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CN106928113A - 组织蛋白酶k抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN106928113A CN201511024865.2A CN201511024865A CN106928113A CN 106928113 A CN106928113 A CN 106928113A CN 201511024865 A CN201511024865 A CN 201511024865A CN 106928113 A CN106928113 A CN 106928113A
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methyl
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Abstract

本发明涉及组织蛋白酶K抑制剂及其用途；具体地，本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物及其药物组合物，这些化合物及包含这些化合物的组合物可以用作骨吸收抑制剂来治疗相关的疾病。其中，所述的组织蛋白酶包括但不限于组织蛋白酶K。

Description

组织蛋白酶K抑制剂及其用途
发明领域
本发明属于医药领域。本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物及其药物组合物。这些化合物及包含这些化合物的组合物可以用作骨吸收抑制剂来治疗相关的疾病。
背景技术
骨质疏松是老年人尤其是绝经期及绝经后妇女中的一种常见病、多发病。随着当代疾病谱的改变，WHO把骨质疏松症列为中老年三大疾病之一，在常见病中居第7位。大约50％年满50岁的妇女和20％的男性遭受骨质疏松引起的骨折。目前治疗骨质疏松的常见药物有抗骨吸收药物、促进骨形成药物、前两者的双重作用药物、生物药或其他药物，但药物大多副作用较大，新型的治疗药物处于急需中。
组织蛋白酶(Cathepsin)是半胱氨酸蛋白酶家族的主要成员，在生物界已发现20余种，在人体中主要存在11种，它们与人类肿瘤、骨质疏松、关节炎等多种重大疾病密切相关。组织蛋白酶的主要亚型有组织蛋白酶B、F、H、L、K、S、W和Z。组织蛋白酶S主要表达在抗原呈递细胞中，因组织蛋白酶S调节抗原提呈作用，所以被认为是调节免疫反应的重要靶点。组织蛋白酶L参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官的发育等。组织蛋白酶B在肝、脾、肾、骨、神经细胞、间质成纤维细胞、巨噬细胞等都有分布，以酶原的形式贮存在溶酶体中，参与许多特殊的生理过程，如激素原的激活、抗原呈递、组织器官发育等。
组织蛋白酶K(其已知也被缩写为cat K)也被称为组织蛋白酶O和组织蛋白酶O2。组织蛋白酶K选择性地大量表达于破骨细胞，其生理作用底物正是在有机骨基质中含量达95％的I型胶原，除此之外它还能降解骨基质中的骨桥接素和骨连接素，是破骨细胞中表达量最高、溶骨活性最强的一种半胱氨酸蛋白酶，它对成骨胶原的降解能力远远高于各种酶，是骨吸收过程中的一个关键酶，也是近年来骨质疏松研究中的一个热点。在人体内，组织蛋白酶K对生理过程的作用十分重要而且极其复杂。目前FDA并未批准任何一个抗组织蛋白酶K抑制剂，但有相关的组织蛋白酶K抑制剂正在进行临床研究。
目前研究进展较快的为默沙东的Odanacatib，但由于其对组织蛋白酶S也具有较好的抑制效果，对多种组织蛋白酶的选择性抑制效果不理想，因而在临床研究中也出现了一些令人不安的副作用迹象。为了避免广谱性抑制造成临床以外的其它副作用，因此仍需要设计合成一些高选择性的组织蛋白酶K抑制剂。
发明概述
本发明涉及一类用于治疗或预防组织蛋白酶依赖性病症的化合物或其药物组合物。本发明化合物或药物组合物对组织蛋白酶K具有较好的抑制活性，而对其他亚型如组织蛋白酶B、L和S等的抑制活性较差，表现出非常高的选择性。
组织蛋白酶K作为骨吸收过程中的一个关键酶，是近年来骨质疏松疾病研究中的一个热门靶点，但由于组织蛋白酶多种亚型的存在，尤其是组织蛋白酶B、L和S与组织蛋白酶K有很高的同源性，且在人体内都有着非常重要的生理作用，组织蛋白酶K抑制剂在人体内很容易引起脱靶效应，产生严重的副作用。因此，如何提高组织蛋白酶K抑制剂的选择性是开发该类抑制剂必须克服的难题。本发明化合物不仅对组织蛋白酶K有较好的抑制活性，同时对同源性高的组织蛋白酶B、L和S的抑制效果较差，表现出高的选择性，降低了由于化合物选择性引起的脱靶副作用，从而大大提高了作为组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症药物开发的可能性。
本发明提供一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，R1、R2、R3、R4、R5、m和n具有本发明所描述的含义。
在一些实施方案中，各R1和R2独立地为H或C1-4烷基，其中，所述的烷基任选地被一个或多个卤素原子所取代；
或者，R1、R2和与之相连的碳原子共同形成3-8个原子组成的饱和的碳环或杂环，其中，所述碳环和杂环独立任选地被一个或多个选自H、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R1和R2独立地为H、甲基、乙基、丙基或丁基，其中，所述的甲基、乙基、丙基和丁基独立任选地被一个或多个氟原子所取代；
或者，R1、R2和与之相连的碳原子共同形成5-7个原子组成的饱和碳环，其中，所述碳环任选地被一个或多个选自H、氟、氯、甲基或三氟甲基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R1和R2独立地为H或丁基，其中，所述的丁基任选地被一个或多个氟原子所取代；或者，R1、R2和与之相连的碳原子共同形成六元碳环或七元碳环其中，所述的六元碳环和七元碳环独立任选地被一个或多个氟原子所取代。
在一些实施方案中，R3为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基酰基、C3-6环烷基或5-7个原子组成的杂芳基，或R3为以下子结构式：
其中，X1、X2、Y和r具有本发明所描述的含义；
其中，R3中所述的烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基酰基、环烷基、5-7个原子组成的杂芳基、子结构式II-a和子结构式II-b独立任选地被一个或多个选自H、氧代(＝O)、氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、乙酰基、羧基、甲基磺酰氨基、甲酰氨基、氨基甲酰基、2-羟基丙-2-基或2,2-二氟-1-羟基乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，或R3为以下子结构式：
其中，X1、X2、Y和r具有本发明所描述的含义；
其中，R3中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、子结构式II-a和子结构式II-b独立任选地被一个或多个选自H、氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-羟基丙-2-基或2,2-二氟-1-羟基乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为甲基磺酰基、乙基磺酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、恶唑基或吡啶基，或R3为以下子结构式：
R3中所述的甲基磺酰基、乙基磺酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、恶唑基、吡啶基和各子结构式独立任选地被一个或多个选自氧代(＝O)、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、甲酰基、氨基甲酰基、2-羟基丙-2-基或2,2-二氟-1-羟基乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R4独立地为H、卤素、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基。
在一些实施方案中，各R4独立地为H、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、二氟甲基、2,2-二氟乙基或三氟甲基。
在一些实施方案中，各R5独立地为H、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在另一些实施方案中，各R5独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基。
