JPH04364129A - ６−置換アルコキシキノキサリン誘導体含有医薬組成物およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一般式

【化５】 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を示し、ｎは３また
は４を示す）で表される水に対して溶解性の低い難溶性
薬物の医薬組成物およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】上記の６−置換アルコキシ−２−オキソ
−１、２−ジヒドロキノキサリン誘導体〔Ｉ〕は血小板
凝集阻害作用および／またはＣｙｃｌｉｃ−ＡＭＰホス
ホジエステラーゼ阻害作用を有し、抗血栓症薬、循環改
善薬として有用な薬物である（特開平２−７６８６０号
公報）。

【０００３】上記薬物〔Ｉ〕は、水に対して極めて溶解
性が低く、かつ通常の溶解手段の改善操作においても、
その水に対する溶解性が低く、僅かに水に対する溶解性
を向上させる方法としてサイクロデキストリン類を含有
させる方法が開示されている（特開平２−２２１２２３
号公報）。しかしながら、この方法でも充分満足の行く
溶解性の改善は示されていない。

【０００４】一般に難溶性薬物は、それを経口投与した
場合、消化管内で吸収され難く、有効な薬効が発現でき
ない。従来より、難溶性薬物の溶解性を高めることがバ
イオアベイラビリテイーを高める有効な薬効性を維持す
る上で特に重要であると考えられており、難溶性薬物の
溶解性を改善する方法に関し、種々報告されている。例
えば、

【０００５】（１）β−１，４−グルカンに難溶性薬物
を添加して共粉砕し、非晶化する方法（特公昭５４−２
９５６５号公報）、（２）難溶性薬物にゼラチン等の可
溶性蛋白質およびメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルピロリドン等の親水性高分子
物質を加え、非晶化するまで共粉砕する方法（特公昭６
４−６１７４号公報）、

【０００６】（３）難溶性薬物とキノキサリンとを非晶
化した状態で存在する程度に混合粉砕する方法（特公昭
６３−２８４１４号公報）、（４）ポリビニルポリピロ
リドンとメチルセルロース等の水溶性高分子物質との混
合物中に難溶性薬物を非結晶状に分散する方法（特公昭
６３−６００１０号公報）、

【０００７】（５）難溶性薬物とポリビニルピロリドン
等の水溶性高分子物質とを常温下あるいは難溶性薬物の
融点よりも低い温度で加熱下ロール混合機で捏和混練す
る方法（特開昭６０−１９０７２３号公報）、（６）難
溶性物質とヒドロキシプロピルセルロース等の高分子物
質を有機溶媒に溶解し、この溶解液に前記溶媒に不溶な
粉粒体を加え混練した後、溶媒を除去する方法（特開昭
６１−２４９９１４号公報）、

【０００８】（７）難溶性薬物に部分α−化澱粉を加え
、噴霧乾燥する方法（特開昭６３−１０１３３３号公報
）、（８）難溶性薬物とヒドロキシプロピルセルロース
、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分α−化澱
粉等の水に対し膨潤性のある高分子物質とヒドロキシプ
ロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルピロリドン等の有機溶媒に溶解し、かつｐＨ１〜９の
範囲のいずれかの緩衝液に溶解する高分子物質および／
または１価の金属塩で水に溶解する高分子物質を均一に
混合する方法（特開平１−１５６９０９号公報）、

【０
００９】（９）難溶性薬物とポリビニルピロリドン、結
晶セルロース、架橋カルボキシメチルセルロース等の親
水性高分子物質および／または親水性無機微粒子とを有
機溶媒に溶解させた溶液または懸濁させた懸濁液から急
激に溶媒を除去する方法（特開平２−４９７２０号公報
）、などが挙げられる。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】上述した通り、一般式
〔Ｉ〕で表される薬物は水に対する溶解性が極めて低く
、経口製剤とした場合、消化管内での溶出が悪いためバ
イオアベイラビリテイーが低いという欠点があり、それ
を改善する手段としてサイクロデキストリン類を含有さ
せる組成物を調製したが、水に対する溶解度は充分満足
の行く度合まで改善されていないという欠点があつた。

