合是指优先结合。

如本文所用，抗体的“免疫特异性”结合指在抗体的抗原结合位点和由该抗体识别的特异性抗原之间发生的抗原特异性结合相互作用(即，抗体在ELISA或其他免疫测定中的蛋白质反应，并且不与不相关的蛋白质可检测地反应)。

本文关于抗体使用的术语“竞争”是指第一抗体或其抗原结合部分以足够类似于第二抗体或抗原结合部分的结合的方式结合表位，使得与不存在第二抗体时第一抗体的结合相比，在第二抗体存在下，第一抗体与其同源表位的结合结果可检测地降低。在第一抗体存在下第二抗体与其表位的结合也可检测地降低的备选方案可以但不一定是这种情况。也就是说，第一抗体可抑制第二抗体与其表位的结合，而该第二抗体不抑制第一抗体与其相应表位的结合。然而，当每种抗体可检测地抑制其它抗体与其同源表位或配体的结合(无论是相同、更大或更小程度)时，所述抗体被称为彼此“交叉竞争”结合其各自的表位。竞争和交叉竞争抗体都包括在本发明中。不管发生这种竞争或交叉竞争的机制(例如空间位阻、构象变化或与共同表位或其部分的结合)，本领域技术人员将基于本文提供的教导而认识到，此类竞争和/或交叉竞争抗体包括在本文公开的方法中并且可用于本文公开的方法。

如本文所用，术语“IL-7R”是指保留IL-7R的至少部分活性的任何形式的IL-7R及其变体。除非另有说明(例如通过特异性提及人IL-7R)，否则IL-7R包括所有哺乳动物物种(例如人、犬、猫、马和牛)的天然IL-7R序列。一个示例性人IL-7R被发现为Uniprot登录号P16871(SEQ ID NO：1)。

MTILGTTFGM VFSLLQVVSG ESGYAQNGDL EDAELDDYSF SCYSQLEVNG

SQHSLTCAFE DPDVNTTNLE FEICGALVEV KCLNFRKLQE IYFIETKKFL

LIGKSNICVK VGEKSLTCKK IDLTTIVKPE APFDLSVIYR EGANDFVVTF

NTSHLQKKYV KVLMHDVAYR QEKDENKWTH VNLSSTKLTL LQRKLQPAAM

YEIKVRSIPD HYFKGFWSEW SPSYYFRTPE INNSSGEMDP ILLTISILSF

FSVALLVILA CVLWKKRIKP IVWPSLPDHK KTLEHLCKKP RKNLNVSFNP

ESFLDCQIHR VDDIQARDEV EGFLQDTFPQ QLEESEKQRL GGDVQSPNCP

SEDVVITPES FGRDSSLTCL AGNVSACDAP ILSSSRSLDC RESGKNGPHV

YQDLLLSLGT TNSTLPPPFS LQSGILTLNP VAQGQPILTS LGSNQEEAYV

TMSSFYQNQ(SEQ ID NO:1)

拮抗剂IL-7R抗体包括阻断、拮抗、抑制或降低(至任何程度包括显著地)IL-7R生物活性的抗体，包括由IL-7R信号传导介导的下游途径，例如与IL-7的相互作用和/或引发细胞对IL-7的反应。为了本发明的目的，将明确地理解的是，术语“拮抗剂IL-7R抗体”(可互换地称为“IL-7R拮抗剂抗体”、“拮抗剂抗IL-7R抗体”或“抗IL-7R拮抗剂抗体“)涵盖所有先前鉴定的术语、标题和功能状态和特征，其中IL-7R本身、IL-7R生物活性(包括但不限于与IL-7的相互作用、其介导的STAT5磷酸化、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)-Akt途径激活、p27Kip1下调、Bcl-2上调、Rb超磷酸化和CXCR4上调的任何方面的能力)或生物活性的后果基本上在任意有意义的程度上被无效、降低或中和。在一些实施方案中，拮抗剂IL-7R抗体结合IL-7R并阻止与IL-7的相互作用。本文提供了拮抗剂IL-7R抗体的实例。用于本发明的抗IL-7R拮抗剂抗体可以是使用本领域已知的方法鉴定或表征，由此检测和/或测量IL-7R生物活性的降低、改善或中和。

如本文所用，术语“C1GM”用于指包含分别示于SEQ ID NO：2和SEQ ID NO：3中的重链和轻链可变区的氨基酸序列的抗体。

C1GM重链可变区：

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:2)

C1GM轻链可变区：

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:3)

C1GM的产生和表征被描述在WO2011/104687的实施例中，其全部内容通过引用并入本文。在一些实施方案中，术语“C1GM”是指由(a)具有保藏号ATCC No.PTA-11678的编码C1GM轻链可变区的多核苷酸，和(b)具有保藏号ATCC No.PTA-11679的编码C1GM重链可变区的多核苷酸所编码的免疫球蛋白。

术语“同一性”是指两个氨基酸序列或两个核酸序列的“同一性”百分比。通常通过为了最佳比较目的(例如，可以在第一序列中引入缺口以与第二序列最佳比对)比对序列和比较相应位置的氨基酸残基或核苷酸来确定同一性百分比。“最佳比对”是导致最高同一性百分比的两个序列的比对。通过比较序列内相同的氨基酸残基或核苷酸的数目来测定同一性百分比(即，同一性％＝相同位置的数目/位置的总数×100)。

两个序列之间的同一性百分比的确定可以使用本领域技术人员已知的数学算法来完成。用于比较两个序列的数学算法的实例是Karlin和Altschul(1990)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 87:2264-2268的算法，如Karlin和Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877中所修改的。Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215:403-410的NBLAST和XBLAST程序已经集成了这样的算法。BLAST核苷酸搜索可以用NBLAST程序进行，得分＝100，字长＝12，以获得与本发明的核酸分子同源的核苷酸序列。BLAST蛋白质搜索可以用XBLAST程序进行，得分＝50，字长＝3，以获得与本发明的蛋白质分子同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的缺口比对，可以使用如Altschul等人(1997)Nucliec Acids Res.25:3389-3402中所述的Gapped BLAST。或者，PSI-Blast可用于执行检测分子之间的远距离关系的迭代搜索(同上)。当利用BLAST、Gapped BLAST和PSI-Blast程序时，可以使用各个程序(例如XBLAST和NBLAST)的默认参数。参见http://www.ncbi.nlm.nih.gov。用于比较序列的数学算法的另一个例子是Myers和Miller，CABIOS(1989)的算法。作为GCG序列比对软件包的一部分的ALIGN程序(版本2.0)已经集成了这样的算法。用于本领域已知的序列分析的其它算法包括如Torellis和Robotti(1994)Comput.Appl.Biosci.,10:3-5中所述的ADVANCE和ADAM；和Pearson和Lipman(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.85:2444-8中所述的FASTA。在FASTA中，ktup是一个控制选项，用于设置搜索的灵敏度和速度。

“治疗有效量”是指在需要的剂量和时间段内有效实现所需治疗结果的量，其在抗IL-7R抗体的上下文中包括治疗或预防性预防靶向的病理病况，例如高血糖。应注意，剂量值可随待缓解的病况的严重程度而变化。应进一步理解，对于任何特定受试者，应根据个体需要和给药或监督组合物给药的人的专业判断随时间调整具体剂量方案，并且本文阐述的剂量范围仅是示例性的并且不旨在限制所要求保护的组合物的范围或实践。同样，抗体或抗体部分的治疗有效量可根据以下因素而变化，例如个体的疾病状态、年龄、性别和体重、抗体或抗体部分在个体中引起所需反应的能力和抗体制剂的所需给药途径。治疗有效量也是治疗有益效果超过抗体或抗体部分的任何毒性或有害作用的量。

如本文所用，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性(prophylactic或preventative)措施，其中目的是预防或减缓(减轻)靶向病理病况，例如高血糖。需要治疗的那些包括已经患有病况的那些以及倾向于患有病况的那些或其中需要预防病况的那些。如本文所用，“治疗”是用于获得有益或期望的临床结果的方法，所述临床结果包括但不限于以下的一种或多种：包括减轻严重性、与自身免疫性疾病(包括任何方面自身免疫性疾病(例如但不限于高血糖、发热、皮疹、肌肉无力等))相关的一种或多种症状的缓解。

药物、化合物或药物组合物的“有效量”是足以实现有益或期望的结果的量，所述结果包括临床结果，例如减轻或减少靶向病理病况。有效量可以在一次或多次给药中给药。为了本发明的目的，药物、化合物或药物组合物的有效量是足以治疗、改善、降低靶向病理病况强度的量。在一些实施方案中，“有效量”可以降低血糖水平。如在临床背景中所理解的，药物、化合物或药物组合物的有效量可以或可以不与另一种药物、化合物或药物组合物联合实现。因此，在给予一种或多种治疗剂的上下文中可以考虑“有效量”，并且如果与一种或多种其它药剂联合，期望的结果可以被实现或者被实现，可以认为单一药剂可以有效量给予。

如本文所用，用于治疗目的的术语“受试者”包括任何受试者，优选是需要治疗靶向病理病况例如自身免疫性疾病的受试者。出于预防的目的，受试者是任何受试者，并且优选是处于发展靶向病理病况例如自身免疫性疾病的风险或倾向于发展靶向病理病况的受试者。术语“受试者”意图包括活生物体，例如原核生物和真核生物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、犬、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在本发明的具体实施方案中，受试者是人。

如本文所用，术语“多核苷酸”或“核酸”在本文中可互换使用，是指核糖核苷酸或脱氧核苷酸的聚合形式或任一类型核苷酸的修饰形式，并且可以是单链和双链形式。除非另有说明，否则“多核苷酸”或“核酸”序列包括其互补序列。如本文所用，术语“分离的多核苷酸”或“分离的核酸”是指基因组、cDNA或合成来源的多核苷酸或其一些组合，其凭借其起源或衍生来源，分离的多核苷酸具有以下的一至三：(1)没有与自然界中发现“分离的多核苷酸”的多核苷酸的全部或一部分结合在一起，(2)可操作地连接于自然界中不与其连接的多核苷酸，或(3)在自然界中不作为较大序列的一部分存在。

如本文所用，术语“螯合剂”是可以与金属离子形成至少一个键(例如，共价、离子或其它)的赋形剂。螯合剂通常是多齿配体，其可以在组合物中用作与物质络合的稳定剂，否则可能促进不稳定性。

如本文所用，术语“缓冲剂”是指允许液体抗体制剂通常通过其酸-碱缀合物组分的作用抵抗pH变化的添加组合物。当提及缓冲剂的浓度时，所述浓度意指缓冲剂的游离酸或游离碱形式的摩尔浓度。

