CN107001361A

CN107001361A - 杂芳基取代的咪唑并[1，2‑a]吡啶及其用途

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Publication number: CN107001361A
Application number: CN201580065681.2A
Authority: CN
Inventors: A·瓦卡洛波洛斯; D·伯劳克斯契尼德; F·旺德; J-P·施塔施; T·马夸特; L·迪茨; 李民坚
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2014-12-02
Filing date: 2015-11-30
Publication date: 2017-08-01
Also published as: EP3227287B1; WO2016087343A1; US20170304278A1; US10292970B2; EP3227287A1; JP2017536396A; CA2969268A1

Abstract

本申请涉及新的杂芳基取代的咪唑并[1，2‑a]吡啶，涉及其制备方法，涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

Description

杂芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶及其用途

本申请涉及新的杂芳基取代的咪唑并[1，2-a]吡啶，涉及其制备方法，涉及其单独或组合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一为环单磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传送激素信号和机械信号的一氧化氮(NO)共同形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)生物合成cGMP。迄今已知的该家族的代表可按照结构特征或按照配体类型分为两类：可被利尿钠肽刺激的颗粒性鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极可能每个杂二聚体含有一个血红素，其为调控中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO刺激。一氧化碳(CO)还能够与血红素的中心铁原子结合，但是通过CO的刺激作用远小于通过NO的刺激作用。

通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调控，鸟苷酸环化酶在多种生理学过程中发挥重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神经元信号传递以及基于上述过程的破坏所引起的疾病中发挥重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中风和性功能障碍。

由于预期的高效率和低水平的副作用，通过靶向cGMP信号通路在生物体中的影响，对这些疾病可能的NO非依赖性治疗为一种有希望的方法。

迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸酯。NO通过生物转化而形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，耐受性的发展是这种治疗模式的重要缺点之一。

近年来，已记载了直接(即无需预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5′-羟甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.，Blood 84(1994)，4226；Mülsch et al.，Brit.J.Pharmacol.120(1997)，681]、脂肪酸[Goldberg et al.，J.Biol.Chem.252(1977)，1279]、二苯基碘鎓六氟磷酸盐(diphenyliodoniumhexafluorophosphate)[Pettibone et al.，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307]、异甘草素[Yu et al.，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO98/16223)。

可用于治疗疾病的各种咪唑并[1，2-a]吡啶衍生物尤其是记载于EP 0 266 890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112：178986]、WO 96/34866-A1、EP1 277 754-A1、WO 2001/096335、WO 2006/015737-A1、WO 2006/135667、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399-A1中。

本发明的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂并且因此适用于治疗和/或预防疾病的新物质。

本发明提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物

其中

A代表CH₂、CD₂或CH(CH₃)，

R¹代表(C₃-C₇)-环烷基、苯基或吡啶基，

其中(C₃-C₇)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C₁-C₄)-烷基，

其中苯基被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基和二氟甲氧基，

并且

其中吡啶基被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基和(C₁-C₄)-烷基，

R²代表(C₁-C₄)-烷基、环丙基、环丁基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，

R³代表苯基或6元杂芳基，

其中苯基被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₄)-烷基羰基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代以及被氟最多取代三次，或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环，其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、甲基和乙基，

其中6元杂芳基最多被-NR⁹R¹⁰二取代，

其中

R⁹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R¹⁰代表氢、(C₁-C₆)-烷基、苯基或(C₁-C₄)-烷基羰基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多五取代，所述取代基彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷氧基、氨基和苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环，

其中4元至6元杂环可被1或2个(C₁-C₄)-烷基取代基取代，

其中6元杂芳基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、环丙基、甲基和乙基，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氟、氯、氰基、(C₁-C₄)-烷基、环丙基、二氟甲基或三氟甲基，

R⁶代表氢或氟；

排除以下化合物：

N-(3-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺，

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[3-(哌啶-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶。

本发明的化合物为下述化合物：式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；式(I)所涵盖的并且下文所述的式的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物；以及式(I)所涵盖的并且在下文中作为工作实施例而述及的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，只要式(I)所涵盖的并在下文中所述的化合物不是已经为盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。

在本发明的上下文中，优选的盐为本发明化合物的生理学上可接受的盐。还包含其本身不适于药学应用但可用于例如分离或纯化本发明化合物的盐。

本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸。

本发明化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如并且优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)以及衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，所述有机胺例如并且优选为乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙基胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄基胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺和N-甲基哌啶。

在本发明的上下文中，溶剂合物被描述为本发明化合物的那些形式：通过与溶剂分子配位形成固态或液态络合物。水合物是溶剂合物的具体形式，其与水配位。在本发明的上下文中，优选的溶剂合物为水合物。

根据其结构，本发明的化合物可以不同的立体异构的形式存在，即以构型异构体的形式存在或，如果合适，作为构象异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括在阻转异构体的情况下的那些)存在。因此，本发明包含对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。立体异构均一的成分可以已知方式从这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离；为此，优选使用色谱法，尤其是在非手性相或手性相上的HPLC色谱法。

如果本发明化合物可以互变异构形式存在，则本发明包含所有的互变异构形式。

本发明还包含本发明的化合物的所有合适的同位素变体。在此，本发明化合物的同位素变体应理解为意指这样的化合物：其中本发明化合物中的至少一个原子已被替换为原子序数相同但原子质量与在自然界中通常或主要存在的原子质量不同的另一原子。可掺入本发明的化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些，如²H(氘)、³H(氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明化合物的特定的同位素变体，尤其是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些，可为有益的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性化合物的分布；由于相对容易的可制备性和可检测性，用³H或¹⁴C同位素标记的化合物尤其适于此目的。此外，由于化合物的更高的代谢稳定性，掺入同位素(例如氘)可产生特别的治疗益处，例如延长体内的半衰期或减少所需的活性剂量；因此，本发明的化合物的这种修饰在一些情况下还可构成本发明的优选实施方案。本发明的化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的方法制备，例如通过下文进一步描述的方法以及在工作实施例中描述的操作，通过使用各自的试剂和/或起始物料的相应同位素修饰来制备。

此外，本发明还包含本发明的化合物的前药。在本文中，术语“前药”是指这样的化合物：其本身可能有生物学活性或无活性，但在体内停留期间进行反应(例如通过代谢或水解)以产生本发明的化合物。

在本发明的上下文中，除非另有说明，取代基定义如下：

在本发明的上下文中，烷基为具有指定的具体碳原子数的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、1-甲基丙基、叔丁基、正戊基、异戊基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基。

在本发明的上下文中，环烷基或碳环代表具有指定的具体碳原子数的单环的饱和烷基基团。例如且优选地可提及下列基团：环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本发明的上下文中，烷氧基为具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。

在本发明的上下文中，烷氧基羰基为具有1至4个碳原子和与氧原子连接的羰基的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及下列基团：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基和叔丁氧基羰基。

在本发明的上下文中，杂环或杂环基为具有总共4至7个环原子的单环饱和杂环，其包含一个或两个选自N、O、S、SO和SO₂的环杂原子，并且经由环碳原子或——如果合适的话——环氮原子连接。例如可提及下列基团：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、六氢氮杂环庚烯基(hexahydroazepinyl)和六氢-1，4-二氮杂环庚烯基。优选氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基和吗啉基。

在本发明的上下文中，杂芳基代表单环芳族杂环(杂芳族)，其具有总共5至10个环原子，其包含最多达三个选自N、O和/或S的相同或不同的环杂原子，并且经由环碳原子或任选地经由环氮原子连接。例如且优选地可提及下列基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、咪唑基、1，3-噻唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噁唑-5-基、1，3-噁唑-2-基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、1，3，4-噁二唑-2-基、1，2，4-噁二唑-3-基、1，2，4-噁二唑-5-基、1，3，4-噻二唑-2-基、1，2，4-噻二唑-3-基、1，2，4-噻二唑-5-基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基和三嗪基。

在本发明的上下文中，卤素包括氟、氯、溴和碘。优选氯或氟。

在R¹可代表的基团的式中，由符号#和##标记的线的端点不代表碳原子或CH₂基团，而是与R¹连接的分别标记的原子的键的一部分。

当本发明的化合物中的基团被取代时，所述基团可被单取代或多取代，除非另有说明。在本发明的上下文中，不止一次出现的所有基团均彼此独立地定义。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。

在本发明的上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”包括抑制、延迟、抑止(checking)、缓解、减轻、限制、降低、压制、消退或治愈疾病、病症(condition)、障碍、损伤或健康问题、或所述状态和/或所述状态的症状的发生、病程或进展。在此，术语“疗法(therapy)”应理解为与术语“治疗”同义。

在本发明的上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(preclusion)”同义使用，并且意指避免或降低感染、经受、患有或具有疾病、病症、障碍、损伤或健康问题或所述状态和/或所述状态的症状的发生或发展的风险。

可部分或完全地治疗或预防疾病、病症、障碍、损伤或健康问题。

在本发明的上下文中，优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中

A代表CH₂，

R¹代表环己基、苯基或吡啶基，

其中苯基被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基和甲基，

并且

其中吡啶基被1或2个氟取代基取代，

R²代表甲基、环丙基或三氟甲基，

R³代表苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1，3，5-三嗪基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟和氯，

其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被1或2个取代基取代并且被氟最多三取代，所述取代基彼此独立地选自(C₁-C₄)-烷氧基、氨基和苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代，

其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

或

R^9A和R^10A与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯、甲基或环丙基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

A代表CH₂，

R¹代表环己基、苯基或吡啶基，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

其中吡啶基被1个氟取代基取代，

R²代表甲基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代，其中3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基和5-嘧啶基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯和甲基，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯、甲基或环丙基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

A代表CH₂，

R¹代表环己基、苯基或吡啶基，

其中苯基可被1至3个氟取代基取代，

R²代表甲基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯、甲基或环丙基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，

其中

A代表CH₂，

R¹代表环己基，

或

代表下式的苯基

其中

##代表与A连接的点，

以及

R¹¹代表氢或氟，

或

代表下式的吡啶基

其中

#代表与A连接的点位，

R²代表甲基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环，

其中3-吡啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中4-吡啶基在3位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中2-嘧啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中5-嘧啶基在2位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中在每种情况下

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环，

其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代，

其中4-吡啶基可在2位上被氟取代，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯或甲基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，

其中

R¹代表下式的苯基

其中

##代表与A连接的点，

以及

R¹¹代表氢或氟。

在本发明的上下文中，还优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中

R¹代表下式的吡啶基

其中

#代表与A连接的点。

R²代表甲基。

R³代表苯基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环。

其中

R³代表3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、5-嘧啶基或1，3，5-三嗪基，

其中3-吡啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中4-吡啶基在3位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中2-嘧啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中5-嘧啶基在2位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中在每种情况下

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

其中4-吡啶基可在2位上被氟取代，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代。

其中

R³代表3-吡啶基，

其中3-吡啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢或甲基，

Rⁱ⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基、吗啉基或

哌嗪基环，

其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代。

在本发明的上下文中，还特别优选式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中

R³代表3-吡啶基，

其中3-吡啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢或甲基，

Rⁱ⁰代表甲基、乙基或苯基，

其中甲基和乙基可被(C₁-C₄)-烷氧基、氨基和苯基取代，或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成吗啉基或哌嗪基环，

其中吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基取代基取代。

其中

R³代表4-吡啶基，

其中4-吡啶基在3位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

其中4-吡啶基可在2位上被氟取代。

R³代表4-吡啶基，

其中4-吡啶基在3位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基，

其中(C₁-C₆)-烷基被氨基取代，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成哌嗪基环，

其中4-吡啶基可在2位上被氟取代。

其中

R³代表2-嘧啶基，

其中2-嘧啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R³代表2-嘧啶基，

其中2-嘧啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表甲基或苯基，

其中甲基可被苯基取代，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环。

其中

R³代表1，3，5-三嗪基，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代。

R⁵代表氢、氯或甲基。

R⁵代表氯。

R⁵代表氢或甲基。

R⁵代表氢。

R⁵代表甲基。

在基团的各个组合或优选的组合中所指定的单个基团定义独立于所指定的基团的各个组合，还可根据需要被其他组合的基团定义替代。

特别优选上述两个以上的优选范围的组合。

本发明还提供制备本发明的式(I)的化合物的方法，其特征在于

[A]在惰性溶剂中在合适的碱或酸存在下，使式(II)的化合物反应以得到式(III)的甲酸

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上述所定义，并且

T¹代表(C₁-C₄)-烷基或苄基，

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自具有上文给出的含义，

并且随后，在合适的酸存在下反应，以得到式(IV)的咪唑并[1，2-a]吡啶

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自具有上文给出的含义，并且然后用卤素等价物转化为式(V)的化合物，

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上述所定义，以及

X¹代表氯、溴或碘，

并且随后在惰性溶剂中，在合适的过渡金属催化剂存在下与式(VI)的化合物反应

其中

R^3A具有上述R³给出的含义，以及

T²代表氢或(C₁-C₄)-烷基，或两个T²基团共同形成-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-桥，

随后，脱去存在的任何保护基团，并且将所得的式(I)的化合物任选地用合适的(i)溶剂和/或(ii)酸或碱转化为其溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

所述制备方法可例如通过以下合成方案(方案1)来说明：

方案1：

[a)：氢氧化锂，THF/甲醇/H₂O，RT；b)：6N盐酸，100℃；c)：N-溴代琥珀酰亚胺，乙醇，RT；d)：(3-乙酰胺基苯基)硼酸，二(三叔丁基膦)钯(0)，K₃PO₄，乙醇/水/甲苯，120℃]。

式(VI)、(VIII)和(X)的化合物是市售的、文献中已知的或可以类似于文献方法来制备。

式(II)的化合物中的酯基T¹的水解以常规方法通过在惰性溶剂中用酸或碱处理该酯来进行，在用碱处理的情况下首先将形成的盐通过用酸处理转化为游离的羧酸。在叔丁基酯的情况下，酯水解优选用酸进行。在苄基酯的情况下，酯裂解优选通过用活性炭负载的钯或雷尼镍氢解来进行。用于该反应的合适的惰性溶剂为水或通常用于酯水解的有机溶剂。优选地，这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚类如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况下，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇和/或乙醇的混合物。

用于酯水解的合适的碱为常规无机碱。优选地，这些碱包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。特别优选氢氧化钠或氢氧化锂。

用于酯水解的合适的酸通常为硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲磺酸或三氟甲磺酸及其混合物，任选地加入水。在叔丁基酯的情况下，优选氯化氢或三氟乙酸；在甲基酯的情况下，优选盐酸。

