CN106883238A - 一种α‑氮杂螺环类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种α‑氮杂螺环类化合物的制备方法，将带有胺基保护剂的脯氨酸或2‑哌啶甲酸衍生物通过还原、氧化、还原胺化、环合等四步反应得到α‑氮杂螺环类化合物。本发明提供的方法只需4步反应可完成目标物制备，操作简便，四步总收率高，通常为51.5％‑66.7％；避免使用昂贵和危险试剂，具备较大规模制备价值的合成方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法。
背景技术
α-氮杂螺环类化合物是一类重要的医药和新药研发中间体，含有这类核心结构的化合物有广泛的生物活性。文献J.Med.chem.,1990,(33),2270中曾报道过一种经结构改造后的二氮杂螺环二胺化合物1，是一种性能优异的抗生素，能够对沙星抗生素药物的生理活性有较大提高。文献Collect.Czech.chem.commun.1982,(47),950中报道了化合物2可以明显改善肽的光学活性。专利WO 2004005293中报道了化合物3这种双胺螺环化合物是一类非常重要的药物化合物。文献Syn.Comm.2007，(37)，3793中报道了化合物2和4可以跟大部分生活活性分子结合，是用于药物化学研究中的重要砌块。
现有制备二氮杂螺环化合物的合成方法主要包括：
方法一：文献(J.Med.chem.,1990,33,2270)报道，其中R1＝Bn，R2＝Me，R3＝H，总收率7％，如下式所示：
试剂与产率：(i)LDA，溴乙腈，40％；(ii)氢气、Raney-Ni，90％；(iii)甲苯，36％；(iv)四氢铝锂，55％。
方法二：文献(Collect.Czech.Chem..commun.1982,47,950)报道，总收率13％，如下所示：
试剂与产率：(i)醋酸钠，盐酸羟胺，86％；(ii)多聚磷酸，83％；(iii)高碘酸钠，52％；(iv)氯化铵，氰化钾，氨水，76％；(v)190℃，60％(vi)红铝，80％。
方法三：专利(WO2004005293A2)报道，其中R1＝Bn，R2＝Et，总收率16％，如下所示：
试剂与产率：(i)a)LDA；b)氯甲酸乙酯；c)四氢铝锂；三步收率32％；(ii)a)甲烷磺酰氯；b)苄胺；c)钯碳，氢气；三步收率50％。
方法四：文献(Syn.Comm.2007，37，3793)报道，总收率25％，如下所示：
试剂与产率：(i)氯甲酸乙酯，氨水，60％；(ii)三氟乙酸酐，三乙胺，85％；(iii)LDA，1-溴-2-氯乙烷，55％；(iv)氢气、Raney-Ni，氨水，90％。
方法五：专利(CN 101081851A)报道，其中R1＝Boc，R2＝H，总收率为25％(n＝1)，36％(n＝2)，如下所示：
试剂与产率：(i)氯甲酸丙酯，氨水，60％；(ii)三氟乙酸酐，三乙胺，85％；(iii)LDA，1-溴-2-氯乙烷，55％；1,3-二氯丙烷，75％；(iv)氢气、Raney-Ni，氨水，90％(n＝1)；95％(n＝2)。其中m为1或2，n为1，2或3，m与n可以相同也可以不同；X1和X2为卤素，为氯、溴或碘中的一种，X1与X2可以相同也可以不同，R1和R2为氮上的取代基。
方法六：专利(WO 2006023630)报道，其中R1＝Bn，R2＝Et，总收率为53％，如下所示：
试剂与产率：(i)LDA，硝基乙烯(易爆)，76.3％；(ii)乙醇、Raney-Ni，93.1％；(iii)四氢铝锂，95.7％。
上述各种方法中所涉及的关键步骤即光环步骤，或利用了酯的胺解(方法一、六)，但其中涉及了易爆化学品的使用；或使用了酸胺缩合(方法二)，其中涉及剧毒品氰化钾的使用；或使用了氯代烷与胺的缩合(方法三、四、五)，这几种方法进行进行多步官能团的引入与转换，反应步骤较多(通常需要5～8步反应)，使得总收率低(通常为5～30％)，不具备大量制备的可行性。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高效且适合较大规模制备α-氮杂螺环类化合物的方法，该制备方法步骤少，产率高，总收率达51.5％-66.7％，成本低，简单易操作。
一方面，本发明提供一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，具体制备步骤如下：
步骤a还原：用第一还原剂和催化剂的作用下还原化合物(II)中的甲酸酯，形成第一中间产物(III)；
步骤b氧化：第一中间产物(III)经氧化剂氧化后生成第二中间产物(IV)；
步骤c还原胺化：第二中间产物(IV)和有机胺(V)在第二还原剂的作用下进行还原胺化得到第三中间产物(VI)；
步骤d关环：第三中间产物(VI)在缚酸剂的作用下进行关环反应形成α-氮杂螺环类化合物(I)；
其中R1和R3各自独立地为氢原子、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；各R2独立地为C1-4烷基；
各X1独立地为卤素；
各m独立地为1或2；
各n独立地为0，1或2。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中所述第一还原剂为硼氢化钠、氢化锂铝、双(甲氧乙氧基)铝氢化物中的一种或多种。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中，所述第一还原剂的用量为化合物(II)的2～5倍当量。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中步骤a中，所述催化剂为氯化钙。
更进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中步骤a中，所述催化剂的用量为化合物(II)的1～3倍当量。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中步骤b中所述氧化剂的用量为化合物(II)的1～2倍当量。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中步骤b中所述氧化剂为PDC、PCC、IBX、DMP、swern氧化剂中的一种或多种。
所述swern氧化剂是指在swern氧化反应中能够促进反应的氧化剂。具体的实施例包括但不限于DMSO。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中所述步骤b在第一温度下在第一溶剂中反应。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中所述第一温度为-78～60℃。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜中的一种或多种。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中所述步骤c中所述第二还原剂为硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种或多种。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中所述第二还原剂的用量为第二中间产物(IV)的1.5～3倍当量。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中，步骤c在第三温度下在第三溶剂中反应。