本文使用的“粘度”可以是“绝对粘度”或“运动粘度”。“绝对粘度”，有时称为动态或简单粘度，是描述流体对流动的阻力的量。“运动粘度”是绝对粘度和流体密度的商。当使用毛细管粘度计表征流体的阻性流动时，经常报告运动粘度。当等体积的两种流体置于相同的毛细管粘度计中并允许通过重力流动时，粘性流体比较少粘性的流体流过毛细管需要更长的时间。如果一种流体需要200秒来完成其流动并且另一种流体需要400秒，则就运动粘度标度而言，第二流体的粘度是第一流体的两倍。如果两种流体具有相等的密度，则第二流体的粘度是第一流体在绝对粘度标度上的两倍。运动粘度的量纲(dimension)为L²/T，其中L表示长度，T表示时间。运动粘度的SI单位为m²/s。通常，运动粘度以厘沱cSt表示，其等于mm²/s。绝对粘度的量纲为M/L/T，其中M表示质量，L和T分别表示长度和时间。绝对粘度的SI单位为Pa·s，相当于kg/m/s。绝对粘度通常以厘泊cP的单位表示，其等于毫帕斯卡-秒，mPa·s。

如本文所用，术语“张度剂(tonicity agent或tonicifier)”实值可以调节液体抗体制剂的渗透压的赋形剂。在某些实施方案中，张度剂可以将液体抗体制剂的渗透压调节为等渗的，使得抗体制剂与受试者身体组织的细胞生理相容。在其他实施方案中，“张度剂”可以有助于本文所述的抗体稳定性的改善。“等渗”制剂是这样的制剂，其具有与人血液基本上相同的渗透压。等渗制剂通常具有约250至350mOsm的渗透压。术语“低渗”描述了具有低于人血液渗透压的制剂。相应地，术语“高渗”用来描述渗透压高于人血液的制剂。例如可以使用蒸气压或冰冻型渗透压计测量等渗性。张度剂可以是对映异构体(例如L-或D-对映异构体)或外消旋形式；异构体如α或β，包括α，α；或β，β；或α，β；或β，α；游离酸或游离碱形式；水合形式(例如一水合物)或无水形式。

如本文所用，术语“多元醇”是指具有多个羟基的赋形剂，并且包括糖(还原和非还原性糖)、糖醇和糖酸。

如本文所用，术语“表面活性剂”是指可以改变液体抗体制剂的表面张力的赋形剂。在某些实施方案中，表面活性剂降低液体抗体制剂的表面张力。在其他实施方案中，“表面活性剂”可以有助于制剂中任何抗体稳定性的改善。表面活性剂可以减少配制的抗体的聚集和/或使制剂中颗粒的形成最小化和/或降低吸附。表面活性剂还可以改善抗体在冻/融循环期间和之后的稳定性。

如本文所用，术语“糖”是指为多元醇衍生物的一类分子。糖通常称为碳水化合物，并且可以含有不同量的糖单元，例如单糖、二糖和多糖。

如本文所用，术语“还原糖”是含有可以还原金属离子或与蛋白质中的赖氨酸和其它氨基共价反应的半缩醛基团的糖，而“非还原糖”是不具有还原性糖的这些性质的糖。

“冻干保护剂”是当与感兴趣的蛋白质组合时显著阻止或减少冻干和随后储存时蛋白质的物理化学不稳定性的分子。示例性冻干保护剂包括糖和它们相应的糖醇；氨基酸如谷氨酸单钠或组氨酸；甲基胺如甜菜碱；溶致盐如硫酸镁；多元醇如三元或更高分子量的糖醇，例如甘油(glycerin)、葡聚糖、赤藓糖醇、甘油(glycerol)、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露醇；丙二醇；聚乙二醇；及其组合。另外的示例性冻干保护剂包括甘油和明胶，以及糖蜜二糖(mellibiose)、松三糖、棉子糖、甘露三糖和水苏糖。还原糖的实例包括葡萄糖、麦芽糖、乳糖、麦芽酮糖、异麦芽酮糖和乳果糖。非还原糖的实例包括选自糖醇和其它直链多元醇的多羟基化合物的非还原糖苷。优选的糖醇是单糖苷，特别是通过还原二糖如乳糖、麦芽糖、乳果糖和麦芽酮糖获得的那些化合物。糖苷侧基可以是葡糖苷或半乳糖苷。糖醇的另外的实例是葡萄糖醇、麦芽糖醇、乳糖醇和异麦芽酮糖。优选的冻干保护剂是非还原糖海藻糖或蔗糖。

将冻干保护剂以“冻干保护量”加入到预冻干制剂中，这意味着在冻干保护量的冻干保护剂存在下冻干蛋白质后，蛋白质在冻干和储存时基本上保持其物理化学稳定性。

如本文所用，“药学上可接受的载体”包括当与活性成分组合时允许成分保留生物活性并且与受试者的免疫系统无反应性的任何物质。实例包括但不限于任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液如油/水乳液和各种类型的润湿剂。用于气雾剂或肠胃外给药的优选稀释剂是磷酸盐缓冲盐水、生理盐水(0.9％)或5％葡萄糖(dextrose)。包含此类载体的组合物通过众所周知的常规方法配制(参见例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第18版,A.Gennaro编辑,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990；和Remington,The Science and Practice of Pharmacy第20版.Mack Publishing,2000)。

本文所用的术语“K_off”意指抗体从抗体/抗原复合物中解离的解离速率常数。

本文所用的术语“K_d”意指抗体-抗原相互作用的解离常数。确定抗体对IL-7R的Kd或结合亲和力的一种方法是通过测量抗体的单功能Fab片段的结合亲和力。为了获得单功能Fab片段，可以用木瓜蛋白酶切割抗体(例如IgG)或重组表达。可以通过表面等离子体共振(BlAcorC1GM000^TM表面等离子体共振(SPR)系统，BIAcore，INC，Piscaway NJ)测定抗体的抗IL-7R Fab片段的亲和力。CM5芯片可以根据供应商的说明书用N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)活化。可将人IL-7R(或任何其它IL-7R)稀释到10mM乙酸钠(pH 4.0)中，并以0.005mg/mL的浓度注射在活化的芯片上。使用在各个芯片通道上的可变流动时间，可以实现两种范围的抗原密度：用于详细动力学研究的100-200反应单位(RU)和用于筛选测定的500-600RU。将纯化的Fab样品的系列稀释(0.1-10x估计的KD)以100微升/分钟注射1分钟，并且允许高达2小时的解离时间。通过ELISA和/或SDS-PAGE电泳测定Fab蛋白的浓度，使用已知浓度的Fab(通过氨基酸分析确定)作为标准。通过使用BIA评估程序将数据拟合到1:1Langmuir结合模型(Karlsson,R.Roos,H.Fagerstam,L.Petersson,B.(1994).Methods Enzymology 6.99-110)，同时获得动力学结合速率(kon)和解离速率(koff)。平衡解离常数(KD)值计算为k_off/k_on。该操作方案适用于测定抗体与任何IL-7R(包括人IL-7R、其他脊椎动物(在一些实施方案中为哺乳动物)的IL-7R(例如小鼠IL-7R、大鼠IL-7R、灵长类动物IL-7R))的结合亲和力。

“降低发病率”是指任何降低严重性(其可以包括降低对通常用于该病况的其他药物和/或疗法的需要和/或量(例如，暴露))。如本领域技术人员所理解的，个体可以根据其对治疗的反应而变化，因此，例如，“降低发病率的方法”反映了基于合理预期给药IL-7R拮抗剂抗体，所述合理预期是这样的给药可能导致在该特定的人中此类发病率降低。

“改善”是指与不给药IL-7R拮抗剂抗体相比，一种或多种症状减轻或改善。“改善”还包括症状持续时间的缩短或减少。

本文中对“约”的值或参数的引用包括(并描述)涉及该值或参数本身的实施方案。例如，涉及“约X”的描述包括对“X”的描述。数字范围包括限定该范围的数字。

当本发明的方面或实施方案根据马库什组或其它替代组分别描述时，本发明不仅包括作为整体列出的整个组，而且单独地包括组的每个成员和主组的所有可能的子组，而且包括缺少一个或多个组成员的主组。本发明还设想明确排除所要求保护的发明中的任何组成员中的一个或多个。

当介绍本发明的元素或其优选实施方案时，冠词"a"、"an"、"the"和“所述”旨在表示存在一个或多个元素。术语“包含("comprising"、"comprise"、"comprises")”、“包括”和“具有”旨在是包含性的，并且意味着可以存在除所列出的元素之外的附加元素。应当理解，无论何处实施方案在本文中用语言“包含”描述，也提供以术语“由......组成”和/或“基本上由...组成”描述的类似实施方案。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在冲突的情况下，本说明书(包括定义)将控制。在整个说明书和权利要求书中，词语“包含(comprise)”或诸如"comprises"或"comprising"的变形将被理解为暗示包括所述整数或整数组，但不排除任何其它整数或整数组。除非上下文另有要求，否则单数术语应包括复数，并且复数术语应包括单数。

示例性方法和材料在本文中描述，但是类似或等同于本文所述的那些的方法和材料也可以用于本发明的实践或测试。材料、方法和实例仅是说明性的，而不是限制性的。

抗IL-7R抗体组合物

在一个方面，本发明提供了包含抗IL-7R抗体的制剂，该制剂具有约1cP至约20cP的粘度。在另一方面，本发明提供了用于降低含抗IL-7R抗体的制剂的粘度的方法，其中该方法包括向制剂中添加粘度降低量的能够降低包含所述抗IL-7R抗体的水性制剂的粘度的化合物的步骤。该制剂可以是水性或冻干形式。在水性形式中，制剂可以具有不大于约150cP、优选不大于约120cP、优选不大于约100cP、优选不大于约90cP、优选不大于约80cP、优选不大于约70cP、优选不大于约60cP、优选不大于约50cP、优选不大于约40cP、优选不大于约30cP、优选不大于约20cP、优选不大于约10cP、优选不大于约5cP的粘度。在一些实施方案中，包含抗体的组合物在25℃下具有约1cP至约500cP、约1cP至200cP、约1cP至约150cP、约1cP至约100cP、约1cP至约90cP、约1cP至约80cP、约1cP至约70cP、约1cP至约60cP、约1cP至约50cP、约1cP至约40cP、约1cP至约30cP、约1cP至约20cP、或约1cP至约10cP的粘度。在一些实施方案中，制剂具有约120cP、约115cP、110cP、约105cP、约100cP、约95cP、约90cP、约85cP、约80cP、约75cP、约70cP、约65cP、约60cP、约55cP、50cP、约45cP、约40cP、约35cP、约30cP、约25cP、约20cP、约15cP、或约10cP、或约5cP的粘度。在一些实施方案中，制剂的粘度为约10cP至50cP、约10cP至100cP、约20cP至60cP、约30cP至60cP、约40cP至60cP、或约50cP至60cP的粘度。在一些实施方案中，在水性形式中，制剂可以具有约1cP至10cP的粘度。在一些实施方案中，在水性形式中，制剂可具有约1cP至15cP的粘度。在一些实施方案中，在水性形式中，制剂可以具有约1cP至20cP的粘度。

