CN106994127A - 用于增强类鸦片和鸦片制剂对手术后痛症的止痛效果及减退对其的依赖性的σ配体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含式（I）的s配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物，用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛，特别是外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。本发明还涉及式（I）的s配体，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术导致引起的疼痛时，增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果和/或减轻由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性。
Description
技术领域
本发明涉及应用σ受体配体增强类鸦片和鸦片制剂的止痛效果以及减少其依赖性，还涉及用于治疗疼痛的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物。特别地，本发明涉及与手术后疼痛的治疗和/或预防相关的类鸦片和鸦片制剂止痛的增强作用。
背景技术
疼痛症状的治疗在医学上有着重要的意义。目前世界范围内都需要另外的疼痛疗法。对疼痛症状的特异疗法的迫切需要在镇痛剂应用领域最近出现的大量科研作品中有所记载。
国际疼痛研究协会(IASP)将疼痛定义为“与实际或潜在的组织损伤，或用术语描述的这样的损伤相关的使人不舒服的感觉和情绪经验”(IASP,Classification ofchronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。虽然疼痛是受生理和心理双重因素影响的复杂过程，并且始终具有主观性，但是其原因或症状群是可以分类的。一些最相关的疼痛亚型有神经性疼痛、异常性疼痛、痛觉过敏和周围神经病变。
每年有超过2000万病人接受外科手术。术后疼痛(可互换地称为，切口后疼痛)，或在外科手术或创伤后发生的疼痛，是一种严重并通常棘手的医疗问题。疼痛通常集中在手术部位的附近。外科术后疼痛具有两个重要的临床方面，即静息痛，或患者无运动时发生的疼痛，以及由于运动(咳嗽/打喷嚏、起床、物理疗法等)加剧的机械痛。对于重大手术术后疼痛管理的主要问题是，目前使用的药物具有多种显著的副作用：延迟恢复、延长住院治疗及使某些易受伤患者群体遭遇严重并发症的风险。
用于治疗外科手术后疼痛的药物的三个主要类型为类鸦片镇痛剂、局部鸦片制剂以及非甾体抗炎药(NSAID)。其中两类药物，类鸦片镇痛剂和NSAIDs，在手术期间是典型的全身性施用的药物，而局部鸦片制剂(例如通道阻断剂)是在手术期间非全身性施用的药物。
全身性给药以减轻外科手术后疼痛往往是不恰当的。例如，在外科手术后全身性施用类鸦片导致恶心、肠功能抑制、尿滞留、肺机能抑制、心血管影响以及镇静作用。
术语“外科手术后疼痛”可以与“切口后疼痛”或“外伤后疼痛”互换，是指由外部创伤或损伤产生或引起的疼痛(包括所有手术过程中出现的疼痛，无论侵入性或非侵入性的)，，即由外科手术引起的疼痛，所述创伤或损伤如个体组织的破口、刺伤、切口、撕裂或伤口。如本文中所使用的，“外科手术后疼痛”不包括没有外部身体损伤而发生的疼痛。在一些实施方案中，外科术后疼痛是内部或外部的疼痛，且伤口、切割口、创伤、裂口或切口可能偶然地(如创伤伤口)或必然地(如手术切口)发生。此处使用的，“疼痛”包括伤害感受和疼痛感觉，并且可以使用疼痛计分及其它方法客观和主观地评定疼痛，例如，用本领域熟知的方法。此处所用的，外科手术后疼痛包括异常性疼痛(即，由于非正常引起的疼痛的刺激导致的痛)和痛觉过敏(即，对正常疼痛的刺激的增强的反应)，其实质上是可以顺次发热的或机械的(触觉可感知的)疼痛。因此，疼痛的特征在于热敏度、机械灵敏度和/或静息痛(例如没有外界刺激的持续性疼痛)。此外，疼痛可以是原发性疼痛(例如，直接由于引起疼痛的事件导致的)或继发性次级疼痛(例如，与引起疼痛的事件相关的，但并非是由其直接引起的)。
对于术后切口疼痛方面的不同动物模型和研究在本领域中均有报道(T.J.Brennan等,Pain 1996,64,493-501；P.K.Zahn等,Regional Anaesthesia and PainMedicine 2002,Vol.27,No 5(September-October),514-516)。
类鸦片和鸦片制剂是广泛应用于临床实践的有效镇痛药。类鸦片和鸦片制剂药物一般根据其结合的细胞和不同的组织受体的选择性来分类，其中特异的药物类型与该细胞和不同的组织受体结合作为配体。这些受体包括mu(μ)、delta(δ)、kappa(κ)和疼痛受体。
熟知的鸦片制剂，例如吗啡及其类似物，对于类鸦片μ受体是选择性的。μ受体介导止痛、呼吸抑制以及胃肠运输的抑制。κ受体介导止痛及镇静作用。然而，尽管类鸦片和鸦片制剂作为镇痛药具有良好的活性，但是它们的缺点在于引起依赖性的缺陷。
σ受体是非鸦片剂型的受体，由于它们在止痛相关过程中的作用，在药理学上引起了极大的关注。σ结合位点对于某些含鸦片的苯基吗啡类的右旋异构体，例如(+)SKF10047，(+)环佐辛，和(+)镇痛新，以及一些发作性睡眠类，例如氟哌啶醇，具有优先亲和力。σ受体具有至少两个亚型，其可能由这些药理活性药物的立体选择性异构体来区分。SKF10047对sigma 1(σ-1)位点具有纳摩尔级亲和力，对于sigma 2(σ-2)位点具有微摩尔级亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
据报道，一些与类鸦片或鸦片制剂结合的σ配体能够调节其止痛效果。例如，已经知道氟哌啶醇可以增强不同的类鸦片和鸦片制剂例如吗啡、DADL或布马佐辛的活性[chichenkov,O.N.等:Effect of haloperidol on the analgesic activity ofintracisternally and intrathecally injected opiate agonists,Farmakologiya iToksikologiya(Moscow)(1985),48(4),58-61]。Chien C.等也指出了氟哌啶醇和吗啡的组合的协同效应[Selective antagonism of opioid analgesia by a sigma system,JPharmacol Exp Ther(1994),271,1583-1590和Sigma antagonists potentiate opioidanalgesia in rats,Neurosci Lett(1995),190,137-139]以及Marazzo A.等传授σ配体(+)-MR200调节κ-阿片类物质受体介导止痛的能力。Mei J.等证实了σ-1受体作为类鸦片药物的止痛的活性的调节系统的重要性[Sigma1receptor modulation of opioidanalgesia in the mouse,J Pharmacol Exp Ther(2002),300(3),1070-1074]。尽管如此，在所有这些情况中，由类鸦片和鸦片制剂引起的依赖性依然存在。
解决类鸦片和鸦片制剂依赖性问题的药理学途径之一是共同施用类鸦片或鸦片制剂以及σ配体。例如，σ-1受体激动剂SA4503已显示出对吗啡成瘾具有调节作用[Nomura,M.等:Studies on drug dependence(Rept.322):Attenuation of morphine-andpsychostimulants-induced place preference by sigma1receptor agonist SA4503,72nd Annual Meeting of the Japanese Pharmacological Society(Sapporo,Japan-March 1999)]。并且，σ-1激动剂DHEA也显示了减缓吗啡依赖性发展的能力[Noda,Y.等:Aneuroactive steroid,dehydroepiandrosterone sulfate,attenuates the developmentof morphine dependence:an association with sigma1receptors,31st AnnualMeeting of the Society of Neuroscience(San Diego-Nov2001)]。EP1130018教导了利用σ配体治疗吗啡、可卡因和脱氧麻黄碱的药瘾。然而，这些方法中没有一种显示了对吗啡的止痛效果的增强作用。