【００１１】そこで、本発明者らは、上記の欠点を解決
すべく、従来の難溶性薬物の溶解性を改善する方法につ
いて種々検討を加えたが、先行技術（１）〜（４）の難
溶性薬物と高分子物質とをボールミル等の粉砕機で共粉
砕し、非晶化する方法では、非晶化するまでに数１０時
間も粉砕する必要があり、簡便さに欠けるだけでなく、
薬物の変質を招き易いなどの欠点がある。

【００１２】また、先行技術（５）〜（８）の方法では
、本薬物〔Ｉ〕の溶解性を大幅に改善することは不可能
であつた。更に、先行技術（９）の難溶性薬物と高分子
物質を溶媒に溶解し、その溶液から急激に溶媒に除去す
る方法も試みたが、（９）に記載の高分子物質を使用し
ても本薬物〔Ｉ〕の溶解性を大幅に改善する効果は少な
く、過飽和状態が長く続かない、いわゆる一過性の溶解
度上昇に過ぎないことがわかつた。

【００１３】従って、公知の方法をそのまま適用しても
、難溶性薬物の種類、その性質、使用する高分子物質の
種類や溶解性改善処理方法によつて大きく左右され、難
溶性薬物の種類に関係なく溶解性が大幅に改善されるも
のではないことを知つた。

【００１４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる課
題を解決することを目的とし、種々検討した結果、一般
式〔Ｉ〕で表される薬物を揮発性有機溶媒に溶解し、こ
の溶液をスプレードライ法または流動層造粒乾燥法で急
激に乾燥し、得られた非晶化処理物に種々の高分子物質
のうち、ヒドロキシプロピルセルロースを含有させた場
合にのみ該薬物〔Ｉ〕の溶解性が著しく改善された医薬
組成物が得られ、上記以外の高分子物質を使用してもさ
ほど改善されないことを知つた。

【００１５】更に、該薬物〔Ｉ〕を有機溶媒に溶解する
際に、上記のヒドロキシプロピルセルロースと共に溶解
し、スプレードライ法または流動層造粒乾燥法で乾燥し
て得た医薬組成物も該薬物〔Ｉ〕の溶解性が著しく改善
されることを見出した。しかも、持続的な過飽和現象を
示す医薬組成物を効率よく短時間に製造できることも見
出し、本発明を完成したものである。

【００１６】本発明は、一般式〔Ｉ〕で表される薬物と
ヒドロキシプロピルセルロースとの非晶化処理物または
該薬物〔Ｉ〕の非晶化処理物とヒドロキシプロピルセル
ロースを含有することを特徴とする少なくとも該薬物〔
Ｉ〕の水に対する溶解性を改善してなる医薬組成物およ
びその製造法である。

【００１７】また、本発明は該薬物〔Ｉ〕とヒドロキシ
プロピルセルロースと非晶質安定化剤との非晶化処理物
を含有することを特徴とする該薬物〔Ｉ〕の水に対する
溶解性を改善してなる医薬組成物およびその製造法であ
る。

【００１８】本薬物〔Ｉ〕の例としては、６−〔３−（
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカルボニル）
プロポキシ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサ
リン（化合物Ａ）、６−〔３−（Ｎ−シクロヘキシル−
Ｎ−エチル−アミノカルボニル）プロポキシ〕−２−オ
キソ−１，２−ジヒドロキノキサリン（化合物Ｂ）、６
−〔４−（Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−アミノカ
ルボニル）ブトキシ〕−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
キノキサリン（化合物Ｃ）、６−〔４−（Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ−エチル−アミノカルボニル）ブトキシ〕−
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノキサリン（化合物Ｄ
）などが挙げられるが、これらは公知物質であつて、そ
の製造法については特開平２−７６８６０号公報に開示
されている。

【００１９】本医薬組成物を製造するには、先ず、本薬
物〔Ｉ〕を適当量の揮発性有機溶媒に溶解させる。用い
られる有機溶媒としては、本薬物〔Ｉ〕を溶解し、揮発
性を有するものであれば特に限定されないが、例えばア
ルコール系、ケトン系、エーテル系、塩化炭化水素系な
どが挙げられるが、このうち、エタノールや塩化メチレ
ンが望ましい。本薬物〔Ｉ〕の溶媒に対する濃度は特に
限定はされないが、通常は１〜２％ないし１０％程度で
ある。

