CN106795168A - 作为p53‑mdm2蛋白质‑蛋白质相互作用的抑制剂的包含1,1’,2,5’‑四氢螺[吲哚‑3,2’‑吡咯]‑2,5’‑二酮系统的化合物 - Google Patents
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Abstract
由选自式(IA)和式(IB)的式表示的螺氧代吲哚化合物，其中所有符号如说明书中所定义。所述化合物可用于预防和/或治疗选自癌症、免疫疾病、炎症病况、与过度增殖相关的变应性皮肤疾病、和病毒感染的疾病的方法。
Description
本发明提供具有抑制p53-Mdm2蛋白质-蛋白质相互作用的活性的包含1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮系统的化合物及其作为药物的用途，尤其是用于治疗p53-Mdm2蛋白质-蛋白质相互作用受到干扰的疾病和/或对抑制p53-Mdm2相互作用敏感的疾病，包括诸如癌症的增殖性疾病。此外，本发明提供包含前述化合物的药物组合物。
发明背景
p53是通过调节许多决定细胞命运的基因的转录而应答于细胞应激的转录因子。在应激条件下，p53可以触发细胞周期停滞和DNA修复过程，或者如细胞凋亡或衰老的细胞死亡程序。在这些应答之间的选择取决于应激信号的类型和强度。在人细胞中，p53活性受其负调节因子(命名为Mdm2的蛋白质)的严格控制。Mdm2与p53反式激活结构域形成紧密复合物，阻断其调节目标基因和产生抗增殖效应的能力。另外，Mdm2促进核输出和p53通过泛素-蛋白酶体系统的快速降解。
作为对于应激的细胞应答中的关键因素，p53用作肿瘤发生的主要障碍(obstruction)。遗传了突变的p53的Li-Fraumeni综合征患者非常容易患癌症。具有受损p53基因的小鼠表现正常，但是易于在年龄为6个月时自发性发展各种赘生物。p53的这种显著的肿瘤抑制作用使得，在几乎所有的人癌症中，其功能通过p53基因的突变或者通过作为其负调节因子的蛋白质(如Mdm2)的异常表达而失效。
在8000种各类人癌症中，10％以上报道了Mdm2基因的扩增，所述人癌症包括肉瘤、肺肿瘤和胃肿瘤，其中p53基因未受损。多种其它肿瘤在Mdm2启动子中获得单核苷酸多态性，导致与加速的肿瘤形成相关的Mdm2表达增加2-3倍。这些改变被认为是在保留野生型p53的癌症中抑制p53功能的主要机制。
小鼠上进行的功能遗传研究已经表明，恢复失活的p53足以引起几种不同肿瘤类型的快速消退。按照这一路线，通过小分子靶向p53-Mdm2相互作用以释放并再活化p53已经出现作为治疗p53野生型的人癌症的有前景的治疗策略。近年来已报道了几组p53-Mdm2相互作用的小分子非肽抑制剂，包括nutlin、哌嗪-4-苯基衍生物、查耳酮、磺酰胺、苯并二氮杂卓二酮、螺-羟吲哚。MDM2抑制剂在正常细胞和肿瘤细胞中产生共同和不同的细胞应答，与先前的遗传研究结果一致。在正常细胞中，由MDM2抑制剂引起的p53的激活诱导细胞周期停滞但不诱导细胞死亡。在肿瘤细胞中，由抑制剂引起的p53的激活不仅诱导细胞周期停滞也诱导细胞死亡。这种情况为潜在治疗中的高选择性和低毒性提供了前景。然而，这些Mdm2拮抗剂中没有一种在人临床试验中证明了其效果。因此，对具有增强的效能和特异性的新型化合物依然存在需求。
本发明提供了这种问题的解决方案并且通过提供具有结构1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮的新型化合物满足该需求，所述化合物在体外和体内研究中表现出有效和特异性的抗肿瘤活性。
某些包含1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮系统的化合物在本领域是已知的。它们在例如WO 2008/060789、WO 2008/046049和WO 2006/110917中进行了公开。然而，所述文件未公开本发明的化合物，既未报道也未提出它们具有抑制p53-Mdm2/4的相互作用的活性。
存在某些包含螺-氧代吲哚系统的已知化合物，所述螺-氧代吲哚系统具有抑制p53-Mdm2/4的相互作用的活性。作为一个实例，WO2012/155066、WO2012/121361和WO2011/134925中公开的化合物可以被提及。然而，上述文件中没有一份公开了本发明的化合物，并且除了螺-氧代吲哚系统之外，它们的相似性也相当低。
在V.L.Gein等人，Chemistry of Heterocyclic Compounds第44卷，第5期，2008，第626-627页中公开了4-乙酰基-3-羟基-1-甲基螺[2，5-二氢吡咯-5，3’-吲哚]-2，2’-二酮及其合成。未报道关于所述化合物的效用的数据。
发明描述
本发明涉及由选自式(IA)和式(IB)的式表示的化合物
其中
R1为：
-未取代的C1-C6-烷基或者被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基，
-未取代的苯基或者3-吡啶基，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和-NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基或者3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，
-未取代的吡唑基或者被独立地为C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的吡唑基，
-未取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者
-未取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基；
R4和R5独立地为H或者卤素；
R2为氢原子，(C1-C6-烷基)磺酰基，-(C1-C6-烷基)或者末端被选自-COOH、-CONH2、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、咪唑、四唑和苯基的一个取代基取代的-(C1-C6-烷基)，其中所述苯基被-(C1-C3-烷基)、-O(C1-C3-烷基)或者卤素取代；
R3为：
-C1-C6-烷基，
-未取代的C3-C6-环烷基或者被一个C1-C6-烷基取代的C3-C6-环烷基，
-未取代的苯基或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)和-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)的一个、两个或三个取代基取代的苯基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH和-C(O)O-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，或者
-具有独立地选自N、O和S的一个、两个、三个或四个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)以及具有选自N和O的一个或两个杂原子的5元或6元非芳香杂环基的一个、两个或三个取代基取代，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH-(C1-C6-烷基)和-N-(C1-C6-烷基)2的一个或两个取代基进一步取代；
E为O、NH或者S；
G为S、羰基或者直接键；
R6为：
-未取代的C1-C6-烷基或者被一个-O-(C1-C6-烷基)取代的C1-C6-烷基，或者
-未取代的C3-C6-环烷基或者被一个C1-C6-烷基取代的C3-C6-环烷基，
R7为：
-氢原子，
-未取代的C1-C3-烷基或者被选自咪唑、四唑和包含选自N和O的一个或两个杂原子的5元或6元非芳香杂环基的一个取代基取代的C1-C3-烷基，其中所述非芳香杂环基是未取代的或者在氮原子上被选自-(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)和-C(O)N(C1-C6-烷基)2的取代基取代，
-C1-C6-烯基，
-未取代的苯基或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-CO2H、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基，并且其中所述C1-C6-烷基是未取代的或者被-OH、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)、-SO2N(C1-C6-烷基)或者-SO2-(具有选自N和O的一个或两个杂原子的5元或6元杂环基)进一步取代，
-(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基，或者
-未取代的或者被C1-C6-烷基、-O-(C1-C6-烷基)或者卤素取代的1-苯并噻吩-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯基-4-基或者2-噻吩基；
X为N或者CH；
前提是排除4-乙酰基-3-羟基-1-甲基螺[2，5-二氢吡咯-5，3’-吲哚]-2，2’-二酮；
及其药物可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体。
在本发明的第一变体中，化合物由式(IA)表示，其中R1、R2、R3、R4、R5、G和E如以上所定义。
在第一变体的优选实施方案中，本发明的化合物由式(IA)表示并且G为羰基。
在第一变体的另一优选实施方案中，本发明的化合物由式(IA)表示并且G为-S-。
在第一变体的另一优选实施方案中，本发明的化合物由式(IA)表示并且G为直接键。
在第一变体的另一优选实施方案中，本发明的化合物由以上所示的实施方案中所限定的式(IA)表示，以及
R1为：
-未取代的苯基或者3-吡啶基，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基或者3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，
-未取代的吡唑基或者被独立地为C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的吡唑基，
-未取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者
-未取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基，
R4为H，以及
R5为Cl或者F。
优选地，本发明的化合物由如以上所示式(IA)的实施方案中所限定的式(IA)表示，以及
R1为：