本发明的另一方面涉及包含容纳任何本文所述制剂的容器的制品。

在一些实施方案中，制剂包含至少一种抗IL-7R抗体。在一些实施方案中，可以存在多于一种抗体。可以存在至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种或更多种不同的抗体。通常，两种或更多种不同的抗体具有互补的活性，其不会相互不利地影响。所述或每种抗体还可以与用于增强和/或补充抗体有效性的其它试剂联合使用。抗体可以以约0.1至约300mg/ml的浓度存在于制剂中。在一些实施方案中，抗体的浓度为约0.5mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约5.5mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml、约20mg/ml、约21mg/ml、约22mg/ml、约23mg/ml、约24mg/ml、约25mg/ml、约26mg/ml、约27mg/ml、约28mg/ml、约29mg/ml、约30mg/ml、约31mg/ml、约32mg/ml、约33mg/ml、约34mg/ml、约35mg/ml、约36mg/ml、约37mg/ml、约38mg/ml、约39mg/ml、约40mg/ml、约41mg/ml、约42mg/ml、约43mg/ml、约44mg/ml、约45mg/ml、约46mg/ml、约47mg/ml、约48mg/ml、约49mg/ml、约50mg/ml、约51mg/ml、约52mg/ml、约53mg/ml、约54mg/ml、约55mg/ml、约56mg/ml、约57mg/ml、约58mg/ml、约59mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约101mg/ml、约102mg/ml、约102.5mg/ml、约103mg/ml、约103.5mg/ml、约104mg/ml、约104.5mg/ml、约105mg/ml、约105.5mg/ml、约106mg/ml、约106.5mg/ml、约107mg/ml、约107.5mg/ml、约108mg/ml、约108.5mg/ml、约109mg/ml、约109.5mg/ml、约110mg/ml、约111mg/ml、约112mg/ml、约113mg/ml、约114mg/ml、约115mg/ml、约116mg/ml、约117mg/ml、约118mg/ml、约119mg/ml、约120mg/ml、约121mg/ml、约122mg/ml、约123mg/ml、约124mg/ml、约125mg/ml、约126mg/ml、约127mg/ml、约128mg/ml、约129mg/ml、约130mg/ml、约131mg/ml、约132mg/ml、约133mg/ml、约134mg/ml、约135mg/ml、约136mg/ml、约137mg/ml、约138mg/ml、约139mg/ml、约140mg/ml、约141mg/ml、约142mg/ml、约143mg/ml、约144mg/ml、约145mg/ml、约146mg/ml、约147mg/ml、约148mg/ml、约149mg/ml、约150mg/ml、约151mg/ml、约152mg/ml、约153mg/ml、约154mg/ml、约155mg/ml、约156mg/ml、约157mg/ml、约158mg/ml、约159mg/ml、约160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml、约200mg/ml、约201mg/ml、约202mg/ml、约202.5mg/ml、约203mg/ml、约203.5mg/ml、约204mg/ml、约204.5mg/ml、约205mg/ml、约205.5mg/ml、约206mg/ml、约206.5mg/ml、约207mg/ml、约207.5mg/ml、约208mg/ml、约208.5mg/ml、约209mg/ml、约209.5mg/ml、约210mg/ml、约211mg/ml、约212mg/ml、约213mg/ml、约214mg/ml、约215mg/ml、约216mg/ml、约217mg/ml、约218mg/ml、约219mg/ml、约220mg/ml、约221mg/ml、约222mg/ml、约223mg/ml、约224mg/ml、约225mg/ml、约226mg/ml、约227mg/ml、约228mg/ml、约229mg/ml、约230mg/ml、约231mg/ml、约232mg/ml、约233mg/ml、约234mg/ml、约235mg/ml、约236mg/ml、约237mg/ml、约238mg/ml、约239mg/ml、约240mg/ml、约241mg/ml、约242mg/ml、约243mg/ml、约244mg/ml、约245mg/ml、约246mg/ml、约247mg/ml、约248mg/ml、约249mg/ml、约250mg/ml、约251mg/ml、约252mg/ml、约253mg/ml、约254mg/ml、约255mg/ml、约256mg/ml、约257mg/ml、约258mg/ml、约259mg/ml、约260mg/ml、约270mg/ml、约280mg/ml、约290mg/ml、或约300mg/ml。

根据本发明的一些实施方案，pH可以为约pH 5.0至8.0，优选约pH 6.5至约pH7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5、约7.6、约7.7、约7.8、约7.9或约8.0中的任何一个。进一步优选地，pH为约pH5.6、5.7或5.8中的任何一个至约pH7.5、7.4、7.3、7.2、7.1、7.0、6.9、6.8、6.7、6.6、6.5、6.4、6.3、6.2、6.1、6.0、5.9、5.8或5.7中的任何一个。在一些实施方案中，pH可以为约pH 5.5至约pH 6.0、6.2、6.5或6.8中的任何一个，或者，pH可以为约pH5.8至约pH 6.0、6.2、6.5或6.8中的任何一个。在一些实施方案中，pH可以选自约pH 5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一个，最优选pH为pH 7.0+/-0.5。在这些范围内的pH值为组合物提供较低的粘度。

制剂包含精氨酸。在一些实施方案中，精氨酸是精氨酸盐酸盐或精氨酸HCl。精氨酸的浓度可以为约0.1毫摩尔(mM)至约200mM。在一些实施方案中，精氨酸的浓度为约10mM至约150mM、约50mM至约130mM、约80mM至约120mM、或约90mM至约110mM。在一些实施方案中，精氨酸的浓度为约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM、约50mM、约55mM、约60mM、约65mM、约70mM、约75mM、约80mM、约85mM、约90mM、约95mM、约100mM、约105mM、约110mM、约115mM、约120mM、约125mM、约130mM、约135mM、约140mM、约145mM、约150mM、约155mM、约160mM、约165mM、约170mM、约175mM、约180mM、约185mM、约190mM、约195mM、或约200mM。

在一些实施方案中，张度剂可包含多元醇、糖、碳水化合物、盐如氯化钠、或其混合物。多元醇可以具有例如但不限于小于约600kD(例如，约120至约400kD)的分子量，并且可以是例如但不限于甘露醇、海藻糖、山梨糖醇、赤藻糖醇、益寿糖(isomalt)、乳糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、乳糖醇、丙二醇、聚乙二醇、肌醇、或其混合物。糖或碳水化合物可以是例如但不限于单糖、二糖或多糖、或任何前述的混合物。糖或碳水化合物可以是例如但不限于果糖、葡萄糖、甘露糖、蔗糖、山梨糖、木糖、乳糖、麦芽糖、蔗糖、葡聚糖、短梗霉聚糖、糊精、环糊精、可溶性淀粉、羟乙基淀粉、水溶性葡聚糖、其混合物。张度剂可包含糖，例如但不限于还原糖或非还原糖或其混合物。张度剂可以包含非还原糖的糖，例如但不限于蔗糖、海藻糖、及其混合物。

张度剂在组合物中的浓度范围为约1mg/ml至约300mg/ml、约1mg/ml至约200mg/ml或约1mg/ml至约100mg/ml。优选地，组合物中张度剂的浓度为约0.5mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约5.5mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml、约20mg/ml、约21mg/ml、约22mg/ml、约23mg/ml、约24mg/ml、约25mg/ml、约26mg/ml、约27mg/ml、约28mg/ml、约29mg/ml、约30mg/ml、约31mg/ml、约32mg/ml、约33mg/ml、约34mg/ml、约35mg/ml、约36mg/ml、约37mg/ml、约38mg/ml、约39mg/ml、约40mg/ml、约41mg/ml、约42mg/ml、约43mg/ml、约44mg/ml、约45mg/ml、约46mg/ml、约47mg/ml、约48mg/ml、约49mg/ml、约50mg/ml、约51mg/ml、约52mg/ml、约53mg/ml、约54mg/ml、约55mg/ml、约56mg/ml、约57mg/ml、约58mg/ml、约59mg/ml、约60mg/ml、约65mg/ml、约70mg/ml、约75mg/ml、约80mg/ml、约81mg/ml、约82mg/ml、约83mg/ml、约84mg/ml、约85mg/ml、约86mg/ml、约87mg/ml、约88mg/ml、约89mg/ml、约90mg/ml、约91mg/ml、约92mg/ml、约93mg/ml、约94mg/ml、约95mg/ml、约96mg/ml、约97mg/ml、约98mg/ml、约99mg/ml、约100mg/ml、约101mg/ml、约102mg/ml、约103mg/ml、约104mg/ml、约105mg/ml、约106mg/ml、约107mg/ml、约108mg/ml、约109mg/ml、约110mg/ml、约111mg/ml、约112mg/ml、约113mg/ml、约114mg/ml、约115mg/ml、约116mg/ml、约117mg/ml、约118mg/ml、约119mg/ml、约120mg/ml、约121mg/ml、约122mg/ml、约123mg/ml、约124mg/ml、约125mg/ml、约126mg/ml、约127mg/ml、约128mg/ml、约129mg/ml、约130mg/ml、约131mg/ml、约132mg/ml、约133mg/ml、约134mg/ml、约135mg/ml、约136mg/ml、约137mg/ml、约138mg/ml、约139mg/ml、约140mg/ml、约141mg/ml、约142mg/ml、约143mg/ml、约144mg/ml、约145mg/ml、约146mg/ml、约147mg/ml、约148mg/ml、约149mg/ml、或约150mg/ml。

当张度剂包含盐时，组合物中盐的浓度范围为约1mg/ml至约20mg/ml。药学上可接受的且适用于本发明的盐包括氯化钠、琥珀酸钠、硫酸钠、氯化钾、氯化镁、硫酸镁和氯化钙。在一些实施方案中，组合物中的盐选自约1mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、11mg/ml、12mg/ml、13mg/ml、14mg/ml、15mg/ml、16mg/ml、17mg/ml、18mg/ml、19mg/ml和20mg/ml。