酯水解通常在0℃至+100℃，优选在+0℃至+50℃的温度范围内进行。

这些转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，反应各自在大气压下进行。

用于方法步骤(III)→(IV)的合适的溶剂为水。

用于方法步骤(III)→(IV)的合适的酸为氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、硫酸、乙酸或其混合物，任选地加入水。优选使用盐酸。

脱羧反应(III)→(IV)通常在+20℃至+100℃、优选75℃至+100℃的温度范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，该反应在大气压下进行。

用于方法步骤(IV)→(V)的合适的溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚类如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用甲醇和/或乙醇。

用于反应(IV)→(V)的合适的卤素源为例如N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、氯、溴或碘。优选使用N-溴代琥珀酰亚胺。

反应(IV)→(V)通常在+20℃至+100℃、优选+20℃至+80℃的温度范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如在0.5至5bar范围内)下进行。通常，该反应在大气压下进行。

方法步骤(V)+(VI)→(I)在反应条件下为惰性的溶剂中进行。合适的溶剂为，例如，醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇，或醚类如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚，或其他溶剂如1，2--二甲氧基乙烷(DME)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶、乙腈、甲苯或水。还可使用所述溶剂的混合物。优选甲醇、乙醇、二噁烷、甲苯和水。

转化(V)+(VI)→(I)可任选地在合适的钯和/或铜催化剂存在下进行。合适的钯催化剂为，例如，乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、二(乙腈)氯化钯(II)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)和相应的二氯甲烷络合物，任选地与额外的膦配体结合，所述膦配体例如为(2-联苯基)二叔丁基膦、2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯(SPHOS)、二环己基[2′，4′，6′-三(1-甲基乙基)联苯-2-基]膦(XPHOS)、双(2-苯基膦基苯基)醚(DPEphos)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)[参见，例如，Hassan J.et al.，Chem.Rev..102，1359-1469(2002)]或氯代(2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1，1′-二苯基)钯(II)[CAS：1310584-14-5]。

转化(V)+(VI)→(I)任选地在合适的碱存在下进行。用于该转化的合适的碱为常规无机碱或有机碱。优选地，这些碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯；碱金属的醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属的氢化物，例如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或磷酸钾。优选使用磷酸钾。

反应(V)+(VI)→(I)通常在0℃至200℃、优选在+60℃至+120℃的温度范围内进行。该转化可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。通常，该反应在大气压下进行。

式(II)的化合物已知于文献中或可通过以下制备：

使式(VII)的化合物在惰性溶剂中在合适的碱存在下与式(VIII)的化合物反应，

其中R⁴、R⁵和R⁶具有上文给出的含义，

其中A和R¹具有上文给出的含义，以及

X¹代表合适的离去基团，特别是氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲基磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，

以得到式(IX)的化合物

其中A、R¹、R⁴、R⁵和R⁶各自具有上文给出的含义，

并且然后，在惰性溶剂中使其与式(X)的化合物反应

其中R²和T¹各自如上述所定义。

所述方法通过以下方案(方案2)以示例性方式示出：

方案2：

[a)：i)NaOMe，MeOH，RT；ii)DMSO，RT；b)：EtOH，分子筛，回流]。

所示合成顺序可调整，使得各反应步骤以不同的次序进行。这种调整的合成顺序的实例示于方案3中。

方案3：

[a)：EtOH，分子筛，回流；b)：b)Cs₂CO₃，DMF，50℃]。

用于方法步骤(VII)+(VIII)→(IX)的惰性溶剂为，例如，卤代烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、三氯乙烷或氯苯；醚类，例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚或二甘醇二甲醚；烃类，例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷或矿物油馏分；醇类，例如甲醇、乙醇、叔丁醇；或其他溶剂，例如丙酮、甲基乙基酮、乙酸乙酯、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N’-二甲基丙烯基脲(DMPU)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或吡啶。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用甲醇、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。

用于方法步骤(VII)+(VIII)→(IX)的合适的碱为常规无机碱或有机碱。优选地，这些碱包括碱金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；碱金属或碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙或碳酸铯，任选地添加碱金属碘化物，例如碘化钠或碘化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾；氨化物，如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷优选使用碳酸钾、碳酸铯或甲醇钠。

该反应通常在0℃至+120℃、优选在+20℃至+80℃的温度范围内，任选地在微波中进行。该反应可在大气压、加压或减压(例如0.5至5bar)下进行。

用于环闭合以得到咪唑并[1，2-a]吡啶骨架的(IX)+(X)→(II)或(XI)+(X)→(XII)的惰性溶剂为常规有机溶剂。优选地，这些溶剂包括醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇或叔丁醇，或醚类如乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚，或其他溶剂如丙酮、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。还可使用所述溶剂的混合物。优选使用乙醇。

环闭合通常在+50℃至+150℃、优选在+50℃至+100℃的温度范围内，任选地在微波中进行。

环闭合(IX)+(X)→(II)或(XI)+(X)→(XII)任选地在脱水反应添加剂存在下，例如在分子筛(孔径)的存在下或利用分水器进行。使用过量的式(X)的试剂，反应(IX)+(X)→(II)或(XI)+(X)→(XII)例如用1至20当量的试剂(X)，任选地添加碱(例如碳酸氢钠)进行，在这种情况下，可一次或分几次添加该试剂。

本发明的其他化合物还可任选地由通过上述方法获得的式(I)的化合物开始，通过转化各取代基的官能团，尤其是R3中列出的那些来制备。这些转化通过本领域技术人员已知的常规方法进行，并包括例如反应，如亲核和亲电取代反应、氧化反应、还原反应、氢化反应、过渡金属催化的偶联反应、消除反应、烷基化反应、胺化反应、酯化反应、酯水解反应、醚化反应、醚水解反应、形成碳酰胺的反应以及引入和脱去临时保护基团的反应。

本发明的化合物具有有价值的药理学特性，并且可用于预防和治疗人和动物的疾病。本发明的化合物提供了另一种治疗替代方案，从而拓展了药学领域。

本发明的化合物引起血管舒张并抑制血小板聚集，并且导致血压下降以及冠状动脉血流量上升。这些效果通过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶和胞内cGMP增加而介导的。此外，本发明的化合物使提高cGMP水平的物质的作用增强，所述物质为例如EDRF(内皮衍生的舒张因子)、NO供体、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物。

本发明的化合物适用于治疗和/或预防心血管疾病、肺病、血栓栓塞性疾病和纤维化疾病。

因此，本发明的化合物可用在药物中，所述药物用于治疗和/或预防心血管疾病，例如高血压(高血压病)、顽固性高血压、急性和慢性心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、周围血管疾病和心脏血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常以及受损的传导如I-III度房室传导阻滞(I-III度AB阻滞)、室上性快速型心律失常、心房纤颤、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速型心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、AV-交界性期外收缩、病态窦房结综合征、昏厥、AV-结折返性心动过速、预激综合征(Wolff-Parkinson-White syndrome)、急性冠状综合征(ACS)、自身免疫性心脏疾病(心包炎、心内膜炎、心瓣炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、休克(如心原性休克、脓毒性休克和过敏性休克)、动脉瘤、拳师犬型心肌病(boxer cardiomyopathy)(室性期外收缩(PVC))；用于治疗和/或防治血栓栓塞性疾病和局部缺血，例如心肌缺血、心肌梗塞、中风、心脏肥大、短暂性和局部缺血发作、先兆子痫、炎性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉痉挛、水肿形成(如肺水肿、脑水肿、肾水肿或由于心力衰竭而引起的水肿)、外周循环紊乱、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心肌机能不全、内皮功能障碍；用于预防例如在溶栓疗法、经皮腔内血管成形术(PTA)、腔内冠状动脉血管成形术(PTCA)、心脏移植和搭桥手术以及微血管和大血管损伤(血管炎)之后的再狭窄、增加的纤维蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水平和增加的纤溶酶原激活物抑制剂1(PAI-1)浓度；以及用于治疗和/或预防勃起功能障碍和女性性功能障碍。

在本发明的上下文中，术语“心力衰竭”包括心力衰竭的急性和慢性表现，以及更具体或相关类型的疾病，如急性失代偿性心力衰竭，右心衰竭，左心衰竭，全心衰竭(globalfailure)，缺血性心肌病，扩张型心肌病，肥厚型心肌病，特发性心肌病，先天性心脏缺损，与心脏瓣膜缺损、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣膜关闭不全以及联合心脏瓣膜缺损相关的心力衰竭，心肌发炎(心肌炎)，慢性心肌炎，急性心肌炎，病毒性心肌炎，糖尿病性心力衰竭，酒精性心肌病，心脏贮积疾病，舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭以及现有的慢性心力衰竭恶化的急性阶段(恶化的心力衰竭)。

此外，本发明化合物还可用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、低脂蛋白血症、血脂异常、高甘油三酯血症(hypertriglyceridaemias)、高脂血症、高胆固醇血症、无β脂蛋白血症(abetelipoproteinaemia)、谷固醇血症(sitosterolemia)、黄瘤病、丹吉尔(Tangier)病、脂肪过多、肥胖症，以及混合型高脂血症和代谢综合症。

本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺(Raynaud)现象、微循环损伤、跛行、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病变、糖尿病性视网膜病变、四肢上的糖尿病性溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮、甲癣、风湿性疾病，以及用于促进伤口愈合。

本发明的化合物还适用于治疗泌尿系统疾病，例如，良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下尿路综合征(LUTS，包括猫泌尿综合征(FUS))；泌尿生殖系统疾病，包括神经性膀胱过度活动(OAB)和(IC)，尿失禁(UI)例如混合型尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI)，骨盆疼痛，男性和女性泌尿生殖系统器官的良性和恶性疾病。

本发明的化合物还适用于治疗和/或预防肾脏疾病，特别是急性和慢性肾功能不全以及急性和慢性肾功能衰竭。在本发明的上下文中，术语“肾功能不全”包括肾功能不全的急性和慢性表现，以及潜在的或相关的肾脏疾病，如肾灌注不足、透析性低血压、梗阻性尿路病、肾小球病(glomerulopathies)、肾小球肾炎、急性肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾小管间质疾病；肾病，如原发性和先天性肾脏疾病、肾炎；免疫性肾脏疾病，如肾移植排斥和免疫复合物引发的肾脏疾病、由有毒物质引发的肾病、由造影剂引发的肾病、糖尿病性和非糖尿病性肾病、肾盂肾炎、肾囊肿、肾硬化、高血压性肾硬化和肾病综合征，其可通过以下进行诊断性表征：例如肌酸酐和/或水排泄的异常降低，脲、氮、钾和/或肌酸酐的血浓度异常升高，肾脏酶(例如谷氨酰基合成酶)活性的改变，尿渗透压或尿体积的改变，微量白蛋白尿、大量白蛋白尿增加，肾小球(glomerulae)和小动脉的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明还包括本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症例如肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血症、电解质疾病(例如高钾血症、低钠血症)以及骨骼和碳水化合物代谢疾病的用途。

另外，本发明的化合物也适用于治疗和/或预防哮喘疾病、肺主动脉高血压(PAH)和其他形式的肺动脉高血压(PH)，包括与左心疾病、HIV、镰状细胞性贫血、血栓性栓塞(CTEPH)、结节病、COPD或肺纤维化相关的肺动脉高压；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；急性呼吸窘迫综合征(ARDS)；急性肺损伤(ALI)；α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)；肺纤维化；肺气肿(例如由香烟烟雾引发的肺气肿)和囊性纤维症(CF)。

本发明所述的化合物还为用于控制以NO/cGMP系统的紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。它们特别适用于改善在认知障碍后的理解力、注意力集中(concentration)、学习或记忆力，所述认知障碍为例如特别是与境遇/疾病/综合征伴随发生的那些认知障碍，如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆障碍、年龄相关的记忆损失、血管性痴呆、颅脑创伤、中风、中风后发生的痴呆(中风后痴呆)、创伤后颅脑外伤、一般的注意力集中障碍、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中障碍、阿尔茨海默病、路易体痴呆、额叶退化性痴呆(包括Pick′s综合征、帕金森氏病、进行性核性麻痹)、皮质基底变性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(amyolateral sclerosis)(ALS)、亨廷顿氏疾病、脱髓鞘、多发性硬化症、丘脑变性、克雅氏(Creutzfeldt-Jakob)痴呆、HIV痴呆、痴呆性精神分裂症或科尔萨科夫精神病。它们还适用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，如焦虑、紧张和抑郁状态、CNS相关的性功能障碍和睡眠障碍，以及用于控制摄取食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性障碍。

此外，本发明的化合物还适用于控制脑血流量，并且是用于控制偏头痛的有效试剂。它们还适用于预防和控制脑梗塞(脑中风)的后遗症，如中风、脑缺血和颅骨-脑外伤。同样地，本发明的化合物可用于控制疼痛和耳鸣状态。

此外，本发明的化合物具有抗炎作用，且因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎剂：败血症(SIRS)、多器官功能衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎(IBD、克罗恩氏疾病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼部疾病。

此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病。

本发明的化合物还适用于治疗和/或预防内部器官(例如肺、心脏、肾脏、骨髓且特别是肝脏)的纤维化疾病，以及皮肤纤维化和纤维化眼部疾病。在本发明的上下文中，术语纤维化疾病特别包括以下术语：肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球肾炎、肾间质纤维化、糖尿病引起的纤维化损害、骨髓纤维化和类似的纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕瘤、肥厚性瘢痕形成(也在外科手术之后)、痣、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(proliferative vitroretinopathy)和结缔组织疾病(例如结节病)。

本发明的化合物还适用于控制手术后瘢疤形成，例如由于青光眼手术产生的瘢疤。

本发明的化合物还可在美容方面用于老化和角质化皮肤。

此外，本发明的化合物适用于治疗和/或预防肝炎、肿瘤、骨质疏松症、青光眼和胃轻瘫。

本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的用途。

本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的用途。

本发明还提供在治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法中使用的本发明的化合物。

本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是上述疾病的药物的用途。

本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的药物的用途。

本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。

本发明还提供一种使用有效量的至少一种本发明的化合物来治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高血压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病、纤维化疾病和动脉硬化的方法。

本发明的化合物可单独使用或，如果需要，可与其他活性成分组合使用。本发明还提供包含至少一种本发明的化合物和一种或多种其他活性化合物的药物，尤其用于治疗和/或预防上述疾病。适用于组合的活性化合物的优选实例包括：