-在相对于连接吡咯酮环氮原子处的间位被卤素取代的苯基，或者在相对于连接吡咯酮环氮原子处的5位被卤素取代的3-吡啶基，并且所述苯基和3-吡啶基被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基任选地进一步取代，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代。
还优选地，本发明的化合物由以上所示式(IA)的实施方案中所限定的式(IA)表示，并且R4为H且R5为Cl或者F。
在本发明的第二变体中，所述化合物由式(IB)表示
其中R4、R5、R6、R7和X如以上所定义。
本领域技术人员将认识到，式(IB)对应于式(IA)，其中由-X-N(R7)-CH(R6)-部分替代R2和R3连同基团E和G，以与其相邻的碳原子形成稠合杂环系统。
在式(IB)的这种第二变体的一个亚组中，X为N并且化合物由式(IB-1)表示
式(IB-1)对应于式(IA)，其中由-N-N(R7)-CH(R6)-部分替代R2和R3连同基团E和G，以与其相邻的碳原子形成稠合杂环吡唑系统。
在式(IB)的这种第二变体的另一亚组中，X为CH并且化合物由式(IB-2)表示
式(IB-2)对应于式(IA)，其中由-CH-N(R7)-CH(R6)-部分替代R2和R3连同基团E和G，以与其相邻的碳原子形成稠合杂环吡咯系统。
优选地，在式(IB)、式(IB-1)和式(IB-2)中
R1为：
-未取代的苯基或者3-吡啶基，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基或者3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，
-未取代的吡唑基或者被独立地为C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的吡唑基，
-未取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者
-未取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基，或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基。
还优选地，在式(IB)、式(IB-1)和式(IB-2)中
R1为：
-在相对于连接吡咯酮环氮原子处的间位被卤素取代的苯基，或者在相对于连接吡咯酮环氮原子处的5位被卤素取代的3-吡啶基，并且所述苯基和3-吡啶基被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基任选地进一步取代，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代。
还优选地，在式(IB)、式(IB-1)和式(IB-2)中，R4为H，并且R5为Cl或者F。
还优选地，在式(IB)、式(IB-1)和式(IB-2)中，R1为：
-被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基任选地进一步取代的间氯苯基或者5-氯-3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代。
还优选地，在式(IB)、式(IB-1)和式(IB-2)中，在螺碳原子处的绝对构型为S(构型3S)。
如本发明的具体化合物，可以提及以下：
6-氯-1’-(5-氯-2-氟苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-苯甲酰基-6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-苯甲酰基-6-氯-1’-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-(2，2-叔丁酰基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-羟基苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-氟苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[2，2-二甲基-3-(丙-2-基氧基)丙酰基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
2-{[6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酰胺，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酸乙酯，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酰胺，
(2E)-3-[(3-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-3’-基]羰基}苯基)氨基甲酰基]丙-2-烯酸乙酯，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3’-叔丁基-6-氯-5’-(3-氯苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3’-叔丁基-6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-2’-(吡咯烷-2-基甲基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2-[6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-2，6’-二氧代-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基甲基]-N，N-二甲基环戊烷-1-甲酰胺，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-1’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-1’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2-[6-氯-5’-(3-氯苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
6-氯-1’-(2，2-二甲基丙基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-3’-(3-氯苯基)-1’-(2，2-二甲基丙基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-3’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
5-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’，3’-双(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
1’-(3-氯苯基)-6-氟-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
5，6-二氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-环己基-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-氟苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酸乙酯，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酸，
2-[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基硫烷基]乙酸甲酯，
2-[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基硫烷基]乙酸，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基甲磺酸酯，
2-[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基硫烷基]乙酰胺，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[(4-氯苯基)硫烷基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-(丁-2-基硫烷基)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-(叔丁基硫烷基)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]硫烷基}-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-{[5-(吗啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]硫烷基}-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-3’-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)硫烷基]-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
(2E)-4-{4-氯-2-[6-氯-2’-(2-甲氧基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-5’-基]苯氧基}丁-2-烯酸甲酯，
6-氯-5’-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-乙基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-乙基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2，6-二甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-[5-氯-2-(2-甲烷磺酰基乙氧基)苯基]-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2’-(1-苯并噻吩-3-基)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-[2-(甲基硫烷基)苯基]-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧苯甲酸甲酯，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯，
