CN106916073A - 一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，以对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺为原料，以质子性溶剂和极性非质子为溶剂，制得N，N‑二甲基对羟基苯乙酰胺，以N，N‑二甲基对羟基苯乙酰胺为原料，以四氢呋喃为溶剂，并加入还原剂和催化剂，制得大麦芽碱，然后加入盐酸，以乙醇为溶剂，反应制得大麦芽碱盐酸盐。本发明采用的合成方法以对羟基苯乙酸甲酯为原料，两步合成出大麦芽碱盐酸盐，原料简单易得，合成工艺简单，便于放大生产，生产成本低，便于工业化生产，具有很大的市场潜力。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法。
背景技术
大麦芽碱可作用于肾上腺素受体，具有松弛支气管平滑肌、收缩血管、血管加压、升血压和兴奋中枢的效果，可用于缓解支气管炎、支气管哮喘以及增强子宫的紧张和运动等，同时具有放射性损伤的保护作用。
天然的大麦芽碱主要存在于毛荚山蚂蝗的根、椴叶山蚂蝗的茎、假木豆的心材以及王犀角的茎叶中。分离相对困难，产品纯度不高。
大麦芽碱不利于长期存放，所以工业生产都生产成大麦芽碱盐酸盐，便于存储运输。大麦芽碱可以很方面的由大麦芽碱盐酸盐加碱游离得到。
大麦芽碱盐酸盐化学合成方法主要有以下几种：①用α-氯代-4-甲氧基苯乙酮和二甲胺的醇溶液经缩合、脱保护基得到α-二甲胺基-4-羟基苯乙酮，再在红磷/氢碘酸作用下，将羰基还原为亚甲基制得，路线原料不易得，步骤较长，还原收率低。②用2-溴1-(4-甲氧基苯基)乙烷和二甲胺的四氢呋喃溶液，经封管缩合，BBr3脱甲氧基保护得到，总收率约40％。该路线的缺点在于2-溴1-(4-甲氧基苯基)乙烷的制备过程较复杂，封管操作要用到压力反应釜，设备成本增加；BBr3刺激性较大，操作难度增加，生产成本高。③在甲醇、三乙酰氧基硼氢化钠作用下，用对羟基苯乙胺和多聚甲醛反应得到，该路线步骤短，收率较好，但容易发生聚合反应，且三乙酰氧基硼氢化钠价格贵，成本较高。
由于市场上对大麦芽碱盐酸盐有较大的需求，急需开发一种成本合理，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，能够解决目前大多数合成大麦芽碱盐酸盐的工艺较为复杂，生产成本高，不利于工业化生产的问题。
为实现上述目的，本发明采用的具体技术方案如下：
一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)胺化反应：
以对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺为原料，以质子性溶剂或极性非质子溶剂为溶剂，在50-60℃的温度条件下反应20个小时，制得N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺；
(2)还原反应：
以步骤(1)制得的N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺为原料，以四氢呋喃为溶剂，并加入还原剂和催化剂，在50-60℃的温度条件下反应4个小时，加入盐酸和水，然后将水和四氢呋喃减压浓缩干，加入乙醇，回流4个小时，制得大麦芽碱盐酸盐；
其中，所述N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺：
所述的大麦芽碱盐酸盐的结构式为：
进一步地，所述对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺的反应摩尔比为1：2.5-10。
进一步地，当对羟基苯乙酸甲酯的用量为1mol时，质子性溶剂或极性非质子溶剂的体积用量为500ml。
进一步地，N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺的用量为0.1mol时，四氢呋喃、盐酸、水、乙醇的体积用量为80ml、50ml、100ml、100ml。
进一步地，所述二甲胺为二甲胺气体或二甲胺水溶液。
进一步地，所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种，所述极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种。
进一步地，所述还原剂与N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺的反应摩尔比为1：1.5-4，所述催化剂与N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺的反应摩尔比为1：1.5-4。
进一步地，所述四氢呋喃可替换为2-甲基四氢呋喃。
进一步地，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述催化剂为三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙醚。
进一步地，所述盐酸的质量分数为35％-36％。
本发明的有益效果：
本发明采用的合成方法以对羟基苯乙酸甲酯为原料，两步合成出大麦芽碱盐酸盐，原料简单易得，合成工艺简单，便于放大生产，生产成本低，便于工业化生产，具有很大的市场潜力。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
实例1
胺化反应
反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯166g(1mol，1当量)，甲醇500ml，通入二甲胺115g(2.5mol，2.5当量)，50-60℃反应10小时后，将甲醇蒸干，然后加入500ml水搅拌结晶，降温到20～25℃过滤，烘干，得中间体N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺148g，收率82.7％。
实例2
胺化反应