【００２０】上記で得られた溶液を急激に乾燥して非晶
化処理物を得るのであるが、この乾燥処理はスプレード
ライ法または流動層造粒乾燥法などの急激な乾燥手段に
より行われる。上記の流動層造粒乾燥法においては、乳
糖や澱粉などの担体上に流動層造粒乾機中でスプレーし
て付着せてもよい。このような非晶化処理により本薬物
〔Ｉ〕の溶解度が改善されるが、溶解度の上昇は、一過
性のものに過ぎない。

【００２１】本発明においては、上記の乾燥処理により
得た非晶化処理物にヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ）を含有させることにより、本発明の目的が達成さ
れ、本発明の医薬組成物が得られる。ＨＰＣの使用量は
、本薬物〔Ｉ〕に対して約０．２５重量部以上であれば
よいが、その上限については製剤化の利便性を考慮すれ
ば約３倍程度である。ＨＰＣのグレードは、粘度の違い
によりＳＬ、Ｌ、Ｍ、Ｈの４種があり、いずれを用いて
もよいが、Ｌが最も有効である。

【００２２】また、本発明においては、本薬物〔Ｉ〕を
有機溶媒に溶解する際に、ＨＰＣと共に溶解しても、本
発明の目的は達成され、所望の本発明の医薬組成物が得
られる。得られた本薬物〔Ｉ〕とＨＰＣを含む非晶化処
理物にさらにＨＰＣを含有させてもよいことは言うまで
もない。本薬物〔Ｉ〕とＨＰＣを共に溶解した場合にお
けるＨＰＣの全使用量は、前記の乾燥処理で述べたＨＰ
Ｃの使用量の範囲と同様であつてもよい。

【００２３】本発明の医薬組成物を実施するに当つては
、本薬物〔Ｉ〕の非晶化率が高ければ高い程好ましいの
で、できるだけ非晶化率の高い非晶化処理物を配合する
ことが好ましいことは言うまでもないことである。

【００２４】このようにして得られた本発明の医薬組成
物は、本薬物〔Ｉ〕の水に対する溶解性が大幅に改善さ
れるだけでなく、過飽和現象が１２０〜１８０分に亘り
持続される。このような過飽和現象の持続は結晶の析出
が長期に防止されていることを意味し、本薬物〔Ｉ〕の
ような水に難溶性の薬物にとつては、消化管からの吸収
が大幅に改善されることになる。

【００２５】上記のごとき医薬組成物は、通常の保存条
件で長時間保存しても、非晶化度の低下は殆ど見られな
いが、過酷な保存条件、例えば４０℃、湿度７５％の条
件下で長期間保存すると非晶化度が低下し（結晶化が進
み）、水に対する溶解性が低下する。

【００２６】上記の非晶化の安定性を維持するためには
、本薬物〔Ｉ〕をＨＰＣと共に有機溶媒に溶解する際に
、１種または２種以上の非晶質安定化剤を共に溶解して
前記乾燥工程により非晶化処理することが好ましい。

【００２７】非晶質安定化剤としては、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、エチルセルロース、アミノアルキル
メタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマ
ー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、
胆汁酸またはその非毒性塩が挙げられる。非晶質安定化
剤の使用量は、本薬物〔Ｉ〕に対して約０．２５重量部
以上であればよいが、その上限については製剤化の利便
性を考慮すれば約３倍程度である。

【００２８】ヒドロキシプロピルメチルセルロースの例
としては、ＴＣ−５（信越化学社製）、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレートの例としては、ＨＰ−
５０、ＨＰ−５５（信越化学社製）、エチルセルロース
の例としては、ＥＣ（ダウ・ケミカル社製）、アミノア
ルキルメタアクリレートコポリマーの例としては、Ｅｕ
ｄｒａｇｉｔＥ、ＥｕｄｒａｇｉｔＲＳ（ローム・アン
ド・ハース社製）、メタアクリル酸コポリマーの例とし
ては、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ（ロー
ム・アンド・ハース社製）、ポリビニルアセタールジエ
チルアミノアセテートの例としてはＡＥＡ（三共社製）
、胆汁酸の例としては、デヒドロコール酸、デオキシコ
ール酸などが挙げられる。

【００２９】このようにして得られた本薬物〔Ｉ〕とＨ
ＰＣと非晶質安定化剤との非晶化処理物を含む医薬組成
物は、本薬物〔Ｉ〕の水に対する溶解性が改善されるだ
けでなく、過酷条件下における長期間の保存条件におい
ても、本医薬組成物の非晶化の安定性が改善される。