6-氯-5’-(4-氯吡啶-2-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-乙基-2’-(2-乙基苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(环丁基甲基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-硝基苯基)-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
2’-(2-氨基-5-氯苯基)-6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯基}甲烷磺酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
5’-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯基-4-基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N，N-二乙基-4-甲氧基苯-1-磺酰胺，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酰胺，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{4-氯-2-[(3S)-6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯基}甲烷磺酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酸，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酸乙酯，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2-甲氧基噻吩-3-基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，以及
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮。
如在螺碳原子处具有构型S的具体化合物，可以提及以下：
(3S)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[(4-氯苯基)硫烷基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺，
(3S)-5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
以及
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮。
本发明的另一方面涉及用作药物的式(IA)或者式(IB)的化合物。
优选地，所述药物对于预防和/或治疗选自癌症、免疫疾病、炎症病况、与过度增殖相关的变应性皮肤疾病和病毒感染的疾病是有用的。
本发明的下一方面涉及包含与至少一种药物可接受的赋形剂结合的作为活性成分的式(IA)或者式(IB)的化合物的药物组合物。
本发明的最后一个方面涉及治疗和/或预防选自癌症、免疫疾病、炎症病况、与过度增殖相关的变应性皮肤疾病、和病毒感染的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的如以上所定义的式(IA)或者式(IB)的化合物或者药物组合物。
本发明的化合物还可以以一种或者多种互变异构形式存在。这些形式虽然未在上式明确表明，但在本发明的范围内。因此，所述化合物可以作为互变异构体的混合物存在或者作为单独的互变异构体存在。
用于本发明的术语具有以下含义。未在以下进行定义的其它术语具有如本领域技术人员所理解的那些含义。
术语C1-C6-烷基是具有1至6个碳原子的饱和直链烃或者支链烃。C1-C6-烷基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。C1-C6-烷基可以是未取代的或者被诸如通式(IA)和(IB)的定义中所示的那些取代基取代。
术语C2-C6-烯基是具有2至6个碳原子并且具有一个碳-碳双键的不饱和直链烃基或者支链烃基。C2-C6-烯基的实例为乙烯基、正丙烯基、正丁烯基、正戊烯基和正己烯基。C2-C6-烯基可以是未取代的或者被诸如通式(IA)或者(IB)的定义中所示的那些取代基取代。
如本文所用的术语“具有一个、两个、三个或四个独立地选自N、O和S的杂原子的5元或6元杂芳基”意指在环中具有指定种类和数目的杂原子的单环杂芳香族取代基。5元或6元杂芳香族取代基的实例为吡咯、噻吩、噁唑、噻唑、吡唑、咪唑、1，3，4-噻二唑、四唑。杂芳基可以是未取代的或者被诸如通式(IA)和(IB)的定义中所示的那些取代基取代。
如本文所用的术语“具有一个或两个选自N和O的杂原子的5元或6元杂环基”包含在环中有指明类型和数目的杂原子的饱和或者部分不饱和的杂环。5元或6元杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗琳基、硫代吗琳基、噁唑啉基、噁唑烷基。此类杂环基可以是未取代的或者被诸如通式(IA)和(IB)的定义中所示的那些取代基取代。
术语“卤素”选自F、Cl、Br和I。
如本文所用，涉及原子和基团的术语“相邻的”意指指定的原子或者基团位于第二原子或者基团的紧邻处并且通过不超过一个键与其连接。
由于本发明的化合物可以是酸性的或者碱性的，它们可以分别与碱或者酸形成适合的酸加成盐。
药物可接受的酸加成盐是指保留游离碱的生物效果并且不是生物学上不希望的那些盐。酸加成盐可以由无机(矿物)酸或者有机酸形成。作为酸的实例，可以提及盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、硝酸、碳酸、琥珀酸、马来酸、甲酸、乙酸、丙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、天冬氨酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、诸如2-萘磺酸的萘磺酸、双羟萘酸、昔萘酸(xinafoic acid)、己酸。
酸加成盐可以以简单的方式通过以下来制备，任选地在诸如有机溶剂的适合的溶剂中，将式(IA)或者式(IB)的化合物与基本上与化合物(IA)或者化合物(IB)等摩尔量的适合的无机酸或者有机酸反应，以形成通常例如通过结晶和过滤进行分离的盐。例如，可以通过用甲醇、乙醇或者乙醚中的化学计量的盐酸或者氯化氢处理化合物的溶液(例如在甲醇中的溶液)，将化合物的游离碱转化为相应的盐酸盐，然后蒸发溶剂。
类似地，药物可接受的碱加成盐包括来源于诸如钠、钾、锂、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的无机碱的盐。来源于药物可接受的无毒性有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺和三乙醇胺。
可以使用直接根据最终产物的结构的各自的方法获得式(IA)和式(IB)的化合物。
通常，可以根据以下方案A获得1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚并-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮核：
方案A
合成化合物A-5的一般方法基于各亚胺衍生物(A-4)与具有α-酮酯部分的化合物(A-3)的环化反应。亚胺衍生物可以由相应的靛红(A-1)和胺(A-2)在单独的反应中获得或者在环化反应期间原位获得。
所有的环化反应在诸如甲醇、乙醇、丙醇和/或异丙醇的适合的醇中，任选地在诸如THF、1，4-二噁烷、Et2O、MTBE的醚溶剂的混合物中，于室温至溶剂的回流温度下进行。所述反应在酸(例如乙酸和三氟乙酸)存在下进行。
当G表示羰基(-C(O)-)时，化合物(A-3)可以以二酮酯的形式或者作为烯醇化物加入反应。
可以使用有机合成中已知的合适方法制备具有α-酮酯基团的化合物A-3。
当G表示羰基(-C(O)-)时，可以以各个甲基酮与草酸二乙酯在碱存在下的Claisen型交叉缩合反应来制备化合物(A-3)。在Zhang，J.等人，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，2000，第10卷，第2575-2578页；Takeda Pharmaceutical Company LimitedPatent：EP2005957 A1，2008；Pei，Y.等人，Tetrahedron Letters，1993，第34卷，第7509-7512页；Nagarapu，L.等人，European Journal of Medicinal Chemistry，2010，第45卷，第4720-4725页；以及Skinner，Ph.J.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，2007，第17卷，第5620-5623页中详细描述了此类酮酯的制备。
当G表示C-C单键时，则可以通过例如在碱存在下醛R3CHO与1，4-二乙酰基哌嗪-2，5-二酮或者咪唑烷-2，4-二酮之间的反应，然后在酸性条件或者碱性条件中水解中间体来制备化合物(A-3)。在Balducci，D.等人，Tetrahedron，2012，第68卷，第7374-7379页；Kidwai，M.，Mishrain，N.K.Green Chemistry-Environmentally Benign Approaches，InTech，Janeza Trdine，Croatia，2012，第23卷；Meiwes，J.等人，Tetrahedron Asymmetry，1997，第8卷，第527-536页中详细描述了此类化合物的制备。
然而，当G表示-S-(硫醚)时，可以通过在有机碱存在下硫醇与溴丙酮酸乙酯之间的直接反应来获得各个化合物(A-3)。例如在Hutchinson，J.H.等人，TetrahedronLetters，1992，第33卷，第4713-4716页；Beck.J.Tetrahedron，1994，第50卷，第4691-4698页；Wang，B.等人，US2003/13656 A1，2003中详细描述了此类硫代酮酯的制备。
可以根据以下方案B获得基于与吡唑环(式(IB)，其中X为N)稠合的1’，2，5’-四氢螺[吲哚并-3，2’-吡咯并]-2，5’-二酮核的化合物：
方案B
