CN107028917B - 经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂及其制备方法。该口服膜剂的每个剂量单位包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充剂，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％稳定剂，10.0～25.0wt％增塑剂，0～5.0wt％的矫味剂，0～1.0wt％的遮光剂。其制备方法为将利培酮、稳定剂、增塑剂、遮光剂、成膜材料、填充剂、矫味剂和溶剂研磨及搅拌混匀后静置消泡，加入到连续式涂布机中，连续涂膜，干燥后裁剪，得到口服膜剂。本发明所提供的口服膜剂具有极短的崩解时限，以及快速的溶出度。其制备方法操作简单，重现性好，制得的口服膜剂剂型药物崩解时限短、溶出快。

Description

经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂及其制 备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂及其制备方法。

背景技术

利培酮(Risperidon)是一种具有独特平衡机理的5-羟色胺/多巴胺拮抗剂，对精神分裂症阳性阴性症状都有效，也可改善认知功能，利于患者重返社会。目前，国内临床应用的利培酮制剂主要有片剂(1mg、2mg和3mg)、分散片(1mg)、胶囊(1mg)、口服液(30mL:30mg)、口腔崩解片(0.5mg、1mg和2mg)以及微球注射液(25mg、37.5mg和50mg)等。西安杨森制药有限公司生产的商品名为“维思通”的利培酮片剂为国内首次上市品种，于2001年批准上市。

中国药典2015年版四部制剂通则0125膜剂的定义：膜剂系指原料药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜用。

膜剂按用途分类，分为起局部作用膜剂和全身作用膜剂，起局部作用的膜剂直接作用于病灶部位，因此要求在病灶部位停留时间长，作用时间长。起局部作用的膜剂，药物一般不进入血液循环；起全身作用的膜剂，多采用口服给药，药物有2种吸收途径，经黏膜吸收和经胃肠道吸收，药物均需进入血液循环。经口腔黏膜(如舌下黏膜)吸收，可避免药物的首过效应，提高生物利用度，药物起效快，适用于有首过效应的药物或须迅速起效的药物；经胃肠道吸收，可以是速释制剂，也可以是普通制剂，还可以是缓释制剂或肠溶制剂。

利培酮口服后主要通过胃肠道吸收，几乎不通过舌下黏膜吸收，因此将利培酮制成膜剂应是口服给药、经胃肠道吸收、全身作用的膜剂，属固体口服制剂。

在片剂中有种剂型口崩片，系指在口腔中不需要用水即能迅速崩解或溶解的片剂，一般适用于小剂量原料药物，常用于吞咽困难或不配合服药的患者。膜剂的缺点就是载药量小，因此同样适用于小剂量原料药物，口溶膜剂服药后也无须喝水，这种膜剂服用方法及释药特点与口崩片非常相似，同样适合一些特殊病人(精神病、老年痴呆症、癫痫病人等)和老人、孩子服用，与口崩片比，膜剂还具有黏附后不易吐出，没有堵塞喉咙的危险，因此此种膜剂(我们暂时命名为口溶膜)临床服药依从性比口崩片更好。口崩片采用直接压片法和冷冻干燥法制备，生产成本较高，而口溶膜制备方法通常有流延法和热熔法，生产工艺简单，成本较低，因此口溶膜这种药物剂型值得研究开发。

开发口溶膜剂的理由：方便部分人群用药，如老人、儿童、吞咽困难或特殊环境下的病人用药，该剂型与普通片剂相比，在口腔中不需要用水或用少量水即能迅速崩解或溶解，并可提供一种新的服用方法，其特点为：无需用水或用少量水，药物置于舌上，遇唾液迅速溶解或崩解后(一般要求在4～30秒溶解或分散)，借吞咽动作入胃起效。该剂型针对癫痫、精神分裂、老年痴呆症、儿童制剂还是很有优势的，生产工艺简单，成本较低。缺点：适用于小剂量原料药物。

膜剂制备方法通常有流延法和热熔法，流延法系将处方中的各组分用溶剂溶解或分散后，延展于载体材料上，干燥成膜。

总体上，于现有技术中暂未见利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂及该剂型的制备方法相关的技术方案。

发明内容

为解决现有技术的不足，本发明提供了经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂及其制备方法。本发明所提供的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂具有极短的崩解时限，以及快速的溶出度。本发明所提供的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂的制备方法操作简单，重现性好，制得的口服膜剂剂型药物崩解时限短、溶出快。