【００３０】本発明の医薬組成物は他の増量剤、崩壊剤
、滑沢剤、安定剤などの賦形剤と共に公知の製剤技術に
したがつて経口用製剤、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、シロツプ剤などを調整することができる。

【００３１】

【発明の効果】後記の実施例で得られた本発明の医薬組
成物および比較例で得られた対照品については水に対す
る溶解度（３７℃）およびＸ−線回析像による非晶化度
について調べた結果は次の通りである。

【００３２】本発明の医薬組成物３（−□−）、医薬組
成物４（・・＋・・）および医薬組成物５（・・◇・・
）の溶解度曲線を図１に示すが、いずれも良好な曲線を
示し、過飽和現象の持続が見られる。

【００３３】また、本発明の医薬組成物３のＸ−線回析
像を示すと図６の通りであつて、原料の化合物Ａ（１０
０メツシユの篩を通したもの）（図５）に比し非晶化度
が著しく増加していることを示している。

【００３４】また、本発明の医薬組成物１（・・◇・・
）、医薬組成物２（−−△−−）、原料の化合物（−□
−）および化合物Ａの非晶化処理物（−×−）の溶解度
曲線を図２に示すが、医薬組成物１および２は原料の化
合物Ａに比べ大幅に溶解度が上昇していることがわかる
。

【００３５】本発明の医薬組成物６（−□−）、医薬組
成物７（・・＋・・）、医薬組成物８（・・◇・・）お
よび医薬組成物９（−−△−−）の溶解度曲線を示すと
図３の通りであつて、いずれも同等の効果が見られる。 対照品１（−−◇−−）、対照品２（−□−）および対
照品３（・・＋・・）の溶解度曲線を図４に示すが、対
照品１は持続的な溶解度を示すが、その値は低い。

【００３６】対照品２及び３の溶解性については初期の
効果が見られたが、一過性であり、また対照品１のＸ−
線回析像を示すと図７の通りであつて、本発明の医薬組
成物３より非晶化度が低いことを示している。

【００３７】また、本発明の医薬組成物１０（・・＋・
・）および原料である化合物Ｄ（−□−）の溶解度曲線
を示すと図８の通りであつて、本発明の医薬組成物１０
は未処理の原末に比べ大幅に溶解度が上昇していること
がわかる。

【００３８】対照品４（−□−）、対照品５（・・＋・
・）および対照品６（・・◇・・）の溶解度曲線を示す
と図９の通りであるが、溶解度が未処理の原末に比べ２
〜４倍程度しか上昇していないことがわかる。

【００３９】以上の事実より、本発明の医薬組成物は、
その製造工程において本薬物〔Ｉ〕を非晶化処理を施し
、さらに担体として特定のヒドロキシプロピルセルロー
スを使用することにより難溶性薬物の溶解性を改善した
組成物が得られる。本医薬組成物は、本薬物〔Ｉ〕の変
質を招くことなく簡便に製造でき、従来の方法よりも本
薬物〔Ｉ〕の著しい溶出改善効果をもたらすだけでなく
、持続的な過飽和現象をもたらすことができる。

【００４０】さらに、本薬物〔Ｉ〕とＨＰＣと非晶質安
定化剤との非晶化処理物を含む医薬組成物１１〜１９の
溶解度曲線を示すと図１０〜１２の通りであつて、いず
れも原料の化合物Ａおよび化合物Ａの非晶化処理物（図
２）に比べ大幅に溶解度が上昇し、非晶質安定化剤の有
無に関係なく医薬組成物２と同様に本薬物〔Ｉ〕の著し
い溶出改善効果をもたらすだけでなく、持続的な過飽和
現象をもたらすことができる。

【００４１】ＨＰＣを使用せずに、本薬物〔Ｉ〕と非晶
質安定化剤を有機溶媒に溶解して得た溶液を噴霧乾燥し
て得た対照品７〜１１の溶解度曲線を図１３に示すが、
ＨＰＣを含有する医薬組成物で見られる溶解度の大幅な
上昇は認められなかつた。

【００４２】医薬組成物２および医薬組成物１１〜１９
を４０℃、湿度７５％の過酷条件で保存し、４週間後の
各医薬組成物の非晶化の安定性を試験した結果は、後記
の表１の通りであつて、非晶質安定化剤を使用しない医
薬組成物２は過酷条件保存後の溶解度が調製時より大幅
に低下しているが、非晶質安定化剤を使用した医薬組成
物１１〜１９はいずれも医薬組成物２に比較し、大幅に
改善されており、非晶化度が保持されている。

