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CN106831620A - 雷西纳得的晶型及其制备方法 - Google Patents

雷西纳得的晶型及其制备方法 Download PDF

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CN106831620A
CN106831620A CN201710129665.6A CN201710129665A CN106831620A CN 106831620 A CN106831620 A CN 106831620A CN 201710129665 A CN201710129665 A CN 201710129665A CN 106831620 A CN106831620 A CN 106831620A
Authority
CN
China
Prior art keywords
crystal formation
bases
powder diffraction
ray powder
bromo
Prior art date
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Pending
Application number
CN201710129665.6A
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English (en)
Inventor
陈敏华
张炎锋
陈列
杨朝惠
张晓宇
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Crystal Pharmatech Co Ltd
Original Assignee
Crystal Pharmatech Co Ltd
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Filing date
Publication date
Application filed by Crystal Pharmatech Co Ltd filed Critical Crystal Pharmatech Co Ltd
Publication of CN106831620A publication Critical patent/CN106831620A/zh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D249/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸(雷西纳得)的晶型及其制备方法。本发明提供了2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1,2,4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸的晶型IX、晶型X、晶型XII、晶型XIII、晶型XIV，并且这些晶型的制备方法简单易控。

Description

雷西纳得的晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体涉及一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型及其制备方法。
背景技术
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸(雷西纳得，Lesinurad)，由阿斯利康(AstraZeneca)研发，是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者，其结构式为：
US8003681B2和CN101817793B公开了一种作为HIV逆转录酶抑制剂的S-三唑基α-巯基乙酰苯胺，但是其未公开化合物的结晶形式；US8546436B2和CN103298796A公开了雷西纳得的结晶多晶形式1和形式2；CN104557748A公开了雷西纳得的晶型α和晶型β；CN104447590A公开了雷西纳得的晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅴ、晶型Ⅵ，其中，晶型Ⅲ的制备方法为将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸粉末溶解于乙腈溶剂中，过滤得到澄清溶液，将装有该澄清溶液的样品瓶封上扎孔的封口膜，在室温条件下缓慢挥发至固体析出，收集固体即得晶型Ⅲ。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的新晶型及其制备方法。本发明所述的晶型具有有益性质。所述有益性质包括制备过程简单，操作简便，得到的晶型具有较好的提纯效果，极大的简化工艺步骤并提高效率，并且具有优异的稳定性，在生产流通过程中容易保存，方便运输，为含2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ，其X射线粉末衍射图在2theta值为21.2°±0.2°，18.4°±0.2°，27.2°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为25.1°±0.2°，23.9°±0.2°，13.1°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为15.9°±0.2°，17.8°±0.2°，11.0°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明，所述的晶型IX的X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
根据本发明，所述的晶型Ⅸ的差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至89℃附近时开始出现第一个吸热峰，在137℃附近时开始出现第二个吸热峰。优选地，晶型Ⅸ的DSC图基本如图2所示。
根据本发明，所述的晶型Ⅸ，加热至120℃时，具有约5.1％的质量损失，其热重分析曲线(TGA)图基本如图3所示。
本发明中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ可以为溶剂合物或水合物。
本发明还提供一种所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ的制备方法，将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸原料加入醚类溶剂与水的混合溶剂中，然后经搅拌、过滤、干燥得到所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ。
优选地，所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸原料为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ。
优选地，所述的醚类溶剂与所述的水的投料体积比为1:1～5。
进一步优选地，所述的醚类溶剂与所述的水的投料体积比为1:2。
进一步优选地，所述的醚类溶剂为乙二醇二甲醚。
优选地，在5～30℃下进行所述的搅拌。
进一步优选地，在25℃下进行所述的搅拌。