因此，需要提供对于外科手术后疼痛的新的治疗方法，其能够减少已知药物显示的副作用。
发明简述
本发明的发明人发现并证实了联合施用一些特定的σ受体配体与类鸦片或鸦片制剂可出乎意料地协同增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果，同时减少其相应的依赖性。
因此，本发明一方面涉及同时、单独或按顺序施用的组合物，其包含至少一种式(I)所示的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，以及至少一种类鸦片或鸦片制剂，用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛。
其中，
R1选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成的组中；
R2选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成的组中；
R3或R4独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成组中、或它们共同形成可选的取代的稠环系统；
R5或R6独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9、或卤素组成的组中；
或与它们连接的氮原子共同形成取代或未取代的芳香族或非芳香族杂环；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9各自独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基或卤素组成的组中。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果和/或减轻当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由于外科手术导致的疼痛时引起的依赖性。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)的σ配体、或其药学上接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于增强当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由于外科手术导致的疼痛时的止痛效果。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于减轻当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由于外科手术导致的疼痛时引起的依赖性。
本发明的另一方面涉及组合物在制备预防和/或治疗由于外科手术导致的疼痛的药物中的用途，该组合物同时、单独或按顺序施用，其包含至少一种如上定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，以及至少一种类鸦片或鸦片制剂。
本发明的另一方面涉及如上定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物在制备增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果和/或减轻其用于预防和/或治疗由于外科手术导致的疼痛时的依赖性的药物中的用途。
本发明另一方面涉及治疗患者由于外科手术引起的，或可能由于外科治疗遭受的痛苦的方法，其包括对需要治疗或预防的病人施用治疗有效量的组合物，该组合物至少包含如上定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，以及类鸦片或鸦片制剂。
这些方面及其优选的具体实施方式同样在权利要求中进行限定。
附图说明
图1：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(10、20、40和80mg/kg)对吗啡止痛(0.625mg/kg)的增强作用。n＝10，#：p<0.05；ns：p>0.05Dunnett检验，化合物63+M vs.吗啡；**：p<0.01；***：p>0.001t-Student检验，化合物63+M vs.化合物63。
图2：在热痛觉过敏大鼠模型中化合物63(10、20、40和80mg/kg)对吗啡止痛(0.625mg/kg)的增强作用。n＝10，#：p<0.05；ns：p>0.05Dunnett检验，化合物63+M vs.吗啡；**：p<0.01；***：p>0.001t-Student检验，化合物63+M vs.化合物63。
图3：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(5、10、20和40mg/kg)对曲马多止痛(1.25mg/kg)的增强作用。n＝10，#：p<0.05；ns：p>0.05Dunnett检验，化合物63+T vs.曲马多；**：p<0.01；***：p>0.001t-Student检验，化合物63+T vs.化合物63。
图4：在热痛觉过敏大鼠模型中化合物63(5、10、20和40mg/kg)对曲马多止痛(1.25mg/kg)的增强作用。n＝10,#：p<0.05；ns：p>0.05Dunnett检验，化合物63+T vs.曲马多；**：p<0.01；***：p>0.001t-Student检验，化合物63+T vs.化合物63。
图5：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(10、20、40和80mg/kg)对吗啡止痛(0.625mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图6：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(5、10、20和40mg/kg)对曲马多止痛(1.25mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图7：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(5、10、20和40mg/kg)对舒芬太尼止痛(0.003mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图8：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(2.5、5、10、20、40和80mg/kg)对瑞芬太尼止痛(0.01mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图9：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(10、20、40和80mg/kg)对芬太尼止痛(0.01mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图10：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(5、10、20和40mg/kg)对他喷他多止痛(1.25mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图11：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(2.5、5、10、20和40mg/kg)对羟考酮止痛(0.039mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