·有机硝酸酯和NO供体，例如硝普钠、硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，以及吸入性NO；和/或

·抑制环单磷酸鸟苷(cGMP)分解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2和/或5的抑制剂，尤其是PDE5抑制剂，如西地那非、伐地那非和他达拉非；和/或

·具有抗血栓形成活性的试剂，例如且优选选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解(profibrinolytic)物质；和/或

·降血压活性化合物，例如且优选选自钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂，及其组合，以及利尿剂；和/或

·脂类代谢调节剂，例如且优选选自甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂(例如且优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂)、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂；和/或

·抗纤维化剂，例如且优选选自激酶抑制剂或TGF-β或TNF-α调节剂。

抗血栓形成剂优选应理解为意指选自下述的化合物：血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或促纤维蛋白溶解物质。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血小板聚集抑制剂组合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选为阿司匹林、氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)或双嘧达莫(dipyridamole)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与凝血酶抑制剂组合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选为希美加群(ximelagatran)、达比加群(dabigatran)、美拉加群(melagatran)、比伐卢定(bivalirudin)或克赛(clexane)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂组合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选为替罗非班(tirofiban)或阿昔单抗(abciximab)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与因子Xa抑制剂组合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选为利伐沙班(rivaroxaban)(BAY59-7939)、依度沙班(edoxaban(DU-176b))、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、非德沙班(fidexaban)、雷扎沙班(razaxaban)、磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(idraparinux)、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肝素或与低分子量(LMW)肝素衍生物组合给药。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与维生素K拮抗剂组合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选为香豆素。

降血压剂优选应理解为意指选自下述的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、α受体阻滞剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、中性内肽酶(NEP)抑制剂和利尿剂。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与钙拮抗剂组合给药，所述钙拮抗剂例如且优选为硝苯地平(nifedipine)、氨氯地平(amlodipine)、维拉帕米(verapamil)或地尔硫卓(diltiazem)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与α-1-受体阻滞剂组合给药，所述α-1-受体阻滞剂例如且优选为哌唑嗪(prazosin)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与β-受体阻滞剂组合给药，所述β-受体阻滞剂例如且优选为普萘洛尔(propranolol)、阿替洛尔(atenolol)、噻吗洛尔(timolol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿普洛尔(alprenolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、布拉洛尔(bupranolol)、美替洛尔(metipranolol)、纳多洛尔(nadolol)、甲吲洛尔(mepindolol)、卡拉洛尔(carazalol)、索他洛尔(sotalol)、美托洛尔(metoprolol)、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔(celiprolol)、比索洛尔(bisoprolol)、卡替洛尔(carteolol)、艾司洛尔(esmolol)、拉贝洛尔(labetalol)、卡维洛尔(carvedilol)、阿达洛尔(adaprolol)、兰地洛尔(landiolol)、奈必洛尔(nebivolol)、依泮洛尔(epanolol)或布新洛尔(bucindolol)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂或者与双重血管紧张素AII拮抗剂/NEP抑制剂组合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选为氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)或恩布沙坦(embursatan)；所述双血管紧张素AII拮抗剂/NEP抑制剂例如且优选为LCZ696(缬沙坦/沙库比曲(sacubitril))。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACE抑制剂组合给药，所述ACE抑制剂例如且优选为依那普利(enalapril)、卡托普利(captopril)、赖诺普利(lisinopril)、雷米普利(ramipril)、地拉普利(delapril)、福辛普利(fosinopril)、喹那普利(quinopril)、培哚普利(perindopril)或川多普利(trandopril)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与内皮素拮抗剂组合给药，所述内皮素拮抗剂例如且优选为波生坦(bosentan)、达卢生坦(darusentan)、安贝生坦(ambrisentan)或西他生坦(sitaxsentan)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与肾素抑制剂组合给药，所述肾素抑制剂例如且优选为阿利吉仑(aliskiren)、SPP-600或SPP-800。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂组合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选为螺内酯(spironolactone)或依普利酮(eplerenone)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与下述化合物组合给药：袢利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)、布美他尼(bumetanide)和吡咯他尼(piretanide)；保钾利尿剂，例如阿米洛利(amiloride)和氨苯喋啶(triamterene)；醛固酮拮抗剂，例如螺内酯、坎利酸钾(potassium canrenoate)和依普利酮(eplerenone)；以及噻嗪利尿剂，例如氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氯噻酮(chlorthalidone)、希帕胺(xipamide)和吲达帕胺(indapamide)。

脂类代谢调节剂优选应理解为意指选自下述的化合物：CETP抑制剂、甲状腺受体激动剂、胆固醇合成抑制剂如HMG-CoA还原酶抑制剂或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α激动剂、PPAR-γ激动剂和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与CETP抑制剂组合给药，所述CETP抑制剂例如且优选为达塞曲匹(dalcetrapib)、BAY60-5521、安塞曲匹(anacetrapib)或CETP疫苗(CETi-1)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与甲状腺受体激动剂组合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选为D-甲状腺素(D-thyroxine)、3，5，3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS26214)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与选自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药，所述他汀类例如且优选为洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、罗素伐他汀(rosuvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂组合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选为BMS-188494或TAK-475。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与ACAT抑制剂组合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选为阿伐麦布(avasimibe)、甲亚油酰胺(melinamide)、帕替麦布(pactimibe)、依鲁麦布(eflucimibe)或SMP-797。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与MTP抑制剂组合给药，所述MTP抑制剂例如且优选为英普他派(implitapide)、BMS-201038、R-103757或JTT-130。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-γ激动剂组合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选为吡格列酮(pioglitazone)或罗格列酮(rosiglitazone)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与PPAR-δ激动剂组合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选为GW501516或BAY68-5042。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂组合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选为依泽替米贝(ezetimibe)、替奎安(tiqueside)或帕玛苷(pamaqueside)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂肪酶抑制剂组合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选为奥利司他(orlistat)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂组合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选为消胆胺(cholestyramine)、考来替泊(colestipol)、考来维仑(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考立斯帝麦德(colestimide)。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂组合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选为ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂组合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选为吉卡宾钙(gemcabene calcium)(CI-1027)或烟酸。

在本发明的一个优选实施方案中，将本发明的化合物与激酶抑制剂组合给药，所述激酶抑制剂例如且优选为nintedanib。

在本发明的一个优选的实施方案中，将本发明的化合物与TGF-β调节剂或TNF-α调节剂组合给药，所述TGF-β调节剂或TNF-α调节剂例如且优选为吡非尼酮(pirfenidone)。

本发明还提供包含至少一种本发明的化合物以及通常还包含一种或多种惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂的药物，及其用于上述目的的用途。

本发明的化合物可全身地和/或局部地作用。为此，它们可以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳途径给药，或作为植入物或支架给药。

本发明的化合物可以适用于这些给药途径的给药形式进行给药。

用于口服给药的合适的给药形式为根据现有技术起作用并且快速和/或以缓和的方式释放本发明的化合物且含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物的那些给药形式，例如片剂(未包衣或包衣片剂，例如具有控制本发明化合物释放的抗胃液的或减缓溶解的或不溶的包衣)、在口腔中快速分解的片剂或薄膜剂/扁圆剂(oblate)、薄膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬或软明胶胶囊剂)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气雾剂或溶液剂。

肠胃外给药可在避免再吸收步骤(例如通过静脉内、动脉内、心内、脊椎内或腰椎内途径)或包括再吸收(例如通过肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)的情况下完成。适用于肠胃外给药的给药形式包括溶液剂、悬浮剂、乳剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射和输液用制剂。

对于其他给药途径，合适的实例为可吸入药物形式(包括粉末吸入剂(powderinhaler)、雾化剂)；滴鼻剂；溶液剂或喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、薄膜剂/扁圆剂或胶囊剂；栓剂；耳用或眼用制剂；阴道胶囊剂；水性悬浮剂(洗液、振荡混合剂(shakingmixture))；亲脂性悬浮剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗系统(例如贴剂)；乳剂(milk)；糊剂；泡沫剂；喷粉剂(sprinkling powder)；植入物或支架。

优选口服或肠胃外给药，尤其是口服给药。

本发明的化合物可转化为上述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂混合来完成。这些赋形剂包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)以及口味矫正剂和/或气味矫正剂。

通常，已发现有利的是，在肠胃外给药的情况下，给药量为约0.001至1mg/kg体重，优选约0.01至0.5mg/kg体重，以获得有效结果。在口服给药的情况下，剂量为约0.001至2mg/kg体重，优选约0.001至1mg/kg体重。

然而，在某些情况下，可能需要偏离所述量，具体地可随体重、给药途径、个体对活性成分的响应、制剂的性质以及给药的时间或给药间隔而变化。因此，在某些情况下，用小于上述的最小量处理可能足以控制疾病，而在其他情况下，必须超过所述上限。在更大量给药的情况下，建议将它们分成一天内几个单独剂量。

以下工作实施例用于说明本发明。本发明不限于所述实施例。

除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据各自基于体积计。

A.实施例

缩写词和首字母缩略词：

abs. 无水的(＝干燥的)

aq. 水溶液

calc. 计算值

Boc 叔丁氧基羰基

br. 宽信号(NMR耦合类型)

CAS No. 化学文摘服务号

Cbz 苄氧基羰基

δ NMR谱中的位移(以ppm计)

d 双重峰(NMR耦合类型)

TLC 薄层色谱

DCI 直接化学电离(在MS中)

DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF 二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺

ent 光学纯

eq. 当量

ESI 电喷射离子化(在MS中)

Et 乙基

h 小时

HATU N-[(二甲基氨基)(3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]-吡啶

-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐

HOBT 1H-苯并三唑-1-醇

HPLC 高压高效液相色谱法

HRMS 高分辨质谱法

ID 内径

conc. 浓缩的

LC-MS 液相色谱-质谱法联用

LiHMDS 六甲基二硅基氨基锂

m 多重峰(NMR耦合类型)

Me 甲基

min 分钟

MS 质谱法

NMR 核磁共振波谱法

PDA 光电二极管阵列检测器

Pd₂dba₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

Ph 苯基

q 四重峰(NMR耦合类型)

quint. 五重峰(NMR耦合类型)

rac 外消旋的

rel 相对立体化学

R_F 保留因子(在薄层色谱中)

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

s 单峰(NMR耦合类型)

t 三重峰(NMR耦合类型)

THF 四氢呋喃

TBTU (苯并三唑-1-基氧基)双二甲基氨基甲鎓氟硼酸

盐

UPLC-MS 超高压液相色谱-质谱法联用

UV 紫外分光法

v/v (溶液的)体积与体积比

Xantphos 4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽

XPHOS 二环己基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦

除非另有说明，下列试验和实施例中的百分比为重量百分比；份为重量份。溶剂比、稀释比和液/液溶液的浓度数据各自基于体积计。对NMR光谱中的耦合类型给出的细节是说明性的；较高阶的耦合类型不会像这样记载。

LC/MS和HPLC方法

方法1(LC-MS)：

仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ50x1mm；流动相A：1L水+0-25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.40ml/min；UV检测：210-400nm。

方法2(LC-MS)：

仪器：配备有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50mm×1mm；流动相A：1L水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→0.1min 90％A→1.5min 10％A→2.2min10％A；流速：0.33ml/min；烘箱：50℃；UV检测：210nm。

方法3(LC-MS)：

MS仪器型号：Waters Micromass Quattro Micro；HPLC仪器型号：Agilent 1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3μ20mm x 4mm；流动相A：1L水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 100％A→3.0min 10％A→4.0min10％A→4.01min 100％A(流速2.5ml/min)→5.00min 100％A；烘箱：50℃；流速：2ml/min；UV检测：210nm。

方法4(LC-MS)：

MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mmx 2.1mm，1.8μm；流动相A：1L水+0.025％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41min 98％A-1.5min 98％A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210nm。

方法5(LC-MS)：

MS仪器：Waters ZQ 2000；HPLC仪器：Agilent 1100，2-柱系统，自动进样器：HTCPAL；柱：YMC-ODS-AQ，50mm x 4.6mm，3.0μm；流动相A：水+0.1％甲酸，流动相B：乙腈+0.1％甲酸；梯度：0.0min 100％A-0.2min 95％A-1.8min 25％A-1.9min 10％A-2.0min 5％A-3.2min 5％A-3.21min 100％A-3.35min 100％A；烘箱：40℃；流速：3.0ml/min；UV检测：210nm。

方法6(制备型HPLC)：

柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速：25ml/min。梯度：A＝乙腈，B＝水+0.1％甲酸，0min 10％A；2.00min 10％A；6.00min 90％A；7.00min90％A；7.10min 10％A；8min 10％A；UV检测：220nm。

方法7(制备型HPLC)：

柱：Phenomenex Gemini C18；110A，AXIA，5μm，21.2X50mm 5微米；梯度：A＝水+0.1％conc.氨，B＝乙腈，0min＝10％B，2min＝10％B，6min＝90％B，7min＝90％B，7.1min＝10％B，8min＝10％B，流速25ml/min，UV检测220nm。

方法8(制备型HPLC)：

柱：Axia Gemini 5μC18 110A，50x21.5mm，P/NO：00B-4435-P0-AX，S/NO：35997-2，梯度：A＝水+0.1％conc.aq.氨，B＝乙腈，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，UV检测220nm。

方法9(制备型HPLC)：

柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速：25ml/min。梯度：A＝水+0.1％甲酸，B＝甲醇，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，UV检测220nm。

方法10(制备型HPLC)：

柱：Macherey-Nagel VP 50/21Nucleosil 100-5C18Nautilus。流速：25ml/min。梯度：A＝水+0.1％conc.aq.氨，B＝甲醇，0min＝30％B，2min＝30％B，6min＝100％B，7min＝100％B，7.1min＝30％B，8min＝30％B，流速25ml/min，UV检测220nm。

方法11(制备型HPLC)：

MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Waters X-Bridge C18，18mm x 50mm，5μm，流动相A：水+0.05％三乙胺，流动相B：乙腈(ULC)+0.05％三乙胺，梯度：0.0min 95％A-0.15min 95％A-8.0min 5％A-9.0min 5％A；流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。

或：

MS仪器：Waters，HPLC仪器：Waters(柱Phenomenex Luna 5μC18(2)100A，AXIATech.50x21.2mm，流动相A：水+0.05％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.05％甲酸，梯度：0.0min95％A-0.15min 95％A-8.0min 5％A-9.0min 5％A，流速：40ml/min；UV检测：DAD；210-400nm)。