在一些实施方案中，X1为O、S、CH2或NH。
在一些实施方案中，X2为O、S或CH2。
在一些实施方案中，Y为O、S、CR5aR5b或NR5c；其中，各R5a和R5b独立地为H、硝基、氰基、羟基或C1-4烷基；R5c为H、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，r为0、1、2或3。
在一些实施方案中，各m和n独立地为0、1、2、3或4。
另一方面，本发明提供了一种化合物，其为以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
一方面，本发明提供一种药物组合物，包含本发明所述的化合物；所述的药物组合物可进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂和媒介物中的至少一种。
一些实施例中，本发明所述的药物组合物，更进一步任选地包含选自：有机二膦酸化合物(如阿伦磷酸钠)、雌激素受体调节剂(如雷诺昔芬)、雌激素受体β调节剂(如雌二醇、结合雌激素)、雄激素受体调节剂、破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、整联蛋白受体拮抗剂、成骨细胞同化剂、活性维生素D(如1α-羟维生素D(α-骨化醇)、1,25-双羟维生素D(骨化三醇))、植物雌激素(依普拉酮)、降钙素类(如密盖息)、雷尼酸锶、Odanacatib、ONO5334、MIV-711、MIV-710以及其药用的盐和混合物的另一种物质。
一方面，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制组织蛋白酶的活性；更进一步地，所述的组织蛋白酶包括但不限于组织蛋白酶K。
一方面，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防、减轻或缓解患者的组织蛋白酶依赖性疾病。
一方面，本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防、减轻或缓解患者骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症、多发性骨髓瘤、多发性硬化病、重症肌无力、牛皮癣、寻常天胞疮、突眼性甲状腺肿、系统性红斑狼疮、哮喘、疼痛、动脉粥样硬化、骨损失、股周转异常增加、恶性肿瘤的高钙血症、肥胖症或骨转移的疾病。
“组织蛋白酶依赖性疾病或病症”指的是依赖于一种或多种组织蛋白酶活性的病理学病症。“组织蛋白酶K依赖性疾病或病症”指的是依赖于组织蛋白酶K的活性的病症。与组织蛋白酶K活性有关的病症包括骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质巯松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症和多发性骨髓瘤。在用本发明所要求保护的化合物对该类病症进行治疗时，所需的治疗量将随着特定的疾病所变化，本领域技术人员可以容易地对其进行确定。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,JohnWiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法分离不同的立体异构体。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of AsymmetricSynthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基和C4烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“任选取代的”这个术语与“取代或非取代的”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代；术语“任选地”不论是否位于术语“取代的”之前，表示所给结构未被取代，或该结构中的一个或多个氢原子可以被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以有一个取代基在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。“一个或多个”意指被一个或一个以上的取代基所取代，优选地，是指被1、2、3、4、5或6个取代基所取代。当取代基个数大于1时，所述取代基是相互独立的，可以为相同或不同的具体取代基团。
其中，本发明所述的取代基可以是，但并不限于：氢，氧代(＝O)，烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，烷氧基，烷氨基，卤代烷基，醛基，氰基，烷基酰基，烷基磺酰基，酰氨基，磺酰氨基，羟基取代的烷基，羟基取代的卤代烷基，芳基，杂环基，杂芳基，环烷基或硝基等。
本发明使用的术语“烷基”包括1-12个碳原子饱和直链或支链的单价烃基。其中一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基，乙基，丙基(包括正丙基和异丙基)，丁基(包括正丁基，2-甲基丙基，1-甲基丙基和叔丁基)等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，1-氯乙基，二氟甲基，二氯乙基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基，2-氟-2-甲基丙基等。
术语“氨基”是指-NH2。
术语“烷氨基”或者“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个相同或不同的烷基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。这样的实例包括，但并不限于，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基等等。
术语“氨基酰基”是指基团-C(＝O)NH2，其中氨基基团(-NH2)可进一步被一个或多个烷基基团所取代。
术语“烷基酰基”、“烷基磺酰基”分别是指基团“烷基-C(＝O)-”和基团“烷基-S(＝O)2-”，其中，所述的烷基具有如本发明所描述的含义。烷基酰基包括但不限于甲基酰基、乙基酰基等。烷基磺酰基包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基等。
本发明中所使用的术语“烷氧基”是指烷基基团通过氧原子连接到分子的主体结构上，其中，所述的烷基具有本发明所描述的含义。这样的实施例包括，但并不限于，甲氧基，乙氧基，丙氧基等等。
术语“环烷基”或“碳环”是指一价或多价的饱和或部分不饱和环，所述的环是非芳香性的，且不包含杂原子；其中，所述的碳环包括3-12个碳原子的单环或5-12个碳原子的二环或三环。环烷基基团的实例进一步包括，但绝不限于，环丙基，环丁基，环戊基，1-环戊基-1-烯基，环己基，环庚基，环辛基等等。
术语“芳基”可以是单环，双环或三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且每一个环包含3-7个原子。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽基。
术语“杂芳基”，“杂芳环”在此处可交换使用，是指在具有高至15个原子的稳定的单环、二环或三环体系，其中至少一个环是芳香性的，且至少一个环包含1至4个选自O、N和S的杂原子。这种定义范围内的杂芳基非限制性地包括：噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基(包括但不限于，1H-1,2,4-三唑-1-基等)和呋喃基。如果该杂芳基包含氮原子，则应当清楚的是该定义也包含其相应的N-氧化物。
术语“杂环基”，“杂环”，“杂脂环族”或“杂环的”在此处可交换使用，都是指单环，双环，三环或者四环体系，其中环上一个或多个原子独立任选地被选自N、O、S、P的杂原子所取代。所述的杂环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。杂环体系可以在任何杂原子或者碳原子上连接到主结构上从而形成稳定的化合物。除非另外说明，本发明所述的杂环包括N，S或P任选地被一个或多个氧代(＝O)基团所取代而得到像NO，NO2，SO，SO2，PO，PO2的基团，同时，杂环中的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和环或杂环并合所形成的基团。杂环的实例包括，但并不限于，哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、环氧丙基、吗啉基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡咯啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、二氢噻吩基、二氢吡嗪基、二氢吡啶基、二氢吡唑基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、1,4-二噻烷基，等等。