本发明还提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅹ，其X射线粉末衍射图在2theta值为21.9°±0.2°，26.8°±0.2°，19.9°±0.2°处具有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为21.1°±0.2°，15.8°±0.2°，16.9°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为24.2°±0.2°，23.1°±0.2°，29.1°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明，所述的晶型X的X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
根据本发明，所述的晶型Ⅹ的差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至76℃附近时开始出现第一个吸热峰，在92℃附近时开始出现第二个吸热峰。优选地，晶型Ⅹ的DSC图基本如图5所示。
根据本发明，所述的晶型Ⅹ，加热至110℃时，具有约5.0％的质量损失，其热重分析曲线(TGA)图基本如图6所示。
本发明中，2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ可以为溶剂合物或水合物。
本发明还提供一种所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型X的制备方法，将2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸原料加入醇类溶剂与水的混合溶剂或者是醇类溶剂与芳香烃类溶剂的混合溶剂中，然后经搅拌、过滤、干燥得到所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型X。
优选地，所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸原料为2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型III。
优选地，所述的醇类溶剂与所述的水的投料体积比为0.05～5:1；所述的醇类溶剂与所述的芳香烃类溶剂的投料体积比为0.05～5:1。
进一步优选地，所述的醇类溶剂与所述的水的投料体积比为4:1；所述的醇类溶剂与所述的芳香烃类溶剂的投料体积比为4:1
进一步优选地，所述的醇类溶剂为甲醇，所述的芳香烃类溶剂为甲苯。
优选地，在5～30℃下进行所述的搅拌。
进一步优选地，在25℃下进行所述的搅拌。
本发明提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII，其X射线粉末衍射图还在2theta值为7.7°±0.2°，21.4°±0.2°，26.5°±0.2°处有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为8.8°±0.2°，22.2°±0.2°，23.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为16.9°±0.2°，19.7°±0.2°，28.1°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明，所述的晶型XII的X射线粉末衍射图基本上与图7一致。
根据本发明，所述的晶型XII的差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至57℃附近时开始出现第一个吸热峰。优选地，晶型XII的DSC图基本如图8所示。
本发明还提供一种所述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII的制备方法，包括：将雷西纳得加入环醚类和水的混合溶剂体系中，在一定温度下搅拌一段时间，得到悬浮液，过滤干燥得到白色固体。
优选地，所述环醚类包括但不限于1,4-二氧六环，四氢呋喃，环己醚等；更优选地，所述环醚类是1,4-二氧六环，四氢呋喃；最优选为1,4-二氧六环。
进一步的，所述方法中采用的所述环醚类与水的混合溶剂体系的体积比为9/1～1/9，优选为5/1-1/5，较优选为3/1-1/3，还优选为1/3，最优选为1/2。
进一步的，所述方法中采用的温度为5～30℃，优选为20-25，还优选为25-30，最优选为25℃。
本发明提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII，其X射线粉末衍射图还在2theta值为9.7°±0.2°，24.8°±0.2°，26.4°±0.2°处有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为20.3°±0.2°，22.1°±0.2°，23.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为16.8°±0.2°，19.7°±0.2°，25.4°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明，所述的晶型XIII的X射线粉末衍射图基本上与图11一致。
根据本发明，所述的晶型XIII的差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至52℃附近时开始出现第一个吸热峰，在73℃附近时开始出现第二个吸热峰。优选地，晶型Ⅹ的DSC图基本如图12所示。
本发明还提供一种所述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII的制备方法，包括：将雷西纳得加入醇类溶剂中，在一定温度下搅拌一段时间，得到悬浮液，过滤干燥得到白色固体。
进一步地，所述醇类包括但不限于甲醇，乙醇，异丙醇，正丙醇，正丁醇，叔丁醇等；优选为甲醇，乙醇，异丙醇，最优选为异丙醇。
进一步地，所述的方法中采用的温度为5～30℃，优选为20-25℃，还优选为25-30℃，最优选为25℃。
本发明提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIV，其X射线粉末衍射图还在2theta值为7.8°±0.2°，21.1°±0.2°，26.7°±0.2°，处有特征峰。
进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为9.8°±0.2°，15.8°±0.2°，24.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步地，其X射线粉末衍射图还在2theta值为10.6°±0.2°，21.1°±0.2°，25.1°±0.2°，28.7°±0.2°处具有特征峰。
根据本发明，所述的晶型XIV的X射线粉末衍射图基本上与图15一致。
根据本发明，所述的晶型XIV的差示扫描量热分析曲线(DSC)显示在加热至52℃附近时开始出现第一个吸热峰，在55℃附近时开始出现第二个吸热峰。优选地，晶型Ⅹ的DSC图基本如图16所示。
本发明还提供一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIIV的制备方法，包括：将雷西纳得加入腈类和水的混合溶剂体系中，在一定温度下搅拌一段时间，得到悬浮液，过滤干燥得到白色固体。
进一步地，所述腈类包括但不限于乙腈，丙腈，丁二腈等。优选为乙腈，丙腈，最优选为乙腈。
进一步地，所述方法中采用的所述混合溶剂体系的体积比为5/1～1/5，优选为4/1-1/4，还优选为2/1-1/2，较优选为1/2，最优选为1/4。
进一步地，所述方法中采用的温度为5～30℃，优选为20-25℃，还优选为25-30℃，最优选为25℃。
本发明还提供一种药物组合物，所述的药物组合物包括活性成分和药学上可接受的载体，所述的活性成分包括所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型XII、晶型XIII、晶型XIV中的一种或多种。