方法12(LC-MS)：

MS仪器：Waters SQD；HPLC仪器：Waters UPLC；柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mmx 2.1mm，1.8μm；流动相A：水+0.025％甲酸，流动相B：乙腈(ULC)+0.025％甲酸；梯度：0.0min 98％A-0.9min 25％A-1.0min 5％A-1.4min 5％A-1.41 min 98％A-1.5min 98％A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV检测：DAD；210nm。

方法13(DCI-MS)：

仪器：DSQ II；Thermo Fisher-Scientific；装有NH₃的DCI，流速：1.1ml/min；源温：200℃；电离能70eV；将DCI丝加热至800℃；质量范围80-900。

方法14(GC-MS)：

仪器：Micromass GCT，GC6890；柱：Restek RTX-35，15m x 200μm x 0.33μm；恒定氦流量：0.88ml/min；烘箱：70℃；入口：250℃；梯度：70℃，30℃/min→310℃(保持30min)。

方法15(MS)：

仪器：Waters ZQ，电离类型：ESI(+)；流动相：乙腈/水。

方法16(LC-MS)：

仪器：Waters ACQUITY SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ30x2mm；流动相A：1L水+0.25ml 99％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml 99％浓度的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.60ml/min；UV检测：208-400nm。

方法17(LC-MS)：

仪器：装配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：ThermoHypersil GOLD 1.9μ50x1mm；流动相A：1L水+0.5ml 50％浓度的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5ml 50％浓度的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；烘箱：50℃；流速：0.3ml/min；UV检测：210nm。

在以下段落中所记录的¹H NMR谱中的质子信号的多重性代表各自所观察到的信号形式，且不考虑任何更高阶的信号现象。在所有¹H NMR谱数据中，化学位移δ以ppm表示。

此外，起始物料、中间体和工作实施例可以水合物存在。不对水含量进行定量测定。在某些情况下，水合物可影响¹H NMR谱，并且可能使¹H NMR中的水信号移动和/或显著加宽。

当本发明的化合物根据上述方法通过制备型HPLC(其中流动相含有添加剂例如三氟乙酸、甲酸或氨)纯化时，如果本发明化合物含有足够的碱性或酸性官能度，则本发明的化合物可以盐形式获得，例如作为三氟乙酸盐、甲酸盐或铵盐获得。这种盐可通过本领域技术人员已知的各种方法转化为相应的游离碱或游离酸。

在下文所述的本发明的合成中间体和工作实施例的情况下，以相应的碱或酸的盐形式具体指定的任何化合物通常为未知精确化学计量组成的盐，如由各自的制备方法和/或纯化方法获得。因此，在这种盐的情况下，除非更详细地说明，名称和结构式的扩充部分，如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“xHCl”、“xCF₃CO₂H”、“xNa⁺”，不应从化学计量的意义上来理解，而是对其中存在的形成盐的组分仅具有说明性性质。

如果合成中间体或工作实施例或其盐通过所述的制备和/或纯化方法以未知化学计量组成(如果它们是定义类型的)的溶剂合物(例如水合物)的形式获得，那么这也相应地适用。

起始化合物和中间体：

实施例1A

3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺

在RT下，首先将51g甲醇钠(953mmol，1.05当量)加入1000ml甲醇中，加入100g 2-氨基-3-羟基吡啶(908mmol，1当量)，并将该混合物在RT下搅拌15min。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶解于2500ml DMSO中，并加入197g 2，6-二氟苄基溴(953mmol，1.05当量)。在RT下4h后，将反应混合物倒入20L水中，再将混合物搅拌15min，滤出固体。将固体用1L水和100ml异丙醇和500ml石油醚洗涤，并在高真空下干燥。得到171g标题化合物(理论值的78％)。

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝5.10(s，2H)，5.52(br.s，2H)，6.52(dd，1H)，7.16-7.21(m，3H)，7.49-7.56(m，2H)。

实施例2A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

首先，将170g 3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；719mmol，1当量)加入3800ml乙醇中，并加入151g粉状分子筛和623g 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.6mol，5当量)。将反应混合物在回流下加热24h，然后经硅胶过滤并减压浓缩。将混合物在室温下保持48h，并滤出所形成的固体。然后，将固体用少许异丙醇搅拌三次并随后滤出，并用乙醚洗涤。得到60.8g(理论值的23％)标题化合物。将过滤步骤中合并的滤液浓缩，将残留物在硅胶上使用流动相环己烷/乙醚进行色谱纯化。得到另外46.5g(理论值的18％；总收率：理论值的41％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.01min

MS(ESpos)：m/z＝347(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.36(t，3H)，2.54(s，3H；被DMSO信号遮盖)，4.36(q，2H)，5.33(s，2H)，7.11(t，1H)，7.18-7.27(m，3H)，7.59(quint，1H)，8.88(d，1H)。

实施例3A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸

将107g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例2A；300mmol，1当量)溶于2.8L THF/甲醇(1∶1)中，加入1.5L 1N氢氧化锂水溶液(1-5mol，5当量)，并将该混合物在RT下搅拌16h。减压除去有机溶剂，并将所得水溶液在冰浴中使用1N盐酸水溶液调节至pH 3-4。将所得固体滤出，用水和异丙醇洗涤，并减压干燥。得到92g(理论值的95％)标题化合物。

LC-MS(方法l)：R_t＝0.62min

MS(ESpos)：m/z＝319.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.55(s，3H；与DMSO信号重叠)，5.32(s，2H)；7.01(t，1H)，7.09(d，1H)，7.23(t，2H)，7.59(quint，1H)，9.01(d，1H)。

实施例4A

3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺

在RT下，首先将96g氢氧化钠在水中45％浓度(1081mmol，1当量)加入1170ml甲醇中，加入119g 2-氨基-3-羟基吡啶(1080mmol，1当量)，并将该混合物在RT下再搅拌10min。减压浓缩该反应混合物，将残留物溶于2900ml DMSO中，并加入101g环己基甲基溴(1135mmol，1.05当量)。在RT下16h后，将反应混合物缓慢添加到6L水中，并将该水溶液各自用2L乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相在每种情况下用1L饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，干燥，过滤并浓缩。将残留物在500ml正戊烷中搅拌，过滤并减压干燥。得到130g(理论值的58％)标题化合物。

LC-MS(方法3)：R_t＝1.41min

MS(ESpos)：m/z＝207.1(M+H)⁺

实施例5A

8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

首先，将130g 3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺(实施例4A；630mmol，1当量)加入3950ml乙醇中，并加入436ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(3.2mol，5当量)。将该混合物回流加热24h，然后减压浓缩。将由此获得的粗产物在硅胶上使用流动相环己烷/乙醚进行色谱纯化，得到66.2g(理论值的33％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.17min

MS(ESpos)：m/z＝317.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.02-1.31(m，5H)，1.36(t，3H)，1.64-1.77(m，3H)，1.79-1.90(m，3H)，2.60(s，3H)，3.97(d，2H)，4.35(q，2H)，6.95(d，1H)，7.03(t，1H)，8.81(d，1H)。

实施例6A

8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸

将50g 8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例5A；158mmol，1当量)溶于600ml 1，4-二噁烷中，加入790ml 2N氢氧化钠水溶液(1.58mol，10当量)，并将该混合物在RT下搅拌16h。加入316ml 6N盐酸水溶液，并将混合物浓缩至总体积的约1/5。将所得固体滤出，用水和叔丁基甲基醚洗涤并减压干燥。得到35g(理论值的74％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.81min

MS(ESpos)：m/z＝289.0(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.03-1.44(m，5H)，1.64-1.78(m，3H)，1-81-1.92(m，3H)，2.69(s，3H)，4.07(d，2H)，7.30-7.36(m，2H)，9.01(d，1H)。

实施例7A

5-溴-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺

将32.6g 3-[(2，6--二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A；138mmol，1当量)悬浮于552ml 10％浓度的硫酸中，并将该混合物冷却至0℃。将8.5ml溴(165mmol，1.2当量)溶于85ml乙酸中，然后在90min内滴加至反应溶液中，用冰冷却。滴加结束后，将混合物在0℃下搅拌90min，然后用600ml乙酸乙酯稀释，并分离出水相。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯梯度作为流动相)。得到24g(理论值的55％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.96min

MS(ESpos)：m/z＝315.1/317.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝5.14(s，2H)，5.83(br.s，2H)，7.20(t，2H)，7.42(d，1H)，7.54(q，1H)，7.62(d，1H)。

实施例8A

6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将16g粉状分子筛和52.7ml 2-氯乙酰乙酸乙酯(380.8mmol，5当量)加入至24g5-溴-3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例7A；76.2mmol；1当量)于400ml乙醇中，并将混合物回流加热过夜。加入8g分子筛，并将混合物在回流下再加热24h。将反应混合物减压浓缩，并将残余物溶于二氯甲烷中，并在硅胶上色谱纯化(流动相∶二氯甲烷/甲醇20∶1)。将包含产物的级分浓缩，并将残余物在100ml乙醚中搅拌30min。然后将该固体滤出，用少量乙醚洗涤并干燥。得到15g(理论值的45％)标题化合物。

LC-MS(方法2)：R_t＝1.43min

MS(ESpos)：m/z＝414.9/416.8(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.36(t，3H)，2.54(s，3H；被DMSO信号遮盖)，4.37(q，2H)，5.36(s，2H)，7.25(t，2H)，7.42(d，1H)，7.61(q，1H)，9.00(d，1H)。

实施例9A

6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸

将1.5g 6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例8A；3.5mmol，1当量)溶于72ml THF/甲醇5∶1中，加入17.6ml 1N氢氧化锂水溶液(17.6mmol，5当量)，并将混合物升温至40℃，并在此温度下搅拌6h。然后，使用6N盐酸水溶液将混合物调至pH为4，并减压浓缩。将水加入至所形成的固体中，将该混合物搅拌，并将产物滤出，用水洗涤并减压干燥。得到1.24g的标题化合物(理论值的88％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.93min

MS(ESpos)：m/z＝397.0/399.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.54(s，3H；与DMSO信号重叠)；5.36(s，2H)；7.25(t，2H)；7.40(d，1 H)；7.61(q，1H)；9.06(d，1H)；13.35(br.s，1H)。

实施例10A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

方法1：

将600mg的6-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例8A；1.4mmol，1当量)和230mg 1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)/二氯甲烷络合物(0.282mmol，20mol％)溶于25ml THF中，并加入0.88ml(1.76mmol，1.2当量)2M甲基氯化锌的THF溶液。在微波中，将反应混合物在100℃下加热40min。将反应混合物经硅藻土过滤，然后减压浓缩。将残余物色谱纯化(Biotage Isolera Four；环己烷∶乙酸乙酯)。得到225mg(理论值的38％)标题化合物。

方法2：

将20.00g(85.38mmol)来自实施例15A的8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、19.44g(93.91mmol)2，6-二氟苄基溴和61.20g(187.83mmol)碳酸铯于1.18LDMF的溶液在60℃下搅拌5h。然后将反应混合物加入6.4L 10％浓度的氯化钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用854ml 10％浓度的氯化钠水溶液洗涤，干燥，浓缩并在RT下高真空下干燥过夜。得到28.2g(理论值的92％；纯度：90％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.05min

MS(ESpos)：m/z＝361.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.38(t，3H)，2.36(s，3H)，4.35(q，2H)，5.30(s，2H)，7.10(s，1H)，7.23(t，2H)，7.59(q，1H)，8.70(s，1H)。

实施例11A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸

将220mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(实施例10A；0.524mmol，1当量)溶于7ml THF/甲醇1∶1中，加入2.6ml 1N氢氧化锂水溶液(2.6mmol，5当量)，并将混合物在RT下搅拌16h。将混合物减压浓缩，并将残余物用1N盐酸水溶液酸化，并搅拌15min。将固体滤出，用水洗涤并减压干燥。得到120mg标题化合物(理论值的60％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.68min

MS(ESpos)：m/z＝333.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.34(s，3H)，5.28(s，2H)，7.09(s，1H)，7.23(t，2H)，7.58(q，1H)，8.76(s，1H)，13.1(br.s，1H)。

实施例12A

3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺

目标化合物已知于文献中，并记载于：

1)Palmer，A.M.et al.J Med.Chem.2007，50，6240-6264.

2)ALTANA WO2005/58325

3)ALTANA WO2005/90358

4)Cui，J.T.et al.J Med.Chem.2011，54，6342-6363

其他制备方法：

首先，将200g(1mol)2-氨基-3-苄氧基吡啶加入4L二氯甲烷中，并在0℃下30min内加入62ml(1.2mol)溴于620ml二氯甲烷的溶液中。添加结束后，将反应溶液在0℃下搅拌60min。然后将约4L饱和碳酸氢钠水溶液加入到混合物中。将有机相移出并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯6∶4)纯化，并浓缩产物级分。得到214g(理论值的77％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.92min

MS(ESpos)：m/z＝279(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝5.16(s，2H)，5.94-6.00(m，2H)，7.26-7.29(m，1H)，7.31-7.36(m，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.47-7.52(m，2H)，7.57-7.59(m，1H)。

实施例13A

8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

在氩气下，将200g(0.72mol)来自实施例12A的3-(苄氧基)-5-溴吡啶-2-胺、590g(3.58mol)2-氯乙酰乙酸乙酯和436g 3A分子筛悬浮于6L乙醇中，并将悬浮液在回流下搅拌72h。将反应混合物经硅胶过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚∶乙酸乙酯9∶1，然后为6∶4)纯化，并浓缩产物级分。得到221g(理论值的79％)标题化合物。

LC-MS(方法16)：R_t＝1.31min

MS(ESpos)：m/z＝389(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.36(t，3H)，2.58(s，3H)，4.32-4.41(m，2H)，5.33(s，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.36-7.47(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，8.98(d，1H)。

实施例14A

8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

在氩气下，将105g(270mmol)来自实施例13A的8-(苄氧基)-6-溴-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯悬浮于4.2L 1，4-二噁烷中，并依次加入135.4g(539mmol，纯度50％)三甲基环硼氧烷、31.2g(27mmol)四(三苯基膦)钯(0)和78.3g(566mmol)碳酸钾，并将混合物回流搅拌8h。将反应混合物冷却至RT，并使用硅胶通过过滤从沉淀物中分离，并将滤液浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，通过硅胶色谱法(二氯甲烷：乙酸乙酯＝9：1)纯化。得到74g(理论值的84.6％)目标化合物。

LC-MS(方法16)：R_t＝1.06min

MS(ESpos)：m/z＝325(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.35(t，3H)，2.34(br.s，3H)，2.56(s，3H)，4.31-4.38(m，2H)，5.28(br.s，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.49-7.54(m，2H)，8.68-8.70(m，1H)。