更进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，步骤c中，所述第三温度为15～60℃。
更进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，步骤c中，所述第三溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇中的一种或多种。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中步骤c中所述有机胺的用量为第二中间产物(IV)的1～2倍当量。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中，步骤d在第三温度下在第三溶剂中反应。
更进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，步骤d中，所述第三溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。
更进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，步骤d中，所述第三温度为70～150℃。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中，步骤d中所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种或多种。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中，所述卤素为氯、溴或碘。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中，所述C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基。
进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中α-氮杂螺环类化合物具有如下化学结构式：
其中，m为1或2，n为0，1或2，m与n可以相同也可以不同；R1和R3为氮原子上的取代基，如氢原子(H)、苄基(Bn)、叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)，R1与R3可以相同也可以不同。
更进一步地，本发明所述的一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，其中α-氮杂螺环类化合物(I)包括但不局限于：
本发明的化合物(II)通过带有胺基保护的脯氨酸类化合物或2-哌啶甲酸衍生物通过α-取代脱氢后，再与两端卤代的饱和链状烷烃进行烷基化反应制备得到，具体过程参考专利CN102267995A的说明书中[0051]-[0054]段的记载。
有益效果
本发明提供一种α-氮杂螺环类化合物(I)的制备方法，该方法只需将化合物(II)通过还原、氧化、还原胺化、环合等四步反应得到α-氮杂螺环类化合物。所述α-氮杂螺环类化合物具有式(I)所示的结构，该方法以化合物(II)为初始原料，经还原，氧化，还原胺化，不经分离纯化，直接加热关环，形成α-氮杂螺环类化合物。本发明反应条件温和，反应温度温和，降低反应对设备的要求，各步反应试剂易得且价格低，利于工业化。本方法所制备产品具有质量好，操作稳定，收率高，生产成本低等优点，4步反应可完成目标物制备，操作简便，总收率高，通常为51.5％-66.7％；避免使用昂贵和危险试剂，具备较大规模制备价值的合成方法，条件稳定，收率高。
具体实施方式
简要说明
LDA：二异丙基氨基锂；IBX：2-碘酰基苯甲酸；DMP：戴斯-马丁试剂；PCC：氯铬酸吡啶盐；NaBH(OAc)3：三乙酰氧基硼氢化钠；NaBH3CN：氰基硼氢化钠；TEA：三乙胺；DIPEA：二异丙基乙基胺；NMM：N-甲基吗啉；THF：四氢呋喃；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；DMAC：二甲基乙酰胺；NMP：N-甲基吡咯烷酮；MTBE：甲基叔丁基醚；EA：乙酸乙酯；DCM：二氯甲烷；DCE：1,2-二氯乙烷。
以下实施例将有助于对本发明作进一步的说明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
实施例1
1)2-氯甲基-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将溶有N-BOC-L-脯氨酸甲酯(100g,0.44mol)的200ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.53mol，2.0mol/L in THF)，滴加过程中保持温度-70℃，滴加完毕保持温度-70℃搅拌2h后，在-70℃加入CH2ClBr(112g,0.87mol)的THF溶液，体系自然升至室温，反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(1L)淬灭，用乙酸乙酯(800ml×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶的110g粗品。产物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10)得纯品(92g,76％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.74(s,3H)，3.55-3.17(m,4H)，2.34-1.65(m,4H)，1.48(s,9H)；MS-ESI(m/z)：278.1(M+1)。
2)2-氯甲基-2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