本发明还提供所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ、晶型Ⅹ、晶型XII、晶型XIII、晶型XIV中的一种或多种在制备治疗高尿酸血症的药物制剂中的用途。
本发明中，上述2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅲ通过已知方法制得，例如，可采用CN104447590A中实施例1所记载的方法制得。
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明意外发现了2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的新晶型，这些晶型制备过程简单，操作简便，得到的晶型具有较好的提纯效果，极大的简化工艺步骤并提高效率，并且具有优异的稳定性，在生产流通过程中容易保存，方便运输，为含2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的药物制剂的制备提供了新的更好的选择，对于药物开发具有非常重要的意义。
附图说明
图1为实施例1制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ的XRPD图；
图2为实施例1制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ的DSC图；
图3为实施例1制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ的TGA图；
图4为实施例4制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅹ的XRPD图；
图5为实施例4制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅹ的DSC图；
图6为实施例4制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅹ的TGA图；
图7为实施例6制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII的XRPD图；
图8为实施例6制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII的DSC图；
图9为实施例6制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII的TGA图；
图10为实施例6制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII的1H-NMR(核磁共振氢谱)图；
图11为实施例8制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII的XRPD图；
图12为实施例8制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII的DSC图；
图13为实施例8制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII的TGA图；
图14为实施例8制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII的1H-NMR(核磁共振氢谱)图；
图15为实施例10制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIV的XRPD图；
图16为实施例10制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIV的DSC图；
图17为实施例10制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIV的TGA图；
图18为实施例10制得的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIV的1H-NMR(核磁共振氢谱)图；
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集，测试温度采用常规温度，例如25℃。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q200上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min；
保护气体：氮气。
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min；
保护气体：氮气。
核磁共振氢谱数据(1H-NMR)采自于Bruker Avance II DMX 400M HZ核磁共振波谱仪。称量1-5mg样品，用0.5mL氘代二甲亚砜或氘代水溶解，配成2-10mg/mL的溶液。
实施例1
称取49.8mg的Lesinurad晶型Ⅲ放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.3mL的乙二醇二甲醚使其溶解，再在慢速搅拌下(<100r/min)逐滴加入0.6mL的水，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心，真空干燥12小时。经检测，本实施例得到的固体为晶型Ⅸ。
本实施例得到的晶型Ⅸ的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3。
表1
实施例2
称取17.4mg的Lesinurad晶型Ⅲ放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.2mL的乙二醇二甲醚使其溶解，再在慢速搅拌下(<100r/min)逐滴加入0.4mL的水，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心室温干燥。经检测，本实施例得到的固体为晶型Ⅸ。
本实施例得到的晶型Ⅸ的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
2theta d间隔 强度％
11.09 7.98 17.66
13.09 6.76 22.96
15.92 5.57 26.93
17.86 4.97 27.41
18.35 4.83 44.70
19.44 4.57 24.08
19.88 .47 30.13
21.3 418 100.00
22.83 3.89 51.59
23.96 3.71 40.17
24.31 3.66 35.67
25.04 .56 59.94
26.11 3.41 36.45
27.21 3.28 45.06
27.57 3.24 56.40
28.46 3.14 31.17
31.03 2.88 10.37
32.13 2.79 36.51
34.51 2.60 22.06
实施例3
称取17.3mg的Lesinurad晶型Ⅲ放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.2mL的乙二醇二甲醚使其溶解，再在慢速搅拌下(<100r/min)逐滴加入0.4mL的水，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心室温干燥。经检测，本实施例得到的固体为晶型Ⅸ。
本实施例得到的晶型Ⅸ的X射线粉末衍射数据如表3所示。
表3
实施例4
称取300.2mg的Lesinurad晶型Ⅲ放入3mL的玻璃瓶中，加入1.5mL的甲醇/水的混合溶液(甲醇对水的体积比为4:1)中，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心。经检测，本实施例得到的固体为晶型X。