实施例15A

8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-甲酸乙酯

首先，在氩气下将74g(228mmol)来自实施例14A的8-(苄氧基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯加入至1254ml二氯甲烷和251ml乙醇中，并加入20.1g负载于活性炭上的钯(用水湿润，50％)。将反应混合物在RT和标准压力下氢化过夜。将反应混合物经硅胶过滤并浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化。得到50.4g(理论值的94％)目标化合物。

DCI-MS：(Method 13)(ESpos)：m/z＝235.2(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.35(t，3H)，2.27(s，3H)，2.58(s，3H)，4.30-4.38(m，2H)，6.65(d，1H)，8.59(s，1H)，10.57(br.s，IH)。

实施例16A

2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

首先，将3.00g(12.81mmol)来自实施例15A的8-羟基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯、3.27g(14.1mmol)2-(溴甲基)-1，3，4-三氟苯和9.18g(28.17mmol)碳酸铯加入183ml的干燥DMF中，并在油浴中，在60℃下将混合物加热30min。然后加入约1.8L水，并将混合物搅拌30min。将固体滤出，用水洗涤并减压干燥。得到5.07g标题化合物(理论值的99％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.14min

MS(ESpos)：m/z＝379(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.35(t，3H)，2.36(s，3H)；2.55(s，3H；与DMSO信号重叠)，4.36(q，2H)，5.35(s，2H)，7.09(s，1H)，7.22-7.32(m，1H)，7.60-7.73(m，1H)，8.72(s，1H)。

实施例17A

2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸

将5.07g(12.87mmol)实施例16A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯溶于275ml THF/甲醇(5/1)中，加入64.4ml 1N氢氧化锂水溶液，并将混合物在40℃下搅拌3.5h。使用6N盐酸水溶液将反应调至pH为约4，然后浓缩。将所得固体滤出，用水洗涤并减压干燥。得到4.77g(理论值的98％，纯度约93％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.72min

MS(ESpos)：m/z＝351(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.37(s，3H)，2.54(s，3H；与DMSO信号重叠)，5.36(s，2H)，7.11(s，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.61-7.73(m，1H)，8.78(s，1H)，13.10(br.s，1H)。

实施例18A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

将12g 3-[(2，6-二氟苄基)氧基]吡啶-2-胺(实施例1A，50.8mmol，1当量)和8g 1-氯丙酮(86.4mmol，1.7当量)于90ml乙醇中的溶液在80℃下搅拌过夜。加入硅胶，并将反应混合物浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相混合物二氯甲烷/乙醇＝5∶1)纯化。然后将所得的产物混合物通过硅胶色谱法(流动相混合物二氯甲烷/乙醇/二乙胺＝50∶1∶0.1、40∶1∶0.5、30∶1∶0.5)纯化。得到6.3g(理论值的45％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.58min

MS(ESpos)：m/z＝274(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.27(s，3H)，5.27(s，2H)，6.69-6.80(m，2H)，7.23(s，2H)，7.51-7.62(m，1H)，7.65(s，1H)，8.03-8.12(m，1H)

实施例19A

3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

首先，将193g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例18A，0.7mmol，1当量)加入2.2L乙醇中，并加入150.3g N-溴代琥珀酰亚胺(0.8mmol，1.2当量)。在RT下1.5h后，将混合物在RT下减压浓缩。然后将残余物用乙酸乙酯稀释，并将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相混合物环己烷/乙酸乙酯＝98∶2、96∶4、92∶8、9∶1、8∶2和7∶3)纯化。将所得的产物在600ml乙酸乙酯中搅拌并倒出。将残余物减压干燥。得到23.4g(理论值的9％)标题化合物。

将滤液减压浓缩，并将残余物在100ml乙酸乙酯中搅拌。将乙酸乙酯相倒出并将残余物减压浓缩。得到另外的6.1g(理论值的2.3％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.90min

MS(ESpos)：m/z＝353(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.27(s，3H)，5.27(s，2H)，6.70-6.80(m，2H)，7.23(t，2H)，7.52-7.62(m，1H)，7.65(s，1H)，8.09(d，1H)。

实施例20A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

首先，将10.0g(30.09mmol)来自实施例11A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸加入228ml二噁烷中，加入25.1ml 6N盐酸水溶液，并将混合物在100℃下搅拌2h。冷却后，将二噁烷减压除去，并用2N氢氧化钠水溶液将含水残余物调节至pH 8。将所得固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到8.97g目标化合物(理论值的97％，纯度94％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.70min

MS(ESpos)：m/z＝289(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.22-2.30(m，6H)；5.27(s，2H)；6.67(s，1H)；7.21(t，2H)；7.53-7.63(m，2H)；7.89(s，1H)。

实施例21A

3-溴-8-[(2，6--二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

首先，在氩气下并隔离光线，将3.865g(13.41mmol)来自实施例20A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶加入42ml乙醇中，加入2.625g(14.75mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，并将混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩。将残余物在约100ml水中搅拌，并随后将所得悬浮液在RT下搅拌30min。将形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到4.48g目标化合物(理论值的91％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.93min

MS(ESpos)：m/z＝267(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.28(s，3H)，2.33(s，3H)；5.30(s，2H)；6.89(s，1H)；7.22(t，2H)；7.53-7.63(m，1H)；7.75(s，1H)。

实施例22A

2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶

首先，将6.48g(18.50mmol)来自实施例17A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸加入140ml二噁烷中，加入15.4ml 6N盐酸水溶液，并将混合物在100℃下搅拌4h。冷却后，减压除去二噁烷，并使用1N氢氧化钠水溶液将含水残余物调节至pH为8。将所形成的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到5.57g目标化合物(理论值的96％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.65min

MS(ESpos)：m/z＝307(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.20-2.29(m，6H)，5.29(s，2H)，6.69(s，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.57(s，1H)，7.60-7.73(m，1H)，7.91(s，1H)。

实施例23A

3-溴-2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶

在氩气并隔离光线下，首先将2.28g(7.45mmol)来自实施例22A的2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶加入至23.4ml乙醇中，加入1.46g(8.20mmol)N-溴代琥珀酰亚胺，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将反应混合物减压浓缩。将残余物与200ml水一同搅拌，然后将所得的悬浮液在RT下搅拌2h。将所形成的沉淀物滤出，用水洗涤并在高真空下干燥。得到2.47g目标化合物(理论值的86％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.97min

MS(ESpos)：m/z＝385(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.28(s，3H)，2.33(s，3H)；5.32(s，2H)；6.87(s，1H)；7.24-7.33(m，1H)；7.62-7.73(m，1H)；7.76(s，1H)

实施例24A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺

在氩气下，首先将5g 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸(实施例3A，15.7mmol，1当量)加入300ml二氯甲烷中，在RT下依次加入4.5g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.6mmol，1.5当量)和3.6g 1-羟基-1H-苯并三唑水合物(HOBT，23.6mmol，1.5当量)，并将混合物在RT下搅拌10min。然后加入4.2g氯化铵(78.5mmol，5当量)和19.2ml N，N-二异丙基乙胺(109.9mmol，7当量)，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物通过旋转蒸发浓缩，将二氯甲烷加入残余物中，将混合物过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，并将产物减压干燥过夜。得到5.38g(理论值的108％)标题化合物，其无需纯化而进一步反应。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.65min

MS(ESpos)：m/z＝318.2(M+H)⁺。

实施例25A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

首先将912mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺(实施例24A，2.9mmol，1当量)加入13ml THF中，并加入0.6ml吡啶(7.4mmol，2.56当量)。然后，滴加1.04ml(7.4mmol，2.56当量)三氟乙酸酐，并将混合物在RT下搅拌过夜。随后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用1N盐酸水溶液洗涤一次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，经硫酸钠干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物减压干燥过夜。得到787mg(理论值的91％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.97min

MS(ESpos)：m/z＝300.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.44(s，3H)，5.33(s，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.18-7.28(m，3H)，7.54-7.64(m，1H)，8.22(d，1H)。

实施例26A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲脒

在氩气下，首先，将135mg(2.5mmol，2.52当量)氯化铵加入3.9ml甲苯中，并将混合物冷却至0℃。在此温度下，加入1.26ml 2M三甲基铝的甲苯溶液(2.5mmol，2.52当量)，并将溶液在RT下搅拌2h。在另一个烧瓶中，首先将300mg 8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈(实施例25A，1.0mmol，1当量)加入3.3ml甲苯中，在室温下加入2ml预先制备的溶液，将混合物在110℃下搅拌1h。该过程重复四次。然后将混合物冷却，在室温下加入硅胶和1∶1的二氯甲烷/甲醇的混合物，并将混合物在RT下搅拌30min。硅胶经玻璃料过滤。将硅胶用甲醇洗涤，并将滤液减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相：二氯甲烷；二氯甲烷∶甲醇＝10∶2)纯化。得到137.5mg(理论值的43％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.51min

MS(ESpos)：m/z＝317.1(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.46(s，3H)，5.32(s，2H)，7.04(t，1H)，7.14(d，1H)，7.24(t，2H)，7.53-7.66(m，1H)，8.17(d，1H)，9.31(d，3H)。

实施例27A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲脒

将50.0g(148.9mmol)来自实施例25A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈悬浮于乙醇(1.5L)中，加入51.75g(744.6mmol)盐酸羟胺和103.0ml(744.6mmol)三乙胺，并将混合物在RT下搅拌过夜。然后将混合物减压浓缩，加入水(2.0L)和乙醇(100ml)，并将混合物搅拌1h。将形成的固体滤出，用水洗涤并在高真空下干燥过夜。得到38.5g(理论值的78％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.56min

MS(ESpos)：m/z＝333.2(M+H)⁺

实施例28A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲脒盐酸盐

首先，将37.5g(98.4mmol，纯度87％)来自实施例27A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-N-羟基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲脒加入乙酸(1.0L)中，并加入11.14ml(118.08mmol)乙酸酐。然后加入7.5g钯/碳(10％，湿润的)，并将混合物在大气压下氢化16h。将混合物经由膨润土过滤，并用乙醇洗涤。浓缩后，向残余物中加入三次甲苯，每次加入500ml，并将混合物减压浓缩。将残余物与200ml乙酸乙酯一同搅拌，过滤并在高真空下干燥。得到22.0g(理论值的59％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.51min

MS(ESpos)：m/z＝317.2(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.82(s，3H)，2.46(s，3H)，5.31(s，2H)，6.93(t，1H)，7.01(d，1H)，7.21-7.25(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，8.55(br d，1H)。

实施例29A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺

首先，将7.0g(21.07mmol)来自实施例11A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸加入至403ml二氯甲烷中，加入6.06g(31.60mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和4.27g(31.60mmol)1-羟基-1H-苯并三唑水合物，并将混合物在室温下搅拌10min。随后，加入5.63g(105.32mmol)氯化铵和25.68ml(147.5mmol)N，N-二异丙基乙胺，并将混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应混合物中，并滤出存在的固体，然后在50℃下与水一同搅拌30min，再次过滤并用水洗涤。得到4.59g(理论值的65％)标题化合物。将合并的滤液级分(二氯甲烷/水)分离成各相。将二氯甲烷相分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物与少量乙腈一同搅拌并过滤。得到额外的1.29g(理论值的17％；纯度93％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.64min

MS(ESpos)：m/z＝332(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.31(s，3H)，2.50(s，3H；隐藏在DMSO信号下)，5.28(s，2H)，6.92(s，1H)，7.22(t，2H)，7.35(br.s，2H)，7.53-7.63(m，1H)；8.62(s，1H)。

实施例30A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈

首先，将5.7g(17.20mmol)来自实施例29A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酰胺加入至77ml THF中，并加入3.56ml(44.0mmol)吡啶。然后，在RT下，滴加6.22ml(44.0mmol)三氟乙酸酐，并将反应混合物在RT下搅拌3h。反应结束后，将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，用1N盐酸水溶液洗涤一次以及用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥并减压干燥。将残余物减压干燥过夜。得到5.47g(理论值的90％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.12min

MS(ESpos)：m/z＝314(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，5.31(s，2H)，7.12(s，1H)，7.23(t，2H)，7.54-7.63(m，1H)，8.09(s，1H)。

实施例31A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲脒

类似于实施例26A，使5.47g(17.46mmol)来自实施例30A的8-[(2，6--二-氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲腈反应。得到1.28g(理论值的22％)标题化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.60min

MS(ESpos)：m/z＝331.3(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝2.35(s，3H)，2.43(s，3H)，5.31(s，2H)，7.06(s，1H)，7.24(t，2H)，7.54-7.65(m，1H)，8.02(s，1H)，9.25(br.s，3H)。

实施例32A

2-甲基-2-硝基丙基三氟甲磺酸酯

首先，将1.0g(8.40mmol)2-甲基-2-硝基丙-1-醇加入20ml二氯甲烷中，加入1.0ml(12.59mmol)吡啶，将混合物冷却至0℃，并缓慢地加入1.85ml(10.91mmol)三氟甲磺酸酐。然后将混合物在0℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(环己烷/乙酸乙酯7/3，染色剂：高锰酸钾染色剂)监测。将反应溶液分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤一次。将有机相用硫酸钠干燥并过滤，并将滤液浓缩。得到2.18g目标化合物(理论值的99％)。目标化合物储存在-18℃，并且无需进一步纯化即可使用。

MS(方法13)：

MS(ESpos)：m/z＝269(M+NH₄)⁺

¹H NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝1.64(s，6H)，5.13(s，2H)。

实施例33A

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-3-(2，5-二氟吡啶-4-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

在氩气下，依次将541mg(3.40mmol)(2，5-二氟吡啶-4-基)硼酸、867mg(4.09mmol)磷酸钾和70mg(0.14mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入到500mg(1.36mmol)3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例21A)于9.6ml乙醇、4.8ml水和4.8ml甲苯的混合物中。将悬浮液用氩气脱气，然后在120℃下搅拌30min。反应结束后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过硅胶色谱法(流动相梯度∶二氯甲烷至二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/3/1)纯化。得到382mg目标化合物(理论值的68％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.86min

MS(ESpos)：m/z＝402(M+H)⁺

实施例34A

6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮

首先，将800mg(2.27mmol)来自实施例28A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲脒盐酸盐加入16ml二氯甲烷中，并加入0.63ml(4.25mmol)1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1.09g(4.25mmol)二苯基亚胺二碳酸酯。将混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液用二氯甲烷稀释并用水萃取两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(流动相梯度∶二氯甲烷/甲醇＝60/1至二氯甲烷/甲醇＝20/1至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化。得到418mg目标化合物(理论值的39％，纯度81％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.65min