“3-8个原子组成的碳环”、“5-10个原子组成的螺碳双环”等描述表示组成环结构的环原子的个数，其中，所述的环原子包括碳原子和N、O、S、P等杂原子，原子的种类取决于所形成的具体基团的种类。例如，“3-8个原子组成的碳环”是指由3-8个碳原子组成的环烷基；“3-7个原子组成的杂环”是指由3-7个原子组成的杂环基，其中，所述杂环基包含1、2、3或4个选自N、O、S、P的杂原子。当所述环结构被具体基团取代时，取代基的原子个数不包括在所述的环原子的个数中。例如，当环戊烷被一个氧代(＝O)基团取代时，氧原子不包括在环原子中。
如本发明所描述，取代基R由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表取代基R可以在环上任何可取代或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表苯环上任何可能被取代的位置均可被R取代，如式b，式c，式d和式e所示。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换，应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。描述“…任选独立地”中的“独立地”也是表示各选项之间是相互独立且互不影响的。例如，式h中每个Rc的具体选项可以相同，也可以不同，且相互之间所表达的具体项也不一样；而在不同的情况中，每个k的具体选项也是可以相同的，或者不同的。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、更特别在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s PharmaceuticalSciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)所示化合物形成的体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基、乙酰氧基、甲氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、甲氧基烷酰基、苯甲酰基、烷氧基羰基、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)所述的那些，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的，因为它们容易制备和检测。而氢原子被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处，例如延长体内半衰期或减少剂量需求，因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明式(I)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于本领域技术人员而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。简单地讲，药物组合物可以通过有效成分与药学上可接受的载体制备得到。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，对甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐；过渡金属或过渡金属盐包括铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N’-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1’-基甲基-苯并咪唑，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷。
术语“保护基团”或“Pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on BiochemicalNomenclature(参见Biochem.1972，11：942-944)。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学地，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)所示化合物的中间体或式(I)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明的化合物、组合物、及其用途
本发明的化合物可以单独或优选地与可药用载体或稀释剂一起，任选与公知的助剂如明矾一起在标准药学实践的药物组合物中被给药于哺乳动物，优选人。该化合物可以被口服给药或胃肠外给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠给药和局部给药。
在用于口服的片剂中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉，并且通常加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式进行的口服给药而言，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。对于本发明化合物的口服应用而言，所选择的化合物可以被以例如片剂或胶囊的形式或水溶液或混悬液的形式进行给药。对于以片剂或胶囊形式进行的口服给药而言，可以将活性药物成分与口服无毒的可药用的惰性载体如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等等相合并；对于以液体形式进行的口服给药而言，可以将口服药物组分与任何口服无毒的可药用的载体如乙醇、甘油、水等等相合并。此外，当需要或必需时，还可以向该混合物中混入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉、明胶、天然的糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成的树胶如阿拉伯胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。可用于这些剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂非限制性地包括淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等等。当需要用水性混悬液来进行口服应用时，将活性成分与润滑剂和混悬剂相合并。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和/或矫味剂。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用而言，通常制备活性成分的无菌溶液，并且应对该溶液的pH进行适宜的调节和缓冲。对于静脉内应用而言，应控制溶质的总浓度以使该制剂等渗。
本发明的化合物还可以以脂质体传递系统的形式来进行给药，所述脂质体传递系统如小的单层囊、大的单层囊和多层囊。可以用许多磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成脂质体。
本发明的化合物还可以通过使用作为独立载体的单克隆抗体来进行传递，化合物分子被偶联到该抗体上。本发明的化合物还可以与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物相偶联。该类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基天冬酰胺-苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-多熔素。此外，本发明的化合物还可以与一类用于获得药物的控释的可生物降解的聚合物相偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