2-氯甲基-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯(39g,0.14mol)溶于EtOH(1L)，加入CaCl2(31.1g,0.28mol)，室温搅拌30min后，加入NaBH4(21.2g,0.56mol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和K2CO3溶液(400ml)，室温搅拌2h，减压蒸出EtOH，加入水(400ml)，用EA(400ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(42g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分离纯化得纯品(34g,96.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75-3.52(m,6H)，1.66-1.45(m,4H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：250.1(M+1)。
3)2-氯甲基-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
2-氯甲基-2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(32g,0.13mol)溶于120mL DMSO中，室温下分批加入(43.2g,0.154mmol)IBX(2-碘酰基苯甲酸)，室温搅拌反应12小时，TLC检测无原料后，加入200ml水搅拌30min后抽滤，滤饼用200ml二氯甲烷洗涤，水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)，合并的有机相经饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥干燥，脱溶得粗品(30g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分离纯化得纯品(26g,82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.42(s,1H)，3.75-3.52(m,4H)，1.86-1.51(m,4H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：248.1(M+1)。
4)7-苄基-1,7-二氮-螺[4.3]辛烷-1-羧酸叔丁酯的合成
2-氯甲基-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(16g,0.065mol)溶于甲苯/甲醇((V/V)120ml/30ml)中，加入BnNH2(8.3g,0.077mol)在氮气保护下升温至40℃，搅拌过夜。待反应完毕，将反应液中的溶剂蒸出，加入240ml MeOH，室温下分批加入NaBH4(5g,0.13mol)，继续搅拌12h。反应完毕，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，减压蒸出MeOH，加入水(150ml)，用EA萃取(3×200mL)，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品20g。
将上述粗品(19.5g)溶于80ml DMF中，加入20ml TEA，加热至100℃反应16h。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(200ml)，用MTBE(甲基叔丁基醚)(200ml×5)萃取，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得19.1g浅黄色油状物粗品。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分离纯化得红棕色液体纯品(16.4g,84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28-7.16(m,5H)，3.61-3.24(m,8H)，1.98-1.61(m,4H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：303.2(M+1)。
实施例2
1)2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将溶有N-BOC-L-脯氨酸甲酯(20g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol，2.0mol/L在THF中)，滴加过程中保持温度-70℃，滴加完毕保持温度-70℃搅拌2h后，在-70℃加入1-溴-2-氯乙烷(25g,0.17mol)的THF溶液，体系自然升至室温，反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶的25g粗品。产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得纯品(18.3g,72％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.68(s,3H)，3.52-3.21(m,4H)，2.28-1.61(m,6H)，1.51(s,9H)；MS-ESI(m/z)：292.1(M+1)。
2)2-(2-氯乙基)-2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯(15g,0.05mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl2(11.1g,0.1mol)，室温搅拌30min后，加入NaBH4(7.6g,0.2mol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和K2CO3溶液(60ml)，室温搅拌2h，减压蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(18g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分离纯化得纯品(12.4g,94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.88-3.66(m,4H)，1.84-1.43(m,8H)，1.38(s,9H)；MS-ESI(m/z)：264.1(M+1)。