首先，将化合物(A-5)(如根据方案A所示的方法获得)与水合肼环化。然后，将所得的螺二环化合物(B-2)与R7-X(X为卤素或者甲苯磺酸酯基团)于DMF中在诸如碳酸钾或者氢化钠的无机碱存在下经受烷基化或者芳基化。可选地，化合物B-2可以于DMF中在乙酸铜(II)和DMAP存在下与R7-B(OH)2反应。两种方法均提供区域异构体(B-3)和(B-4)的混合物，该混合物通过色谱技术分离以得到所需的区域异构体(B-3)。[Lam，P.Y.S.等人，Tetrahedron Lett.1998，第39卷，第2941-2944页]
可以根据方案C获得基于与吡咯环(式(IB)，其中X为CH)稠合的1’，2，5’-四氢螺[吲哚并-3，2’-吡咯并]-2，5’-二酮核的化合物。
方案C
首先，用靛红在碱存在下处理甲基酮(C-1)。随后将所得的醇醛(C-2)进行脱水，提供α，β-不饱和的羰基化合物(C-3)。平行地，通过胺C-4与乙炔甲酸的偶联来制备酰胺(C-5)，优选地通过使用碳二亚胺。炔烃C-5与胺C-6的氢胺化以及随后与烯酮C-3的反应产生取代的吡咯C-7。将去质子化的中间体(C-7)用大气氧氧化成3-羟基-2-羟吲哚衍生物。将此类制备的化合物(C-8)在酸性介质中环化，得到所需的稠合螺环羟吲哚。根据诸如R1、R7的部分的结构，可以通过有机合成中的已知方法进一步修饰最终化合物。[Popp，F.D.等人，J.Pharm.Sci.，1980，69，第1235-1237页；Asselin，Guinosso，Soll.J.Org.Chem.1988，第53卷，第2844-2847页；Dong，Guang Ri等人，Synlett，2013，第24(15)卷，第1993-1997页；DanZhu，Jing Sun和Chao-Guo Yan.RSC Adv.，2014，4，第62817页；Han，Ying等人，Tetrahedron，2012，第68卷，第8256-8260页；Shao，Li-Xiong等人，Org.Lett.，2013，第15(6)卷，第1254-1257页；Bailey，D.M.，De Grazia C.G.Tetrahedron Lett.，1970，第9卷，第633-636页]。
此外，在一些情况下，为了获得本发明的化合物，根据有机化学中的已知方法进行最终结构的修饰，例如通过引入常规的保护基团，以便完全控制需要的反应过程。保护基团的广泛讨论可见于Green，T.W.和P.G.M.Wuts，Greene’s Protective Groups in OrganicSynthesis(1999)，第三版，Wiley。
因此，例如，当期望获得最终化合物(其中R3为被酰氨基取代的苯基)时，有必要首先制备其中R3为(BocNH)Ph基团的衍生物，然后去保护，可以通过在诸如DCC或者EDCI和DMAP的缩合剂存在下与相应的酸酐、酰基氯或者酸的反应获得所需化合物。
可以如下制备式(IA)的化合物(其中-E-R2不同于-OH)：
可以由式(IA)的相应化合物(其中E为O并且R2为H)通过与相应的硫醇R2-SH的亲核取代制备式(IA)的化合物(其中-E-为-S-)。
可以由式(IA)的相应化合物(其中E为O并且R2为H)通过与相应的胺R2-NH2的亲核取代制备式(IA)的化合物(其中-E-为-NH-)。
所述与硫醇或者胺的亲核取代反应的反应可以以本领域已知的方式在酸(乙酸或者三氟乙酸)存在下于室温或者高温下进行。在Gein，V.L.等人，Russian Journal ofOrganic Chemistry，2011，第47卷，第1期，第95-99页中详细描述了此类反应。
如以上所述，本发明的化合物是为了用作对于预防和/或治疗选自癌症、免疫疾病、炎症病况、与过度增殖相关的变应性皮肤疾病、和病毒感染的疾病有用的药物。
特别地，本发明的化合物适用于预防和/或治疗与细胞周期和细胞凋亡的调节异常相关的疾病，即免疫疾病，例如自身免疫疾病以及与组织/器官移植的排斥相关的病况，所述疾病例如类风湿性关节炎、移植物抗宿主疾病、系统性红斑狼疮、斯耶格伦氏综合征(Sjorgen’s syndrome)、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎症(Hashimoto’s thyreoiditis)、多肌炎；慢性炎症病况为哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩病(Morbus Crohn)；皮肤的炎症或者变应性病况为银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、超敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、后天性大疱性表皮松解；过度增殖性病症为Li-Fraumeni综合征；癌症或者肿瘤疾病分别为良性或者恶性肿瘤，诸如横纹肌肉瘤的肉瘤、诸如骨肉瘤的骨癌、诸如软组织脑肿瘤的脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃部肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌或者甲状腺癌、胶质母细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌，尤其是结肠癌或者结肠直肠癌、颈部和头部肿瘤、黑素瘤、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、乳腺癌(mammary carcinoma)、诸如B细胞淋巴瘤或者T细胞淋巴瘤的白血病、肾上腺皮质癌，包括在其它器官中的转移；病毒感染为疱疹、乳头瘤、HIV、肝炎。
在上述疾病的治疗中，可以将本发明的化合物以化学化合物施用，但是通常将以药物组合物的形式使用，所述药物组合物包含与药物可接受的载体和赋形剂结合的作为活性成分的以上定义的本发明的化合物或其药物可接受的盐。
在上述疾病的治疗中，本发明的药物组合物可以通过任何途径给药，优选口服或者肠胃外给药，并且根据预计的给药途径将具有旨在用于医药的制剂形式。
固体制剂可以采用以下形式：例如，通过常规手段由药物可接受的诸如粘合剂(例如，预胶凝的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)的非活性成分制备的片剂或者胶囊；填充剂(例如，乳糖、蔗糖、羧甲基纤维素、微晶纤维素或者磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或者二氧化硅)；崩解剂(例如，交联聚维酮、马铃薯淀粉或者羟基乙酸淀粉钠)；润湿剂(例如，十二烷基硫酸钠)。可以根据本领域熟知的方法用常规包衣(用于延迟释放/控制释放的包衣或者肠溶包衣)对片剂进行包衣。口服给药的液体制剂可以采用例如溶液、糖浆或者悬浮液的形式，或者可以作为使用前用水或者其它适合的媒介物重构的干燥产物存在。此类液体制剂可以通过常规方式用药物可接受的非活性成分来制备，所述非活性成分例如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或者氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或者阿拉伯胶)；非水性媒介物(np.olej杏仁油、油酯、乙醇或者分馏植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或者羟基苯甲酸丙酯，或者山梨酸)。制剂也可以包含适合的缓冲剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
可以通过本领域技术人员已知的方法适当地配制口服给药的制剂，以获得活性化合物的控制释放。
肠胃外给药包括通过肌内注射和静脉注射以及静脉输注的给药。肠胃外给药的制剂可以是单位剂型，例如，在安瓿中或者在多剂量容器中，并且添加有防腐剂。组合物可以采用油性或者水性媒介物中的悬浮液、溶液或者乳液的形式，并且可以含有配制剂(formulating agent)，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
可选地，活性成分可以是用适合的媒介物(例如，无菌无热原水)重构的粉末形式。
使用本发明的化合物的治疗方法将会涉及将治疗有效量的本发明的化合物(优选以药物组合物的形式)施用于需要此类治疗的对象。
本发明的化合物的建议剂量以单剂量或者分剂量计为约0.1mg至约1000mg/天。本领域技术人员将认识到，对实现所需生物效应需要的剂量的选择将取决于许多因素，例如，具体的化合物、用途、给药方式、患者的年龄和状况，并且精确的剂量将最终由巡诊医生判断确定。
实施例
以下实施例并非旨在限制本发明，而仅用作本发明的示例。
一般信息
在装配有PDA检测器和SQD MS检测器的UPLC液相色谱上使用C18柱，2.1mm×50mm，1.7μm(AQUITY UPLC BEH或者等效物)在ESI(+)或者ESI(-)下操作进行UPLC/MS分析。将HPLC或者LC/MS级甲醇、HPLC级水、HPLC或者LC/MS级甲酸、p.a.级的25％的氨溶液及其混合物用作流动相。操作条件如下：流动相流0.35ml/min，波长210-400nm，注射体积1μl，柱温度60℃，自动进样器温度5℃，用线性过程进行梯度洗脱：
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 95 | 5 | - |
| 1.8 | 5 | 95 | 线性(6) |
| 2.8 | 95 | 5 | 立即(11) |
分析进行3.3min+0.5min作为“下一次注射的延迟”。溶液制备如下：
流动相A1的制备-碱性梯度：
将25μl甲酸和250μl 25％的氨溶液添加至250ml水中。使用超声波浴脱气10min。
流动相A2的制备-酸性梯度：
将50μl甲酸添加至250ml水中。使用超声波浴脱气10min。
流动相B为甲醇超梯度。
实施例1.本发明的羰基化合物的制备
实施例1A.酮酯(A-3，G＝C(O))、烯醇化物形式或者游离的酮酯的制备
将酮(0.02mol，1当量)在THF(40ml)中的溶液冷却至-10℃。然后，分批添加碱：叔戊醇钠(0.022mol，1.1当量)或者叔丁醇钾(0.02mol，1当量)。将反应在相同的温度下进行约1小时。然后，逐滴添加草酸二乙酯(0.024mol，1.2当量或者1当量)，并且将反应在室温下再搅拌5-20小时。在完成(TLC)之后，在真空中蒸发溶剂。将粗产物未经纯化用于进一步的步骤。在一些情况下，从反应混合物中沉淀烯醇酯。使用所述方法，制备钠盐或者钾盐。可选地，为分离游离的酮酯，将粗产物分配于1N HCl和乙酸乙酯之间。将有机相分离、干燥并浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗材料。
实施例1B.丙酮酸衍生物(A-3，G＝单键)的制备
步骤1.