图12：在机械异常性疼痛大鼠模型中化合物63(5、10、20和40mg/kg)对丁丙诺啡止痛(0.0015mg/kg)的增强作用。*：p<0.05(Dunnett检验)；ns(不显著)：p>0.05(Dunnett检验)。
发明详述
在本发明的上下文中，以下术语的详细说明如下。
“烷基”指的是含有1到8个碳原子的不含有不饱和链的直链或支链烃链基，并且其通过单键与分子的其余部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，例如芳基、卤基、羟基、烷氧基、羧基、氰基、羰基、酰基、烷氧羰基、氨基、硝基、巯基、烷硫基等。如果被芳基取代，我们有术语“烷基芳基”基团，例如苯甲基和苯乙基。如果被杂环取代，我们有术语“杂环烷基”基团。
“烯基”指的是具有至少2个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的烷基基团。在一个具体的实施方案中，烯基具有2-8个碳原子。在一个具体的实施方案中，烯基基团是乙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。
“环烷基”指的是稳定的3到10元单环或双环基团，其是饱和或部分饱和的，并且其仅由碳和氢原子组成，例如环己基或金刚烷基。除非在说明书中另作具体说明，术语“环烷基”指的是包含环烷基基团，其任选地由一个或多个取代基取代，例如烷基、卤基、羟基、氨基、氰基、硝基、烷氧基、羧基、烷氧羰基等。
“芳基”指的是单环或多环基团，包括包含分离和/或融合的芳基基团的多环基团。典型的芳基基团包括1到3个单独环或稠环以及6到约18个碳环原子，例如苯基、萘基、茚基、菲基或蒽基基团。芳基团任选地被一个或多个取代基取代，例如羟基、巯基、卤基、烷基、苯基、烷氧基、卤代烷基、硝基、氰基、二烷氨基、氨烷基、酰基、烷氧羰基等。
“杂环基”指的是稳定的3到15元环基团，其由碳原子和1到5个杂原子组成，所述杂原子选自由氮、氧和硫组成的组，优选地，具有一个或多个杂原子的4到8元环，更优选地，具有一个或多个杂原子的5或6元环。其可以是芳香族的或非芳香族的。为了本发明的目的，杂环可以是单环、二环或三环环系统，其可以包括稠环系统；在杂环基团中的氮、碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季胺化；并且杂环基团可以是部分或完全的饱和或芳香族化。这样的杂环的例子包括，但不限于，吖庚因、苯并咪唑、苯并噻唑、呋喃、异噻唑、咪唑、吲哚、哌啶、哌嗪、嘌呤、喹啉、噻二唑、四氢呋喃、香豆素、吗啉；吡咯、吡唑、恶唑、异恶唑、三唑、咪唑等。
“烷氧基”指的是式为-ORa的基团，其中，Ra为如上定义的烷基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基等。类似地，“芳氧基”指的是式为-ORc的基团，其中Rc为如上定义的芳基，例如，苯氧基。
“氨基”指的是式为-NH2、-NHRa或-NRaRb的基团，任选地季胺化。在本发明的具体实施方式中，每个Ra和Rb独立地选自如上定义的烷基。
“卤基”或“卤”指的是溴基、氯基、碘基或氟基。
在本发明的化合物中涉及的取代基指的是这样特定的一部分，即其可以在一个或多个有效位点上被一个或多个适当的基团取代，例如，卤素，如氟基、氯基、溴基和碘基；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基，如C1-6烷酰基基团，如酰基等等；甲酰胺基；烷基，包括具有1到约12个碳原子或1到约6个碳原子基团以及更优选的1到3个碳原子的基团；烯基和炔基，包括具有一个或多个不饱和键以及2到约12个碳原子或2到约6个碳原子的基团；烷氧基，具有一个或多个氧键以及1到约12个碳原子或1到约6个碳原子；芳氧基，例如苯氧基；烷硫基，包括具有一个或多个硫醚键以及1到约12个碳原子或1到约6个碳原子的那些部分；烷亚磺酰基，包括具有一个或多个亚磺酰基键以及1到约12个碳原子或1到约6个碳原子的那些部分；烷磺酰基，包括具有一或多个磺酰键以及1到约12个碳原子或1到约6个碳原子的那些部分；氨烷基，例如具有1或多个氮原子以及1到约12个碳原子或1到大约6个碳原子的基团；羧基芳基，具有6个或更多的碳，特别是苯基或萘基和芳烷基，例如苯甲基。除非另有说明，任选地取代基团可以在该基团的每个可取代位点上具有取代基，并且每个取代与其它取代相互独立。
“类鸦片”和“鸦片制剂”指的是结合到类鸦片受体的化合物。本发明范围内的结合到类鸦片受体的化合物包括天然鸦片制剂，如吗啡、可待因和蒂巴因；半合成鸦片制剂，来源于天然鸦片制剂，如氢吗啡酮,氢可酮、羟考酮、羟吗啡酮、二氢脱氧吗啡、二乙酰吗啡、尼克吗啡、二丙酰吗啡、苄吗啡和乙基吗啡；完全合成类鸦片，如舒芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼、哌替啶、美沙酮、他喷他多、曲马多和丙氧芬；以及体内天然产生的内类鸦片肽，如内啡肽、脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽及其类似物。
术语“盐”应当被理解为根据本发明使用的任何形式的活性化合物，其中所述化合物是离子形式或是带电荷的，并与抗衡离子(阳离子或阴离子)结合或在溶液中。该定义还包括季铵盐以及活性分子与其它分子和离子的复合物，特别是通过离子反应形成的复合物。特别地，该定义包括生理学上可接受的盐；该术语应当理解为等同于“药学上可接受的盐”。
在本发明中术语“药学上可接受的盐”意思是当以适当的方式进行治疗、应用或使用时，特别是在人类和/或哺乳动物中应用时，生理学上耐受的任何盐(通常指无毒性的，特别地，是因为含有抗衡离子)。在本发明中，这些生理学上可接受的盐可以与阳离子或碱形成，并且可理解为这样的盐，即由至少一种根据本发明使用的化合物-通常是酸(去质子化的)形成的盐，例如阴离子和至少一种生理学可耐受的阳离子，优选无机盐形成，特别是当其用于人类和/或哺乳动物中。碱和碱土金属的盐类，以及那些以铵阳离子(NH4 +)形成的盐是特别优选的。优选的盐是以(单)或(双)钠，(单)或(双)钾、镁或钙形成的那些盐。在本发明中，特别是当用于人类和/或哺乳动物时，这些生理上可接受的盐还可以由阴离子或酸形成，并理解为通过根据本发明使用的至少一种化合物形成的盐-通常是质子化的，例如在氮中-诸如阳离子和至少一个生理上耐受的阴离子。在本发明中，特别是当用于人和/或哺乳动物时，该定义具体包括由生理学上耐受的酸形成的盐，即，特定的活性物质与生理学上耐受的有机或无机酸形成的盐。这种类型的盐的例子有：由盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸形成的盐。
根据本发明，术语“溶剂化物”应当理解为根据本发明的任意形式的活性化合物，其中所述化合物通过非共价键连接到另一分子上(通常为极性溶剂)，特别包括水化物和醇化物，例如，甲醇化物。优选的溶剂化物是水合物。
式(I)的σ配体的前体药物的任意化合物同样包括在本发明的范围内。术语“前体药物”使用其广义含义，并包括在体内转换成本发明的化合物的那些衍生物。前体药物的例子包括，但不限于，式(I)的化合物的衍生物和代谢产物，包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸盐类似物。优选地，具有羧基官能团的化合物的前体药物为羧酸的低烷基酯。羧酸酯是由分子中存在的任意羧酸部分酯化很容易地形成的。前体药物通常可以使用熟知的方法制备，例如由Burger“Medicinal Chemistry and DrugDiscovery 6th ed.(Donald J.Abraham ed.,2001,Wiley)和“Design and Applicationsof Prodrugs”(H.Bundgaard ed.,1985,Harwood Academic Publishers)所描述的方法。
此处涉及的任意化合物是指这些具体的化合物以及某些变体或形式。特别地，此处涉及的化合物可能具有不对称中心并因此存在不同的对映体或非对映体形式。因此，此处涉及的任何给出的化合物是指任一消旋体，一个或多个对映体形式，一个或多个非对映体形式，及其混合物。同样地，关于双键的立体异构或几何异构也是可能的，因此有时候该分子可存在(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)形式。如果该分子包含多个双键，每个双键将具有其自身的立体异构，它们可以相同或不同于该分子的其它的双键的立体异构。而且，此处涉及的化合物可以阿托异构体形式存在。所有立体异构体包括此处涉及的化合物的对映体、非对映异构体、几何异构体和阿托异构体，及其混合物，都属于本发明的范围。