3)2-(2-氯乙基)-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(2-氯乙基)-2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(12g,0.045mol)溶于50mL DMSO中，室温下分批加入(15.2g,0.054mmol)IBX，室温搅拌反应12小时，TLC检测无原料后，加入50ml水搅拌30min后抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并的有机相经饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(14g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分离纯化得纯品(9.4g,80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.43(s,1H)，4.07-3.62(m,4H)，1.89-1.57(m,6H)，1.36(s,9H)；MS-ESI(m/z)：262.1(M+1)。
4)7-苄基-1,7-二氮-螺[4.4]壬烷-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(2-氯乙基)-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(9.0g,0.034mol)溶于甲苯/甲醇((V/V)40ml/10ml)中，加入BnNH2(4.4g,0.04mol)在氮气保护下升温至40℃，搅拌过夜。待反应完毕，将反应液中的溶剂蒸出，加入60ml MeOH，室温下分批加入NaBH4(2.6g,0.068mol)，继续搅拌12h。反应完毕，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，减压蒸出MeOH，加入水(20ml)，用EA萃取(3×50mL)，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品15g。
将上述粗品(14.5g)溶于40ml DMF中，加入10ml TEA，加热至100℃反应20h。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品(11.0g)。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分离纯化得红棕色液体纯品(8.8g,81.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.36-7.18(m,5H)，3.61(s,2H)，3.05(br，1H)2.67-1.89(m,5H)，1.69-1.45(m,6H)，1.48(s,9H)；MS-ESI(m/z)：317.2(M+1)。
实施例3
1)2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
将溶有N-BOC-L-脯氨酸甲酯(20g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol,2.0mol/L在THF中)，滴加过程中保持温度-70℃，滴加完毕保持温度-70℃搅拌2h后，在-70℃加入1-氯-3-碘丙烷(34.8g,0.17mol)的THF溶液，体系自然升至室温，反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶的27g粗品。产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝12/1)得纯品(19.2g,70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.78-3.17(m,7H)，2.24-1.63(m,8H)，1.51(s,9H)；MS-ESI(m/z)：306.1(M+1)。
2)2-(3-氯丙基)-2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-吡咯-1-羧酸叔丁酯(19g,0.06mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl2(13.32g,0.12mol)，室温搅拌30min后，加入NaBH4(9.1g,0.24mol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和K2CO3溶液(60ml)，室温搅拌2h，减压蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(20.5g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分离纯化得纯品(15.3g,92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.76-3.37(m,6H)，1.65-1.40(m,8H)，1.42(s,9H)；MS-ESI(m/z)：278.1(M+1)。
3)2-(3-氯丙基)-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(3-氯丙基)-2-羟甲基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(12g,0.043mol)溶于50mL DMSO中，室温下分批加入(15.2g,0.054mmol)IBX，室温搅拌反应12小时，TLC检测无原料后，加入50ml水搅拌30min后抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并的有机相经饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥干燥，脱溶得粗品(14.3g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分离纯化得纯品(10.2g,86％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.52(s,1H)，4.26-3.53(m,4H)，1.85-1.50(m,8H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：276.1(M+1)。
4)7-苄基-1,7-二氮-螺[4.5]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(3-氯丙基)-2-甲酰基-吡咯-1-羧酸叔丁酯(10.0g,0.036mol)溶于甲苯/甲醇(40ml/10ml)中，加入BnNH2(4.4g,0.04mol)在氮气保护下升温至40℃，搅拌过夜。待反应完毕，将反应液中的溶剂蒸出，加入60ml MeOH，室温下分批加入NaBH4(2.6g,0.068mol)，继续搅拌12h。反应完毕，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，减压蒸出MeOH，加入水(20ml)，用EA萃取(3×50mL)，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品15g。