【００４３】本発明で使用される非晶質安定化剤の代わ
りに酢酸ビニール樹脂（田辺製薬社製、食品添加物）、
ショ糖脂肪酸エスエル（第一工業製薬社製、ＤＫ−エス
テルＦ１６０）を用いて製造した対照品１２および１３
の非晶化の安定性試験では過酷条件保存後の溶解度が調
製時より大幅に低下しており、酢酸ビニール樹脂やショ
糖脂肪酸エステルは非晶質安定化剤として効果がないこ
とが分かる。

【００４４】以上の事実より、非晶質安定化剤を使用し
た本医薬組成物は、過酷条件下での長期間保存において
も、非晶化の安定性を維持することができる。

【００４５】

【実施例】次に、実施例および比較例を挙げて本発明を
具体的に述べるが、本発明はこれらに限定されるもので
はない。

【００４６】実施例　　１ 化合物Ａ２ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、この
溶液をスプレードライヤー（ＹＡＭＡＴＯ社製、Ｐｕｌ
ｖｉｓＧＢ２２型）を用いて噴霧乾燥（吸気温度７０℃
、排気温度４５℃）して、化合物Ａの非晶化処理物の粉
末を得た。この粉末１重量部にＨＰＣ−Ｌ１重量部をＶ
型混合機で充分に混合し（１５分）、医薬組成物１を得
た。

【００４７】実施例　　２ 化合物Ａ２ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、この
溶液にＨＰＣ−Ｌ２ｇを加えて溶解した後、スプレード
ライヤーを用いて噴霧乾燥（吸気温度７０℃、排気温度
４５℃）して医薬組成物２を得た。

【００４８】実施例　　３ 実施例１において、ＨＰＣ−Ｌの代わりにＨＰＣ−ＳＬ
を用いて同様に処理して医薬組成物３を得た。

【００４９】実施例　　４ 実施例２において、ＨＰＣ−Ｌの代わりに各々ＨＰＣ−
ＭおよびＨＰＣ−Ｈを用いて同様に処理して各々医薬組
成物４および５を得た。

【００５０】実施例　　５ 実施例２において、ＨＰＣ−Ｌの添加量１重量部の代わ
りに各々０．２５、０．５、２および３重量部を用いて
同様に処理して各々医薬組成物６、７、８および９を得
た。

【００５１】比較例　　１ 化合物Ａ５ｇおよびＨＰＣ５ｇをボールミル（容量３．
６ｌ　、ボールの量１ｋｇ）中に入れ、１２時間混合粉
砕して対照品１を得た。

【００５２】比較例　　２ 化合物Ａ２ｇおよびポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）
２ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、この溶液を実
施例２に準じて噴霧乾燥して対照品２を得た。

【００５３】比較例　　３ 比較例２において、ポリビニルピロリドン（Ｋ−３０）
の代わりにポリエチレングリコール（６０００）を用い
て対照品３を得た。

【００５４】実施例　　６ 実施例２において、化合物Ａの代わりに化合物Ｄを薬物
として用い、同様に処理して医薬組成物１０を得た。

【００５５】比較例　　４ 化合物ＤおよびＨＰＣ−Ｌ２ｇをボールミル中に入れ、
１２時間混合粉砕して対照品４を得た。

【００５６】比較例　　５ 実施例２において、薬物として化合物Ａの代わりに化合
物Ｄを用い、ＨＰＣ−Ｌの代わりに各々ポリビニルピロ
リドン（Ｋ−３０）およびポリエチレングリコール（６
０００）を用いて、同様に処理して各々対照品５および
６を得た。

【００５７】実施例　　７ 実施例１において、化合物Ａの代わりに各々化合物Ｂお
よび化合物Ｃを用いて各々医薬組成物を得た。これらは
いずれも医薬組成物１と同様に水に対する溶解度が改善
された。

【００５８】実施例　　８ 実施例２において、化合物Ａの代わりに各々化合物Ｂお
よび化合物Ｃを用いて各々医薬組成物を得た。これらは
いずれも医薬組成物２と同様に水に対する溶解性が改善
された。