表面活性剂可以是例如但不限于聚山梨酯、泊洛沙姆、曲通(triton)、十二烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、辛基糖苷钠、月桂基磺基甜菜碱、肉豆蔻基磺基甜菜碱、亚油基磺基甜菜碱、硬脂基磺基甜菜碱、月桂基肌氨酸、肉豆蔻基肌氨酸、亚油基肌氨酸、硬脂基肌氨酸、亚油基甜菜碱、肉豆蔻基甜菜碱、十六烷基甜菜碱、椰油酰胺基丙基甜菜碱、亚油基酰胺基丙基甜菜碱、肉豆蔻基酰胺基丙基甜菜碱、棕榈酰胺基丙基甜菜碱、异硬脂基酰胺基丙基甜菜碱、肉豆蔻酰胺基丙基-二甲基胺、棕榈酰胺基丙基-二甲基胺、异硬脂基酰胺基丙基-二甲基胺、甲基椰油酰基牛磺酸钠、甲基油基牛磺酸二钠、二羟丙基PEG 5亚油基氯化铵、聚乙二醇、聚丙二醇、及其混合物。表面活性剂可以是例如但不限于聚山梨酯20、聚山梨酯21、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯61、聚山梨酯65、聚山梨酯80、聚山梨酯81、聚山梨酯85、PEG3350及其混合物。

表面活性剂的浓度通常为约0.01mg/ml至约10mg/ml、约0.01mg/ml至约5.0mg/ml、约0.01mg/ml至约2.0mg/ml、约0.01mg/ml至约1.5mg/ml、约0.01mg/ml至约1.0mg/ml、约0.01mg/ml至约0.5mg/ml、约0.01mg/ml至约0.4mg/ml、约0.01mg/ml至约0.3mg/ml、约0.01mg/ml至约0.2mg/ml、约0.01mg/ml至约0.15mg/ml、约0.01mg/ml至约0.1mg/ml、或约0.01mg/ml至约0.05mg/ml。进一步优选地，表面活性剂的浓度为约0.5mg/ml、约0.05mg/ml、约0.06mg/ml、约0.07mg/ml、约0.08mg/ml、约0.09mg/ml、约0.1mg/ml、约0.11mg/ml约0.12mg/ml、约0.13mg/ml、约0.14mg/ml、约0.15mg/ml、约0.16mg/ml、约0.17mg/ml、约0.18mg/ml、约0.19mg/ml、约0.2mg/ml。

缓冲剂可以是例如但不限于乙酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、柠檬酸盐、组氨酸、乙酸、磷酸盐、磷酸、抗坏血酸盐、酒石酸、马来酸、甘氨酸、乳酸盐、乳酸、抗坏血酸、咪唑、碳酸氢盐和碳酸、琥珀酸、苯甲酸钠、苯甲酸、葡糖酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、咪唑、tris、磷酸盐、及其混合物。优选地，缓冲剂是组氨酸，其中组氨酸可以包含L-组氨酸或D-组氨酸、溶剂化形式的组氨酸、组氨酸的水合形式(例如一水合物)、组氨酸的盐(例如组氨酸盐酸盐)或无水形式的组氨酸或其混合物。

在一些实施方案中，缓冲剂例如组氨酸缓冲剂为组合物提供接近生理pH的pH，以降低注射时疼痛或过敏性副作用的风险，并且还提供增强的抗体稳定性和对聚集、氧化和片段化的抗性。

缓冲剂的浓度可以在约0.1毫摩尔(mM)至约100mM的范围内。优选地，缓冲剂的浓度为约0.5mM至约50mM、进一步优选约1mM至约30mM、更优选约1mM至约18mM、更优选约1mM至约15mM。优选地，缓冲剂的浓度为约1mM、约2mM、约3mM、约4mM、约5mM、约6mM、约7mM、约8mM、约9mM、约10mM、约11mM、约12mM、约13mM、约14mM、约15mM、约16mM、约17mM、约18mM、约19mM、约20mM、约21mM、约22mM、约23mM、约24mM、约25mM、约30mM、约35mM、约40mM、约45mM或约50mM。在一些实施方案中，缓冲剂的浓度为约190mM、约200mM、约210mM、约220mM、约230mM、约240mM、约250mM、约260mM、约270mM、约280mM、约290mM、约300mM、约310mM或约320mM。

在一些实施方案中，螯合剂可以选自氨基多羧酸、羟基氨基羧酸、N-置换的甘氨酸、2-(2-氨基-2-氧代乙基)氨基乙磺酸(BES)、去铁胺(DEF)、柠檬酸、烟酰胺和脱氧胆酸盐及其混合物。在一些实施方案中，螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、次氮基三乙酸(NTA)、N-2-乙酰氨基-2-亚氨基二乙酸(ADA)、双(氨基乙基)乙二醇醚、N,N,N',N'-四乙酸(EGTA)、反式二氨基环己烷四乙酸(DCTA)、谷氨酸和天冬氨酸、N-羟乙基亚氨基二乙酸(HIMDA)、N,N-双-羟乙基甘氨酸(bicine)和N-(三羟甲基甲基)10甘氨酸(tricine)、甘氨酰甘氨酸、脱氧胆酸钠、乙二胺；丙二胺；二亚乙基三胺；三亚乙基四胺(trien)、乙二胺四乙酸EDTA；EDTA二钠、EDTA草酸钙、苹果酸盐、柠檬酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸三钠二水合物、8-羟基喹啉酸盐、氨基酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、肽、多肽和蛋白质及其混合物。在一些实施方案中，螯合剂选自EDTA的盐，包括乙二胺四乙酸二钾、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸三钠和乙二胺四乙酸钾；并且合适的去铁胺盐(DEF)是甲磺酸去铁胺(DFM)或其混合物。在可能的情况下，本发明中使用的螯合剂可以作为化合物的游离酸或游离碱形式或盐形式，也可以作为无水、溶剂化或水合形式的化合物或相应的盐存在。

最优选地，螯合剂是EDTA二钠、EDTA钙，最优选EDTA二钠。

特别优选的是EDTA二钠，因为它为组合物提供增强的抗体稳定性和/或抗聚集性。

螯合剂的浓度通常为约0.01mg/ml至约50mg/ml、约1mg/ml至约10.0mg/ml、约5mg/ml至约15.0mg/ml、约0.01mg/ml至约1.0mg/ml、或约0.03mg/ml至约0.5mg/ml。进一步优选地，螯合剂的浓度通常为约0.01mM至约2.0mM、约0.01mM至约1.5mM、约0.01mM至约0.5mM、约0.01mM至约0.4mM、约0.01mM至约0.3mM、约0.01mM至约0.2mM、约0.01mM至约0.15mM、约0.01mM至约0.1mM、约0.01mM至约0.09mM、约0.01mM至约0.08mM、约0.01mM至约0.07mM、约0.01mM至约0.06mM、约0.01mM至约0.05mM、约0.01mM至约0.04mM、约0.01mM至约0.03mM、约0.01mM至约0.02mM或约0.05mM至约0.01mM。优选地，螯合剂的浓度可以为约0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、约0.04mg/ml、约0.05mg/ml、约0.06mg/ml、约0.07mg/ml、约0.10mg/ml、约0.20mg/ml。进一步优选地，螯合剂的浓度为约0.045mg/ml、约0.046mg/ml、约0.047mg/ml、约0.048mg/ml、约0.049mg/ml、约0.05mg/ml、约0.051mg/约0.052mg/ml、约0.053mg/ml、约0.054mg/ml、约0.055mg/ml、或约0.056mg/ml。最优选地，螯合剂的浓度为约0.05mg/ml。

螯合剂可以降低本发明组合物中还原氧物质的形成，降低酸性物质(例如脱酰胺)形成，减少抗体聚集和/或减少抗体片段化和/或降低抗体氧化。这样的螯合剂可以减少或防止与无螯合剂保护的抗体相比配制的抗体的降解。

除非另有说明，否则本文所列的浓度是在环境条件下，即在25℃和大气压下的浓度。

在一些实施方案中，制剂可以包含抗氧化剂。在一些实施方案中，抗氧化剂选自甲硫氨酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶和铂。

抗氧化剂的浓度通常为约0.01mg/ml至约50mg/ml、约0.01mg/ml至约10.0mg/ml、约0.01mg/ml至约5.0mg/ml、约0.01mg/ml至约1.0mg/ml、或约0.01mg/ml至约0.02mg/ml。优选地，抗氧化剂的浓度可以是约0.01mg/ml、0.02mg/ml、0.03mg/ml、约0.04mg/ml、约0.05mg/ml、约0.06mg/ml、约0.07mg/ml、约0.08mg/ml、0.09mg/ml、约0.10mg/ml、0.11mg/ml、0.12mg/ml、0.13mg/ml、约0.14mg/ml、约0.15mg/ml、约0.16mg/ml、0.18mg/ml、0.19mg/ml、约0.20mg/ml、约0.25mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml，0.9mg/ml、1.0mg/ml。最优选地，抗氧化剂的浓度为约0.01mg/ml。

在一些实施方案中，制剂可以包含防腐剂。优选地，防腐剂选自苯酚、间甲酚、苄醇、苯扎氯铵、苯扎氯铵、苯氧基乙醇和对羟基苯甲酸甲酯。

防腐剂的浓度通常为约0.001mg/ml至约50mg/ml、约0.005mg/ml至约15.0mg/ml、约0.008mg/ml至约12.0mg/ml或约0.01mg/ml至约10.0mg/ml。优选地，防腐剂的浓度可以是约0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、约0.4mg/ml、约0.5mg/ml、约0.6mg/ml、约0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、约1.0mg/ml、2.0mg/ml、3.0mg/ml、约4.0mg/ml、约5.0mg/ml、约6.0mg/ml、约7.0mg/ml、8.0mg/ml、9.0mg/ml、约9.1mg/ml、约9.2mg/ml、9.3mg/ml、9.4mg/ml、9.5mg/ml、9.6mg/ml、9.7mg/ml、9.8mg/ml、9.9mg/ml、10.0mg/ml。最优选地，防腐剂的浓度为约0.1mg/ml或9.0mg/mL。