将上述粗品(13.0g)溶于40ml DMF中，加入10ml TEA，加热至100℃反应20h。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品(12.0g)。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分离纯化得红色液体纯品(9.5g,80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.31-7.19(m,5H)，4.00-2.42(m,12H)，1.76-1.53(m,4H)，1.46(s,9H)；MS-ESI(m/z)：331.2(M+1)。
实施例4
1)2-氯甲基-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将溶有N-Boc-2-哌啶甲酸甲酯(100g,0.41mol)的200ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.49mol，2.0mol/L in THF)，滴加过程中保持温度-70℃，滴加完毕保持温度-70℃搅拌3h后，在-70℃加入CH2ClBr(112g,0.87mol)的THF溶液，体系自然升至室温，反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(1L)淬灭，用乙酸乙酯(800ml×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶的112g粗品。产物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚(V/V)＝1/10)得纯品(92.3g,77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.76(s,3H)，3.53-3.19(m,4H)，2.41-1.63(m,6H)，1.46(s,9H)；MS-ESI(m/z)：292.1(M+1)。
2)2-氯甲基-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
2-氯甲基-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯(50g,0.17mol)溶于EtOH(1L)，加入CaCl2(37.8g,0.28mol)，室温搅拌30min后，加入NaBH4(25.7g,0.68mol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和K2CO3溶液(500ml)，室温搅拌2h，减压蒸出EtOH，加入水(400ml)，用EA(400ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(45g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分离纯化得纯品(40g,89.3％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.75-3.50(m,6H)，1.67-1.43(m,6H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：264.1(M+1)。
3)2-氯甲基-2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
2-氯甲基-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35g,0.13mol)溶于150mL DCM中，室温下分批加入(65.3g,0.154mmol)DMP(戴斯-马丁氧化剂)，室温搅拌反应8小时，TLC检测无原料后，硅藻土助滤后抽滤，滤液依次经饱和碳酸氢钠、饱和亚硫酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥干燥，脱溶得粗品(30g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分离纯化得纯品(25.5g,74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.41(s,1H)，3.81-3.55(m,4H)，1.86-1.53(m,6H)，1.40(s,9H)；MS-ESI(m/z)：262.1(M+1)。
5)8-苄基-1,8-二氮-螺[5.3]壬烷-1-羧酸叔丁酯的合成
2-氯甲基-2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(17g,0.065mol)溶于甲醇(120ml)中，加入BnNH2(8.3g,0.077mol)与NaBH3CN(8.17g,0.13mol)，在氮气保护下升温至60℃，搅拌过夜。反应完毕后，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，减压蒸出MeOH，加入水(100ml)，用EA萃取(3×100mL)，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品20g。
将上述粗品(19.5g)溶于70ml DMAC中，加入15ml DIPEA，加热至120℃反应15h。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(200ml)，用MTBE(甲基叔丁基醚)(200ml×5)萃取，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品(19.8g)。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分离纯化得红棕色液体纯品(16.0g,78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.28-7.18(m,5H)，3.62-3.23(m,8H)，2.03-1.56(m,6H)，1.41(s,9H)；MS-ESI(m/z)：317.2(M+1)。
实施例5