另外，此处涉及的任何化合物都可以互变异构体的形式存在。特别地，术语互变异构体指的是化合物的两个或多个结构异构体中的一个，其平衡存在并且很容易从一种同分异构的形式转变成另一种。常见的互变异构组合是胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另作说明，本发明的化合物也包括同位素标记形式，即区别仅在于含有同位素标记的一个或多个原子的化合物。例如，结构相同，但至少一个氢原子被氘或氚取代的化合物，或至少有一个碳原子被13C或14C取代，或至少一个氮原子被15N取代，这些化合物同样在本发明的范围内。
式(I)的σ配体或其盐或溶剂化物优选为药学上可接受的或实质上纯的形式。药学上可接受的形式意味着，尤其地，具有药学上可接受的纯度水平，不包括常见的药物添加剂，如稀释剂和载体，并且在正常剂量水平上不具有毒性的原料。药物的纯度水平优选为高于50％，更优选为高于70％，最优选为高于90％。在优选的实施方式中，式(I)的化合物、或其盐、溶剂化物或前体药物的纯度高于95％。
此处使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”包括在由外科手术引起的疼痛发病后，消除、除去、逆转、减轻、修复或控制这种疼痛。
此处使用的术语“预防(prevention)”、“预防(preventing)”、“预防(preventive)”、“预防(prevent)”和“预防(prophylaxis)”指的是在疾病发作之前，治疗以避免、使减少到最小或阻碍疾病或症状的发作或发展的能力，在本文中，疼痛是由外科手术引起的。
因此，总的来说，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”和/或“预防(preventing)”或“预防(prevention)”，指的是至少抑制或改善折磨病人的疾病相关的症状，其中抑制和改善使用其广义含义，指的是至少对参数的量有所减少，例如，对与疾病相关的症状进行治疗，例如疼痛。同样地，本发明的方法也包括这样的情况，即症状完全被抑制，例如，阻止发生或停止，例如终止，以至于病人不再遭受所述疾病。同样地，该方法包括预防和处理由外科手术引起的疼痛，特别是，外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。
此处使用的术语“增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果”指的是增加由式(I)的σ配体制备的所述类鸦片或鸦片制剂的止痛效果的易感性。在本发明的实施方式中，当与类鸦片或鸦片制剂，或与式(I)的σ配体单独施用进行比较时，所述增强效果以1.2、1.5、2、3、4倍或更高，甚至在一些情况中为14或15倍，引起类鸦片的止痛效果的增加。该测量可以遵循本领域中任意已知的方法进行。在本发明的实施方式中，当在机械异常性疼痛大鼠模型或在热痛觉过敏大鼠模型中测量时，式(I)的σ配体增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果至少1.2倍。在进一步实施方式中，所述倍数至少在1.5、2、3、4或以上，甚至一些情况下所述倍数达到14或15。
此处使用的术语“减少由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性”指的是改善、减少或缩减病人对式(I)的σ配体制备的所述类鸦片或鸦片制剂的依赖性。在本发明的实施方式中，当与类鸦片或鸦片制剂单独施用时相比，所述减少效果以1.2、1.5、2、3、4或以上的倍数，甚至一些情况下以14或15的倍数，引起类鸦片依赖性的减少。该测量可以遵循本领域任意已知的方法来进行。在本发明的实施方式中，当在位点症状范例模型中测量时，式(I)的σ配体减少病人对所述类鸦片或鸦片制剂的依赖性至少1.2倍。在进一步实施方式中，所述倍数至少在1.5、2、3、4或以上，甚至一些情况下所述倍数达到14或15。
在优选的实施方式中，式(I)的化合物中的R1选自H、-COR8、以及取代或未取代的烷基。更优选地，R1选自H、甲基和乙酰基。更优选的实施方式是R1为H。
在另一优选实施方式中，式(I)的化合物中的R2为H或烷基，更优选为甲基。
在本发明的还一优选实施方式中，式(I)的化合物中的R3和R4位于苯基的间位和对位，并且优选地，它们分别选自卤素和取代或未被取代的烷基。
在本发明的特别优选的实施方式中，式(I)的化合物中的R3和R4共同与苯基形成任选地取代稠环系统(例如，取代或未被取代的芳基或取代或未取代的芳基或非芳基杂环基团可能是融合的)，更优选地，萘基环系统。
在式(I)的化合物中，其中n选自2、3、4的实施方式是本发明中优选的，更优选n为2。
最后，在另一实施方式中，式(I)的化合物优选R5和R6是彼此独立的C1-6烷基，或与氮原子连接一起形成取代或未取代的杂环基团a，特别选自于吗啉基、哌啶基和吡咯烷基的基团。更优选地，R5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
在本发明的优选变体中，式(I)的σ配体选自于：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪，
[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐，
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
[11]4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[14]1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，
[15]1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪，
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮，
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉，
[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，
[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺，
[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺，
[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙胺基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑以及其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
在本发明的优选变体中，式(I)的σ配体是4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉或其盐。
优选地，使用的式I的化合物为4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
这些具体的化合物是本发明实施例中列举的化合物63(及其盐)。
本发明的优选实施方式包含4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐与类鸦片或鸦片制剂的组合的用途，所述类鸦片或鸦片制剂选自由吗啡、曲马多、舒芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼、他喷他多、羟考酮和丁丙诺啡组成的组中。在本发明的优选实施方式中，利用的鸦片制剂是吗啡或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是曲马多或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是舒芬太尼或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是瑞芬太尼或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是芬太尼或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是他喷他多或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是羟考酮或其类似物。在本发明的另一优选实施方式中，利用的类鸦片是丁丙诺啡或其类似物。