【００５９】実施例　　９ 化合物Ａ２ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、この
溶液にＨＰＣ−Ｌ２ｇおよびＨＰ−５５２ｇ加えて溶解
した後、この溶液をスプレードライヤーを用いて噴霧乾
燥（吸気温度７０℃、排気温度４５℃）して医薬組成物
１１を得た。

【００６０】実施例　　１０ 実施例９において、ＨＰ−５５の代わりに、各々ＥＣ、
ＡＥＡ、ＥｕｄｒａｇｉｔＥ、ＥｕｄｒａｇｉｔＳ、Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔＲＳ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬを用いて、各
々医薬組成物１２、１３、１４、１５、１６および１７
を得た。

【００６１】実施例　　１１ 実施例９において、ＨＰＣ−Ｌ２ｇおよびＨＰ−５５２
ｇの代わりにＨＰＣ−Ｌ１ｇ、ＴＣ−５１ｇを用いて医
薬組成物１８を得た。

【００６２】実施例　　１２ 化合物Ａ２ｇを塩化メチレン２００ｍｌに溶解し、この
溶液にＨＰＣ−Ｌ１ｇ、ＴＣ−５１ｇおよびデヒドロコ
ール酸０．５ｇを加えて溶解した後、この溶液をスプレ
ードライヤーを用いて噴霧乾燥（吸気温度７０℃、排気
温度４５℃）して医薬組成物１９を得た。

【００６３】実施例　　１３ 実施例１２において、ＴＣ−５１ｇおよびデヒドロコー
ル酸０．５ｇの代わりにデヒドロコール酸１ｇを用いて
、医薬組成物２０ｇを得た。

【００６４】比較例　　６ 化合物Ａ２ｇとＥｕｄｒａｇｉｔＥ２ｇを塩化メチレン
２００ｍｌに溶解し、この溶液をスプレードライヤーを
用いて噴霧乾燥して対照品７を得た。

【００６５】比較例　　７ 比較例６において、ＥｕｄｒａｇｉｔＥの代わりに各々
ＡＥＡ、ＥｕｄｒａｇｉｔＬ、ＥｕｄｒａｇｉｔＳおよ
びデヒドロコール酸を用いて、同様に処理して各々対照
品８、９、１０および１１を得た。

【００６６】比較例　　８ 実施例１１において、ＴＣ−５の代わりに各々酢酸ビニ
ール樹脂（田辺製薬社製、食品添加物）、ショ糖脂肪酸
エステルＤＫ−エステルＦ１６０を用いて同様に処理し
て各々対照品１２および１３を得た。

【００６７】試験例　　本医薬組成物の非晶質の安定性
試験 １）試験方法 本医薬組成物または対照品を調製後、直ちに０〜１８０
分までの薬物の水に対する溶解度（３７℃）を測定し、
得られた溶解度曲線より０〜１８０分迄の曲線下面積を
算出し、その面積をＸとする。

【００６８】次に被験試料を４０℃、湿度７５％の過酷
条件下で４週間保存した後、０〜１８０分迄の薬物の水
に対する溶解度（３７℃）を測定し、その面積をＹとす
る。ＹのＸに対する比率を求め、その値を被験試料の薬
物の非晶質の安定化の目安とする。１に近い方が非晶化
が維持されていることを示し、小さければ小さい程薬物
の結晶化が起こり、水に対する溶解度が低下しているこ
とを示す。

【００６９】２）試験結果：表１の通りである。

【００７０】

【表１】

【００７１】以上の結果から、４０℃、湿度７５％の過
酷条件下、４週間解放保存では、医薬組成物１１〜１９
はいずれも医薬組成物２に比較し、非晶質の安定性が維
持されていることを示すものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】本医薬組成物３〜５の溶解度曲線である。