本发明的化合物还可以与用于治疗或预防骨质疏松、糖皮质激素诱导的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症和多发性骨髓瘤的已知物质联用。本发明所公开的化合物与用于治疗或预防骨质疏松或其它骨病症的物质的组合也在本发明的范围内。本领域技术人员能根据所涉及药物和疾病的特性来了解哪些物质的组合是有用的。该类物质包括下面的物质：有机二膦酸化合物；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，如PTH；以及其可药用的盐和混合物。一种优选的组合是本发明的化合物和有机二膦酸化合物的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和雌激素受体调节剂的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和雄激素受体调节剂的组合。另一种优选的组合是本发明的化合物和成骨细胞同化剂的组合。
本文所用的有机二膦酸化合物的非限制性的实例包括阿仑膦酸、英卡膦酸钠、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、伊卡膦酸、米诺膦酸、奈立膦酸、奥帕膦酸、帕米膦酸、吡膦酸、利塞膦酸、替鲁膦酸、和唑来膦酸以及其可药用的盐和酯。特别优选的二膦酸化合物是阿仑膦酸盐，尤其是阿仑膦酸的钠、钾、钙、镁、或铵盐。优选的二膦酸化合物的实例是阿仑膦酸的钠盐，尤其是阿仑膦酸的水合的钠盐。该盐可以被整摩尔数的水或非整摩尔数的水水合。更优选的二膦酸化合物的实例是阿仑膦酸的水合的钠盐，尤其是阿仑膦酸单钠三水合物。有机二膦酸化合物的确切剂量将随着给药时间表、所选择的特定二膦酸盐、哺乳动物或人的年龄、大小、性别和身体情况、被治疗病症的性质和严重程度、以及其它相关的医学和身体因素而变化。
“选择性雌激素受体调节剂”指的是不考虑机理，可以干扰或抑制雌激素与受体的结合的化合物。雌激素受体调节剂的实例非限制性地包括雌激素、孕激素、雌二醇、屈洛昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、他莫昔芬、艾多昔芬、LY353381、托瑞米芬、氟维司群、4-[7-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基)-苯基-2,2-二甲基丙酸酯和4,4’-二羟基二苯甲酮-2,4-二硝基苯基-腙。
“雌激素受体β调节剂”是可以选择性激动或拮抗雌激素受体β(ERβ)的化合物。激动ERβ增加了通过ERβ介导的事件进行的色氨酸羟化酶基因(TPH，血清素合成中的关键酶)的转录。
“雄激素受体调节剂”指的是不考虑机理，可以干扰或抑制雄激素与受体的结合的化合物。雄激素受体调节剂的实例包括非那雄胺和其它的5a-还原酶抑制剂、尼鲁米特、氟他胺、比卡鲁胺、利阿唑和乙酸阿比特龙。
“破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂”指的是质子腺苷三磷酸酶的抑制剂，其被发现于破骨细胞的顶端膜上，并且已经报道其在骨吸收过程中起着重要作用。这类抑制剂可以用作骨吸收抑制剂，用于治疗和预防骨质疏松和相关代谢疾病。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”指的是3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA还原酶的抑制剂。可以使用的HMG-CoA还原酶抑制剂的实例非限制性地包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和西立伐他汀。优选地，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐它汀和辛伐他汀，并且最优选地是辛伐他汀。本文所用的术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有可药用的内酯和打开的酸形式(即其中内酯环被打开从而形成游离酸)以及盐和酯形式，因此，在本发明的范围内也包括使用该类盐、酯、打开的酸和内酯形式。
上面所用的“整联蛋白受体拮抗剂”指的是可以选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白的结合的化合物，可以选择性拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ5整联蛋白的结合的化合物，可以拮抗、抑制或抵消生理学配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白的结合的化物，以及可以拮抗、抑制、或抵消在毛细管内皮细胞上表达的特定的整联蛋白的活性的化合物。该术语还涉及αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语还涉及αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任何组合的拮抗剂。
“成骨细胞同化剂”指的是可以构建骨的物质，如PTH。已经表明甲状旁腺激素(PTH)或其氨基-末端片段和类似物的间歇性给药可以预防、阻止、部分逆转动物和人体内的骨损失并刺激骨形成。
本发明化合物还可与选自非甾体抗炎药如选择性环加氧酶-2抑制剂、白介素-1β的抑制剂、LOX/COX抑制剂、维生素D、合成的维生素D类似物、钙、RANKL抑制剂等的另一物质联用。
″非甾体抗炎药″或NSAIDs，经环加氧酶COX-1和COX-2，可抑制从花生四烯酸到前炎性前列腺素的新陈代谢。非限定性NSAIDs实例包括：乙酰水杨酸、异丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、环氟拉嗪、依托度酸、非诺洛芬、氟吡洛芬、吲哚氯甲酰、酮洛芬、酮咯酸、美洛昔康、萘丁美酮、甲丙嗪、吡罗昔康、舒林酸、甲苯酰吡啶乙酸、二氟苯水杨酸、甲氯胺苯酸酯和苯基保泰松。
″选择性环加氧酶-2抑制剂″或COX-2抑制剂，是指一种非甾体抗炎药(NSAID)，可以抑制能导致疼痛和体内炎症的COX-2辅酶。COX-2抑制剂的非限定性实例包括：来昔布、依托考昔布，帕瑞昔布，罗非昔布，伐地昔布和鲁米考昔布。
″白介素-1β的抑制剂″或IL-1β抑制剂是通过单核细胞、巨噬细胞及其他细胞产生的可溶性因子，它活化T-淋巴细胞并加强它们对有丝分裂原或免疫抗原的反应。IL-1B抑制剂的非限定性实例包括双醋瑞因和大黄酸。
″LOX/COX抑制剂″是指参与花生四烯酸路径的抑制剂。LOX/COX抑制剂的非限定性实例是利克飞龙。
"维生素D"包括但不限于维生素D3(胆钙化醇)和维生素D2(麦角钙化醇)，它们是天然存在的、羟基化生物活性代谢物维生素D：la-羟基维生素D；25-羟基维生素D和la,25-羟基维生素D的生物无活性前体。维生素D2和维生素D3在人类中具有相同的生物效能。当维生素D2或维生素D3进入循环时，可被细胞色素P450-维生素D-25-羟化酶羟化，得到25-羟基维生素D。代谢产物25-羟基维生素D生物学上是无活性的，其在肾内可被细胞色素P450-单氧合酶、25(OH)D-la-羟化酶进一步羟化，得到1,25-二羟基维生素D。当血清钙减少时，会增加曱状旁腺激素(PTH)的生产，其通过增加25-羟基维生素转换为1,25-二羟基维生素D来调节锅动态平衡和增加血浆钙水平。
在本发明的实施方案中，选择维生素D化合物的适当量，以提供给药间隔期间足够的维生素D营养物，而没有干扰组织蛋白酶K抑制剂获得抑制骨吸收效果的能力。
"合成的维生素D类似物"包括非天然存在的产生维生素D样效果的化合物。
"钙"包括但不限于碳酸钙、柠檬酸钙或任何包含元素钙的其它化合物。钙是人类健康必需的，又是骨骼结构完整所需要的。血钙的离子化部分是生理学上重要的，并通过甲状旁腺激素(PTH)和1,25-二羟基维生素D严密地维持。像这样，血钙减少(或仅仅饮食钙不充分)可迅速地影响PTH和1,25-二羟基维生素D的水平，同样会不利地影响骨骼健康，因而补充钙的供应趋向于降低PTH水平，以减小钩从骨架贮存中除去，同样地会有利于骨骼健康。
"RANKL抑制剂"是指受体活性剂NF-κβ配体(RANKL)的抑制剂。RANKL是破骨细胞形成和成熟的关键刺激剂。RANKL抑制剂的非限制性实例包括AMG-162。
若配制成固定剂量的组合产品时，使用在如下所述剂量范围之内的本发明的化合物和其他在其核准剂量范围之内的药学活化剂(们)。本发明的化合物可以与已知的药学上可接受的试剂顺序使用。
在涉及本发明的化合物时使用的术语“给药”以及其变型(例如“施用”化合物)指的是将该化合物或化合物的前药引入到需要进行治疗的动物的系统中。当本发明的化合物或其前药以与一种或多种其它活性物质(例如细胞毒害剂)的组合的形式被提供时，“给药”及其变型各自应被理解为包括该化合物或其前药以及其它物质的同时和相继引入。本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。
本文所用术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产品以及可以直接或间接由特定量特定成分的组合所产生的任何产品。
本文所用术语“治疗有效量”指的是可以在组织、系统、动物或人中引起研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药学物质的量。