这些类鸦片或鸦片制剂的类似物是本领域技术人员熟知的，并且通常指的是结构上来源于这些物质的任意化合物，包括药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物。因此，“吗啡类似物”可以是结构上来源于吗啡的任意化合物，例如，在EP0975648中公开的。吗啡的具体的类似物包括氢化吗啡酮、二氢吗啡、氧吗啡酮、二氢脱氧吗啡、二乙酰吗啡、尼可吗啡、二丙酰基吗啡、苄吗啡和乙基吗啡。
可以按照之前的申请WO2006/021462所公开的方法制备式(I)的化合物及其盐或溶剂化物。
本发明还涉及药物组合物的用途，所述药物组合物包含如上定义的式(I)的σ配体，或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，并且类鸦片或鸦片制剂与至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂共同或分别联合施用。
辅料或添加剂可以选自载体、赋形剂、支撑材料、润滑剂、填料、溶剂、稀释剂、着色剂、调味剂如糖类、抗氧化剂和/或粘合剂。在栓剂中，其可能是指用于肠胃外施用的蜡或脂肪酸酯或防腐剂、乳化剂和/或载体。这些辅料和/或添加剂的选择以及施用量将取决于药物组合物的施用形式。
根据本发明使用的药物组合物可以适合于任意给药形式，口服或肠胃外的，例如经肺的、经鼻的、直肠和/或静脉给药。因此，根据本发明的剂型适合局部或全身给药，尤其适合皮肤、皮下、肌肉、关节内、腹膜内、肺、口腔、舌下、鼻腔、经皮、阴道、口头或肠胃外给药。优选的用于直肠给药的形式为栓剂。
合适的用于口服应用的制剂是片剂、丸剂、口香糖、胶囊、颗粒、滴剂或糖浆。合适的用于肠胃外应用的制剂是溶液、悬浮液、可复水的干燥制剂或喷雾。
本发明的组合物可以配置成溶解形式的沉淀或贴片，用于经皮应用。皮肤应用包括软膏、凝胶、乳霜、乳液、悬浮液或乳剂。
概括地描述了本发明的术语，通过参考以下实施例将更容易理解术语的含义，所述实施例只是作为说明，并不限定本发明的范围。
本发明的组合物可以用于与至少一种药学上可接受的载体、添加剂、佐剂或赋形剂配置，以便其同时、单独或按顺序施用。这意味着式(I)的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物可以按照如下给药：
a)作为相同药物制剂的一部分的联合，两者总是同时被给药；
b)作为两个单元的联合，每个单元与它们中的一种引起同时、单独或按顺序施用的可能性。在具体实施方式中，式(I)的σ配体独立于类鸦片或鸦片制剂(即，分成两个单元)，但是同时被给药。在另一具体实施方式中，式(I)的σ配体首先被给药，然后类鸦片或鸦片制剂单独或按顺序施用。在还一具体实施方式中，首先给药类鸦片或鸦片制剂，然后单独或按顺序施用如定义所述的式(I)的σ配体。
在本发明的具体实施方式中，由于外科手术引起的疼痛为外周神经性疼痛、异常性疼痛、灼痛、痛觉过敏、感觉过敏、痛觉过度、神经痛、神经炎或神经病。更优选地，疼痛为痛觉过敏或机械异常性疼痛。
IASP将“神经性疼痛”定义为“在神经系统中由原发性损害或机能障碍引起或导致的疼痛”(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。为了本发明目的，该术语被认为“神经源性疼痛”的同义词，IASP将“神经源性疼痛”定义为“在外周或中央神经系统中由原发性损害、机能障碍或暂时摄动起始或引起的疼痛”。根据本发明的神经性疼痛只限于由于外科手术引起的神经性疼痛。
IASP将“外周神经性疼痛”定义为“在外周神经系统由原发性损害或机能障碍起始或引起的疼痛”并且“外周神经源性疼痛”定义为“在外周神经系统由原发性损害、机能障碍或暂时摄动起始或引起的疼痛”(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),213)。
IASP将“异常性疼痛”定义为“由于非正常引起疼痛的刺激导致的疼痛”(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。
IASP将“灼痛”定义为“创伤性神经损害后的持续烧痛、异常性疼痛和痛觉过度的综合征，并经常伴随血管收缩和发汗机能障碍以及后期营养改变”(IASP,Classificationof chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),210)。
IASP将“痛觉过敏”定义为“对通常产生疼痛的刺激的增强反应”(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),211)。
IASP将“感觉过敏”定义为“对刺激的敏感度的增加，排除意识上的”(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),211)。
IASP将“痛觉过度”定义为“疼痛综合征，其特征为，对刺激的异常的疼痛反应，特别是对重复的刺激以及增加的阈值”(IASP,Classification of chronic pain,2ndEdition,IASP Press(2002),212)。
IASP描述了“异常性疼痛”、“痛觉过敏”和“痛觉过度”具有以下区别(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),212)：
IASP将“神经痛”定义为“神经上分布的疼痛”(IASP,Classification of chronicpain,2nd Edition,IASP Press(2002),212)。
IASP将“神经炎”定义为“神经炎症”(IASP,Classification of chronic pain,2ndEdition,IASP Press(2002),212)。
IASP将“神经病/神经炎”定义为“神经的功能紊乱或病理变化：在单一神经上为单神经病，在多个神经中为多发性单神经病，如果扩散并且双向，则为多神经病”(IASP,Classification of chronic pain,2nd Edition,IASP Press(2002),212)。
在一些实施方式中，外科手术后疼痛包括一种或多种：热诱导痛、机械诱导痛或静息痛。例如，外科手术后疼痛包括机械诱导痛和/或静息痛。在一些情况中，外科手术后疼痛包括静息痛。
在某些实施方式中，异常性疼痛被抑制、改善和/或阻止，并且在一些实施方式中，痛觉过敏被抑制、改善和/或阻止。在一些例子中，疼痛是慢性疼痛。在另一些情况中，疼痛是位于、邻近和/或靠近一个或多个外伤、伤口或切口的位点。在某些实施方式中，式(I)的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物可以在可能导致外伤、伤口或切口的活动(例如外科手术)之前施用。例如，式(I)的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物可以在可能导致外伤、伤口或切口的活动之前施用，例如外科手术前30分钟、1小时、2小时、5小时、10小时、15小时、24小时甚至更早，如1天、几天、或甚至1周、2周、3周或更早施用。在其它实施方式中，式(I)的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物可以在外科手术或导致外伤、伤口或切口的活动过程中和/或之后施用。在一些情况下，式(I)的σ配体和类鸦片或鸦片制剂的组合物在在外科手术或导致外伤、伤口或切口的活动之后1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、12小时、24小时、30小时、36小时或更晚施用。