在一些实施方案中，组合物不含抗氧化剂。

在一些实施方案中，组合物不含防腐剂。

在一些实施方案中，抗体可以选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段(例如Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、Fc、ScFv等)、嵌合抗体、双特异性抗体、异源缀合抗体、单链(ScFv)、其突变体、包含抗体部分的融合蛋白(例如，结构域抗体)、人源化抗体、人抗体和包含所需的特异性抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰的构型，包括抗体的糖基化变体，抗体的氨基酸序列变体和共价修饰的抗体。抗体可以是鼠、大鼠、人或任何其他来源(包括嵌合或人源化抗体)。在一些实施方案中，抗体可以是人，但更优选是人源化的。优选地，分离抗体，进一步优选其是基本上纯的。当抗体是抗体片段时，其优选保留原始抗体的功能特征，即配体结合和/或拮抗剂或激动剂活性。

在一些实施方案中，抗体重链恒定区可以来自任何类型的恒定区，例如IgG、IgM、IgD、IgA和IgE；和任何同种型，例如IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。优选地，抗体是IgG1或IgG2抗体。

在一些实施方案中，抗体可以包含人重链IgG2a恒定区。在一些实施方案中，抗体包含人轻链κ恒定区。在一些实施方案中，抗体包含修饰的恒定区，例如免疫惰性(例如不触发补体介导的裂解或不刺激抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC))的恒定区。在其它实施方案中，恒定区如Eur.J.Immunol.(1999)29:2613-2624；PCT公开号WO099/58572；和/或英国专利申请号9809951.8中所述。在其他实施方案中，抗体包含人重链IgG2a恒定区，其包含以下突变：A330P331至S330S331(氨基酸编号参考野生型IgG2a序列)，Eur.J.Immunol.(1999)29:2613-2624。

在一些实施方案中，抗体是以高亲和力结合IL-7Rα(例如人IL-7Rα)的抗IL-7R抗体。在一些实施方案中，高亲和力是(a)以小于约2nM(例如约1nM、800pM、600pM、400pM、200pM、100pM、90pM、80pM、70pM、60pM、50pM、40pM、30pM、20pM、10pM、5pM或更少中的任何一个)的K_D结合IL-7R。

在一些实施方案中，抗体(a)以小于约2nM(例如约1nM、800pM、600pM、400pM、200pM、100pM、90pM、80pM、70pM、60pM、50pM、40pM、30pM、20pM、10pM、5pM或更少中的任何一个)的K_D，和/或约4×10^-4s^-1的k_off结合IL-7R(例如人IL-7R)。

可以被抗体结合的表位可以是连续的或不连续的。在一个实施方案中，抗体结合与抗体C1GM基本相同的IL-7R表位。

在一些实施方案中，抗体可以是包含重链可变区的抗IL-7R抗体，所述重链可变区包含：

(a)包含SEQ ID NO：4(GFTFDDSVMH)所示的氨基酸序列的CDR1；

(b)包含SEQ ID NO：5(LVGWDGFFTYYADSVKG)所示的氨基酸序列的CDR2；和

(c)包含SEQ ID NO：6(QGDYMGNN)所示的氨基酸序列的CDR3。

在一些实施方案中，抗体可以是包含轻链可变区的抗IL-7R抗体，所述轻链可变区包含：

(a)包含SEQ ID NO：7(TRSSGSIDSSYVQ)所示的氨基酸序列的CDR1；

(b)包含SEQ ID NO：8(EDDQRPS)所示的氨基酸序列的CDR2；和

(c)包含SEQ ID NO：9(QSYDFHHLV)所示的氨基酸序列的CDR3。

在一些实施方案中，抗体可以是包含来自重链可变区的三个CDR的抗IL-7R抗体，所述重链可变区包含SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:2)

在一些实施方案中，抗体可以是包含来自轻链可变区的三个CDR的抗IL-7R抗体，所述轻链可变区包含SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列。

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVL(SEQ ID NO:3)

在一些实施方案中，抗IL-7R抗体可以包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含与包含SEQ ID NO.2中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与包含SEQ ID NO.3中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合人IL-7Rα。

抗IL-7R抗体可以包含重链可变区和/或可以包含轻链可变区，所述重链可变区包含包括SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述轻链可变区包含包括SEQ IDNO:3中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。

抗IL-7R抗体可以是包含SEQ ID NO：2和3中所示的氨基酸序列的抗体。

抗IL-7R抗体可以包含重链可变区和/或轻链可变区，所述重链可变区包含与包含SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，所述轻链可变区包含与包含SEQ ID NO:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列具有至少约80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％相同的任意的氨基酸序列，其中所述抗体特异性结合人IL-7Rα。

重链区序列

EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFDDSVMHWVRQAPGKGLEWVSLVGWDGFFTYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAVYYCARQGDYMGNNWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO:10)

轻链区序列

NFMLTQPHSVSESPGKTVTISCTRSSGSIDSSYVQWYQQRPGSSPTTVIYEDDQRPSGVPDRFSGSIDSSSNSASLTISGLKTEDEADYYCQSYDFHHLVFGGGTKLTVLQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS(SEQ ID NO:11)

抗IL-7R抗体可以包含重链可变区和/或可以包含轻链可变区，所述重链可变区包含包括SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述轻链可变区包含包括SEQ IDNO:11中所示的氨基酸序列的氨基酸序列。

抗IL-7R抗体可以是包含SEQ ID NO：10和11中所示的氨基酸序列的抗体。

抗IL-7R抗体可以与本文定义的抗IL-7R抗体竞争IL-7R结合。抗IL-7R抗体可以与包含重链可变区和/或轻链可变区的抗体竞争IL-7R结合，所述重链可变区包含包括SEQ IDNO：2所示的氨基酸序列的氨基酸序列，所述轻链可变区包含包括SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列的氨基酸序列。

抗IL-7R抗体可以是人且亲和力成熟的抗体C1GM，其特异性结合人IL-7Rα。抗体C1GM描述于WO2011/104687中，其内容通过引用整体并入本文。C1GM的重链和轻链可变区的氨基酸序列分别显示于SEQ ID NO：2和3中。抗体C1GM的CDR部分(包括Chothia和KabatCDR)在WO2011/104687的表1中图解描述。抗体C1GM在阻断IL-7R生物活性方面是高度有效的。

抗IL-7R抗体还可以包含抗体C1GM的片段或区域。在一个实施方案中，片段是包含如本文SEQ ID NO：11所示的氨基酸序列的抗体C1GM的轻链。在另一个实施方案中，片段是包含如本文SEQ ID NO：10中所示的氨基酸序列的抗体C1GM的重链。在另一个实施方案中，片段含有来自抗体C1GM的轻链和/或重链的一个或多个可变区。在另一个实施方案中，片段含有来自分别包含本文如SEQ ID NO：11和10所示的氨基酸序列的抗体C1GM的轻链和/或重链的一个或多个CDR。

在一些实施方案中，抗体可以包含以下的任何一个或多个：a)源自SEQ ID NO：1-6所示的抗体C1GM的一个或多个(一个、两个、三个、四个、五个或六个)CDR。在一些实施方案中，CDR可以是Kabat CDR、Chothia CDR或Kabat和Chothia CDR(本文称为“扩展的”或“组合的”CDR)的组合。在一些实施方案中，多肽包含本文所述的任何CDR构型(包括组合、变体等)。

在本发明的一些实施方案中，本文所述的任何抗IL-7R抗体的重链的C端赖氨酸被缺失。在各种情况下，本文所述的抗IL-7R抗体的重链和/或轻链可任选地包括信号序列。

在另一个实施方案中，抗体可以选自本领域已知的抗IL-7R抗体，例如但不限于以下公开的PCT申请中描述的任何抗体：WO2011/104687(包括例如但不限于表1中所列的任何抗体)、WO/2011/094259(包括但不限于抗体H3L4、BPC4401、BPC4398、BPC1142、BPC4399、BPC4402、BPC4403和BPC1142)、WO/2013/056984包括例如但不限于抗体MD707-1、MD707-2、MD707-3、MD707-4、MD707-5、MD707-6、MD707-9、MD707-12和MD707-13)和WO2010/017468(包括例如但不限于抗体9B7、R34.34、6A3和1A11)。抗体可以与本领域已知的抗IL-7R抗体结合相同的表位和/或可以与这样的抗体竞争结合IL-7R。

根据本发明的另一方面，提供了一种组合物，其包含或由以下组成：

约100mg/ml至约150mg/ml抗体，

约10.0mM至约30.0mM组氨酸缓冲剂，

约1mg/ml至约100mg/ml蔗糖，

约0.01至约0.3mg/ml聚山梨酯80(PS80)，

约0.01至约0.1mg/ml EDTA二钠，

约50mM至约150mM精氨酸HCl，

其中所述组合物的pH选自约pH6.0至约pH7.0、7.5或8.0中的任何一个，或者可选地选自约pH6.0至约pH6.5、6.6、6.7、6.8、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0中的任何一个。

根据本发明的另一方面，提供了一种组合物，其包含或由以下组成：约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml或约150mg/ml抗体，

约10.0mM至约30.0mM组氨酸缓冲剂，

约1mg/ml至约100mg/ml蔗糖，

约0.01至约0.3mg/ml PS80，

约0.01至约0.1mg/ml EDTA二钠，

约50mM至约150mM精氨酸HCl或NaCl，

其中所述组合物的pH选自约pH 5.8至约pH 5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一个，或者可选地选自约pH 6.5至约pH 6.5、6.8、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一个。

根据优选的实施方案，组合物包含或由以下组成：约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml或约50mg/ml抗体，

约20mM组氨酸缓冲剂，

约50mg/ml蔗糖，

约0.2mg/ml PS80，

约0.05mg/ml EDTA二钠，

约100mM精氨酸HCl或NaCl

其中所述组合物的pH选自约pH 6.0至约pH 6.0、6.2、6.5或6.8中的任何一个，或者可选地选自约pH 6.5至约pH 6.5、6.8、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4或7.5中的任何一个，并且其中所述抗体包含可变重链序列和可变轻链序列，所述可变重链序列包含SEQ ID NO：1中所示的氨基酸序列，所述包含可变轻链序列SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。

根据优选的实施方案，组合物包含或由以下组成：约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml或约150mg/ml抗体，