本文所用术语疾病的“治疗”或“处理”包括：预防了疾病，即使得出现该疾病或倾向于出现该疾病但是还没有经历或表现出该疾病的症状的哺乳动物不形成该疾病的临床症状；抑制了疾病，即阻止或降低了疾病或其临床症状的发展；或缓解了疾病，即，使得疾病或其临床症状消退。
本文所用术语“骨吸收”指的是破骨细胞通过其降解骨的过程。
本发明还包括用于治疗骨质疏松或其它骨病症的药物组合物，其包含治疗有效量的本发明的化合物，并且包含或不包含可药用的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括例如在7.4的pH水平包含本发明化合物和可药用载体例如盐水的水溶液。可以通过局部推注将该溶液引入到患者的血液中。
当本发明的化合物被给药于人类患者时，该日剂量一般由开方的主治医师所决定，并且该剂量一般随着各患者的年龄、体重、和响应以及患者症状的严重程度而变化。
在一个应用实例中，将适宜量的化合物给药于对组织蛋白酶依赖性病症进行治疗的哺乳动物。当由于所指出的病症被使用时，本发明的口服剂量为约0.01mg/kg/天至约100mg/kg/天，优选地为0.01至10mg/kg/天，并且最优选地为0.1至5.0mg/kg/天。对于口服给药而言，该组合物优选地是以包含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100和500毫克活性成分的片剂的形式被提供的，对于被治疗的患者而言，根据症状对剂量进行调节。药物一般包含约0.01mg至约500mg活性成分，优选地包含约1mg至约100mg的活性成分。在以恒速输入期间，最优选的静脉内剂量为约0.1至约10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以有利地以单一的日剂量形式被给药，或者可以将总的日剂量以每天二、三或四次的分割剂量的形式来进行给药。此外，可以通过使用适宜的鼻内基质将本发明的优选化合物以鼻内形式进行给药，或者可以用本领域普通技术人员众所周知的这些经皮贴剂形式通过经皮途径来对其进行给药。对于以经皮传递系统形式进行的给药而言，所给药的剂量在剂量方案期间当然是被连续而不是被间歇地给药的。
本发明的化合物可以与用于治疗组织蛋白酶介导的病症的其它物质联用。在治疗过程中，该类组合的各组分可以以分割或单一组合的形式在不同的时间点被独立给药或者同时给药。因此，本发明应被理解为包含所有该类同时或者交替的治疗方案，并且术语“给药”也具有相应的解释。应当清楚的是，在本发明化合物与用于治疗组织蛋白酶介导的病症的其它物质的组合的范围在原则上包括与用于治疗涉及雌激素功能的病症的任何药物组合物的任何组合。
因此，在本发明的范围内包括联合使用本发明所要求的化合物和选自下面物质的第二种物质的组合：有机二膦酸化合物；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子腺苷三磷酸酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；成骨细胞同化剂，如PTH；以及其可药用的盐和混合物。
本发明化合物可药用的盐包括与无机或有机酸形成的本发明化合物无毒的常规盐。例如，无毒的常规盐包括这些得自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等的盐以及由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等等所制备的盐。本发明化合物可药用的盐可以用常规化学方法由包含碱性或酸性部分的本发明的化合物来合成。一般而言，碱性化合物的盐是通过离子交换色谱或通过将游离碱与化学计量的或过量的所需的成盐的无机酸或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合中进行反应来进行制备的。类似地，酸性化合物的盐是通过与适宜的无机或有机碱进行反应来形成的。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂、广东光华化学试剂厂、广州化学试剂厂、天津好寓宇化学品有限公司、青岛腾龙化学试剂有限公司和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯、石油醚、正己烷、N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。核磁共振光谱数据通过Bruker Avance400核磁共振谱仪或Bruker Avance III HD 600核磁共振谱仪来测定，以CDC13,d6-DMSO,CD3OD或d6-丙酮为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰),d(doublet，双峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),br(broadened，宽峰),dd(doublet of doublets，双二重峰),dt(doublet of triplets，双三重峰),ddd(doubletof doublet of doublets，双双二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据测定的条件是：Agilent 6120Quadrupole HPLC-MS(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5μm,6min,流速为0.6mL/min，流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例))，在210/254nm用UV检测，用电喷雾电离模式(ESI)。
化合物纯度的表征方式为：Agilent 1260制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)或Calesep Pump 250制备型高效液相色谱(Pre-HPLC)(柱子型号：NOVASEP,50/80mm,DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
EA乙酸乙酯；HCl盐酸；HATU 2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯；Boc叔丁氧羰基；(Boc)2O二碳酸二叔丁酯；CDCl3氘代氯仿；Acetone-d6氘代丙酮；DMF N,N-二甲基甲酰胺；THF四氢呋喃；K2CO3碳酸钾
合成方案
中间体的合成方案1
中间体化合物(1)可以通过中间体的合成方案1所描述的方法制备得到，其中，T为Cl或OH，n、R1、R2和R5具有如本发明所描述的含义。化合物(1a)先在碱性条件下(如在氢氧化钠的作用下)与二碳酸二叔丁酯((Boc)2O)反应得到带保护基的化合物，再与1-氨基-1-环丙基氰或其盐(如盐酸盐)在缩合试剂(如HATU)和碱(如N,N-二异丙基乙胺等)的作用下缩合得到化合物(1b)。化合物(1b)在酸的作用下脱去保护基后再与化合物(1c)在适当的条件下(如在三乙胺、吡啶等碱的作用下)反应得到中间体化合物(1)。
中间体的合成方案2
中间体化合物(2)可以通过中间体的合成方案2所描述的方法制备得到，其中，n、R1、R2和R5具有如本发明所描述的含义。化合物(1)与联硼酸频哪醇酯在催化剂(如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物)的作用下反应得到中间体化合物(2)。
中间体的合成方案3
中间体化合物(3)可以通过中间体的合成方案3所描述的方法制备得到，其中，m、R3和R4具有如本发明所描述的含义。化合物(3a)和R3H在碱(如碳酸钾、磷酸钾)、催化剂(如碘化亚铜)和配体(如N,N'-二甲基乙二胺)的作用下，发生偶联反应得到中间体化合物(3)。
合成方案1
目标化合物(4)可以通过合成方案1所描述的方法制备得到，其中，m、n、R1、R2、R3、R4和R5具有如本发明所描述的含义。中间体化合物(2)和中间体化合物(3)在碱(如碳酸钾)和催化剂(如1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物)的作用下反应得到目标体化合物(4)。
合成方案2
目标化合物(4)还可以通过合成方案2所描述的方法制备得到，其中，m、n、R1、R2、R3、R4和R5具有如本发明所描述的含义。中间体化合物(1)和化合物(5)在碱(如碳酸钾)和催化剂(如四三苯基膦钯)的作用下反应得到目标体化合物(4)。
实施例
中间体(A)的合成
N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺
步骤1：1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸
向圆底烧瓶中加入氢氧化钠溶液(43mL,4mol/L)、THF(40mL)和1-氨基环己烷甲酸(5.0g,34.96mmol)，在0℃下，向反应瓶中加入二碳酸二叔丁酯(9.13g,41.96mmol)，滴加完毕后，反应体系在室温下搅拌过夜。向反应体系中加入水(100mL)，用盐酸(50mL,1mol/L)酸化，然后用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)，得白色固体标题化合物(7.3g,86％)。
步骤2：1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯
向两口瓶中加入1-((叔丁氧基羰基)氨基)环己烷羧酸(301mg,1.24mmol)、1-氨基-1-环丙基氰盐酸盐(294mg,2.48mmol)、HATU(471mg,1.24mmol)和DMF(6mL)，氮气保护，在0℃下，加入三乙胺(0.52mL,3.72mmol)，反应体系在0℃下搅拌4小时。向反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝8/1)，得白色固体标题化合物(0.34g,90％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:208.2(M-100+1).
步骤3：1-氨基-N-(1-氰基环丙基)环己烷甲酰胺盐酸盐
向两口瓶中加入1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(340mg,1.11mmol)和乙酸乙酯(10mL)，然后加入氯化氢乙酸乙酯溶液(2mL,8mmol,4mol/L)，氮气保护下室温搅拌15分钟。反应完毕后，将溶剂旋干，得白色固体标题化合物(231mg,85.4％)，粗产品未经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤4：4-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺
向双口烧瓶中加入1-氨基-N-(1-氰基环丙基)环己基甲酰胺盐酸盐(730mg,3.0mmol)和无水四氢呋喃(15mL)，再加入4-溴苯甲酰氯(1.32g,6.00mmol)，并在0℃下加入三乙胺(1.65ml,12.00mmol)，最后加入4,4-二甲氨基吡啶(18mg,0.15mmol)，反应体系在室温下反应过夜。反应毕，加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)，得白色固体标题化合物(758mg,65％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:391.2(M+2).
步骤5：N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺
向双口瓶中加入4-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)苯甲酰胺(0.78g,2.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.61g,2.4mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(0.067g,0.08mmol)、醋酸钾(0.7g,7.2mmol)和DMF(10mL)，氮气保护下，加热至85℃反应3小时。反应完毕，冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝30/1)，得白色固体标题化合物(0.59g,68％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:438.2(M+1).
中间体(B)的合成
N-(1-氰基环丙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰氨基)环庚基甲酰胺
参考中间体(A)的合成方法，以合适的原料制备得到中间体(B)。
实施例1
N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环己基)-4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮
向两口瓶中加入1-溴-4-碘苯(1.10g,3.77mmol)，2-吡咯烷酮(488mg,5.74mmol)，碳酸钾(1.05g,7.52mmol)，碘化亚铜(0.072g,0.38mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(0.068g,0.76mmol)和无水甲苯(20mL)，混合体系加热回流6小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，搅拌，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压除去溶剂，粗产物用硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷(V/V)＝1/7)，得到淡黄色油状标题化合物(0.73g,80％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:242.0(M+2).
步骤2：N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环己基)-4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
向双口瓶中加入1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(240mg,1.00mmol)、N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(437mg,1.00mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(67mg,0.08mmol)、碳酸钾水溶液(1.5mL,2mmol/L)和DMF(10mL)，氮气保护下，加热至85℃反应3小时。反应完毕，冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)，得白色固体标题化合物(0.29g,62％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:471.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.40(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),6.16(s,1H),3.94(t,J＝7.0Hz,2H),2.67(t,J＝8.1Hz,2H),2.32-2.17(m,4H),2.00(dd,J＝18.1,7.7Hz,2H),1.75(d,J＝13.8Hz,2H),1.55(dd,J＝8.2,5.8Hz,2H),1.31-1.24(m,6H).
实施例2
N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环庚基)-4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
参考实施例1步骤2的合成方法，以1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(240mg,1.00mmol)和N-(1-氰基环丙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺氨基)环庚基甲酰胺(437mg,1.00mmol)为原料，制备得到白色固体标题化合物(39mg,49.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.2(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.08(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.19(s,1H),3.92(t,J＝7.0Hz,2H),2.65(t,J＝8.1Hz,2H),2.39-2.25(m,2H),2.24-2.18(m,2H),2.14(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.71(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),1.65-1.60(m,4H),1.52(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),1.31-1.18(m,4H).