在本发明的一个实施方式中，优选式(I)的σ配体以治疗有效剂量使用。医师将确定当前治疗剂的最合适的剂量并且其根据给药形式以及选择的具体化合物变化，而且，剂量随着接受治疗的患者、患者年龄和体重、治疗的疼痛的种类、严重性的不同而变化。医师一般希望最开始治疗时使用实际上小于该化合物的最优剂量的小剂量，并且将剂量渐渐增加直到达到该情况下的最优效果。当组合物是口服给药时，将需要更多量的活性药剂以产生较小剂量的肠胃外给药的相同效果。该化合物以与可比较的治疗剂相同的方式是有效的，并且剂量水平与一般使用的其它的治疗剂的剂量水平为同一数量级。
根据本发明，当类鸦片或鸦片制剂与式(I)的σ配体联合使用时，类鸦片或鸦片制剂的剂量可以减少，并因此以减少的剂量获得相同的止痛效果并减少依赖性。式(I)的σ配体可以1.2、1.5、2、3、4或以上的倍数，甚至在一些情况中以14或15倍，引起类鸦片的止痛效果的增加。例如，在使用吗啡的机械性异常性疼痛试验中，用10mg化合物63可以观察到从2.7％到29.1％的增加(参见图1)。在相同试验中的其它剂量可以观察到增加已经从14.7％到56.3、44.0％到83.0％或41.0％到93.8％。
例如，必须施用于病人的给药方案取决于病人的体重、应用类型、疾病的症状以及严重程度。优选的给药方案包括式I的化合物的给药剂量为0.5到100mg/kg，类鸦片或鸦片制剂的给药剂量从0.15到15mg/kg。给药可以一次给药或多次给药。
以下实施例仅用于更详细地阐述本发明的具体实施方式，并不能被认为以任何方式限定本发明。
具体实施例
实施例1 4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基]吗啉(化合物63)及其盐酸盐的合成
化合物63可以按照之前的申请WO2006/021462中公开的方法进行制备。可以按照以下步骤获得其盐酸盐：
将化合物63(6.39g)溶于盐酸饱和的乙醇中，搅拌混合物数分钟，然后蒸发干燥。残留物从异丙醇中结晶出来。首次结晶后的母液通过浓缩进行第二次结晶。两次结晶共获得5.24g(63％)相应的盐酸盐(熔点＝197-199℃)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm:10,85(bs,1H),7,95(m,4H),7,7(dd,J＝2,2,8,8Hz,1H),7,55(m,2H),5,9(s,1H),4,55(m,2H),3,95(m,2H),3,75(m,2H),3,55-3,4(m,4H),3,2(m,2H),2,35(s,3H)。
HPLC纯度：99.8％
实施例2在大鼠中手术后疼痛的止痛活性的评定：在治疗手术后疼痛中，化合物63、类鸦片和鸦片制剂的增强的协同效应
a)评定治疗手术后疼痛的止痛的一般方法
使用3％的兽医用异氟醚，并应用Ohmeda蒸发器在麻醉室中进行大鼠的麻醉诱导。在外科手术过程中通过将异氟醚蒸汽对准动物鼻口的软管保持麻醉。一旦大鼠被麻醉，以伏卧位使大鼠躺平，并且用酒精清洁右后爪。
然后，用解剖刀在后爪上切割大约10mm的皮肤切口，从足跟开始大约5mm开始并延伸至脚趾。定位筋膜，并通过弯剪提拔肌肉，制备大约5mm的纵向切口，从而保持原始的肌肉和插入物完整。因此，表面(皮肤)和深层的(肌肉)组织以及神经都受到损伤。爪的皮肤用缝合针及丝线(3.0)进行缝合，用聚维酮清洁伤口。
在手术(足底切割)4小时后，施用所述产物30分钟或60分钟后进行评定。进行两种类型的分析：
-使用von Frey细丝测试机械异常性疼痛：将动物置于高架表面上的甲基丙烯酸酯缸中，其具有金属网孔，从而可以应用细丝。在该缸内约30分钟的驯化周期后，刺激两个后爪(损伤的和非损伤的爪，非损伤的爪作为对照)，开始用最低的力细丝(0.4g)，然后达到15g细丝。动物对疼痛的反应通过动物对由细丝引起的痛苦刺激所产生的爪的退缩行为来显示。记录下引起爪缩回的压力(以g为单位来计量力)阈值。
-使用Ugo Basile足底测验检测热痛觉过敏：将动物置于所述仪器的甲基丙烯酸酯笼中，该装置具有透明的地板。动物在笼内的适应期大约为10分钟。热刺激来自于在透明地板下移动的灯，并应用于两个爪上，为了避免学习行为，在两个刺激之间具有最小1分钟的间隔。大鼠在感到由灯的热度产生的痛时能够自由地缩回爪；然后关掉灯，以秒为单位记录下缩回反应的延迟时间。为了避免损害动物的爪，灯在32秒后自动关掉。
b)鸦片制剂：吗啡
大鼠中吗啡和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(0.625mg/kg)的吗啡和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63，恒定剂量(0.625mg/kg)的吗啡，分析吗啡和化合物63的混合使用效果。在外科手术3.5小时之后同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛和热痛觉过敏方法来进行试验。在两种方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了吗啡的止痛效果。参见图1、2和5。
c)类鸦片：曲马多
大鼠中曲马多和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(1.25mg/kg)的曲马多和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(5、10、20、和40mg/kg)的化合物63，恒定剂量(1.25mg/kg)的曲马多，分析曲马多和化合物63的混合使用效果。在外科手术3.5小时之后同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛和热痛觉过敏方法来进行试验。在两种方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了曲马多的止痛效果。参见图3、4和6。
d)类鸦片：舒芬太尼
大鼠中舒芬太尼和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(0.003mg/kg)的舒芬太尼和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(5、10、20、和40mg/kg)的化合物63，恒定剂量(0.003mg/kg)的舒芬太尼，分析舒芬太尼和化合物63的混合使用效果。在外科手术之后3.5小时同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛方法来进行试验。在所述方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了舒芬太尼的止痛效果。参见图7。
e)类鸦片：瑞芬太尼
大鼠中瑞芬太尼和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(0.01mg/kg)的瑞芬太尼和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(2.5、5、10、20、40和80mg/kg)的化合物63，恒定剂量(0.01mg/kg)的瑞芬太尼，分析瑞芬太尼和化合物63的混合使用效果。在外科手术之后3.5小时同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛方法来进行试验。在所述方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了瑞芬太尼的止痛效果。参见图8。
f)类鸦片：芬太尼
大鼠中芬太尼和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(0.01mg/kg)的芬太尼和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63，恒定剂量(0.01mg/kg)的芬太尼，分析芬太尼和化合物63的混合使用效果。在外科手术之后3.5小时同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛方法来进行试验。在所述方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了芬太尼的止痛效果。参见图9。
g)类鸦片：他喷他多