MS(ESpos)：m/z＝386(M+H)⁺

实施例35A

3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-[(2，6--二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

将418mg(0.88mmol，纯度81％)来自实施例34A的6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4(1H，3H)-二酮悬浮于3.6ml(38.24mmol)磷酰氯中，然后将混合物在120℃下搅拌过夜。为了后处理，将约50ml水加热至60℃。小心地，在剧烈搅拌下，滴加温热的反应溶液，并将混合物搅拌1h。然后将该悬浮液冷却至RT，并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并通过硅胶色谱法(流动相梯度∶环己烷/乙酸乙酯＝10/1至环己烷/乙酸乙酯＝5/1至环己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化。得到120mg目标化合物(理论值的30％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.30min

MS(ESpos)：m/z＝422(M+H)⁺

实施例36A

ent-{1-[(4-氯-6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)

首先，将40mg(0.09mmol)来自实施例35A的3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶加入0.35ml NMP中。在RT下，加入28mg(0.09mmol)ent-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B；WO2014/068099中的实施例409A)，并将混合物在室温下搅拌4h。随后，加入50μl NMP和14mg(0.045mmol)ent-(1-氨基-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基)氨基甲酸苄酯(对映异构体B)，并在室温下继续搅拌3.5h。将反应溶液用乙腈稀释，加入水/TFA，并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少许甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到54mg目标化合物(理论值的71％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.30min

MS(ESpos)：m/z＝690.5(M+H)⁺

实施例37A

3-溴-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

将524mg(6.24mmol)碳酸氢钠加入600mg(2.08mmol)来自实施例6A的8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸于8.3ml DMF的溶液中。在RT下，使用注射泵非常缓慢地[2.6ml/h]滴加389mg(2.19mmol)N-溴代琥珀酰亚胺于5.53ml DMF的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷再萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物与水一同搅拌，将所得固体滤出，并在高真空下干燥。分离出515mg标题化合物(理论值的71％，纯度93％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.92min

MS(ESpos)：m/z＝323(M+H)⁺

实施例38A

5-氯-2-硝基吡啶-3-醇

在冰冷却下，将30g 5-氯吡啶-3-醇(232mmol，1当量)溶于228ml浓硫酸中，并在0℃下缓慢加入24ml浓硝酸。将反应升温至室温并搅拌过夜。将混合物搅拌成冰/水混合物并搅拌30min。将固体滤出，用冷水洗涤并风干。得到33g(理论值的82％)标题化合物，其无需进一步纯化即可用于后续反应。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.60min

MS(ESneg)：m/z＝172.9/174.9(M-H)^-

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝7.71(d，1H)；8.10(d，1H)；12.14(br.1H)。

实施例39A

5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基吡啶

首先，将20.0g(114.6mmol)来自实施例38A的5-氯-2-硝基吡啶-3-醇和56.0g(171.9mmol)碳酸铯加入至319ml DMF中。加入17.51g(120.3mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶(市售的；另外记载于K.Weidmann et al.Journal of Medicinal Chemistry 1992，35，438-450；US5593993，1997；WO2007/2181 A2，2007)，并将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入6.0g(41.2mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶，将混合物在RT下搅拌24h。随后，再加入6.0g(41.2mmol)2-(氯甲基)-3-氟吡啶和5.0g(15.3mmol)碳酸铯，并将混合物在60℃下搅拌12h。将反应混合物小心地倒入2.3L 0.5M盐酸水溶液中。将混合物各自用500ml乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用500ml饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并减压浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度：9/1至7/3)纯化。得到29.8g(理论值的92％)目标化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.94min.

MS(ESIpos)：m/z＝284(M+H)⁺.

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝5.59(d，2H)，7.53-7.60(m，1H)，7.80-7.87(m，1H)，8.26(d，1H)，8.40-8.47(m，2H)。

实施例40A

5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺

在氩气下，首先将29.8g(105.1mmol)来自实施例39A的5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-硝基吡啶加入317ml乙醇中。加入18.2g(325.7mmol)铁粉，并将反应混合物加热回流。缓慢滴加80.4ml conc.盐酸水溶液，并将混合物再回流加热6h。将反应混合物用33％浓度的氨溶液调至碱性，然后减压浓缩。通过硅胶色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇梯度95/5至90/10)纯化，得到25.0g(理论值的94％)目标化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.70min

MS(ESIpos)：m/z＝254(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝5.27(d，2H)，5.87(br.s，2H)，7.32-7.35(m，1H)，7.51-7.58(m，2H)，7.77-7.85(m，1H)，7.45-7.50(m，1H)。

实施例41A

6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯

将3.00g(11.83mmol)来自实施例40A的5-氯-3-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]吡啶-2-胺和9.73g(59.13mmol)2-氯-3-氧代丁酸乙酯溶于72ml乙醇中，并与4.5g分子筛一同回流搅拌6天。将混合物冷却并过滤，并将滤液减压浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(流动相：环己烷/乙酸乙酯梯度4/1至2/1)纯化。得到2.0g(理论值的46％)目标化合物。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.07min

MS(ESIpos)：m/z＝364(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝1.36(t，3H)，2.56(s，3H；与溶剂峰重叠)，4.37(q，2H)，5.48(d，2H)，7.36(d，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.83-7.90(m，1H)，8.50(d，IH)，8.92(d，1H)。

实施例42A

6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸

将28.1ml(28.1mmol)1M氢氧化锂水溶液加入2.0g(5.62mmol)来自实施例41A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯于110ml THF/甲醇(5/1)的溶液中，并将混合物在40℃下搅拌2.5h。使用6N盐酸水溶液将已冷却至RT的反应混合物调节至约pH 4，将溶剂浓缩至其原始体积的一半，并将沉淀固体抽滤出并减压干燥。得到1.9g(理论值的102％)目标化合物(其中一些可能为盐酸盐)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.65min

MS(ESIpos)：m/z＝336(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)：δ＝5.43-5.51(m，2H)，7.32(d，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.83-7.91(m，1H)，8.48-8.54(m，1H)，8.96-9.00(m，1H)，13.36(br.s，1H)，[其他信号在溶剂峰下]。

实施例43A

3-溴-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

将150mg(1.79mmol)碳酸氢钠加入200mg(0.60mmol)来自实施例42A的6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸于2.4ml DMF的溶液中。在RT下，使用注射泵非常缓慢地[2.6ml/h]滴加111mg(0.63mmol)N-溴代琥珀酰亚胺于1.6mlDMF的溶液。将反应溶液用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物与水一同搅拌，将所得固体滤出，并在高真空下干燥。分离出156mg标题化合物(理论值的71％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.95min

MS(ESpos)：m/z＝370(M+H)⁺

工作实施例：

实施例1

N-苄基-5-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}吡啶-2-胺

将35mg(0.10mmol)3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例19A)、5.8mg(0.005mmol)四(三苯基膦)钯(0)、22mg(0.20mmol)碳酸钠和0.2ml水加入31mg(0.10mmol)N-苄基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺于0.6ml 1，4-二噁烷的溶液中，并将混合物在85℃下振荡过夜。反应结束后，过滤反应溶液，减压除去1，4-二噁烷，并将残余物溶于少量DMSO中并通过制备型HPLC(方法11)纯化。得到0.7mg(理论值的2％)标题化合物。

LC-MS(方法12)：R_t＝0.89min

MS(ESpos)：m/z＝457.3(M+H)⁺

类似于实施例1，表1中所示的实施例化合物通过将3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例19A)与合适的硼酸或硼酸酯[4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷基＝硼酸频哪醇酯]反应来制备。

表1：

[1]类似于ASTRAZENECA，专利：WO2007/86800A1，2007，由5-溴-N-(2-甲氧基乙基)吡啶-2-胺制备。

[2]类似于Majo，Vattoly J.；Prabhakaran，Jaya；Mann，J.John；Kumar，J.S.Dileep，Advanced Synthesis and Catalysis，2003，vol.345，第620-624页，由5-溴-N-乙基-N-甲基吡啶-2-胺制备。

[3]类似于XCOVERY，INC.专利：WO2008/88881 A1，2008，由4-(5-溴吡啶-2-基)-2，6-二甲基吗啉制备。

[4]类似于BioMarin IGA，Ltd.；Wren，Stephen Paul；Wynne，Graham Michael；Lecci，Cristina；Wilson，Francis Xavier；Davis，Paul James；专利：WO2010/57833 A1，2010，由5-溴-N-苯基吡啶-2-胺制备。

实施例6

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-3-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]咪唑并[1，2-a]吡啶

首先，将125mg(0.35mmol)3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例19A)、118mg(0.39mmol)2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶和119mg(1.42mmol)碳酸氢钠与14mg(0.02mmol)1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁钯(II)/二氯甲烷络合物一同加入，并加入脱气的1，2-二甲氧基乙烷与水的3∶1混合物。将混合物在80℃下搅拌过夜。将反应溶液用乙腈/水稀释，通过微孔过滤器过滤并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将水相用二氯甲烷萃取两次以上。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩并冻干。得到77mg目标化合物(理论值的48％)。

LC-MS(方法16)：R_t＝0.46min

MS(ESpos)：m/z＝451(M+H)⁺

实施例7

6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2，4-二胺

在氩气下，首先，将43mg(0.31mmol)亚氨基二碳酰亚胺二酰胺盐酸盐[双胍盐酸盐]加入0.93ml abs.甲醇中，加入148mg(0.16ml，0.69mmol)甲醇钠(25％的甲醇溶液)，并将混合物在50℃下搅拌30min。随后，加入75mg(0.21mmol)来自实施例10A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中，将形成的固体滤出并干燥。将粗产物溶于乙腈/水/TFA中，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将含产物的级分浓缩，溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水相用添加少量甲醇的二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并过滤，浓缩滤液，将残余物与水一同搅拌。将沉淀物滤出并在高真空下干燥。得到6.3mg目标化合物(理论值的7.6％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.73min

MS(ESpos)：m/z＝398(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝2.38(s，3H)，2.73(s，3H)，5.29(s，2H)，6.72(br.s，4H)，6.92(s，1H)，7.22(t，2H)，7.54-7.64(m，1H)，9.60(s，1H)。

实施例8

6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N，N-二甲基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺

在氩气下，首先，将103mg(0.62mmol)N，N-二甲基亚氨基二碳酰亚胺二酰胺盐酸盐[二甲双胍盐酸盐]加入1.87ml abs.甲醇中，加入297mg(0.31ml，1.38mmol)甲醇钠(25％的甲醇溶液)，并将混合物在50℃下搅拌30min。随后，加入150mg(0.42mmol)来自实施例10A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中，将形成的固体抽滤出并干燥。将粗产物溶于乙腈/水/TFA中，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将粗产物再通过硅胶色谱法(流动相∶环己烷/乙酸乙酯∶2/1然后为1/1)纯化。得到31mg目标化合物(理论值的16％，纯度92％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.85min

MS(ESpos)：m/z＝426(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝2.37(s，3H)，2.72(s，3H)，3.05-3.20(m，6H)，5.29(s，2H)，6.78-7.09(m，3H)，7.22(t，2H)，7.54-7.64(m，1H)，9.62(s，1H)。

实施例9

6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N-丙基-1，3，5-三嗪-2，4-二胺

在氩气下，首先，将89mg(0.62mmol)1-氨基(丙基氨基)亚甲基]胍加入1.87mlabs.甲醇中，加入297mg(0.31ml，1.38mmol)甲醇钠(25％的甲醇溶液)，并将混合物在50℃下搅拌30min。随后，加入150mg(0.42mmol)来自实施例10A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯，并将混合物在回流下搅拌过夜。冷却后，将反应混合物倒入水中，将形成的固体抽滤出并干燥。将粗产物溶于乙腈/水/TFA中，并通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将粗产物再次通过硅胶色谱法(流动相∶环己烷/乙酸乙酯∶2/1然后为1/1)纯化。得到36mg目标化合物(理论值的18％，纯度93％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.87min

MS(ESpos)：m/z＝440(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝0.91(t，3H)，1.49-1.63(2H)，2.38(s，3H)，2.72(s，3H)，3.20-3.32(m，2H)，5.30(s，2H)，6.60-6.90(m，2H)，6.91-6.98(m，1H)，7.20-7.32(m，2H)，7.55-7.63(m，1H)，9.58-9.64(m，1H)。

实施例10

N¹-(4-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-5-氟吡啶-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺

首先，将30mg(0.072mmol)来自实施例33A的8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-3-(2，5-二氟吡啶-4-基)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶加入0.27ml NMP中。在室温下，加入32mg(0.36mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并在油浴中在密闭容器中在150℃下将混合物搅拌2h。再加入13mg(0.15mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并在微波中在密闭容器中在150℃下将混合物搅拌3小时。再加入19mg(0.22mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺，并在微波中在密闭容器中在150℃下将混合物搅拌3小时。加入0.27ml NMP，将混合物在微波中在180℃下搅拌5小时。将反应溶液用乙腈/水稀释，加入TFA，并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到9mg目标化合物(理论值的27％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.64min

MS(ESpos)：m/z＝470(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝1.05(s，6H)，1.75(br.s，2H)，2.24-2.29(m，6H)，3.18(d，2H)，5.30(s，2H)，6.53(t，1H)，6.68(d，1H)，6.84(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.55-7.65(m，2H)，8.08(s，1H)。

实施例11

N¹-(4-氯-6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2-基)-2-甲基丙烷-1，2-二胺

首先将25mg(0.058mmol)来自实施例35A的3-(4，6-二氯-1，3，5-三嗪-2-基)-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶加入0.22ml NMP中。在室温下，加入5.2mg(0.058mmol)2-甲基丙烷-1，2-二胺并将混合物在密闭容器中在RT下搅拌1.5h。将反应溶液用乙腈/水稀释，加入TFA，并将混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩，溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。得到15mg目标化合物(理论值的55％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.70min

MS(ESpos)：m/z＝474(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝1.07(s，6H)，1.69(br.s，2H)，2.73-2.77(m，3H)，3.23-3.40(m，2H；与溶剂峰重叠)，5.33(s，2H)，7.05-7.28(m，4H)，7.55-7.64(m，1H)，8.48(br.s，1H)，9.48和9.68(各自为d，一起为1H)。

实施例12

ent-N¹-(4-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2-基)-5，5，5-三氟-2-甲基戊烷-1，2-二胺(对映异构体B)