方法1A：使用N-乙酰甘氨酸：将醛衍生物(6.6mmol，1当量)、N-乙酰甘氨酸(1.4当量)和乙酸钠(1.6当量)溶于10ml乙酸酐中。将反应在回流下再搅拌2-48小时。在将水添加至反应混合物之后，通过过滤分离产物。然后将沉淀物溶于1，4-二噁烷并且使用浓盐酸水解。
方法1B：使用1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮：将1，4-二乙酰基-2，5-哌嗪二酮(8.9mmol，1当量)、t-BuOK(1当量)和t-BuOH(4.5ml)添加至溶于干燥THF(9ml)的醛(8.9mmol，1当量)中。将反应在室温下于氩气下搅拌3天。在反应完成后，用NH4Cl洗涤反应混合物，将产物用AcOEt萃取，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥。将粗产物进行水解。
步骤2.水解：将步骤1中获得的产物(0.64mmol，1当量)溶于1，4-二噁烷(1ml)中。然后添加25％HCl(3ml)。将反应在回流下搅拌20小时。用DCM萃取产物。将收集的有机部分经无水MgSO4干燥，并且在真空中蒸发。将粗产物用于进一步的步骤。
实施例1C.丙酮酸衍生物(A-3，G＝S)的制备
将适当的硫醇/苯硫酚(20mmol，1当量)溶于20ml THF中。将反应混合物冷却至0℃并且添加碱(吡啶或者三乙胺)(20mmol，1当量)。然后在0℃下于10分钟内逐滴添加溴丙酮酸乙酯(21mmol，1.05当量)。将反应在相同温度下搅拌至反应完成(通过TLC)，将混合物用水稀释，用1N HCl酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用卤水洗涤，经无水硫酸镁(MgSO4)干燥并且进行蒸发以得到粗产物，所述粗产物通过快速柱色谱(硅胶；己烷：AcOEt；适当的梯度)进行纯化或者未经进一步纯化用于下一步。
实施例1D.靛红的亚胺衍生物(A-4)的制备
方法1D-1：将等摩尔量的苯胺(1.5mmol，1当量)和靛红(1.5mmol，1当量)的混合物在混合物EtOH(或者1，4二噁烷或者THF)∶乙酸8∶0.5(v/v)(或者对甲苯磺酸0.375mmol)中与分子筛进行搅拌。将反应在80℃下进行2-3天。在冷却后，将亚胺沉淀物进行过滤并且用于进一步的步骤。
可选方法1D-2：将等摩尔量的苯胺(1.5mmol，1当量)和靛红(1.5mmol，1当量)的混合物与TBAB(0.225mmol，0.15当量)在50ml H2O中进行搅拌。将反应在75℃下进行4-7天。在冷却后，将产物从反应混合物中沉淀。然后，将亚胺过滤，用温水洗涤几次并且在空气中干燥。
实施例2A.式(IA)的化合物(其中G＝C(O))的制备
将亚胺(A-4)(1.25mmol，1当量)、酮酯(A-3，G＝C(O))(1.87mmol，1.5当量)和AcOH(1.87mmol，1.5当量)的混合物在1，4-二噁烷(2ml)中与分子筛进行搅拌。将反应混合物在70-90℃下进行20小时。蒸发溶剂并且将残余物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt∶MeOH或者CHCl3∶MeOH；适当的梯度)进行纯化。
实施例2A-1.化合物13的制备
步骤1. 4-羟基-3，3-二甲基丁-2-酮的制备
将3，3-二甲基-2-丁酮(20mmol，1当量)和多聚甲醛(1.2当量)在三氟乙酸(TFA，3.1ml)中的混合物在90℃下加热20小时。在完成后，将反应混合物冷却至室温并且用10％NaOH中和。用DCM萃取产物。将合并的有机相经无水硫酸钠(Na2SO4)干燥。在蒸发溶剂后，将粗产物用于进一步的步骤。
步骤2. 3，3-二甲基-4-{[(4-甲基苯基)羰基]氧基}丁-2-酮的制备
将步骤1的产物(8.6mmol，1当量)溶于二氯甲烷(17ml)并且冷却至0℃。在相同的温度下添加吡啶(7当量)和对甲苯磺酰氯(1.2当量)。然后将反应在室温下进行20小时。将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt 4∶1-＞0∶1)进行纯化。
步骤3. 3，3-二甲基-4-(丙-2-基氧基)丁-2-酮的制备
将步骤2的化合物(0.59mmol，1当量)溶于DCM(4ml)中。然后，添加三乙胺(2当量)和2-丙醇(10当量)。将反应在室温下进行24小时。在反应完成后，蒸发溶剂并且将粗产物用于进一步的步骤。
分别使用实施例1A和实施例2A的程序进行烯醇钠和环状产物的合成。
实施例2A-2.化合物17的制备
步骤1.N-Boc-3-氨基苯乙酮的合成
将NaOH(2当量)和二碳酸二叔丁酯(1.1当量)添加至冷却至0℃的1-(3-氨基苯基)乙-1-酮(37mmol，1当量)在混合物1，4-二噁烷∶水(40∶20ml)中的溶液。将反应在室温下进行12小时。然后将反应混合物用3M盐酸或者2％柠檬酸酸化并且用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸镁干燥。在溶剂蒸发后获得纯产物。分别使用实施例1A和实施例2A的程序进行烯醇化物和环状化合物的制备。
步骤2.合成N-Boc螺环化合物
步骤3.Boc基团的解离
将步骤1的化合物(0.21mmol，1当量)溶于TFA(1ml)中。将反应在室温下进行2小时。然后将反应混合物通过添加碳酸氢钠(NaHCO3)的饱和溶液来中和并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用碳酸氢钠、水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。在溶剂蒸发后获得产物。
步骤4.游离的胺基与(2E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸乙酯的反应
将步骤3的化合物(0.19mmol，1当量)溶于1，4-二噁烷(1ml)中并且添加1，4-二噁烷(0.5ml)中的(2E)-4-氯-4-氧代丁-2-烯酸乙酯(0.19mmol，1当量)。将反应在60℃下进行24小时。在添加DCM后，产物沉淀。
使用类似的方法，可以使用其它酰化剂在相关条件下修饰游离的氨基，即，在偶联剂(例如，碳二亚胺(二环己基碳二亚胺))存在下使用其它酰基氯或者羧酸。
实施例2B.式(IA)的化合物(其中G＝单键)的制备
将等摩尔量的胺(A-2)、靛红(A-1)和实施例1B中制备的化合物(1当量)的混合物在EtOH∶AcOH混合物中搅拌。将反应在回流下进行24小时。将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt∶MeOH 2∶1∶0-＞0∶9∶1或者CHCl3∶MeOH 9∶1)进行纯化。
实施例2C.式(IA)的化合物(其中G＝S)的制备
将实施例1C中制备的化合物(2-3mmol，1-1.5当量)溶于无水THF(15ml)中并且添加分子筛将反应混合物冷却至-20℃。添加N，N-二异丙基乙胺(1-3当量)，然后逐滴添加三甲基氯硅烷(1-1.5当量)。将混合物在-20℃下搅拌1h后，逐滴添加四氯化钛(1-1.5当量，纯品或者1M的甲苯溶液)。添加亚胺(A-4)(1当量)并且将反应在0℃下进行2小时，然后在室温或者40℃下进行1-2天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用5％碳酸氢钠、卤水洗涤并且经无水硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且将产物通过使用硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt；适当的梯度)进行纯化。
实施例3.具有稠合的吡唑环的化合物(式(IB)，其中X为N)的制备
实施例3A.具有稠合的未取代的吡唑环的化合物的制备
将化合物B-1(0.016mol，1当量)溶于50ml乙酸中并且添加水合肼(2-20当量)。将反应在70-120℃下进行1-20小时。蒸发溶剂并且将残余物通过使用硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt∶MeOH或者CHCl3∶MeOH；适当的梯度)进行纯化。
实施例3B.具有稠合的N-取代的吡唑环的化合物的制备
方法3B-1：与硼酸偶联：将实施例3A中制备的化合物(0.66mmol，1当量)溶于10mlDCM中。添加苯基硼酸(1.5当量)、乙酸铜(II)一水合物(1.5当量)和吡啶(2当量)。将反应在室温下进行20小时。将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt 4∶1-＞1∶1)进行纯化。获得作为异构体的混合物的最终产物。
方法3B-2：与硼酸偶联：将实施例3A中制备的化合物(0.66mmol，1当量)溶于5mlDMF中。添加苯基硼酸(2-4当量)、乙酸铜(II)一水合物(或者乙酰丙酮酸铜)(2-3当量)和DMAP(2-4当量)。将反应在室温下进行20小时。将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt或者CHCl3∶MeOH)或者制备型HPLC(柱：Gemini NX 5u C18 100x 21.2mm，具有MeOH或者ACN的酸性或者碱性梯度)进行纯化。
方法3B-3：将实施例3A中制备的化合物(0.1mmol，1当量)溶于DMF(1ml)中。添加3-溴丙-1-烯(1当量)、氢化钠(2当量)。将反应在室温下进行30分钟。将反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将产物如以上进行纯化。
方法3B-4：将实施例3A中制备的化合物(0.1mmol，1当量)溶于1ml DMF中。添加O-烷基化剂(1-2当量)、碳酸钾(2-5当量)。将反应在室温下进行20小时。将反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将产物如以上进行纯化。
根据原料的可用性选择方法。在各个反应中，获得吡唑环上的区域异构体的混合物。通过使用硅胶柱色谱或者制备型HPLC(柱：Gemini NX 5u C18 100x 21.2mm，MeOH或者ACN与H2O+HCOOH或者H2O+HCOONH4)进行区域异构体的分离。
实施例3C：通过R1上的直接修饰制备化合物
方法3C-1：化合物62的制备(O-烷基化)
将实施例3B中制备的化合物(0.17mmol，1当量)溶于无水ACN(3ml)中。添加O-烷基化剂(1当量)和碳酸铯(1当量)。将反应在室温下进行20小时。在反应完成后，过滤掉铯盐。将粗产物在真空中浓缩并且通过制备型HPLC(柱：Gemini NX 5u C18 100x 21.2mm，MeOH或者ACN与H2O+HCOOH或者H2O+HCOONH4)进行纯化。