约20mM组氨酸缓冲剂，

约50mg/ml蔗糖，

约0.2mg/ml PS80，

约0.05mg/ml EDTA二钠，

约100mM精氨酸HCl或NaCl，

其中所述组合物的pH为约pH 7.0，+/-0.5，并且所述抗体包含可变重链序列和可变轻链序列，所述可变重链序列包含SEQ ID NO：1中所示的氨基酸序列，所述包含可变轻链序列SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列。在一些实施方案中，所用的剂量体积为约0.5ml、约1ml、约2ml、约3ml、约4ml、约5ml、约6ml、约7ml、约8ml、约9ml、约10ml、约11ml、约12ml、约13ml、约14ml、约15ml、约16ml、约17ml、约18ml、约19ml、约20ml、约21ml、约22ml、约23ml、约24ml、约25ml、约26ml、约27ml、约28ml、约29ml、约30ml、约31ml、约32ml、约33ml、约34ml、约35ml、约36ml、约37ml、约38ml、约39ml、约40ml、约41ml、约42ml、约43ml、约44ml、约45ml、约46ml、约47ml、约48ml、约49ml、或约50ml。

在一些实施方案中，提供了冻干和/或已经经受冻干的组合物。在一些实施方案中，提供了不冻干且未曾经受冻干的组合物。

在一些实施方案中，抗体的浓度为约100mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、约150mg/ml、约155mg/ml、或约160mg/ml中的任何一个。

根据本发明的另一个优选方面，提供了根据任何前述方面或实施方案的组合物，其用于制备用于治疗哺乳动物中的自身免疫性疾病或2型糖尿病的药物。

在一些实施方案中，自身免疫性疾病选自1型糖尿病、类风湿性关节炎、狼疮、多发性硬化和GVHD中的一种或多种。

根据本发明的另一个实施方案，提供根据任何前述方面或实施方案的组合物，其用于制备用于治疗自身免疫性疾病或2型糖尿病的药物。

根据本发明的另一个实施方案，提供根据任何前述方面或实施方案的组合物，其用于制备用于治疗自身免疫性疾病或2型糖尿病的药物。根据另一方面，提供根据任何前述方面或实施方案的组合物，其用于制备用于治疗自身免疫性疾病或2型糖尿病的药物。

优选地，哺乳动物选自啮齿动物(例如小鼠、大鼠和兔、宠物(例如猫、犬和马)、农场动物(例如牛、绵羊、猪和山羊)、运动动物和/或宠物(例如猫、犬和马)、灵长类动物、更优选人。

根据优选的实施方案，组合物可以直接给药到血流中、进入肌肉、进入组织、进入脂肪或进入内部器官。用于肠胃外给药的合适的手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内(intraventricular)、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、眼内(intra-ossial)、皮内和皮下。用于胃肠外给药的合适的装置包括针(包括微针、微喷射体、可溶性针和其它微孔形成技术)注射器、无针注射器和输注技术。

在一些实施方案中，药物的给药模式包括每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十五周一次、每二十周一次、每二十五周一次或每二十六周一次。在一些实施方案中，抗IL-7R拮抗剂抗体每月一次、每两个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次或每六个月一次给药。在一些实施方案中，药物的给药模式包括每四或八周给药一次剂量的药物。

在一些实施方案中，剂量的体积小于或等于约20ml、约15ml、约10ml、约5ml、约2.5ml、约1.5ml、约1.0ml、约0.75ml、约0.5ml、约0.25ml或约0.01ml。

在一些实施方案中，剂量的体积为约20ml、约19ml、约18ml、约17ml、约16ml、约15ml、约14ml、约13ml、约12ml、约11ml、约10ml、约9ml、约8ml、约7ml、约6ml、约5ml、约4ml、约3ml、约2ml或约1ml。或者，约20.5ml、约19.5ml、约18.5ml、约17.5ml、约16.5ml、约15.5ml、约14.5ml、约13.5ml、约12.5ml、约11.5ml、约10.5ml、约9.5ml、约8.5ml、约7.5ml、约6.5ml、约5.5ml、约4.5ml、约3.5ml、约2.5ml、约1.5ml或约0.5。或者，约900微升、约800微升、约700微升、约600微升、约500微升、约400微升、约300微升、约200微升、或约100微升、或约950微升、约850微升、约750微升、约650微升、约550微升、约450微升、约350微升、约250微升、约150微升、或约50微升。在一些实施方案中，剂量的体积小于或等于约1.0ml。

根据优选实施方案，抗体的浓度可以在约0.1至约200mg/ml的范围内。优选抗体的浓度为约0.5mg/ml、约1mg/ml、约2mg/ml、约2.5mg/ml、约3mg/ml、约3.5mg/ml、约4mg/ml、约4.5mg/ml、约5mg/ml、约5.5mg/ml、约6mg/ml、约6.5mg/ml、约7mg/ml、约7.5mg/ml、约8mg/ml、约8.5mg/ml、约9mg/ml、约9.5mg/ml、约10mg/ml、约11mg/ml、约12mg/ml、约13mg/ml、约14mg/ml、约15mg/ml、约16mg/ml、约17mg/ml、约18mg/ml、约19mg/ml、约20mg/ml、约21mg/ml、约22mg/ml、约23mg/ml、约24mg/ml、约25mg/ml、约26mg/ml、约27mg/ml、约28mg/ml、约29mg/ml、约30mg/ml、约31mg/ml、约32mg/ml、约33mg/ml、约34mg/ml、约35mg/ml、约36mg/ml、约37mg/ml、约38mg/ml、约39mg/ml、约40mg/ml、约41mg/ml、约42mg/ml、约43mg/ml、约44mg/ml、约45mg/ml、约46mg/ml、约47mg/ml、约48mg/ml、约49mg/ml、约50mg/ml、约51mg/ml、约52mg/ml、约53mg/ml、约54mg/ml、约55mg/ml、约56mg/ml、约57mg/ml、约58mg/ml、约59mg/ml、约60mg/ml、约61mg/ml、约62mg/ml、约63mg/ml、约64mg/ml、约65mg/ml、约66mg/ml、约67mg/ml、约68mg/ml、约69mg/ml、约70mg/ml、约71mg/ml、约72mg/ml、约73mg/ml、约74mg/ml、约75mg/ml、约76mg/ml、约77mg/ml、约78mg/ml、约79mg/ml、约80mg/ml、约81mg/ml、约82mg/ml、约83mg/ml、约84mg/ml、约85mg/ml、约86mg/ml、约87mg/ml、约88mg/ml、约89mg/ml、约90mg/ml、约91mg/ml、约92mg/ml、约93mg/ml、约94mg/ml、约95mg/ml、约96mg/ml、约97mg/ml、约98mg/ml、约99mg/ml、约100mg/ml、约101mg/ml、约102mg/ml、约103mg/ml、约104mg/ml、约105mg/ml、约106mg/ml、约107mg/ml、约108mg/ml、约109mg/ml、或约110mg/ml、约111mg/ml、约112mg/ml、约113mg/ml、约114mg/ml、约115mg/ml、约116mg/ml、约117mg/ml、约118mg/ml、约119mg/ml、约120mg/ml、约121mg/ml、约122mg/ml、约123mg/ml、约124mg/ml、约125mg/ml、约126mg/ml、约127mg/ml、约128mg/ml、约129mg/ml、约130mg/ml、约131mg/ml、约132mg/ml、约133mg/ml、约134mg/ml、约135mg/ml、约136mg/ml、约137mg/ml、约138mg/ml、约139mg/ml、约140mg/ml、约141mg/ml、约142mg/ml、约143mg/ml、约144mg/ml、约145mg/ml、约146mg/ml、约147mg/ml、约148mg/ml、约149mg/ml、或约150mg/ml。最优选地，抗体的浓度小于或等于120mg/ml、并且可以选自约100mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml、约140mg/ml、约145mg/ml、或约150mg/ml。

根据优选的实施方案，剂量含有小于或等于约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约24mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg、约50mg、约51mg、约52mg、约53mg、约54mg、约55mg、约56mg、约57mg、约58mg、约59mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约850mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、或约1000mg的抗体。

根据优选的实施方案，所述剂量含有约1μg/kg、约10μg/kg、约20μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约200μg/kg、约250μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、或约11mg/kg(剂量给药的哺乳动物的质量)。在一些实施方案中，剂量含有约20μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约100μg/kg、约200μg/kg、约250μg/kg、1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、或约10mg/kg。

剂量方案可以取决于医师希望实现的药代动力学衰变的模式。例如，在一些实施方案中，考虑每周给药1-4次。甚至可以使用更低频率的给药。在一些实施方案中，每1周、每2周、每3周、每4周、每5周、每6周、每7周、每8周、每9周、每10周、每15周、每20周、每25周或更长时间给药一次剂量。在一些实施方案中，每1个月、每2个月、每3个月、每4个月、每5个月、每6个月或更长时间给药一次剂量。这种治疗的进展容易通过常规技术和测定来监测。给药方案可随时间变化。

对于本发明的目的，药物的适当剂量将取决于所使用的抗体、待治疗的病症的类型和严重性、是否为了预防或治疗目的而给药药剂、先前的治疗、患者的临床史和对药剂的响应、以及主治医师的判断。通常，临床医生将给药药物，直到达到所需结果的剂量。剂量可以根据经验确定。例如，给予个体增量剂量以评估药物的功效，可以遵循血糖水平。

剂量和/或频率可以随治疗过程而变化。经验考虑，例如抗体半衰期，通常将有助于剂量的确定。可以在治疗过程中确定和调整给药频率，并且通常但不一定是基于自身免疫性疾病的一种或多种症状的治疗和/或抑制和/或改善和/或延迟。在一些个体中，可能需要多于一个剂量。可以在治疗过程中确定和调整给药频率。例如但不限于，对于几天或更长时间的重复给药，取决于疾病及其严重性，治疗持续直到发生期望的症状抑制或达到足够的治疗水平以降低血糖水平。

包含组合物的药物的给药可以是连续的或间歇的，取决于例如受体的生理条件、给药的目的是治疗性还是预防性、以及熟练从业人员已知的其它因素。包含组合物的药物的给药可以在预选的时间段内基本上是连续的、或者可以是一系列间隔剂量。

优选地，所述剂量的给药是优选选自静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、眼内、皮内和皮下的肠胃外给药。优选地，药物为用于胃肠外给药的单位剂量无菌形式。

提供以下实施例仅用于说明目的，并且不意图以任何方式限制本发明的范围。实际上，除了本文所示和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说从前述描述中将变得显而易见，并且落入所附权利要求的范围内。WO2011/104687中的实施例被引用来说明用于本发明的抗体。WO2011/104687的全部内容通过引用并入本文。

实施例

实施例1.抗IL-7R抗体制剂1

该实施例说明了高浓度抗IL-7R抗体制剂的粘度。

制剂1适于达到具有合适的稳定特征的约50-70mg/mL C1GM抗体(在20mM组氨酸，85g/L蔗糖，0.05g/L EDTA二钠二水合物，0.2g/L聚山梨酯-80，pH 5.8中)的浓度。抗体在该制剂中也显示出乳光，这是与颗粒形成无关的现象。