反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯166g(1mol，1当量)，甲醇500ml，通入二甲胺280g(6mol，6当量)，50-60℃反应10小时后，将甲醇蒸干，然后加入500ml水搅拌结晶，降温到20～25℃过滤，烘干，得中间体N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺146g，收率81.5％。
实例3
胺化反应
反应瓶中依次加入对羟基苯乙酸甲酯166g(1mol，1当量)，甲醇500ml，通入二甲胺450g(10mol，10当量)，15-25℃反应20小时后，将甲醇蒸干，然后加入500ml水搅拌结晶，降温到20～25℃过滤，烘干，得中间体N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺144g，收率80.4％。
上述实施例1-3的化学反应方程式为：
实例4
还原反应
反应瓶中加入实施例1-3制得的中间体N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺17.9g(0.1mol，1当量)，四氢呋喃80ml，硼氢化钠5.7g(0.15mol，1.5当量)，然后滴加三氟化硼四氢呋喃21g(0.15mol，1.5当量)，50-60℃反应4小时，然后滴加水100ml，再滴加36％盐酸50ml，然后将水和四氢呋喃减压浓缩干，再加入100ml乙醇回流4小时后趁热滤去不溶物，再蒸出乙醇40ml，冷至0-5℃，搅拌1小时后过滤烘干，得大麦芽碱盐酸盐16.2g，收率81.2％。
实例5
还原反应
反应瓶中加入实施例1-3制得的中间体N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺17.9g(0.1mol，1当量)，四氢呋喃80ml，硼氢化钠15.2g(0.4mol，4当量)，然后滴加三氟化硼四氢呋喃56g(0.4mol，4当量)，50-60℃反应4小时，然后滴加水100ml，再滴加35％盐酸15ml，然后将水和四氢呋喃减压浓缩干，再加入100ml乙醇回流4小时后趁热滤去不溶物，再蒸出乙醇40ml，冷至0-5℃，搅拌1小时后过滤烘干，得大麦芽碱盐酸盐15.9g，收率79.7％。
上述实施例4-5的反应方程式为：
实例6
还原反应
反应瓶中加入实施例1-3制得的中间体N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺17.9g(0.1mol，1当量)，四氢呋喃80ml，硼氢化钾11.2g(0.29ml，2.9当量)，然后滴加三氟化硼乙醚28g(0.29ml，2.9当量)，50-60℃反应4小时，然后滴加水100ml，再滴加36％盐酸50ml，然后将水和四氢呋喃减压浓缩干，再加入100ml 乙醇回流4小时后趁热滤去不溶物，再蒸出乙醇40ml，冷至0-5℃，搅拌1小时后过滤烘干，得大麦芽碱盐酸盐15.1g，收率75.7％。
上述实施例6的反应方程式为：
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）胺化反应：
以对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺为原料，以质子性溶剂或极性非质子溶剂为溶剂，在50-60℃的温度条件下反应20个小时，制得N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺；
（2）还原反应：
以步骤（1）制得的N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺为原料，以四氢呋喃为溶剂，并加入还原剂和催化剂，在50-60℃的温度条件下反应4个小时，加入盐酸和水，然后将水和四氢呋喃减压浓缩干，加入乙醇，回流4个小时，制得大麦芽碱盐酸盐；
其中，所述N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺：
所述的大麦芽碱盐酸盐的结构式为：
2.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述对羟基苯乙酸甲酯和二甲胺的反应摩尔比为1：2.5-10。
3.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，当对羟基苯乙酸甲酯的用量为1mol时，质子性溶剂或极性非质子溶剂的体积用量为500ml。
4.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺的用量为0.1mol时，四氢呋喃、盐酸、水、乙醇的体积用量为80ml、50ml、100ml、100ml。
5.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述二甲胺为二甲胺气体或二甲胺水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇中的一种，所述极性非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和四氢呋喃中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述还原剂与N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺的反应摩尔比为1：1.5-4，所述催化剂与N，N-二甲基对羟基苯乙酰胺的反应摩尔比为1：1.5-4。
8.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述四氢呋喃可替换为2-甲基四氢呋喃。
9.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述催化剂为三氟化硼四氢呋喃或三氟化硼乙醚。
10.根据权利要求1所述的一种大麦芽碱盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述盐酸的质量分数为35%-36%。
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