实施例3
N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环庚基)-4'-(2-氧代氮杂环丁-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-溴苯基)氮杂环丁-2-酮
参考实施例1步骤1的合成方法，以氮杂环丁-2-酮(267mg,3.77mmol)和1-溴-4-碘苯(1.10g,3.77mmol)为原料，制备得到黄色油状标题化合物(700mg,82％)。
步骤2：N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环庚基)-4'-(2-氧代氮杂环丁-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
参考实施例1步骤2的合成方法，以1-(4-溴苯基)氮杂环丁-2-酮(38mg,0.166mmol)和N-(1-氰基环丙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺氨基)环庚基甲酰胺(75mg,0.166mmol)为原料，制备得到白色固体标题化合物(43mg,55％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:471.2(M+1)；
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ(ppm):8.05(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(dd,J＝13.1,8.2Hz,4H),7.36(d,J＝8.1Hz,2H),6.28(s,1H),3.69(d,J＝5.4Hz,2H),2.59(t,J＝5.8Hz,2H),2.39-2.21(m,2H),2.13(dd,J＝14.4,8.0Hz,2H),2.12-1.96(m,4H),1.78-1.42(m,4H),1.33-1.19(m,4H).
实施例4
N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环庚基)-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
向双口烧瓶中加入4-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环庚基)苯甲酰胺(60mg,0.15mmol)[合成方法参考中间体(A)的合成中的步骤1-4]和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，再加入4-甲磺酰基苯硼酸(33mg,0.16mmol)，并在氮气保护下加入四三苯基膦钯(14.0mg,0.012mmol)和K2CO3水溶液(0.15ml,0.30mmol,2mol/L)，并在90℃下反应1小时。反应毕，冷却至室温，加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)，得白色固体标题化合物(47mg,67.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(s,1H),8.19(s,1H),8.05-8.02(m,2H),8.00(dd,J＝8.5,5.4Hz,4H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.27(s,3H),2.09(dd,J＝14.1,8.5Hz,2H),2.03(dd,J＝14.2,7.8Hz,2H),1.56-1.50(m,6H),1.41(dd,J＝8.1,5.3Hz,2H),1.25(d,J＝14.8Hz,2H),1.03(dd,J＝8.2,5.4Hz,2H).
实施例5
N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环庚基)-4'-(2-氧代咪唑烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
步骤1：1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮
向双口烧瓶中加入对溴碘苯(1.42g,5.0mmol)和无水正丁醇(20mL)，再加入2-咪唑烷酮(2.15g,25.0mmol)，然后加入碳酸钾(3.1g,22.0mmol)和碘化亚铜(143mg,0.75mmol)，最后将N,N-二甲基乙二胺(0.24ml,2.2mmol)滴入反应液中，加热至100℃反应4小时。停止反应，冷却至室温，并加入饱和食盐水(80mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)，得淡白色固体标题化合物(700g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:243.0(M+2).
步骤2：N-(1-((1-氰基环丙基)氨甲酰基)环庚基)-4'-(2-氧代咪唑烷-1-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
向双口瓶中加入1-(4-溴苯基)咪唑烷-2-酮(241mg,1.00mmol)、N-(1-((1-氰基环丙基)氨基甲酰基)环庚基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯甲酰胺(440mg,1.00mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(67mg,0.08mmol)、碳酸钾水溶液(1.5mL,2mmol/L)和DMF(10mL)，氮气保护下，加热至85℃反应3小时。反应完毕，冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)，得白色固体标题化合物(0.29g,60％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:486.1(M+1)；
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.44(s,1H),8.07(s,1H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(q,J＝8.9Hz,4H),7.00(s,1H),3.95-3.84(m,2H),3.64-3.54(m,2H),2.13-2.01(m,4H),1.61-1.54(m,8H),1.40(q,J＝5.3Hz,2H),1.03(q,J＝5.4Hz,2H).
实施例6
(S)-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
步骤1：(S)-2-氨基-N-(1-氰基环丙基)-4-氟-4-甲基戊酰胺盐酸盐
将(S)-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯(合成方法参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett.,2008,18,923-928和J.Org.Chem.,2009,74,1605–1610)(407mg,1.30mmol)溶于无水乙酸乙酯(4.0mL)中，加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(3.0mL,9.00mmol,3.0mol/L)，室温反应2小时。反应毕，减压蒸去乙酸乙酯，加入干燥的甲苯，再减压蒸除甲苯，得淡黄色油状标题化合物(325mg,99.0％)，所得产品直接用于下一步反应。
步骤2：(S)-4-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
将6-溴-2-三氟甲基苯甲酸(269mg,1.00mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和二氯甲烷(6mL)中，加入(S)-2-氨基-N-(1-氰基环丙基)-4-氟-4-甲基戊酰胺盐酸盐(325mg,1.30mmol)，并在0℃下加入(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(532mg,1.40mmol)和二异丙基乙胺(840mg,6.50mmol)，并在0℃下反应1小时。反应毕，加入饱和食盐水(50mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)，得白色固体标题化合物(245mg,52.78％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.1(M+2).
步骤3：(S)-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺
向双口瓶中加入(S)-4-溴-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.93g,2.0mmol)、联硼酸频哪醇酯(0.61g,2.4mmol)、(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯二氯甲烷络合物(0.067g,0.08mmol)、醋酸钾(0.7g,7.2mmol)和DMF(10mL)，氮气保护下，加热至85℃反应3小时。反应完毕，冷却至室温，加水淬灭，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，有机相依次用水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝30/1)，得白色固体标题化合物(0.71g,70％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.2(M+1).
步骤4：(S)-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-4'-(2-氧代吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)-[1,1'-二苯基]-4-甲酰胺
向双口烧瓶中加入(S)-N-(1-((1-氰基环丙基)氨基)-4-氟-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(108mg,0.21mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入1-(4-溴苯基)吡咯烷-2-酮(60mg,0.24mmol)，并在氮气保护下加入四三苯基膦钯(12.7mg,0.011mmol)，然后将K2CO3水溶液(0.22ml,0.44mmol,2mol/L)滴加入反应液中，并在90℃下反应1小时。反应毕，加入饱和食盐水(60mL)，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸去溶剂，粗产品经硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯(V/V)＝5/1)，得白色固体标题化合物(66mg,58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:545.2(M+1)；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.87(s,1H),7.80-7.70(m,3H),7.58(t,J＝10.5Hz,4H),6.83(t,J＝6.9Hz,1H),4.90-4.71(m,1H),3.93(t,J＝7.0Hz,2H),2.67(t,J＝8.1Hz,2H),2.67(t,J＝8.1Hz,2H),2.31-2.26(m,1H),2.26-2.20(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.48(s,3H),1.45(s,3H),1.28(d,J＝11.4Hz,2H).