大鼠中他喷他多和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(1.25mg/kg)的他喷他多和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(5、10、20和40mg/kg)的化合物63，恒定剂量(1.25mg/kg)的他喷他多，分析他喷他多和化合物63的混合使用效果。在外科手术之后3.5小时同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛方法来进行试验。在所述方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了他喷他多的止痛效果。参见图10。
h)类鸦片：羟考酮
大鼠中羟考酮和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(0.039mg/kg)的羟考酮和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(2.5、5、10、20和40mg/kg)的化合物63，恒定剂量(0.039mg/kg)的羟考酮，分析羟考酮和化合物63的混合使用效果。在外科手术之后3.5小时同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛方法来进行试验。在所述方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了羟考酮的止痛效果。参见图11。
i)类鸦片：丁丙诺啡
大鼠中丁丙诺啡和化合物63的效果分别进行评估如下：
1)施用恒定剂量(0.0015mg/kg)的丁丙诺啡和2)施用不同剂量(10、20、40和80mg/kg)的化合物63。两者都是在外科手术之后3.5小时施用的。
随后，以不同剂量(5,、10、20和40mg/kg)的化合物63，恒定剂量(0.0015mg/kg)的丁丙诺啡，分析丁丙诺啡和化合物63的混合使用效果。在外科手术之后3.5小时同时进行施用。
治疗的受试者根据上述的机械异常性疼痛方法来进行试验。在所述方法中，化合物63在治疗手术后疼痛中提高了丁丙诺啡的止痛效果。参见图12。
Claims (15)
1.一种同时、单独或按顺序施用的组合物，包含至少一种式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，以及至少一种类鸦片或鸦片制剂，用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛,
其中，
R1选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成的组中；
R2选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成的组中；
R3或R4独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成组中，或它们共同形成任选的取代的稠环系统；
R5或R6独立地选自由氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香烷基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的杂环烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9或卤素组成的组中；
或与它们连接的氮原子共同形成取代或非取代的芳香族或非芳香族杂环；
n选自1、2、3、4、5、6、7或8；
t是1、2或3；
R8和R9分别独立地选自氢、取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的烯基、取代或未被取代的芳基、取代或未被取代的芳香族或非芳香族杂环、取代或未被取代的烷氧基、取代或未被取代的芳氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中R1选自H、-COR8或者取代或非取代的烷基。
3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中R2是H或烷基。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中R3和R4位于苯基的间位和对位。
5.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中R3和R4分别独立地选自卤素或者取代或非取代的烷基。
6.根据权利要求1-3任一项所述的组合物，其中R3和R4共同形成融合萘环系统。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中n选自2、3、4。
8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中R5和R6共同形成吗啉-4-基基团。
9.根据权利要求1所述的组合物，式I的化合物选自：
[1]4-{2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H吡唑-3-基氧基)乙基}吗啉，
[2]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[3]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[4]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[5]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[6]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[7]3-{1-[2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶-4-基}-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，
[8]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-4-甲基哌嗪，
[9]乙基4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪羧酸盐，
[10]1-(4-(2-(1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基)哌嗪-1-基)乙酮，
[11]4-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[12]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[13]1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[14]1-[2-(1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基)乙基]哌啶，
[15]1-{2-[1-(4-甲氧苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[16]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[17]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[18]1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[19]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[20]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1H-咪唑，