1)2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将溶有N-Boc-2-哌啶甲酸甲酯(21.9g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol，2.0mol/L在THF中)，滴加过程中保持温度-70℃，滴加完毕保持温度-70℃搅拌2h后，在-70℃加入1-氯-2-碘乙烷(32.4g,0.17mol)的THF溶液，体系自然升至室温，反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶的25g粗品。产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝10/1)得纯品(20.6g,74.7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.67(s,3H),3.52-3.24(m,4H),2.32-1.64(m,8H),1.50(s,9H)；MS-ESI(m/z)：306.1(M+1)。
2)2-(2-氯乙基)-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(2-氯乙基)-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.3g,0.05mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl2(11.1g,0.1mol)，室温搅拌30min后，加入NaBH4(7.6g,0.2mol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和K2CO3溶液(60ml)，室温搅拌2h，减压蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(18g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分离纯化得纯品(12.8g,92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.90-3.64(m,4H)，1.85-1.46(m,10H)，1.36(s,9H)；MS-ESI(m/z)：278.1(M+1)。
3)2-(2-氯乙基)-2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
于1L三颈瓶中将DMSO(19ml,0.26mol)溶于干燥的300ml DCM中，在N2下降温至-70℃，小心滴加草酰氯(19ml，0.22mol)，保持-70℃下搅拌3h，之后将2-(2-氯乙基)-2-羟甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(12g,0.043mol)的100ml DCM溶液滴加入到反应瓶中，保持-70℃下搅拌5h，之后加入Et3N(48ml,0.35mol)，自然升温至室温。待反应完毕，向反应液中加入水(100ml)，搅拌0.5h后分液，水相用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得红棕色油状液体15g，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分离纯化得纯品(10.5g,88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：9.41(s,1H)，4.06-3.61(m,4H)，1.91-1.54(m,8H)，1.38(s,9H)；MS-ESI(m/z)：276.1(M+1)。
4)8-苄基-1,8-二氮-螺[5.4]癸烷-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(2-氯乙基)-2-甲酰基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.38g,0.034mol)溶于DCE(100ml)中，加入BnNH2(4.4g,0.04mol)与NaBH(OAc)3(14.4g,0.068mol)，在氮气保护下升温至70℃，搅拌过夜。待反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用DCM萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品12g。
将上述粗品(12g)溶于30ml NMP中，加入10ml NMM，加热至150℃反应5h。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品(12.0g)。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分离纯化得红棕色液体纯品(8.9g,79.5％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.34-7.16(m,5H)，3.61(s,2H)，3.05(br，1H)2.68-1.89(m,5H)，1.72-1.43(m,8H)，1.45(s,9H)；MS-ESI(m/z)：331.2(M+1)。
实施例6
1)2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯-哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
将溶有N-Boc-2-哌啶甲酸甲酯(21.9g,0.09mol)的60ml THF溶液滴加入到LDA溶液中(0.1mol，2.0mol/L在THF中)，滴加过程中保持温度-70℃，滴加完毕保持温度-70℃搅拌2h后，在-70℃加入1-氯-3-碘丙烷(34.8g,0.17mol)的THF溶液，体系自然升至室温，反应过夜。体系用饱和NH4Cl溶液(200ml)淬灭，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取，有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(24.7g)。产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)得纯品(18.7g，65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.71(s,3H)，3.55-3.17(m,4H)，2.24-2.20(m,2H)，2.06-1.63(m,8H)，1.51(s,9H)；MS-ESI(m/z)：320.1(M+1)。