【図２】本医薬組成物１〜２、その原料の化合物Ａおよ
び化合物Ａの非晶化処理物の溶解度曲線である。

【図３】本医薬組成物６〜９の溶解度曲線である。

【図４】対照品１〜３の溶解度曲線である。

【図５】本医薬組成物の原料である化合物ＡのＸ−線回
析像である。

【図６】本医薬組成物３のＸ−線回析像である。

【図７】対照品１のＸ−線回析像である。

【図８】本医薬組成物１０およびその原料である化合物
Ｄの溶解度曲線である。

【図９】対照品４〜６の溶解度曲線である。

【図１０】本医薬組成物１１〜１３の溶解度曲線である
。

【図１１】本医薬組成物１４〜１７の溶解度曲線である
。

【図１２】本医薬組成物１８〜１９の溶解度曲線である
。

【図１３】対照品７〜１１の溶解度曲線である。

【図１４】本医薬組成物２０の溶解度曲線である。

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式 【化１】 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を示し、ｎは３また
   は４を示す）で表される薬物とヒドロキシプロピルセル
   ロースとの非晶化処理物または該薬物〔Ｉ〕の非晶化処
   理物とヒドロキシプロピルセルロースを含有することを
   特徴とする少なくとも該薬物〔Ｉ〕の水に対する溶解性
   を改善してなる医薬組成物。
2. 【請求項２】　　非晶化処理物が揮発性有機溶媒中に溶
   解した該薬物〔Ｉ〕または該薬物〔Ｉ〕とヒドロキシプ
   ロピルセルロースの溶液を乾燥して得られた乾燥物であ
   る請求項１記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】　　乾燥をスプレードライ法または流動層
   造粒乾燥法で行うことを特徴とする請求項２記載の医薬
   組成物。
4. 【請求項４】　　一般式 【化２】 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を示し、ｎは３また
   は４を示す）で表される薬物とヒドロキシプロピルセル
   ロースと非晶質安定化剤との非晶化処理物を含有するこ
   とを特徴とする少なくとも該薬物〔Ｉ〕の水に対する溶
   解性を改善してなる医薬組成物。
5. 【請求項５】　　非晶質安定化剤がヒドロキシプロピル
   メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
   スフタレート、エチルセルロース、アミノアルキルメタ
   アクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、
   ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、胆汁
   酸またはその非毒性塩である請求項４記載の医薬組成物
   。
6. 【請求項６】　　非晶化処理物が揮発性有機溶媒中に溶
   解した該薬物〔Ｉ〕とヒドロキシプロピルセルロースと
   非晶質安定化剤の溶液を乾燥して得られた乾燥物である
   請求項４記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】　　乾燥をスプレードライ法または流動層
   造粒乾燥法で行うことを特徴とする請求項６記載の医薬
   組成物。
8. 【請求項８】　　一般式 【化３】 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を示し、ｎは３また
   は４を示す）で表される薬物の非晶化処理物にヒドロキ
   シプロピルセルロースを添加するか、または該薬物〔Ｉ
   〕とヒドロキシプロピルセルロースの混合物を非晶化処
   理することを特徴とする少なくとも該薬物〔Ｉ〕の水に
   対する溶解性を改善してなる医薬組成物の製造法。
9. 【請求項９】　　非晶化処理物が揮発性有機溶媒中に溶
   解した該薬物〔Ｉ〕の溶液を乾燥を行つて得られた乾燥
   物である請求項８記載の製造法。
10. 【請求項１０】　　非晶化処理が揮発性有機溶媒中に溶
    解した該薬物〔Ｉ〕とヒドロキシセルロースの溶液を乾
    燥するものである請求項８記載の製造法。
11. 【請求項１１】　　乾燥をスプレードライ法または流動
    層造粒乾燥法で行うことを特徴とする請求項９または１
    ０記載の製造法。
12. 【請求項１２】　　一般式 【化４】 （式中、Ｒはメチルまたはエチル基を示し、ｎは３また
    は４を示す）で表される薬物、ヒドロキシプロピルセル
    ロースと非晶質安定化剤の混合物を非晶化処理すること
    を特徴とする少なくとも該薬物〔Ｉ〕の水に対する溶解
    性を改善してなる医薬組成物の製造法。
13. 【請求項１３】　　非晶質安定化剤がヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
    ースフタレート、エチルセルロース、アミノアルキルメ
    タアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー
    、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、胆
    汁酸またはその非毒性塩である請求項１２記載の製造法
    。
14. 【請求項１４】　　非晶化処理が揮発性有機溶媒中に溶
    解した該薬物〔Ｉ〕、ヒドロキシプロピルセルロースと
    非晶質安定化剤の溶液を乾燥するものである請求項１２
    記載の製造法。
15. 【請求項１５】　　乾燥をスプレードライ法または流動
    層造粒乾燥法で行うことを特徴とする請求項１４記載の
    製造法。