方法3C-2：化合物73的制备
将实施例2A中制备的化合物(0.9mmol，1当量)溶于无水DMF(10ml)中。添加O-烷基化剂(1.2当量)、碳酸铯(0.05当量)、叔丁醇(0.1当量)。将反应在80℃下剧烈搅拌16小时。将反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将粗产物通过使用硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt；适当的梯度)进行纯化。根据实施例3A和实施例3B制备具有稠合的未取代的吡唑环的化合物(化合物B-2)和具有稠合的N-取代的吡唑环的化合物(化合物B-3)。
实施例4.具有稠合的N-取代的吡咯环的化合物(式(IB)，其中X为C)的制备
步骤1.制备中间体(C-2)的一般程序
方法4A：
将甲基酮(C-1)(1-5当量)和0.05-0.1当量的二乙胺添加至适当的靛红(50mmol，1当量)在100ml无水乙醇中的搅拌悬浮液。将混合物回流1-3天，然后蒸发至干燥。将粗产物未经进一步纯化用于下一步。
方法4B：
将甲基酮(C-1)(1.2当量)逐滴添加至冷却至-70℃的LiHMDS(2.2当量；1M的THF溶液)的搅拌溶液。在-70℃下搅拌30min后，逐滴添加靛红(1当量)。将反应在-70℃下剧烈搅拌约30min，然后缓慢升温至室温并且进行搅拌直到原料消失。然后将反应混合物冷却至-20℃并且用过量的乙酸淬灭。将溶液用1N HCl稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用卤水洗涤，经无水MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将产物未经进一步纯化用于下一步。
步骤2.制备中间体(C-3)的一般程序
将中间体C-2(50mmol，1当量)悬浮于100ml无水乙醇中。添加36％盐酸(1当量)，并且将反应混合物在回流下搅拌直到原料消失(UPLC/MS)。然后将混合物冷却至0℃。将所得的沉淀物进行过滤，用少量的冷DCM或者乙醇洗涤并且在真空下干燥。
步骤3.制备中间体(C-5)的程序
方法4C：
将乙炔甲酸(1.3当量)添加至N，N’-二环己基碳二亚胺(10mmol，1.3当量)在干燥二氯甲烷(100ml)中的溶液，并且将反应混合物在0℃下搅拌15min。然后，添加溶于20mlDCM中的胺(C-4)(1当量)并且将反应混合物在室温下搅拌。在其完成后，过滤掉固体并且用DCM洗涤。将滤液在真空下浓缩并且将残余物通过快速柱色谱进行纯化。
*在这个阶段，使用可商购的胺(C-4)或者通过简单转化获得胺(C-4)，例如：还原相应的硝基衍生物或者偶联。在一些情况下，使用具有受保护的官能团的底物。例如：2-氨基-4-氯苯甲酸乙酯(化合物：106、105、99)和N-(2-氨基-4-氯苯基)甲烷磺酰胺(化合物102)。
方法4D(化合物90、91)：
将5-氯-2-硝基苯胺(10mmol，1当量)溶于25ml甲苯中。然后，添加五氧化二磷(3当量)和丙炔酸(1.5-2.0当量)并且将混合物回流30min。在冷却至室温后，过滤掉固体并且用乙酸乙酯洗涤。在真空下蒸发滤液。将残余物通过柱色谱(己烷∶AcOEt；梯度洗脱)进行纯化。
步骤4.制备中间体(C-7)的一般程序
将溶于无水乙醇或者甲苯(20ml)中的胺(C-6)(3mmol，1当量)和中间体(C-5)(1.0-1.1当量)在70-100℃下于密封管中进行搅拌。在24-48小时后(烯胺形成)，添加中间体(C-3)(1当量)，并且将反应混合物在70-100℃下再搅拌1至3天。在反应完成后(通过UPLC/MS监测)，蒸发溶剂。将残余物通过快速柱色谱(己烷∶AcOEt；梯度洗脱)进行纯化，以得到最终产物。
*在这个阶段，使用可商购的胺(C-6)或者通过简单转化获得胺(C-6)，例如：还原相应的硝基衍生物或者偶联。在一些情况下，利用具有受保护的官能团的底物。例如：(3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物103的合成)、3-氨基-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物100的合成)。
步骤5.制备中间体(C-8)的一般程序
将中间体(C-7)(2mmol，1当量)和亚磷酸三乙酯(2当量)溶于15ml的干燥THF中并且冷却至0℃。然后，分批添加叔戊醇钠(3-5当量)并且将反应在空气中于室温下进行。在1-24h后，将混合物冷却至0℃，用水稀释并且用1N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取反应后混合物。将合并的有机部分用卤水洗涤，经无水MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将残余物通过快速色谱(己烷∶AcOEt或者CHCl3∶MeOH；梯度洗脱)进行纯化，得到所需产物*。
*在化合物105和99的合成期间，观察到乙酯的部分水解。分离两种中间体并且在下一步骤中单独使用。
步骤6.制备最终产物/中间体C-9的一般程序
将中间体C-8(1mmol，1当量)溶于20ml的冰乙酸中。然后，添加1滴甲磺酸并且将反应在70-80℃下搅拌1-24h。在真空中蒸发乙酸。将残余物通过快速色谱(己烷∶AcOEt或者CHCl3∶MeOH；梯度洗脱)或者制备型RP-HPLC进行纯化。
*在化合物100的合成期间，观察到游离羟基的O-乙酰化。
步骤7.所选化合物的特定程序
方法4E：化合物96的制备(N-脱乙酰化)
将化合物97(0.1mmol，1当量)溶于乙醇和3M NaOH(1∶1，10ml)的混合物中。在回流2天后，将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分用卤水洗涤，经无水MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将残余物通过制备型HPLC(Gemini NX C18 5u，5μm，21.2x100mm；MeOH/H2O+HCO2NH4；流：30mL/min，时间：10min，UV＝254)进行纯化。
方法4F：化合物91的制备(硝基的还原)
将化合物96(0.1mmol，1当量)溶于5ml甲醇中。添加Pd/C(10％)(0.1当量)和水合肼(5.0当量)并且将混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并且蒸发至干燥。将产物通过制备型HPLC(Gemini NX C18 5u，5μm，21.2x 100mm；MeOH/H2O+HCO2NH4；流：30mL/min，时间：10min，UV＝254)进行纯化。
方法4G：化合物100的制备(O-脱乙酰化)
将O-乙酰化产物(C-9)(步骤6)(1mmol，1当量)溶于10ml甲醇中。添加2当量的碳酸钾并且将反应在室温下搅拌24h。在完成后，添加10ml的水。收集沉淀物，用水洗涤并且在真空下干燥。
方法4H：化合物99的制备(甲酰胺的合成)
将TFFH(0.12mmol，1当量)添加至冷却至0℃的酸111(0.12mmol，1当量)和DIPEA(0.24mmol，2当量)在DCM中的搅拌溶液。在1小时后，用浓的氢氧化铵水溶液(1ml)处理反应混合物，升温至室温并且搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并且用DCM(30ml)萃取。将有机层用卤水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在真空下浓缩。将粗制残余物经受快速柱色谱(己烷∶AcOEt)。
根据实施例6中所述的方法，将所有对映体在制备型HPLC上用手性柱进行分离。
实施例5.具有非-OH的-E-R2的式(IA)的化合物的制备
方法5A：
步骤1.用胺进行取代，以便E-R2＝NH-CH2CO2Et：将先前合成的相应的1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚并-3，2’-吡咯并]-2，5’-二酮(3mmol，1当量)、2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(5当量)和TEA(10当量)溶于冰乙酸(10ml)中。将反应在回流下进行24小时。在溶剂蒸发后，将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt 4∶1-＞0∶1)进行纯化。
任选的步骤2.水解：将步骤1中获得的化合物(1mmol，1当量)溶于THF(5ml)中。然后，添加10％NaOH。将反应在室温下进行1小时。
任选的步骤2.氨解：将步骤1中获得的化合物(0.04mmol，1当量)溶于t-BuOH(1ml)中。然后，添加25％的氨的水溶液(5当量)。将反应在室温下进行16小时。将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt∶MeOH2∶1∶0-＞0∶9∶1)进行纯化。
方法5B：(经由-E-R2＝OM的衍生物)
步骤1.将甲磺酰氯(0.61mmol，1.5当量)和TEA(0.68mmol，1.7当量)添加至溶于5ml DCM中的化合物3(0.4mmol，1当量)中。将反应在0℃下进行30分钟。然后，将TEA(0.85当量)和甲磺酰氯(0.75当量)向反应混合物添加两次。在反应完成后，用碳酸氢钠漂洗混合物。将有机层经MgSO4干燥并且浓缩。
步骤2.将胺(E＝N)或者硫醇(E＝S)(0.4mmol，5当量)和TEA(5当量)添加至溶于4ml ACN中的化合物3(1当量)中。将反应在80℃下进行3-5天。将产物通过硅胶柱色谱(己烷∶AcOEt 4∶1-＞0∶1)进行纯化。
实施例6.对映体纯的化合物的分离
将所有对映体在制备型HPLC上用手性柱进行分离。
方法6A：柱：Lux 5u纤维素-1AXIA填充(和等效物)，150x 21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，等度洗脱，流动相：具有0，1％(v)TFA的MeOH/IPA 9∶1(v/v)，UV检测：λ240nm和280nm。
方法6B：柱：Lux 5u纤维素-1AXIA填充(或者等效柱)，150x 21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，梯度洗脱，A＝MeOH，B＝H2O，UV检测：λ254nm。
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 60 | 40 | - |
| 4 | 90 | 10 | 线性(6) |