2)2-(3-氯丙基)-2-羟甲基--哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(3-氯丙基)-2-羧酸甲酯--哌啶-1-羧酸叔丁酯(18.0g,0.056mol)溶于EtOH(100ml)，加入CaCl2(13.32g,0.12mol)，室温搅拌30min后，加入NaBH4(9.1g,0.24mol)，室温搅拌过夜。反应完毕，向反应液中加入饱和K2CO3溶液(60ml)，室温搅拌2h，减压蒸出EtOH，加入水(50ml)，用EA(100ml×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，脱溶得粗品(20.1g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝4/1)分离纯化得纯品(14.2g,87％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.78-3.47(m,6H)，1.64-1.43(m,10H)，1.39(s,9H)；MS-ESI(m/z)：292.1(M+1)。
3)2-(3-氯丙基)-2-甲酰基--哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(3-氯丙基)-2-羟甲基--哌啶-1-羧酸叔丁酯(13.1g,0.045mol)溶于100mL DCM中，室温下分批加入(14.56g,0.067mmol)PCC，室温搅拌反应12小时，TLC检测无原料后抽滤，滤饼用50ml二氯甲烷洗涤，合并的有机相经饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥干燥，脱溶得粗品(13.8g)，粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝16/1)分离纯化得纯品(11.47g,88％)。
4)8-苄基-1,8-二氮-螺[5.5]十一烷-1-羧酸叔丁酯的合成
2-(3-氯丙基)-2-甲酰基--哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.4g,0.036mol)溶于甲苯/甲醇((V/V)40ml/10ml)中，加入BnNH2(4.4g,0.04mol)在氮气保护下升温至40℃，搅拌过夜。待反应完毕，将反应液中的溶剂蒸出，加入60ml MeOH，室温下分批加入NaBH4(2.6g,0.068mol)，继续搅拌12h。反应完毕，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，减压蒸出MeOH，加入水(20ml)，用EA萃取(3×50mL)，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品(12.2g)。
将上述粗品(12.0g)溶于40ml DMF中，加入8ml TEA，加热至100℃反应20h。反应完毕，向反应液中加入饱和食盐水(50ml)，用MTBE(50ml×5)萃取，合并有机相，用水洗饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶得浅黄色油状物粗品(11.8g)。粗品经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(V/V)＝2/1)分离纯化得红色液体纯品(10.2g,82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.30-7.18(m,5H)，4.00-2.42(m,14H)，1.76-1.51(m,4H)，1.45(s,9H)；MS-ESI(m/z)：345.2(M+1)。
以上所述仅为本发明的优选实施例，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的相关技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种α-氮杂螺环类化合物的制备方法，具体制备步骤如下：
步骤a还原：在第一还原剂和催化剂的作用下还原化合物(II)中的酯，形成第一中间产物(III)；
步骤b氧化：第一中间产物(III)经氧化剂氧化后生成第二中间产物(IV)；
步骤c还原胺化：第二中间产物(IV)和有机胺(V)在第二还原剂的作用下进行还原胺化得到第三中间产物(VI)；
步骤d关环：第三中间产物(VI)在缚酸剂的作用下进行关环反应形成α-氮杂螺环类化合物(I)；
其中R1和R3各自独立地为氢原子、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；各R2独立地为C1-4烷基；
各X1独立地为卤素；
各m独立地为1或2；
各n独立地为0，1或2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述第一还原剂为硼氢化钠、氢化锂铝或双(甲氧乙氧基)铝氢化物，所述第一还原剂的用量为化合物(II)的2～5倍当量。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述催化剂为氯化钙，所述催化剂的用量为化合物(II)的1～3倍当量。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b中所述氧化剂的用量为化合物(III)的1～2倍当量，所述氧化剂为PDC、PCC、IBX、DMP、swern氧化剂中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述步骤b在第一温度下在第一溶剂中反应，所述第一温度为-78～60℃，所述第一溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亚砜中的一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤c中所述第二还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中的一种，第二还原剂的用量为第二中间产物(IV)的1.5～3倍当量。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，步骤c在第三温度下在第三溶剂中反应，所述第三温度为15～60℃，所述第三溶剂为四氢呋喃、甲苯、甲醇、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述有机胺(V)的用量为第二中间产物(IV)的1～2倍当量。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤d在第三温度下在第三溶剂中反应，所述第三溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种；所述第三温度为70～150℃。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯中的一种。
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