进行研究以评价pH变化(低于和高于等电点pI)的影响。将药物产品配制为用sWFI重构的冻干粉末(表1)。在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。

表1

将药物产品的pH调节至pH 5.0导致可接受的乳光值。在pH 5.0和5.8(图1A和1B：制剂在pH 5.8和pH 5.0下的粘度(A)高达约200mg/mL C1GM；(B)y轴刻度限于100cP)观察到高粘度。

这些结果证明降低pH导致可接受的乳光值。

实施例2.具有精氨酸HCl的抗IL-7R抗体

该实施例说明了精氨酸HCl对新抗IL-7R抗体制剂(制剂2)中的粘度的影响。

进行研究以评价制剂2的粘度。如下表2右栏所示的制剂2包括100mM精氨酸HCl。

表2

在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。粘度数据总结在下表3和图2中。

表3

在所有测试的抗体浓度下，与制剂1相比，含有100mM精氨酸HCl的制剂2的粘度显示显著降低的粘度，即粘度降低为约十分之一(表3和图2)。例如，在118.8mg/ml抗体下，与116.1mg/ml抗体下的制剂1(89.5cP)相比，制剂2的粘度为9.7cP。在约101mg/ml抗体下，与制剂1的粘度(55.1cP)相比，制剂2的粘度为5.5cP。在约150mg/ml抗体下，与制剂1的粘度(221.8cP)相比，制剂2的粘度为25.7cP。在约180mg/ml抗体下，与制剂1的粘度(506.3cP)相比，制剂2的粘度为55.1cP。

这些结果表明，包含精氨酸HCl显著降低抗IL-7R抗体制剂的粘度。含有100mM精氨酸盐酸盐并具有pH 7的制剂2允许大于100mg/mL的C1GM蛋白质浓度，其具有适合用于治疗性治疗的粘度行为。由于高粘度，这对于制剂1中的C1GM是不可能的。制剂2具有120mg/mL的目标浓度，与制剂1相比浓度增加2.4倍，粘度低于20cP。已经显示了该制剂的冻干形式的可行性。在使用500L生物反应器的中试规模工艺运行中已经证明了在该制剂中约130mg/mL的材料的可制造性。

实施例3.pH对粘度的影响

该实施例说明了pH对抗IL-7R抗体制剂中的粘度的影响。

进行研究以评价pH对制剂1的影响。使用实验室规模的盒，将C1GM配制的药物透析至pH 4.0谷氨酸盐、pH 5.0组氨酸、pH 5.8组氨酸(20mM缓冲剂浓度)。在浓缩(以截留分子量为30kDa的centricon)后，实际pH值为pH 4.6、5.2和5.8。用0.1N HCl滴定pH 4.6谷氨酸盐样品以达到pH 4.0。

在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。结果总结在图3中。

抗IL-7R制剂在pH 5.9、5.2和4.6下的粘度没有显著差异(图3)。在pH 4.0的粘度在90mg/ml抗体处显示出增加。

这些结果表明，pH调节至较低值对粘度没有显示显著影响，并且与pH 5.8的制剂相比，在高于90mg/mL的浓度下，低pH制剂显示出具有较高粘度的趋势。

实施例4.添加的赋形剂对粘度的影响

该实施例说明氯化钠和精氨酸HCl对抗IL-7R抗体制剂中的粘度的影响。

在各自缓冲剂中制备浓度为0.75M精氨酸HCl或1M NaCl的精氨酸盐酸盐和氯化钠的储液。向缓冲的蛋白质溶液中加入低体积的掺入物(spike)以达到150mM的最终赋形剂浓度。

在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价在pH 4.6和pH 5.9下具有150mM赋形剂(NaCl或精氨酸HCl)的粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。结果总结在图4中。

当在pH 5.9下向抗IL-7R抗体制剂1中添加NaCl或精氨酸HCl时，实现了粘度的显著降低(图4)。例如，在pH 5.9和70mg/ml抗体下，没有添加赋形剂的抗体制剂的粘度为约12cP，具有150mM NaCl的抗体制剂的粘度为约4cP，具有150mM精氨酸HCl的抗体制剂的粘度为约3cP。观察到添加精氨酸HCl在较低pH下也具有效果。

这些结果表明，添加精氨酸HCl或NaCl显著降低抗IL-7R抗体制剂的粘度。

实施例5.pH对粘度的影响

该实施例说明了在较高pH下的样品制备对抗IL-7R抗体制剂的粘度的影响。

抗体C1GM的计算pI为6.8。由于先前的研究表明低pH对粘度具有很小或负面影响，因此使用以下缓冲剂在较高pH下制备样品：

a.20mM组氨酸，pH 7.0

b.20mM组氨酸，150mM NaCl，pH 7.0

c.20mM组氨酸，150mM精氨酸HCl，pH 7.0

d.20mM Tris，pH 8.0

e.20mM Tris，150mM NaCl，pH 8.0

0.5mL样品在contricon中进行缓冲剂交换。

在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价在pH 7下具有150mM赋形剂(NaCl或精氨酸HCl)的粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。结果总结在图5中。

在pH 7和pH 8下，无盐的样品显示出相分离。然而，在添加150mM氯化钠和精氨酸HCl的样品中，与pH 5.9(图5)相比，在pH 7观察到粘度的进一步降低。额外增加至pH 8和缓冲剂的变化具有有限的影响(数据未显示)。在pH 7下，在高于约80mg/mL抗IL-7R抗体的浓度范围内，添加精氨酸HCl提供与添加氯化钠相比更低粘度的制剂(图5，150mM精氨酸HCl(实心正方形)，与150mM NaCl(空心圆)相比)。

这些结果表明，pH 7的含精氨酸的抗IL-7R抗体制剂的粘度低于含氯化钠的制剂的粘度。

实施例6.赋形剂浓度对粘度的影响

该实施例说明了变化的赋形剂浓度对抗IL-7R抗体制剂中的粘度的影响。

通过用20mM组氨酸缓冲剂(pH 7)稀释含有150mM氯化钠的C1GM样品来降低赋形剂浓度，以获得具有45、50、75mM氯化钠的制剂的粘度。在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价在pH 5.9或pH 7下具有45、50、75、150mM NaCl的粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。结果总结在图6中。

较低量的氯化钠导致比较高量的150mM氯化钠观察到的粘度更高的粘度(图6)。在pH 7下在具有低离子强度的溶液(即，没有添加盐)中观察到相分离。

通过用20mM组氨酸缓冲剂(pH 7)稀释含有150mM精氨酸盐酸盐的C1GM样品来降低赋形剂浓度，以获得具有38、50、75mM精氨酸盐酸盐的制剂的粘度。在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价在pH 5.9或pH 7下具有38、50、75、150mM精氨酸HCl的粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。结果总结在图7中。

较低量的赋形剂对粘度的影响较小。在pH 7下在具有低离子强度的溶液(即，没有添加盐)中观察到相分离。精氨酸HCl的浓缩效应似乎不如氯化钠显著。

这些结果表明，添加精氨酸HCl似乎在制剂的离子强度范围内提供了对抗粘度增加的一些强有力的保护。

实施例7.抗IL-7R抗体制剂的短期稳定性评价

该实施例说明了抗IL-7R抗体制剂的稳定性评价。

对于针对应激物(例如冷冻、搅拌和升高的温度)的稳健性，蛋白质制剂通常需要除缓冲剂外的赋形剂。选择蔗糖作为制剂1和2的稳定化二糖。选择EDTA二钠(螯合剂)和聚山梨酯-80(PS80，表面活性剂)作为制剂1和2的稳定剂。

制剂的同渗质量摩尔浓度是用于治疗用途的合适药物产品的重要考虑因素。稳定化赋形剂如蔗糖有助于制剂的张力。

计算仅具有150mM赋形剂的20mM组氨酸制剂的同渗质量摩尔浓度高于约400mOsm/kg。为了保持接近等渗范围(约280-320mOsm/kg)并且允许添加必需量的蔗糖，选择降低粘度的赋形剂(氯化钠或盐酸精氨酸)的浓度为100mM。

为了评估抗IL-7R抗体制剂的短期稳定性，通过使用透析和浓缩器(以截留分子量为30kDa的centricon)制备150mg/mL C1GM抗体的制剂，并且分别掺入浓缩的精氨酸盐酸盐或浓缩的氯化钠溶液。随后将样品置于短期稳定(在40℃和5℃下8周)。就聚集(通过SEC-HPLC)、片段化(毛细管电泳)、电荷同种型(iCE)、浓度(A280)和pH评估蛋白质稳定性。对照制剂是浓缩至150mg/mL的pH 5的制剂1(参见上面的实施例1)。

将pH 7或5.8下的抗IL-7R抗体C1GM制剂(20mM组氨酸，50g/L蔗糖，0.05g/L EDTA，0.2g/L PS80和100mM精氨酸HCl或NaCl)的粘度与制剂1(pH 5.0)的粘度进行比较：

样品A：具有100mM精氨酸HCl pH 5.8的制剂

样品B：具有100mM NaCl pH 5.8的制剂

样品C：具有100mM精氨酸HCl pH 7.0的制剂

样品D：具有100mM NaCl pH 7.0的制剂

样品E：对照制剂1

在25℃下使用锥板构造的Anton-Paar流变仪评价粘度。样品大小为约81uL。用恒定剪切速率(898s-1)测量样品。结果总结在图8中。

具有100mM精氨酸HCl的pH 7.0的制剂C显示最低粘度，随后是具有次最低粘度的100mM精氨酸HCl的制剂A(pH 5.8)(图8)。含有100mM赋形剂(精氨酸HCl或NaCl)的所有制剂显示比制剂1低得多的粘度。

表4总结了各种样品A-E的pH。

表4

表5总结了各种制剂A-E在T＝0时的平均蛋白质浓度。对于所有样品，8周时的平均浓度为152-158mg/mL。

表5

样品	平均浓度(mg/mL)
		A	153.3
B	154.8
		C	148.3
D	150.6
		E	151.8

来自稳定性研究的数据总结在图9A和B(聚集)、图10A和B(电荷同种型：酸性物质)、图11A和B(片段化(rCGE)和图12(浊度(透明度))中。

使用用水以1:1稀释的样品通过冷冻点抑制测量同渗质量摩尔浓度。未稀释样品的同渗质量摩尔浓度估计为约400-430mOsm/kg。数据总结在表6中。

表6

样品	同渗质量摩尔浓度(mOsm)
		A	188
B	202
		C	197
D	190
		E	177

这些结果表明制剂在8周后显示相似的稳定性特征。具有精氨酸盐酸盐的制剂的透明度优异。具有100mM精氨酸盐酸盐的pH 7制剂显示在所有四种制剂中最低粘度曲线。

实施例8.抗IL-7R抗体制剂的长期稳定性评价

该实施例说明了抗IL-7R抗体制剂的稳定性评价。

该制剂含有：120mg/mL C1GM抗体，20mM组氨酸，100mM精氨酸HCl，50g/L蔗糖，0.05g/L EDTA二钠，0.2g/L PS80，pH 7.0。通过用合适的稀释剂稀释129mg/mL药物物质以制备120mg/mL C1GM抗体的制剂，得到目标制剂。就聚集(SEC-HPLC)、片段化(还原的毛细管电泳rCGE)、电荷同种型(iCE)、浓度(A280)和pH评估蛋白质稳定性。将样品置于在5℃下长达3年的长期稳定性。目前，有1年的稳定性数据可用。

来自稳定性研究的数据总结在表7中。

表7

这些结果证明该制剂(即120mg/mL C1GM抗体，20mM组氨酸，100mM精氨酸HCl，50g/L蔗糖，0.05g/L EDTA二钠，0.2g/L PS80，pH 7.0)在5℃下储存12个月是稳定的。

序列表

<110> Pfizer Inc.