将54mg(0.07mmol)来自实施例36A的ent-{1-[(4-氯-6-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]-5，5，5-三氟-2-甲基戊-2-基}氨基甲酸苄酯三氟乙酸盐(对映异构体B)溶于1.7ml乙醇中，并加入5μl(0.07mmol)三氟乙酸。在氩气下，加入2mg钯/活性炭(10％)。将反应混合物在RT下标准压力下氢化4.5h。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙醇充分洗涤并用旋转蒸发仪浓缩。将残余物再次溶于1.7ml乙醇中，在氩气下加入5μl(0.07mmol)三氟乙酸和2mg钯/活性炭(10％)，并将混合物在标准压力下氢化1.5min。将反应混合物通过微孔过滤器过滤，用乙醇充分洗涤并用旋转蒸发仪浓缩。将残余物溶于乙腈中，加入水/TFA，将混合物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到19mg目标化合物(理论值的54％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.68min

MS(ESpos)：m/z＝522(M+H)⁺

¹H-NMR(400Mhz，DMSO-d₆)δ＝1.01(s，3H)，1.48-1.69(m，4H)，2.21-2.48(m，2H)，2.77(s，3H)，3.26-3.42(m，2H；与溶剂峰重叠)，5.33(s，2H)，7.00-7.09(m，1H)，7.10-7.16(m，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.96-8.08(m，1H)，8.58(d，1H)，9.61和9.76(各自为d，一起为1H)。

实施例13

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-3-[2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基]咪唑并[1，2-a]吡啶

在氩气下，依次将71mg(0.25mmol)1-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2-基]哌嗪、104mg(0.49mmol)磷酸钾和8mg(0.016mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.16mmol)3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例21A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气，然后在120℃下搅拌40min。反应结束后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到31mg目标化合物(理论值的41％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.54min

MS(ESpos)：m/z＝450(M+H)⁺

实施例14

8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)苯基]咪唑并[1，2-a]吡啶

在氩气下，依次将78mg(0.41mmol)[3-(吡咯烷-1-基)苯基]硼酸、104mg(0.49mmol)磷酸钾和8mg(0.016mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.16mmol)3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例21A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气，然后在120℃下搅拌30min。反应结束后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到32mg目标化合物(理论值的44％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝1.00min

MS(ESpos)：m/z＝434(M+H)⁺

¹H-NMR(500Mhz，DMSO-d₆)δ＝1.93-2.02(m，4H)，2.24(s，3H)，2.37(s，3H)，3.23-3.32(m，4H；与溶剂峰重叠)，5.29(s，2H)，6.54(s，1H)，6.62(d，1H)，6.66(d，1H)，6.72(s，1H)，7.19-7.28(m，2H)，7.32(t，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.71(s，1H)。

实施例15

N-(3-{8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺

在氩气下，依次将44mg(0.25mmol)(3-乙酰胺基苯基)硼酸、104mg(0.49mmol)磷酸钾和8mg(0.016mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.16mmol)3-溴-8-[(2，6-二氟苄基)氧基]-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例21A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气，然后在120℃下搅拌30min。反应结束后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到35mg目标化合物(理论值的48％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.76min

MS(ESpos)：m/z＝422(M+H)⁺

实施例16

2，6-二甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基]-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶三氟乙酸盐

首先，将80mg(0.26mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例22A)、39mg(0.21mmol)2-氯-4-(吡咯烷-1-基)嘧啶和26mg(0.26mmol)乙酸钾加入0.5ml NMP中。将氩气通过反应混合物持续5min。然后加入15mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在微波中在150℃下搅拌12h。将混合物再次用氩气充气，加入15mg(0.01mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在微波中在150℃下搅拌4.5h。将反应混合物冷却，加入水/TFA，并将产物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。得到5.5mg目标化合物(理论值的3.4％，纯度92％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.98min

MS(ESpos)：m/z＝454(M+H)⁺

实施例17

2-{2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}-N，N-二甲基嘧啶-4-胺

首先将140mg(0.46mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例22A)、58mg(0.37mmol)2-氯-N，N-二甲基嘧啶-4-胺和45mg(0.46mmol)乙酸钾加入0.7ml NMP中。将氩气通过反应混合物持续5min。然后加入26mg(0.46mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在微波中在150℃下搅拌12h。将反应混合物冷却，加入水/TFA，并将产物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过硅胶色谱法(流动相：二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝10/1/2)再纯化。得到1 mg目标化合物(理论值的0.3％，纯度55％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.75min

MS(ESpos)：m/z＝428(M+H)⁺

实施例18

N-苄基-2-{2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}嘧啶-4-胺

首先将100mg(0.33mmol)2，6-二甲基-8-[(2，3，6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例22A)、57mg(0.26mmol)N-苄基-2-氯嘧啶-4-胺和32mg(0.33mmol)乙酸钾加入0.95ml NMP中。将氩气通过反应混合物持续5min。然后加入38mg(0.03mmol)四(三苯基膦)钯(0)，并将混合物在微波中在150℃下搅拌8h。将反应混合物冷却，加入乙腈/水/TFA，并将产物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯＝10/1/2)再纯化。将产物级分浓缩并通过制备型HPLC(Kinetix，5μ，C18柱，流动相：添加0.2％TFA的乙腈/水(50/50))再纯化。得到1.5mg目标化合物(理论值的0.6％，纯度60％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.92min

MS(ESpos)：m/z＝490(M+H)⁺

实施例19

N-{3-[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]苯基}乙酰胺

在氩气下，依次将46mg(0.26mmol)(3-乙酰胺基苯基)硼酸、110mg(0.52mmol)磷酸钾和9mg(0.017mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至60mg(0.17mmol；纯度93％)3-溴-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例37A)于1.2ml乙醇、0.6ml水和0.6ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气，然后在120℃下搅拌30min。反应结束后，将反应混合物浓缩，将残余物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩并在高真空下干燥。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分合并并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和少量甲醇中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将产物级分再次通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化。得到34mg目标化合物(理论值的51％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.78min

MS(ESpos)：m/z＝378(M+H)⁺

实施例20

N-(3-{6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}苯基)乙酰胺

在氩气下，依次将17mg(0.09mmol)(3-乙酰胺基苯基)硼酸、65mg(0.31mmol)磷酸钾和5.2mg(0.01mmol)双(三叔丁基膦)钯(0)加入至40mg(0.10mmol)3-溴-6-氯-8-[(3-氟吡啶-2-基)甲氧基]-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例43A)于0.75ml乙醇、0.37ml水和0.37ml甲苯的混合物的溶液中。将悬浮液用氩气脱气，然后在100℃下搅拌30min。反应结束后，将反应混合物溶于乙酸乙酯/水中并萃取。将水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并通过旋转蒸发浓缩。将残余物通过制备型HPLC(RP18柱，流动相：添加0.1％TFA的乙腈/水梯度)纯化。将产物级分浓缩并通过薄层色谱法(流动相∶二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化。将产物级分溶于二氯甲烷中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次。将合并的水相用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到3mg目标化合物(理论值的6％)。

LC-MS(方法1)：R_t＝0.71min

MS(ESpos)：m/z＝425(M+H)⁺

B.药理学功效的评估

使用以下缩写：

ATP 三磷酸腺苷

Brij35 聚氧乙烯(23)月桂基醚

BSA 牛血清白蛋白

DTT 二硫苏糖醇

TEA 三乙醇胺

本发明化合物的药理学作用可在以下分析中证明：

B-1.利用PPi检测测量sGC酶活性

可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)在受到刺激时将GTP转化成cGMP和焦磷酸盐(PPi)。PPi利用WO2008/061626中所记载的方法来检测。在该分析中产生的信号随反应进行而增强，并充当sGC酶活性的量度。利用PPi参考曲线，该酶可以已知方式进行表征，例如在转化率、可刺激性或米氏(Michaelis)常数方面。

试验的实施

为了进行该试验，首先将29μl酶溶液(0-10nM可溶性鸟苷酸环化酶(根据et al.，Journal of Molecular Medicine 77(1999)14-23制备)，在50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij35，pH7.5)加入微孔板(microplate)中，并加入1μl刺激剂溶液(0-10μM 3-吗啉代斯德酮亚胺(3-morpholinosydnonimine)，SIN-1，Merck，于DMSO中)。将微孔板在RT下培育10min。然后，加入20μl检测混合物(1.2nM萤火虫荧光素酶(Photinus pyralis luciferase，Promega)、29μM脱氢荧光素(根据Bitler&McElroy，Arch.Biochem.Biophys.72(1957)358制备)、122μM荧光素(Promega)、153μMATP(Sigma)和0.4mMDTT(Sigma)于50mMTEA中、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij35中，pH7.5)。酶反应通过加入20μl底物溶液(1.25mM 5’-三磷酸鸟苷(Sigma)于50mM TEA中、2mM氯化镁、0.1％BSA(级分V)、0.005％Brij 35，pH7.5)而引发，并在光度计中进行连续分析。

B-2.对重组鸟苷酸环化酶报告细胞系的作用

本发明化合物的细胞活性使用重组鸟苷酸环化酶报告细胞系来测定，如在F.Wunder et al.，Anal.Biochem.339，104-112(2005)中所记载的。

本发明化合物的代表性的MEC值(MEC＝最低有效浓度)示于下表中(在某些情况下为各测定结果的平均值)：

表A：

B-3.体外血管舒张作用

通过击打颈部使兔子昏倒并放血。取出主动脉，除去粘附组织，并分成宽度为1.5mm的环，在预应力下，将这些环单独置于装有37℃的喷射卡波金(carbogen)的克雷布斯-汉斯莱特(Krebs-Henseleit)溶液的5ml器官浴中，所述溶液具有下列组成(各自以mM计)：氯化钠：119；氯化钾：4.8；二水合氯化钙：1；七水合硫酸镁：1.4；磷酸二氢钾：1.2；碳酸氢钠：25；葡萄糖：10。收缩力用Statham UC2细胞测定，使用A/D转换器(DAS-1802HC，Keithley Instruments Munich)放大并数字化，且平行记录在线性记录仪上。为了产生收缩，将苯肾上腺素以增加浓度的方式累积添加到该浴中。在数个控制循环之后，将待研究的物质在每个进一步运行中每次均以增加剂量的方式加入，并将收缩幅度与前一次运行中所达到的收缩幅度进行比较。这用于计算使对照值降低50％的幅度时所需的浓度(IC₅₀值)。标准给药体积为5μl；浴溶液中的DMSO含量相当于0.1％。

B-4.麻醉大鼠的血压测量

用硫喷妥钠(100mg/kg i.p.)将体重为300-350g的雄性Wistar大鼠麻醉。在气管切开之后，将导管插入股动脉中以测量血压。将待测的物质作为溶液通过管饲法口服给药或经由股静脉在静脉内给药(Stasch et al.Br.J.Pharmacol.2002；135：344-355)。

B-5.有意识的自发性高血压大鼠的无线电遥测血压测量

将购自DATA SCIENCES INTERNATIONAL DSI，USA的市售的遥测系统用于对下述有意识的大鼠的血压测量。

该系统由3个主要部件组成：

可植入式发射器(遥测发射器)

接收器(接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)与下述部件连接；

数据采集计算机。

遥测系统使得可以连续记录有意识的动物在其平常的生境中的血压、心率和身体运动。

动物材料

这项研究在体重＞200g的成年雌性自发性高血压大鼠(SHRO kamoto)上进行。来自冈本京都医学院(Okamoto Kyoto School of Medicine)，1963的SHR/NCrl为具有极大升高的血压的雄性Wistar Kyoto大鼠和具有稍微上升的血压的雌性大鼠的杂交种，并在F13下移交给美国国立卫生研究院(U.S.National Institutes of Health)。

在发射器植入后，实验动物被单独圈养在3型Makrolon笼内。它们可以自由取用标准饲料和水。

在实验室内的昼/夜节律通过在上午6：00和下午7：00时进行室内照明而改变。

发射器植入

在首次试验使用之前至少14天，将所用的TA11PA-C40遥测发射器在无菌条件下手术植入试验动物中。以这种方式带有仪器的动物，可在伤口愈合且植入物稳定之后重复使用。

为了植入，使用戊巴比妥(Nembutal，Sanofi：50mg/kg i.p.)将禁食动物麻醉，并在它们腹部的大面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔之后，在分叉点上方沿颅骨方向将充满液体的系统的测量导管插入降主动脉中，并用组织胶(VetBonD TM，3M)固定。将发射器外壳经腹膜内固定于腹壁肌肉上，并逐层闭合伤口。

手术后给予抗生素(Tardomyocel COMP，Bayer，1ml/kg s.c.)以预防感染。

物质和溶液

除非另有说明，在每种情况下将待研究的物质通过管饲法口服给予一组动物(n＝6)。按照5ml/kg体重的给药体积，将测试物质溶解在合适的溶剂混合物中或悬浮于0.5％纤基乙酸钠(tylose)中。

将经溶剂处理的动物组用作对照。

实验步骤

将现有的遥测测量装置配置给24只动物。每个实验记录在实验编号下(V年月日)。

将在该系统中存活的带有仪器的大鼠各自配备单独的接收天线(1010接收器，DSI)。

植入的发射器可借助内置磁开关进行外部激活。在进行试验时，将它们切换到发射。所发射的信号可通过数据采集系统(Dataquest TM A.R.T.用于WINDOWS，DSI)在线检测并相应地进行处理。数据在每种情况下储存于为此目的而创建的且带有实验编号的文件中。

在标准步骤中，下列这些各自以10秒为周期测量：

收缩血压(SBP)

舒张血压(DBP)

平均动脉压(MAP)

心率(HR)

活性(ACT)。

在计算机控制下，测量结果的采集以5分钟为间隔重复进行。所获得的作为绝对值的源数据使用当前测得的大气压力(Ambient Pressure Reference Monitor；APR-1)在图中进行校正，并存储为单独的数据。其他技术细节在来自制造商公司(DSI)的大量文档中给出。

除非另有说明，在实验目的上午9：00给予测试物质。在给药后，在24小时内测量上述参数。

评估

试验结束后，所获得的各数据使用分析软件(DATAQUEST TM A.R.T.TM ANALYSIS)分类。此处，假定给药前2小时的时间为空白值，因此所选择的数据集包括从实验日上午7：00到次日上午9：00的时间段。

在预先设定的时段内通过测定平均值(15分钟平均值)使数据平滑，并将其作为文本文件转移至存储介质中。将以这种方式预分类并压缩的测量值转移到Excel模板中并制表。对于每个实验日，所得到的数据储存在带有实验编号的专用文件中。结果和测试方案储存在以通过编号分类的纸件形式的文件中。

文献：

Klaus Witte，Kai Hu，Johanna Swiatek，Claudia Müssig，Georg Ertl andLemmer：Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascularcircadian rhythms and on myocardial β-adrenergic signaling.Cardiovasc Res 47(2)：203-405，2000；Kozo Okamoto：Spontaneous hypertension in rats.Int Rev ExpPathol 7：227-270，1969；Maarten van den Buuse：Circadian Rhythms of BloodPressure，Heart Rate，and Locomotor Activity in Spontaneously Hypertensive Ratsas Measured With Radio-Telemetry.Physiology&Behavior 55(4)：783-787，1994.