[21]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[22]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[23]1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[24]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[25]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-甲基哌嗪，
[26]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1H-咪唑，
[27]4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，
[28]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-4-苯基哌啶，
[29]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-6,7-二氢-1H-吲哚-4(5H)-酮，
[30]2-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[31]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[32]2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[33]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[34]1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[35]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[36]2-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉，
[37]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[38]2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]N,N-二乙基乙胺，
[39]1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[40]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[41]1-(3,4-二氯苯基)-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[42]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌嗪，
[43]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吡咯烷-3-胺，
[44]4-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[46]2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基乙胺，
[47]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
[48]1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-3-[3-(吡咯烷-1-基)丙氧基]-1H-吡唑，
[49]1-{2-[1-(3,4-二氯苯基)-4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[50]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}吗啉，
[51](2S,6R)-4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}-2,6-二甲基吗啉，
[52]1-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}哌啶，
[53]1-(3,4-二氯苯基)-3-[4-(吡咯烷-1-基)丁氧基]-1H-吡唑，
[55]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N,N-二乙基丁-1-胺，
[56]N-苄基-4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-甲基丁-1-胺，
[57]4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]-N-(2-甲氧乙基)-N-甲基丁-1-胺，
[58]4-{4-[1-(3,4-二氯苯基)-1H-吡唑-3-基氧基]丁基}硫代吗啉，
[59]1-[1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-(2-吗啉代乙氧基)-1H-吡唑-4-基]乙酮，
[60]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[61]1-{1-(3,4-二氯苯基)-5-甲基-3-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[62]1-{1-(3,4-二氯苯基)-3-[2-(二乙胺基)乙氧基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}乙酮，
[63]4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉，
[64]N,N-二乙基-2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙胺，
[65]1-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}哌啶，
[66]5-甲基-1-(萘-2-基)-3-[2-(吡咯烷-1-基)乙氧基]-1H-吡唑，
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药物。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，包含类鸦片或鸦片制剂，所述类鸦片或鸦片制剂选自由吗啡、曲马多、舒芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼、他喷他多、羟考酮以及丁丙诺啡或其类似物组成的组中。
11.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述组合物包括4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包括4-{2-[5-甲基-1-(萘-2-基)-1H-吡唑-3-基氧基]乙基}吗啉盐酸盐以及类鸦片或鸦片制剂，所述类鸦片或鸦片制剂选自由吗啡、曲马多、舒芬太尼、瑞芬太尼、芬太尼、他喷他多、羟考酮以及丁丙诺啡组成的组中。
13.根据权利要求1-9中任一项定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛时，增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果和/或减轻由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性。
14.根据权利要求1-9中任一项定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛时，增强类鸦片或鸦片制剂的止痛效果。
15.根据权利要求1-9中任一项定义的式(I)的σ配体、或其药学上可接受的盐、异构体、前体药物或溶剂化物，用于当所述类鸦片或鸦片制剂用于预防和/或治疗由外科手术引起的疼痛时，减轻由类鸦片或鸦片制剂引起的依赖性。
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