本发明所提供的技术方案如下：

一种经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，每个剂量单位的口服膜剂包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充剂，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％稳定剂，10.0～25.0wt％增塑剂，0～5.0wt％的矫味剂，0～1.0wt％的遮光剂。

具体的，每个剂量单位的口服膜剂包括1mg、2mg或3mg的利培酮。

具体的，所述的填充剂为微晶纤维素、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉中的任意一种或多种的组合。

具体的，所述的成膜材料为羟丙甲基纤维素E-6、羟丙甲基纤维素E-15、羟丙甲基纤维素E-50中的任意一种或多种的组合。

具体的，所述的稳定剂为枸橼酸和/或枸橼酸钠。

具体的，所述的增塑剂为甘油。

优选的，所述的矫味剂和/或所述的遮光剂的含量大于零。

具体的，所述的矫味剂为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑中的任意一种或多种的组合。

具体的，所述的遮光剂为二氧化钛。

具体的，利培酮在膜剂中的含量为1.0～10.0wt％。

本发明所提供的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，在口腔中崩解和溶化快，崩解时限小于30秒，溶化时限小于60秒，较现有技术的利培酮片剂，具有更短的崩解时限和更快的溶出度。其可作为药品，也可作为保健食品。

本发明还提供了一种经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂的制备方法，包括以下步骤：

将利培酮、稳定剂、增塑剂、遮光剂、成膜材料、填充剂、矫味剂和溶剂研磨及搅拌混匀后静置消泡，加入到连续式涂布机中，连续涂膜，干燥后裁剪，得到经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，其中，每个剂量单位的口服膜剂包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充剂，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％稳定剂，10.0～25.0wt％增塑剂，0～5.0wt％的矫味剂，0～1.0wt％的遮光剂。

具体的，干燥温度为70±15℃。

具体的，每个剂量单位的口服膜剂包括1mg、2mg或3mg的利培酮。

具体的，所述的填充剂为微晶纤维素、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉中的任意一种或多种的组合。

具体的，所述的成膜材料为羟丙甲基纤维素E-6、羟丙甲基纤维素E-15、羟丙甲基纤维素E-50中的任意一种或多种的组合。

具体的，所述的稳定剂为枸橼酸和/或枸橼酸钠。

具体的，所述的增塑剂为甘油。

优选的，所述的矫味剂和/或所述的遮光剂的含量大于零。

具体的，所述的矫味剂为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑中的任意一种或多种的组合。

具体的，所述的遮光剂为二氧化钛。

具体的，利培酮在膜剂中的含量为1.0～10.0wt％。

利培酮属于生物药剂学BCSⅡ类药品，即为低溶解性、高渗透性药物，这类药物由于溶解度较低、药物在胃肠道溶出缓慢，进而限制了药物的吸收，其溶出是吸收的限速过程，加快药物的溶出可有效提高该类药物的口服吸收。对于这类药物体外溶出度是考察制剂质量的重要指标，溶出度方法和限度应能反映其质量差异，是处方筛选及制备方法的关键指标。而本发明所提供的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂的制备方法操作简单，重现性好，通过该制备方法制备得到的利培酮口服膜剂崩解时限小于30秒，溶出较快，在水、0.1mol·L^-1盐酸溶液、pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液四种溶出介质中5分钟均溶出完全，较现有技术的片剂型利培酮，具有更短的崩解时限和更快的溶出度。

附图说明

图1是本发明所提供的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂与国内上市的维思通

片剂在4种介质中的溶出曲线对比图。

具体实施方式

以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

口溶膜剂释放较快，为考察口溶膜剂剂型优越性，并体现出本发明制备的利培酮膜剂较普通制剂药物崩解时限短、溶出快，具有服用方便的特点，性能评价方法(崩解时限及溶出度)均采用非标准方法。性能评价具体方法如下：

崩解时限：取试管6支，分别往各试管中投入供试品1片，各加温度为37℃水2ml，采用静态方法，观察并记录供试品全部崩解溶化的时间。结果见表1。

溶出曲线考察选择在少量溶出介质中(100ml)、尽可能低的转速(每分钟30转)、取样时间尽可能短(0.5、1、1.5、2、3、5、10分钟)的条件下进行多溶出介质(水、0.1mol·L^-1盐酸溶液、pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液)溶出曲线考察，分别进行了本发明制备的样品和国内上市维思通