本实施例得到的晶型X的X射线粉末衍射数据如表4所示。其XRPD图如图4，其DSC图如图5，其TGA图如图6。
表4
实施例5
称取50.2mg的Lesinurad晶型Ⅲ放入3mL的玻璃瓶中，加入1mL的甲醇/水的混合溶液(甲醇对水的体积比为4:1)中，在室温下(大约25℃)搅拌1天，离心室温干燥。经检测，本实施例得到的固体为晶型X。
本实施例得到的晶型X的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
实施例6
称取13.6mg的Lesinurad固体粉末放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.25mL的1,4-二氧六环/水的混合溶液(1,4-二氧六环对水的体积比为1:2)中，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心，室温真空干燥12小时。经检测，本实施例得到的产物为晶型XII。晶型XII的X射线粉末衍射图如图7所示，其X射线粉末衍射数据如表6所示。
表6
实施例6晶型XII的DSC图、TGA图、1H-NMR图分别如图8-10所示。
实施例6晶型XII在加热至57℃附近开始出现第一个吸热峰，其DSC如附图8所示。
实施例6晶型XII在加热至90℃时，具有约9.2％的质量损失，其TGA如附图9所示。
实施例6晶型XII在3.57处有单重峰，对应于1,4-二氧六环的氢化学位移，其1H-NMR如附图10所示。
实施例7
称取19.2mg的Lesinurad固体粉末放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.3mL的1,4-二氧六环/水的混合溶液(1,4-二氧六环对水的体积比为1:2)中，在室温下(大约25℃)搅拌20小时，离心，室温真空干燥19小时。经检测，本实施例得到的产物为晶型XII。其X射线粉末衍射数据如表7所示。
表7
实施例8
称取20.4mg的Lesinurad固体粉末放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.25mL的异丙醇中，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心，室温真空干燥5小时。经检测，本实施例得到的产物为晶型XIII。晶型XIII的X射线粉末衍射图如图11所示，其X射线粉末衍射数据如表8所示。
表8
实施例8晶型XIII的DSC图、TGA图、1H-NMR图分别如图12-14所示。
实施例8晶型XIII在加热至52℃附近开始出现第一个吸热峰，在73℃附近开始出现第二个吸热峰，其DSC如附图12所示。
实施例8晶型XIII在加热至72℃时，具有约2.6％的质量损失，继续加热至135℃时，具有约8.1％的质量损失，其TGA如附图13所示。
实施例8晶型XIII在1.04和3.78处有多重峰，对应于异丙醇两类氢的化学位移，其1H-NMR如附图14所示。
实施例9
称取19.3mg的Lesinurad固体粉末放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.2mL的异丙醇中，在室温下(大约25℃)搅拌20小时，离心，室温真空干燥19小时。经检测，本实施例得到的产物为晶型XIII。其X射线粉末衍射数据如表9所示。
表9
实施例10
称取10.0mg的Lesinurad固体粉末放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.2mL的乙腈/水的混合溶液(乙腈对水的体积比为1:4)中，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心，室温真空干燥12小时。经检测，本实施例得到的产物为晶型XIV。晶型XIV的X射线粉末衍射图如图15所示，其X射线粉末衍射数据如表10所示。
表10
实施例10晶型XIV的DSC图、TGA图、1H-NMR图分别如图16-18所示。
实施例10晶型XIV在加热至52℃附近开始出现第一个吸热峰，在55℃附近开始出现第二个吸热峰，其DSC如附图16所示。
实施例10晶型XIV在加热至102℃时，具有约9.6％的质量损失梯度，其TGA如附图17所示。
实施例8晶型XIV在在2.07处有单重峰，对应于乙腈的氢化学位移，其1H-NMR如附图18所示。
实施例11
称取10.0mg的Lesinurad固体粉末放入1.5mL的玻璃瓶中，加入0.2mL的乙腈/水的混合溶液(乙腈对水的体积比为1:2)中，在室温下(大约25℃)搅拌4小时，离心，室温真空干燥12小时。经检测，本实施例得到的产物为晶型XIV。其X射线粉末衍射数据如表11所示。
表11
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅸ，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为21.2°±0.2°，18.4°±0.2°，27.2°±0.2°处具有特征峰；其X射线粉末衍射图还在2theta值为25.1°±0.2°，23.9°±0.2°，13.1°±0.2°处具有特征峰。
2.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型Ⅹ，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为21.9°±0.2°，26.8°±0.2°，19.9°±0.2°处具有特征峰；其X射线粉末衍射图还在2theta值为21.1°±0.2°，15.8°±0.2°，16.9°±0.2°处具有特征峰。
3.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XII，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为7.7°±0.2°，21.4°±0.2°，26.5°±0.2°处具有特征峰；其X射线粉末衍射图还在2theta值为8.8°±0.2°，22.2°±0.2°，23.4°±0.2°处具有特征峰。
4.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIII，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为9.7°±0.2°，24.8°±0.2°，26.4°±0.2°处具有特征峰；其X射线粉末衍射图还在2theta值为20.3°±0.2°，22.1°±0.2°，23.5°±0.2°处具有特征峰。
5.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基硫基)乙酸的晶型XIV，其特征在于：其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8°±0.2°，21.1°±0.2°，26.7°±0.2°处具有特征峰；其X射线粉末衍射图还在2theta值为9.8°±0.2°，15.8°±0.2°，24.4°±0.2°处具有特征峰。
6.一种药物组合物，所述的药物组合物包括活性成分和药学上可接受的载体，其特征在于：所述的活性成分包括权利要求1所述的晶型IX、权利要求2所述的晶型、权利要求3所述的晶型XII、权利要求4所述的晶型XIII、权利要求5所述的晶型XIV中的一种或多种。
7.权利要求1所述的晶型IX、权利要求2所述的晶型、权利要求3所述的晶型XII、权利要求4所述的晶型XIII、权利要求5所述的晶型XIV中的一种或多种在制备治疗高尿酸血症的药物制剂中的用途。
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