| 10 | 60 | 40 | 立即(11) |
方法6C：柱：Lux 5u纤维素-1AXIA填充(或者等效柱)，150x 21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，梯度洗脱；A＝ACN，B＝H2O，UV检测：λ254nm。
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 60 | 40 | - |
| 1.0 | 60 | 40 | 线性(6) |
| 8.0 | 90 | 10 | 线性(6) |
| 11.0 | 60 | 40 | 立即(11) |
方法6D：柱：Lux 5u纤维素-2AXIA填充(或者等效柱)，150x 21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，梯度洗脱；A＝ACN，B＝H2O，UV检测：λ254nm。
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 40 | 60 | - |
| 1.0 | 40 | 60 | 线性(6) |
| 5.0 | 90 | 10 | 线性(6) |
| 9.0 | 40 | 60 | 立即(11) |
方法6E：柱：Lux 5u直链淀粉-2AXIA填充(或者等效柱)，150x21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，梯度洗脱；A＝ACN，B＝H2O，UV检测：λ254nm。
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 60 | 40 | - |
| 4.0 | 90 | 10 | 线性(6) |
| 10.0 | 40 | 60 | 立即(11) |
方法6F：柱：Lux 5u纤维素-4AXIA填充(和等效物)，150x 21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，梯度洗脱；A＝ACN，B＝H2O，UV检测：λ254nm。
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 60 | 40 | - |
| 1.0 | 60 | 40 | 线性(6) |
| 8.0 | 90 | 10 | 线性(6) |
| 11.0 | 60 | 40 | 立即(11) |
方法6G：柱：Lux 5u纤维素-2AXIA填充(或者等效柱)，150x 21.20mm，具有安全保护PREP柱套，柱温度：35℃，流：30ml/min，梯度洗脱；A＝ACN，B＝H2O+HCO2NH4，UV检测：λ254nm。
| 时间[min] | ％A | ％B | 梯度曲线 |
| 0.0 | 25 | 75 | - |
| 1.0 | 25 | 75 | 线性(6) |
| 12.0 | 90 | 10 | 线性(6) |
| 14.0 | 25 | 75 | 立即(11) |
实施例7.胶囊口服制剂(化合物93)的制备
将化合物93(500mg)与微晶纤维素(800mg)和硬脂酸镁(15mg)混合至均匀。然后，用该混合物填充胶囊，其中各胶囊接受131.5mg混合物。因此，获得包含50mg化合物93的胶囊。
根据上述的方法(1-6)获得表1中的化合物。
生物学实施例：
实施例8.荧光偏振测定
使用荧光偏振(FP)结合测定来测量p53-Mdm2相互作用的抑制。FP测量分子在均匀悬浮液中的旋转运动。为进行这种测定，Mdm2蛋白质(氨基酸1-111)的N-末端结构域与来自p53反式激活结构域的荧光素(FAM)标记的肽结合。经线性偏振光激发荧光配体，所述肽旋转更快并且发射出垂直偏振的光。如果所述肽与Mdm2结合，旋转将变慢并且垂直分量将减小。由于抑制剂分子与Mdm2的p53结合位点结合而破坏肽-Mdm2复合物的形成，导致肽更快的旋转。
使用用于荧光素的470nm激发滤光器和520nm发射滤光器在Tecan Infinite M100读数器上读取荧光偏振试验。在室温下于黑色96孔板(Corning，CLS3991)中测量荧光偏振。将Mdm2的纯度控制在＞95％。通过添加5mM DTT和0.1％两性离子洗涤剂CHAPS优化反应缓冲液，以减少非特异性相互作用的影响。
通过将化合物在二甲基亚砜(DMSO，5％最终浓度)中的连续稀释物与反应缓冲液(PBS，0.1％CHAPS，5mM DTT(二硫苏糖醇))中的130nM Mdm2结合进行测试。在室温下孵育15分钟后，添加10nm FAM标记的肽。在孵育90分钟后进行最终读数。使用GraphPad Prism5计算剂量依赖性结合曲线和IC50值，然后使用Kenakin方程转化为Ki值。IC50值示于表2中。
表2
对测量的Ki值的检查表明，2’位(在吡唑环中)的取代比1’位(在吡唑环中)更加有利。作为一个实例，被邻-甲氧基-苯基在2’位取代的化合物31具有高4倍的活性，具有Ki＝4.7nM。相反，在1’位的类似取代显著降低活性并且化合物32具有Ki＝1390nM，这意味着其比化合物31低几乎300倍的效能。
我们还注意到，尽管S和R立体异构体的外消旋混合物可表现出非常高的效能，但大部分观察到的活性由一个异构体(所有化合物IA和IB的异构体S，除了G＝S以外，以及G＝S时的异构体R(硫原子改变围绕手性中心的优先级导致构型R))引起。例如，化合物31具有Ki＝4.7nM，并且其异构体S具有Ki＝1.9nM。对于来自该组的其它化合物对，也观察到了此类关系，其中，例如对映体纯S异构体-化合物80、107和81分别比相应的S/R(外消旋的)混合物-化合物71、93和72高约2倍的效能。这同样也适用于化合物55(G＝S)及其对映体化合物56。化合物55比化合物56低约19倍的效能。
实施例9.细胞活力测定
已经使用MTT测定评估了本发明的p53-Mdm2抑制剂对细胞活力的作用。该测定是测量可溶性黄色染料(MTT)的四唑环至不溶性紫色甲瓒的转化的比色测定。该过程仅在活细胞的线粒体脱氢酶中被催化。死亡细胞不会引起该变化。为了测量Mdm2-p53抑制剂的特异性细胞毒性，用表现出MDM2基因扩增的SJSA-1骨肉瘤细胞系和野生型p53进行MTT测定。
将细胞接种于96孔板上，然后用测试化合物的连续稀释物处理。在孵育72h后，将MTT添加至最终浓度0.5mg/ml。将细胞再孵育另外4h。然后，排干溶液并且将剩余的甲瓒晶体溶于100μl DMSO中。在570nm读出吸光度，显示出经评估化合物处理的细胞与DMSO对照之间的相对细胞活力。所有MTT实验独立地重复2-5次。使用GraphPad Prism 5计算剂量依赖性结合曲线和IC50值。IC50值表示所有进行的实验的平均值并且示于表3中。
表3
实施例10.SJSA-1移植瘤模型在小鼠中的体内效能
在来自Crl：SHO-PrkdcscidHrhr品系的雌性小鼠上进行实验。将小鼠在右胁腹皮下接种癌细胞系SJSA-1，接种量为每只小鼠接种悬浮在100μl HBSS∶Matrigel基质(3∶1比率)中的3mln细胞。在接种后第16天，将小鼠分成数组，以使在各组中平均肿瘤体积是类似的并且平均为约160mm3。选择两个实验组，各组由5只小鼠组成：对照NaCl 0.9％和化合物93。将化合物93溶于15％PEG400、10％Cremophore EL、75％H2O中。
对用于实验的小鼠以q1dx14方案(14剂量，每天)口服(p.o.)施用化合物或者NaCl0.9％。在实验过程中，在每次给药之前对小鼠进行称重-每周两次/三次。每天监测动物福利。在研究期间和研究结束时未观察到实验组之间在体重或者福利上的显著差别。
从给药的第一天开始每周对肿瘤体积变化监测两次/三次。基于电子卡尺测量的肿瘤的长度和宽度计算肿瘤体积：V[mm3]＝d2x D/2其中d-宽度，D-长度。
在接种后多至68天(在最后一次给药后39天)测量化合物93组中的肿瘤体积。实验结果以肿瘤体积的平均值±SEM表示。使用GraphPad Prism 5软件进行所有计算和绘制图形。在该实验中以100mg/kg口服化合物93的功效测试的结果示于图1中。
Claims (23)
1.由选自式(IA)和式(IB)的式表示的化合物
其中
R1为：
-未取代的C1-C6-烷基或被C3-C6-环烷基取代的C1-C6-烷基，
-未取代的苯基或3-吡啶基，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和-NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基或3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的或被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，
-未取代的吡唑基或者被独立地为C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的吡唑基，
-未取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者
-未取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基；
R4和R5独立地为H或卤素；
R2为氢原子，(C1-C6-烷基)磺酰基，-(C1-C6-烷基)或者末端被选自-COOH、-CONH2、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH2、NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NHC(O)(C1-C6-烷基)、咪唑、四唑和苯基的一个取代基取代的-(C1-C6-烷基)，其中所述苯基被-(C1-C3-烷基)、-O(C1-C3-烷基)或卤素取代；
R3为：
-C1-C6-烷基，
-未取代的C3-C6-环烷基或被一个C1-C6-烷基取代的C3-C6-环烷基，
-未取代的苯基或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)和-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)的一个、两个或三个取代基取代的苯基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH和-C(O)O-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，或者