B-6.静脉内和口服给药后测定药物代谢动力学参数

在雄性CD-1小鼠、雄性Wistar大鼠和雌性小猎犬中测定本发明化合物的药物代谢动力学参数。在小鼠和大鼠的情况下，静脉内给药利用物种特异性血浆/DMSO制剂进行，在狗的情况下，静脉内给药利用水/PEG400/乙醇制剂进行。在所有物种中，溶解的物质的口服给药经由管饲法，基于水/PEG400/乙醇制剂进行。在物质给药前，通过将硅导管插入右颈外静脉(Vena jugularis externa)中而使从大鼠中移出血液得以简化。试验前至少一天，使用异氟烷麻醉进行手术并给予止痛剂(阿托品/卡布洛芬(rimadyl)(3/1)0.1ml s.c.)。在包括物质给药后至少24小时至最长72小时的终端时间点的时间窗口内进行采血(通常超过10个时间点)。将血液移入肝素化管中。然后通过离心获得血浆；如果需要，将其储存于-20℃直至进一步处理。

将内标物(其也可以是化学上不相关的物质)添加到本发明化合物的样品、校准样品和合格品(qualifier)中，随后利用过量乙腈使蛋白质沉淀。加入与LC条件相匹配的缓冲溶液，随后涡旋，然后在1000g下离心。上清液通过LC-MS/MS使用C18反相柱和可变的流动相混合物进行分析。通过来自特异性选择的离子监测试验的提取离子色谱图中的峰高或峰面积对物质进行量化。

通过经验证的药物代谢动力学计算程序，使用所测得的血浆浓度/时间曲线图来计算药物代谢动力学参数，例如AUC、C_max、t_1/2(最终半衰期)、F(生物利用度)、MRT(平均停留时间)和CL(清除率)。

由于物质量化在血浆中进行，因此必须测定物质的血液/血浆分布，以能够相应地调整药物代谢动力学参数。为此，将限定量的物质在所述物种的肝素化全血中，在摇摆辊式混合机中培育20min。在1000g下离心后，(通过LC-MS/MS；参见上文)测量血浆浓度并通过计算C_血液/C_血浆值之比来确定。

B-7.代谢研究

为了测定本发明化合物的代谢状况，将它们用来自各动物物种(例如大鼠、狗)以及人类来源的重组人细胞色素P450(CYP)酶、肝微粒体或原发性新鲜肝细胞进行培育，以获得并比较关于尽可能完整的肝I期和肝II期代谢的信息和关于参与代谢的酶的信息。

将本发明化合物以约0.1-10μM的浓度培育。为此，制备浓度为0.01-1mM的本发明化合物于乙腈中的原液，然后将其以1∶100的稀释度吸移至培育混合物中。将肝微粒体和重组酶在37℃下在含有和不含有由1mM NADP⁺、10mM 6-磷酸葡萄糖和1单位6-磷酸葡萄糖脱氢酶组成的NADPH-生成体系的50mM的pH为7.4的磷酸钾缓冲液中培育。初级肝细胞同样在37℃下于Williams E培养基的悬浮液中培育。在0-4h培育时间后，使用乙腈(最终浓度约30％)终止该培育混合物，并在约15000×g下离心出蛋白质。由此终止的样品直接分析或储存于-20℃直至分析。

通过配有紫外辐射和质谱检测的高效液相色谱(HPLC-UV-MS/MS)进行分析。为此，将培育样品的上清液用合适的C18反相柱和乙腈与10mM甲酸铵水溶液或0.05％甲酸的可变的流动相混合物进行色谱分析。与质谱数据联合的UV色谱图用于对代谢产物的识别、结构说明和定量估测，以及用于本发明化合物在培育混合物中的定量代谢降低。

B-8.Caco-2渗透性试验

测试物质的渗透性借助于Caco-2细胞系测定，所述Caco-2细胞系为已建立的用于胃肠屏障渗透性预测的体外模型(Artursson，P.and Karlsson，J.(1991).Correlationbetween oral drug absorption in humans and apparent drug permeabilitycoefficients in human intestinal epithelial(Caco-2)cells.Biochem.Biophys.175(3)，880-885)。将Caco-2细胞(ACC No.169，DSMZ，Deutsche Sammlung vonMikroorganismen und Zellkulturen，Braunschweig，Germany)接种在含有嵌入物(insert)的24孔板中，并培育14至16天。对于渗透性研究，将测试物质溶于DMSO中，并用转移缓冲液(Hanks Buffered Salt Solution，Gibco/Invitrogen，含有19.9mM葡萄糖和9.8mM HEPES)稀释至最终测试浓度。为了测定测试物质从顶端到基底外侧的渗透性(P_appA-B)，将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的顶面，并将转移缓冲液施用至基底外侧面。为了测定测试物质从基底外侧到顶端的渗透性(P_appB-A)，将包含测试物质的溶液施用至Caco-2细胞单层的基底外侧面，并将转移缓冲液施用至顶面。在实验开始时，从各个供体隔室中取出样品以确保质量平衡。在37℃下培育两小时之后，从两个隔室中取出样品。通过LC-MS/MS分析样品，并计算其表观渗透系数(P_app)。对于各细胞单层，测定荧光黄的渗透性以确保细胞层完整性。在每个测试运行中，也测定阿替洛尔(低渗透性标记物)和柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(主动外排标记物)的渗透性作为质量对照。

B-9.hERG钾电流分析

hERG(人类ether-a-go-go相关基因)钾电流对人心脏动作电位的复极化作出了重要贡献(Scheel et al.，2011)。通过药物抑制该电流在极少数情况下可导致潜在致命的心律失常，因此在药物开发的早期对其进行研究。

本文所用的功能性hERG分析基于稳定表达KCNH2(HERG)基因的重组HEK293细胞系(Zhou et al.，1998)。这些细胞在自动化系统(Patchliner^TM；Nanion，Munich，Germany)中通过“全细胞电压钳”技术(Hamill et al.，198)进行研究，所述自动化系统在室温下控制膜电压并测量hERG钾电流。PatchControlHT^TM软件(Nanion)控制Patchliner系统、数据采集和数据分析。电压通过由PatchMasterPro^TM软件控制的2个EPC-10quadro放大器(均来自：HEKA Elektronik，Lambrecht，Germany)控制。具有中等电阻的NPC-16芯片(chip)(～2MΩ；Nanion)充当电压钳实验的平面基底。

NPC-16芯片充满了细胞内和细胞外溶液(参见Himmel，2007)以及细胞悬浮液。在形成千兆欧姆密封并且建立全细胞模式(包括数个自动化质量控制步骤)之后，在-80mV钳制电位下夹住细胞膜。随后的电压钳方案改变指令电压至+20mV(保持1000ms)、-120mV(保持500ms)，并返回到-80mV钳制电压；每12s重复一次。在初始稳定阶段(约5-6分钟)之后，通过移液管将测试物质溶液以增加浓度(例如0.1、1和10μmol/l)的方式引入(每一浓度下暴露约5-6分钟)，随后进行数次清洗步骤。

通过从+20mV至-120mV的电位变化而产生的内向“尾”电流的幅度用于量化hERG钾电流，并被描述为时间的函数(IgorPro^TM Software)。将在各个时间间隔(例如在测试物质之前的稳定阶段，测试物质的第一/第二/第三浓度)结束时的电流幅度用于建立浓度/效应曲线，由此计算测试物质的半数最大抑制浓度IC₅₀。

Hamill OP，Marty A，Neher E，Sakmann B，Sigworth FJ.Improved patch-clamptechniques for high-resolution current recording from cells and cell-freemembrane patches.Pfluegers Arch 1981：391：85-100.

Himmel HM.Suitability of commonly used excipients forelectrophysiological in-vitro safety pharmacology assessment of effects onhERG potassium current and on rabbit Purkinje fiber action potential.JPharmacol Toxicol Methods 2007；56：145-158.

Scheel O，Himmel H，Rascher-Eggstein G，Knott T.Introduction of amodular automated voltage-clamp platform and its correlation with manualhuman ether-a-go-go related gene voltage-clamp data.Assay Drug Dev Technol2011：9：600-607.

Zhou ZF，Gong Q，Ye B，Fan Z，Makielski JC，Robertson GA，JanuaryCT.Properties of hERG channels stably expressed in HEK293cells studied atphysiological temperature.Biophys J 1998；74：230-241.

C.药物组合物的工作实施例

本发明的化合物可转化为如下药物制剂：

片剂：

组成：

100mg本发明化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然)、10mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(BASF，Ludwigshafen，Germany)和2mg硬脂酸镁。

片剂重量212mg。直径8mm，曲率半径12mm。

制备：

将本发明化合物、乳糖和淀粉的混合物使用5％的PVP在水中的溶液(w/w)造粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。使用常规压片机将该混合物压片(参见上述片剂规格)。用于压制的指导值为15kN的压力。

用于口服给药的悬浮剂：

组成：

1000mg本发明化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg(黄原胶，购自FMC，Pennsylvania，USA)和99g水。

10ml口服悬浮剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。

制备：

将Rhodigel悬浮于乙醇中；将本发明化合物添加到所述悬浮液中。在搅拌下加入水。将混合物搅拌约6h直至Rhodigel溶胀完成。

用于口服给药的溶液剂：

组成：

500mg本发明化合物、2.5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂相当于100mg本发明化合物的单次剂量。

制备：

在搅拌下，将本发明化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。搅拌操作持续至本发明化合物完全溶解。

静脉注射(i.v.)溶液：

将本发明化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理上可接受的溶剂(例如等渗盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中。将所得溶液无菌过滤，并分配在无菌且无热原的注射容器中。

Claims

1.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物

其中

A代表CH₂、CD₂或CH(CH₃)，

R¹代表(C₃-C₇)-环烷基、苯基或吡啶基，

并且

R³代表苯基或6元杂芳基，

其中苯基被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R⁸代表(C₁-C₆)-烷基或(C₁-C₄)-烷基羰基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环，

其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、溴、甲基和乙基，

其中6元杂芳基被-NR⁹R¹⁰最多二取代，

其中

R⁹代表氢或(C₁-C₄)-烷基，

R¹⁰代表氢、(C₁-C₆)-烷基、苯基或(C₁-C₄)-烷基羰基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成4元至6元杂环，

其中4元至6元杂环可被1或2个(C₁-C₄)-烷基取代基取代，

R⁴代表氢，

R⁶代表氢或氟；

排除以下化合物：

2.权利要求1的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中

A代表CH₂，

R¹代表环己基、苯基或吡啶基，

并且

其中吡啶基被1或2个氟取代基取代，

R²代表甲基、环丙基或三氟甲基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

或

R^9A和R^10A与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯、甲基或环丙基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

3.权利要求1或2的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中

A代表CH₂，

R¹代表环己基、苯基或吡啶基，

其中苯基被1至3个氟取代基取代，

其中吡啶基被1个氟取代基取代，

R²代表甲基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基、乙基、甲基羰基或乙基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

R⁹和R¹⁰与其连接的氮原子共同形成5元或6元杂环，

其中5元或6元杂环可被1或2个甲基取代基取代，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯、甲基或环丙基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

4.权利要求1、2或3的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐、N-氧化物的溶剂合物以及盐的溶剂合物，其中

A代表CH₂，

R¹代表环己基，

或

代表下式的苯基

其中

##代表与A连接的点，

以及

R¹¹代表氢或氟，

或

代表下式的吡啶基

其中

#代表与A连接的点，

R²代表甲基，

其中苯基在3位上被-NR⁷R⁸取代，

其中

R⁷代表氢，

R⁸代表甲基羰基，

或

R⁷和R⁸与其连接的氮原子共同形成吡咯烷基环，

其中3-吡啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中4-吡啶基在3位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中2-嘧啶基在4位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中5-嘧啶基在2位上被-NR⁹R¹⁰取代，

其中在每种情况下

R⁹代表氢或甲基，

R¹⁰代表(C₁-C₆)-烷基或苯基，

或

其中吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基环可被1或2个甲基

取代基取代，

其中4-吡啶基可在2位上被氟取代，

其中1，3，5-三嗪基被-NR^9AR^10A最多二取代，

其中

R^9A代表氢或甲基，

R^10A代表氢、(C₁-C₆)-烷基或苯基，

其中(C₁-C₆)-烷基可被氨基取代并且被氟最多取代三次，

其中1，3，5-三嗪基可被氯取代，

R⁴代表氢，

R⁵代表氢、氯或甲基，

R⁶代表氢；

排除以下化合物：

5.制备权利要求1至4中所定义的式(I)的化合物的方法，其特征在于

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上述所定义，并且

T¹代表(C₁-C₄)-烷基或苄基，

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自具有上文给出的含义，

其中A、R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自如上述定义，以及

X¹代表氯、溴或碘，

其中

R^3A具有上述R³给出的含义，以及

T²代表氢或(C₁-C₄)-烷基，或两个T²基团共同形成

-C(CH₃)₂-C(CH₃)₂-桥，

6.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。

7.权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病和动脉硬化的药物的用途。

8.药物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及惰性的、无毒的、药学上合适的赋形剂。

9.药物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物以及其他活性化合物，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、cGMP-PDE抑制剂、抗血栓形成剂、降血压剂和脂类代谢调节剂。

10.权利要求8或9的药物，用于治疗和/或预防心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能衰竭、血栓栓塞性疾病和动脉硬化。

11.治疗和/或预防人和动物中的心力衰竭、心绞痛、高血压、肺动脉高压、局部缺血、血管疾病、肾功能不全、血栓栓塞性疾病和动脉硬化的方法，所述方法使用有效量的至少一种权利要求1至4中任一项所定义的式(I)的化合物或有效量的权利要求8至10中任一项所定义的药物。