片剂在4种溶出介质中4条溶出曲线测定，并以相似因子f2作为指标，对本发明制备的样品与国内上市维思通

片剂进行溶出曲线比较研究。

本发明制备的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂可在30秒内崩解完全，比国内上市维思通

片剂崩解明显快；利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂在体外4种介质中5分钟内基本释放完全，溶出快，比国内上市维思通

片剂溶出快。

实施例1

*95％乙醇和纯化水在制膜干燥后除去。

制备方法：利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、三氯蔗糖等所有辅料均过80目筛，备用。

按照处方比例称取利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、二氧化钛、三氯蔗糖、枸橼酸、羟丙甲基纤维素(E-15)、薄荷脑、甘油，加入95％乙醇及纯化水适量，研磨、搅拌使混合均匀，静置消泡，备用。

调整涂布螺杆运行速度和高度，涂膜的厚度约为100μm，使连续涂膜。干燥温度70℃，干燥1小时，即得。

实施例2

*95％乙醇和纯化水在制膜干燥后除去。

制备方法：利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、三氯蔗糖、阿斯帕坦等所有辅料均过80目筛，备用。

按照处方比例称取利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、二氧化钛、三氯蔗糖、阿斯帕坦、枸橼酸钠、羟丙甲基纤维素(E-15)、羟丙甲基纤维素E-6、薄荷脑、甘油，加入95％乙醇及纯化水适量，研磨、搅拌使混合均匀，静置消泡，备用。

调整涂布螺杆运行速度和高度，涂膜的厚度约为90μm，使连续涂膜。干燥温度80℃，干燥0.7小时，即得。

实施例3

*95％乙醇和纯化水在制膜干燥后除去。

制备方法：利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、阿斯帕坦等所有辅料均过80目筛，备用。

按照处方比例称取利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、二氧化钛、阿斯帕坦、枸橼酸、羟丙甲基纤维素E-50、薄荷脑、甘油，加入95％乙醇及纯化水适量，研磨、搅拌使混合均匀，静置消泡，备用。

调整涂布螺杆运行速度和高度，涂膜的厚度约为100μm，使连续涂膜。干燥温度85℃，干燥0.5小时，即得。

实施例4

*95％乙醇和纯化水在制膜干燥后除去。

制备方法：利培酮原料药、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甜菊苷等所有辅料均过80目筛，备用。

按照处方比例称取利培酮原料药、淀粉、预胶化淀粉、甜菊苷、二氧化钛、枸橼酸、羟丙甲基纤维素(E-15)、薄荷脑、甘油，加入95％乙醇及纯化水适量，研磨、搅拌使混合均匀，静置消泡，备用。

调整涂布螺杆运行速度和高度，涂膜的厚度约为80μm，使连续涂膜。干燥温度55℃，干燥2小时，即得。

实施例5

*95％乙醇和纯化水在制膜干燥后除去。

制备方法：利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、阿斯帕坦等所有辅料均过80目筛，备用。

按照处方比例称取利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、二氧化钛、阿斯帕坦、枸橼酸钠、羟丙甲基纤维素(E-15)、薄荷脑、甘油，加入95％乙醇及纯化水适量，研磨、搅拌使混合均匀，静置消泡，备用。

调整涂布螺杆运行速度和高度，涂膜的厚度约为120μm，使连续涂膜。干燥温度70℃，干燥1小时，即得。

实施例6

*95％乙醇和纯化水在制膜干燥后除去。

制备方法：利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、糖精钠等所有辅料均过80目筛，备用。

按照处方比例称取利培酮原料药、微晶纤维素、麦芽糊精、二氧化钛、糖精钠、枸橼酸、羟丙甲基纤维素(E-15)、薄荷脑、甘油，加入95％乙醇及纯化水适量，研磨、搅拌使混合均匀，静置消泡，备用。

调整涂布螺杆运行速度和高度，涂膜的厚度约为150μm，使连续涂膜。干燥温度60℃，干燥1.5小时，即得。

按照上述处方、工艺制备的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，测定自制利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂与国内上市产品西安杨森制药有限公司生产的商品名为“维思通”的利培酮片崩解时限，崩解时限方法为：取试管6支，分别往各试管中投入供试品1片，各加温度为37℃水2ml，采用静态方法，观察并记录供试品全部崩解溶化的时间。结果见表1。