<120> 抗IL-7R抗体组合物

<130> PC72134A

<150> US 62/065,612

<151> 2014-10-18

<160> 11

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 459

<212> PRT

<213> 智人

<400> 1

Met Thr Ile Leu Gly Thr Thr Phe Gly Met Val Phe Ser Leu Leu Gln

1 5 10 15

Val Val Ser Gly Glu Ser Gly Tyr Ala Gln Asn Gly Asp Leu Glu Asp

20 25 30

Ala Glu Leu Asp Asp Tyr Ser Phe Ser Cys Tyr Ser Gln Leu Glu Val

35 40 45

Asn Gly Ser Gln His Ser Leu Thr Cys Ala Phe Glu Asp Pro Asp Val

50 55 60

Asn Thr Thr Asn Leu Glu Phe Glu Ile Cys Gly Ala Leu Val Glu Val

65 70 75 80

Lys Cys Leu Asn Phe Arg Lys Leu Gln Glu Ile Tyr Phe Ile Glu Thr

85 90 95

Lys Lys Phe Leu Leu Ile Gly Lys Ser Asn Ile Cys Val Lys Val Gly

100 105 110

Glu Lys Ser Leu Thr Cys Lys Lys Ile Asp Leu Thr Thr Ile Val Lys

115 120 125

Pro Glu Ala Pro Phe Asp Leu Ser Val Ile Tyr Arg Glu Gly Ala Asn

130 135 140

Asp Phe Val Val Thr Phe Asn Thr Ser His Leu Gln Lys Lys Tyr Val

145 150 155 160

Lys Val Leu Met His Asp Val Ala Tyr Arg Gln Glu Lys Asp Glu Asn

165 170 175

Lys Trp Thr His Val Asn Leu Ser Ser Thr Lys Leu Thr Leu Leu Gln

180 185 190

Arg Lys Leu Gln Pro Ala Ala Met Tyr Glu Ile Lys Val Arg Ser Ile

195 200 205

Pro Asp His Tyr Phe Lys Gly Phe Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Tyr

210 215 220

Tyr Phe Arg Thr Pro Glu Ile Asn Asn Ser Ser Gly Glu Met Asp Pro

225 230 235 240

Ile Leu Leu Thr Ile Ser Ile Leu Ser Phe Phe Ser Val Ala Leu Leu

245 250 255

Val Ile Leu Ala Cys Val Leu Trp Lys Lys Arg Ile Lys Pro Ile Val

260 265 270

Trp Pro Ser Leu Pro Asp His Lys Lys Thr Leu Glu His Leu Cys Lys

275 280 285

Lys Pro Arg Lys Asn Leu Asn Val Ser Phe Asn Pro Glu Ser Phe Leu

290 295 300

Asp Cys Gln Ile His Arg Val Asp Asp Ile Gln Ala Arg Asp Glu Val

305 310 315 320

Glu Gly Phe Leu Gln Asp Thr Phe Pro Gln Gln Leu Glu Glu Ser Glu

325 330 335

Lys Gln Arg Leu Gly Gly Asp Val Gln Ser Pro Asn Cys Pro Ser Glu

340 345 350

Asp Val Val Ile Thr Pro Glu Ser Phe Gly Arg Asp Ser Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Ala Gly Asn Val Ser Ala Cys Asp Ala Pro Ile Leu Ser Ser

370 375 380

Ser Arg Ser Leu Asp Cys Arg Glu Ser Gly Lys Asn Gly Pro His Val

385 390 395 400

Tyr Gln Asp Leu Leu Leu Ser Leu Gly Thr Thr Asn Ser Thr Leu Pro

405 410 415

Pro Pro Phe Ser Leu Gln Ser Gly Ile Leu Thr Leu Asn Pro Val Ala

420 425 430

Gln Gly Gln Pro Ile Leu Thr Ser Leu Gly Ser Asn Gln Glu Glu Ala

435 440 445

Tyr Val Thr Met Ser Ser Phe Tyr Gln Asn Gln

450 455

<210> 2

<211> 117

<212> PRT

<213> 智人

<400> 2

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Ser

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Val Gly Trp Asp Gly Phe Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Gly Asp Tyr Met Gly Asn Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 3

<211> 110

<212> PRT

<213> 智人

<400> 3

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Phe

85 90 95

His His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu

100 105 110

<210> 4

<211> 10

<212> PRT

<213> 智人

<400> 4

Gly Phe Thr Phe Asp Asp Ser Val Met His

1 5 10

<210> 5

<211> 17

<212> PRT

<213> 智人

<400> 5

Leu Val Gly Trp Asp Gly Phe Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys

1 5 10 15

Gly

<210> 6

<211> 8

<212> PRT

<213> 智人

<400> 6

Gln Gly Asp Tyr Met Gly Asn Asn

1 5

<210> 7

<211> 13

<212> PRT

<213> 智人

<400> 7

Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser Tyr Val Gln

1 5 10

<210> 8

<211> 7

<212> PRT

<213> 智人

<400> 8

Glu Asp Asp Gln Arg Pro Ser

1 5

<210> 9

<211> 9

<212> PRT

<213> 智人

<400> 9

Gln Ser Tyr Asp Phe His His Leu Val

1 5

<210> 10

<211> 432

<212> PRT

<213> 智人

<400> 10

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Ser

20 25 30

Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Leu Val Gly Trp Asp Gly Phe Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gln Gly Asp Tyr Met Gly Asn Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

210 215 220

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

225 230 235 240

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

245 250 255

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

260 265 270

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

275 280 285

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

290 295 300

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

305 310 315 320

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

325 330 335

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

340 345 350

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

355 360 365

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

370 375 380

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

385 390 395 400

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

405 410 415

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

420 425 430

<210> 11

<211> 215

<212> PRT

<213> 智人

<400> 11

Asn Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys

1 5 10 15

Thr Val Thr Ile Ser Cys Thr Arg Ser Ser Gly Ser Ile Asp Ser Ser

20 25 30

Tyr Val Gln Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Ser Ser Pro Thr Thr Val

35 40 45

Ile Tyr Glu Asp Asp Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Ile Asp Ser Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly

65 70 75 80

Leu Lys Thr Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Asp Phe

85 90 95

His His Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln Pro

100 105 110

Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu Leu

115 120 125

Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr Pro

130 135 140

Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys Ala

145 150 155 160

Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr Ala

165 170 175

Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His Arg

180 185 190

Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys Thr

195 200 205

Val Ala Pro Thr Glu Cys Ser

210 215

PCT/RO/134表

Claims (18)

1.一种组合物，其包含：

a.抗IL-7R抗体，其中抗体浓度为约100mg/ml至约300mg/ml、

b.精氨酸HCl或NaCl，

c.蔗糖，

d.缓冲剂，

e.螯合剂，和

f.聚山梨酯，

其中所述组合物的pH为约6.5至约7.5。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中蔗糖的浓度为约1mg/ml至约100mg/ml。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中聚山梨酯是聚山梨酯80(PS80)，和/或其中聚山梨酯的浓度为约0.01至约0.3mg/ml。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中缓冲剂是组氨酸缓冲剂，和/或其中缓冲剂的浓度是约1.0至约30mM。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中螯合剂是EDTA二钠，和/或其中螯合剂的浓度为约0.01至约0.3mg/mL。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中抗体浓度选自约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml和约140mg/ml。

7.根据权利要求1所述的组合物，其包含或由以下组成：

a.约10mg/ml、约105mg/ml、约110mg/ml、约115mg/ml、约120mg/ml、约125mg/ml、约130mg/ml、约135mg/ml或约140mg/ml的抗体，

b.约20mM组氨酸缓冲剂，

c.约100mM精氨酸HCl，

d.约50mg/ml蔗糖，

e.约0.2mg/ml PS80，和

f.约0.05mg/ml EDTA二钠，

其中所述组合物pH为7.0+/-0.5。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中抗体是人或人源化单克隆抗体，IgG1或IgG2抗体。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中抗体包含重链CDR1、CDR2、CDR3和轻链CDR1、CDR2和CDR3，其分别包含SEQ ID NO:4、5、6、7、8和9所示的氨基酸序列。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:1所示的重链可变区氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列，和与SEQ ID NO:2所示的轻链可变区氨基酸序列至少90％相同的氨基酸序列。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述抗体包含可变重链序列和可变轻链序列，所述可变重链序列包含SEQ ID NO:10所示的氨基酸序列，所述可变轻链序列包含SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中组合物是被冻干的或不被冻干的。

13.根据权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中组合物具有在25℃下约5至约50cP的粘度。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物在制备用于治疗哺乳动物自身免疫性疾病的药物中的用途。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物在制备用于治疗哺乳动物自身免疫性疾病的药物中的用途，其中药物的给药模式包括每八周给药一次剂量的药物。

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述剂量的体积小于或等于约2.5ml、2.0ml、1.5ml或1.0ml。

17.根据权利要求14至16中任一项所述的用途，其中剂量的给药是静脉内或皮下的。

18.根据权利要求14至17中任一项所述的用途，其中所述哺乳动物是人。