实施例7-13
采用相应的原料，按照本发明合成方案或实施例1-6中所描述的方法制备得到实施例7-13的化合物，具体表征数据如下
生物实施例组织蛋白酶的药理实验测试方法
组织蛋白酶K体外抑制活性实验方法：
以45000倍稀释的酶工作液，10μM的Z-Phe-Arg-AMC作为底物。根据优化好的实验条件，使用15微升反应体系，将测试化合物和酶25℃孵育15分钟后，测定25℃下反应15分钟内的动力学斜率，求算出化合物对人组织蛋白酶K的IC50值。
组织蛋白酶B体外抑制活性实验方法：
以0.01ng/μL的Cathepsin B作为酶反应终浓度，将终浓度为10μM的Z-Phe-Arg-AMC作为底物，加入到测试化合物与酶25℃孵育15分钟后的反应体系中，测定25℃下反应10分钟内的动力学参数，求算出测试化合物对人组织蛋白酶B的IC50值。
组织蛋白酶L体外抑制活性实验方法：
以0.01ng/μL的Cathepsin L作为酶反应终浓度，终浓度为10μM的Z-Phe-Arg-AMC作为底物，加入到测试化合物与酶25℃孵育15分钟后的反应体系，测定25℃下反应10分钟内的动力学参数，求算出测试化合物对人组织蛋白酶L的IC50值。
组织蛋白酶S体外抑制活性实验方法：
以0.25ng/μL的Cathepsin S作为酶反应终浓度，终浓度为20μM的Z-VVR-AMC作为底物，加入到测试化合物与酶25℃孵育15分钟后的反应体系，测定25℃下反应10分钟内的动力学参数，求算出候选化合物对人组织蛋白酶S的IC50值。
表1本发明化合物的体外活性测试数据
结论
从上表数据可知，本发明化合物对组织蛋白酶K具有较好的抑制活性，而对组织蛋白酶B、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S的抑制活性差，表现出非常高的选择性。由于本发明化合物的高选择性，降低了因化合物选择性而引起的脱靶副作用，从而大大提高了本发明化合物作为组织蛋白酶K抑制剂用于治疗骨质疏松症药物开发的可能性。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (9)

1.一种化合物，其为式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
各R1和R2独立地为H或C1-4烷基，其中，所述的烷基任选地被一个或多个卤素原子所取代；
或者，R1、R2和与之相连的碳原子共同形成3-8个原子组成的饱和的碳环或杂环，其中，所述碳环和杂环独立任选地被一个或多个选自H、卤素、C1-4烷基或卤代C1-4烷基的取代基所取代；
R3为C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷基酰基、C3-6环烷基或5-7个原子组成的杂芳基，或R3为以下子结构式：
其中，X1为-O-、-S-、-CH2-或-NH-；
X2为-O-、-S-或-CH2-；
r为0、1、2或3；
Y为O、S、CR5aR5b或NR5c；
其中，各R5a和R5b独立地为H、硝基、氰基、羟基或C1-4烷基；
R5c为H、氰基、羟基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C1-4烷氧基；
其中，R3中所述的烷基、卤代烷基、烷基磺酰基、烷基酰基、环烷基、5-7个原子组成的杂芳基、子结构式II-a和子结构式II-b独立任选地被一个或多个选自H、氧代(＝O)、氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基磺酰基、乙酰基、羧基、甲基磺酰氨基、甲酰氨基、氨基甲酰基、2-羟基丙-2-基或2,2-二氟-1-羟基乙基的取代基所取代；
各R4独立地为H、氟、氯、溴、氰基、羟基、氨基、甲基、甲氧基或三氟甲基；
各R5独立地为H、氟、氯、溴、甲基、乙基或三氟甲基；
各m和n独立地为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，
各R1和R2独立地为H、甲基、乙基、丙基或丁基，其中，所述的甲基、乙基、丙基和丁基独立任选地被一个或多个氟原子所取代；
或者，R1、R2和与之相连的碳原子共同形成5-7个原子组成的饱和碳环，其中，所述碳环任选地被一个或多个选自H、氟、氯、甲基或三氟甲基的取代基所取代。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R3为甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基，或R3为以下子结构式：
其中，X1为-CH2-或-NH-；
X2为-O-或-CH2-；
r为0、1或2；
Y为O或S；
其中，R3中所述的甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、乙酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、子结构式II-a和子结构式II-b独立任选地被一个或多个选自H、氟、氯、溴、氰基、羟基、硝基、甲基、乙基、丙基、丁基、羟基乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、2-羟基丙-2-基或2,2-二氟-1-羟基乙基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中，
R3为甲基磺酰基、乙基磺酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、恶唑基或吡啶基，或R3为以下子结构式：
其中，R3中所述的甲基磺酰基、乙基磺酰基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、三唑基、恶唑基、吡啶基和各子结构式独立任选地被一个或多个选自H、氟、氯、溴、羟基、甲基、乙基、羟基乙基、甲氧基、2-羟基丙-2-基或2,2-二氟-1-羟基乙基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物，其包含以下其中之一的结构：
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-5任意一项所述的化合物；其进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂和媒介物的至少一种。
7.权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于抑制组织蛋白酶的活性；其中，所述组织蛋白酶为组织蛋白酶K。
8.权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防、减轻或缓解患者的骨质疏松、佩吉特氏病、骨更新异常增加、牙周疾病、牙损失、骨折、类风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围骨质溶解、骨生成不完全、转移性骨疾病、恶性高钙血症或多发性骨髓瘤疾病。
9.权利要求1-5任意一项所述的化合物或权利要求6所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述药物用于治疗、预防、减轻或缓解患者的组织蛋白酶依赖性疾病。
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