表1自制利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂与利培酮片崩解时限

由表1结果可知，利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂可在30秒内崩解完全，国内上市维思通

利培酮片剂需要4分钟以上才能崩解完，利培酮膜剂比国内上市维思通

利培酮片剂崩解明显快。

测定自制利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂与国内上市产品西安杨森制药有限公司生产的商品名为“维思通”的利培酮片崩解时限和在四种介质中(水、0.1mol·L^-1盐酸溶液、pH4.5醋酸-醋酸钠缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液)溶出度，绘制溶出曲线，将两者溶出曲线进行比较。溶出条件为：溶出介质体积为100ml，转速为每分钟30转，中国药典2015年版四部通则0931第三法，取样时间为0.5、1、1.5、2、3、5、10分钟，用HPLC法分别进样测定。溶出曲线试验结果见附图1。采用非模型依赖数学方法，用相似因子f2作为指标，定量评价了自制样品与国内上市产品西安杨森制药有限公司生产的维思通

利培酮片溶出曲线的差异，f2的计算公式为：

式中，n为取样点数目，

和

分别为在t时间点的参比制剂与自制样品平均累积溶出百分率。f2的值的范围在0～100，而且f2越大，两条曲线的相似性越高。用相似因子方法判断溶出曲线相似性的标准为f2的值的范围在50～100。自制利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂与利培酮片相似因子的评价结果表2。

表2自制利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂与国内上市维思通

利培酮片相似因子的评价

由附图1可知在4中溶出介质中，膜剂前5分钟溶出较片剂快，5分钟基本溶出完全，符合速释制剂特点。

以相似因子f₂作为指标，对比研究了自制样品与国内上市维思通

利培酮片溶出特性。表2结果显示4种介质中相似因子f2值均小于50，表明自制制剂与西安杨森制药有限公司生产的维思通

利培酮片在4种介质中的溶出行为不一致，自制制剂比国内上市维思通

利培酮片溶出快，有明显差异。

以上说明，本发明所提供的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂较国内上市维思通

利培酮片药物崩解时限短、溶出快。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，其特征在于，每个剂量单位的口服膜剂包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充剂，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％稳定剂，10.0～25.0wt％增塑剂，0～5.0wt％的矫味剂，0～1.0wt％的遮光剂，所述的填充剂为微晶纤维素、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉中的任意一种或多种的组合；所述的成膜材料为羟丙甲基纤维素E-6、羟丙甲基纤维素E-15、羟丙甲基纤维素E-50中的任意一种或多种的组合；所述的稳定剂为枸橼酸和/或枸橼酸钠；所述的增塑剂为甘油。

2.根据权利要求1所述的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，其特征在于：每个剂量单位的口服膜剂包括1mg、2mg或3mg的利培酮。

3.根据权利要求1至2任一所述的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，其特征在于：

所述的矫味剂为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑中的任意一种或多种的组合；

所述的遮光剂为二氧化钛。

4.一种经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

将利培酮、稳定剂、增塑剂、遮光剂、成膜材料、填充剂、矫味剂和溶剂研磨及搅拌混匀后静置消泡，加入到连续式涂布机中，连续涂膜，干燥后裁剪，得到经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂，其中，每个剂量单位的口服膜剂包括：1～3mg的利培酮，5.0～40.0wt％的填充剂，20.0～45.0wt％成膜材料，1.0～5.0wt％稳定剂，10.0～25.0wt％增塑剂，0～5.0wt％的矫味剂，0～1.0wt％的遮光剂，所述的填充剂为微晶纤维素、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉中的任意一种或多种的组合；所述的成膜材料为羟丙甲基纤维素E-6、羟丙甲基纤维素E-15、羟丙甲基纤维素E-50中的任意一种或多种的组合；所述的稳定剂为枸橼酸和/或枸橼酸钠；所述的增塑剂为甘油。

5.根据权利要求4所述的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂的制备方法，其特征在于：每个剂量单位的口服膜剂包括1mg、2mg或3mg的利培酮。

6.根据权利要求4或5所述的经胃肠道给药的利培酮速溶和/或速释固体口服膜剂的制备方法，其特征在于：

所述的矫味剂为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑中的任意一种或多种的组合；

所述的遮光剂为二氧化钛。

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