-具有独立地选自N、O和S的一个、两个、三个或四个杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)以及具有选自N和O的一个或两个杂原子的5元或6元非芳香杂环基的一个、两个或三个取代基取代，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2，-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-NH-(C1-C6-烷基)和-N-(C1-C6-烷基)2的一个或两个取代基进一步取代；
E为O、NH或者S；
G为S、羰基或直接键；
R6为：
-未取代的C1-C6-烷基或被一个-O-(C1-C6-烷基)取代的C1-C6-烷基，或者
-未取代的C3-C6-环烷基或被一个C1-C6-烷基取代的C3-C6-环烷基，
R7为：
-氢原子，
-未取代的C1-C3-烷基或者被选自咪唑、四唑和包含选自N和O的一个或两个杂原子的5元或6元非芳香杂环基的一个取代基取代的C1-C3-烷基，其中所述非芳香杂环基是未取代的或者在氮原子上被选自-(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)和-C(O)N(C1-C6-烷基)2的取代基取代，
-C1-C6-烯基，
-未取代的苯基或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-CO2H、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基，并且其中所述C1-C6-烷基是未取代的或者被-OH、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)、-SO2N(C1-C6-烷基)或-SO2-(具有选自N和O的一个或两个杂原子的5元或6元杂环基)进一步取代，
-(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基，或者
-未取代的或者被C1-C6-烷基、-O-(C1-C6-烷基)或者卤素取代的1-苯并噻吩-3-基、2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基、3-吡啶基、4-吡啶基、2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯基-4-基或者2-噻吩基；
X为N或CH；
前提是排除4-乙酰基-3-羟基-1-甲基螺[2，5-二氢吡咯-5，3’-吲哚]-2，2’-二酮；
及其药物可接受的盐、溶剂化物、互变异构体和立体异构体。
2.如权利要求1所述的化合物，由式(IA)表示。
3.如权利要求2所述的化合物，其中G为羰基。
4.如权利要求2所述的化合物，其中G为-S-。
5.如权利要求2所述的化合物，其中G为直接键。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
R1为：
-未取代的苯基或3-吡啶基，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基或3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，
-未取代的吡唑基或者被独立地为C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的吡唑基，
-未取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者
-未取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基，
R4为H，以及
R5为Cl或者F。
7.如权利要求1所述的化合物，由式(IB)表示。
8.如权利要求7所述的化合物，其中X为N并且所述化合物由式(IB-1)表示
9.如权利要求7所述的化合物，其中X为CH并且所述化合物由式(IB-2)表示
10.如权利要求7至9中任一项所述的化合物，其中
R1为：
-未取代的苯基或3-吡啶基，或者被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基取代的苯基或3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代，
-未取代的吡唑基或者被独立地为C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的吡唑基，
-未取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基，或者
-未取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基，或者被独立地选自卤素和C1-C6-烷基的一个或两个取代基取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中
R1为：
-在相对于连接吡咯酮环氮原子处的间位被卤素取代的苯基，或者在相对于连接吡咯酮环氮原子处的5位被卤素取代的3-吡啶基，并且所述苯基和3-吡啶基被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH-苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基任选地进一步取代，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代。
12.如权利要求7至11中任一项所述的化合物，其中R4为H，并且R5为Cl或F。
13.如权利要求12所述的化合物，其中
R1为：
-被独立地选自卤素、-OH、-NH2、-NO2、-CN、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、-O-(C1-C6-烷基)、-O-(C2-C6-烯基)、-S-(C1-C6-烷基)、-S-(C2-C6-烯基)、-C(O)O-(C1-C6-烷基)、-C(O)O-(C2-C6-烯基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6-烷基)、-C(O)N(C1-C6-烷基)2、-C(O)NH(C2-C6-烯基)、-NH(C1-C6-烷基)、-N(C1-C6-烷基)2、-NH--苯基、-NHC(O)-(C1-C6-烷基)、-NHC(O)-(C2-C6-烯基)、-NHC(O)O-(C1-C6-烷基)和NHSO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基任选地进一步取代的间氯苯基或5-氯-3-吡啶基，并且其中所述C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和苯基是未取代的，或者被独立地选自卤素、-OH、-SH、-O-(C1-C6-烷基)、-COOH、-C(O)O-(C1-C6-烷基)和-SO2-(C1-C6-烷基)的一个或两个取代基进一步取代。
14.如权利要求7至13中任一项所述的化合物，其中在螺碳原子处的绝对构型为S(构型3S)。
15.如权利要求1所述的化合物，选自以下：
6-氯-1’-(5-氯-2-氟苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-苯甲酰基-6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-苯甲酰基-6-氯-1’-(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-(2，2-叔丁酰基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4’-羟基-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-羟基苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-氟苯基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-4’-羟基-3’-(异丙酰基)-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[2，2-二甲基-3-(丙-2-基氧基)丙酰基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
2-{[6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酰胺，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酸乙酯，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙烷羰基)-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酰胺，
(2E)-3-[(3-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-2，5’-二氧代-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-3’-基]羰基}苯基)氨基甲酰基]丙-2-烯酸乙酯，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3’-叔丁基-6-氯-5’-(3-氯苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3’-叔丁基-6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-2’-(吡咯烷-2-基甲基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2-[6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-2，6’-二氧代-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基甲基]-N，N-二甲基环戊烷-1-甲酰胺，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-1’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2-[6-氯-5’-(3-氯苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺，
6-氯-1’-(2，2-二甲基丙基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-3’-(3-氯苯基)-1’-(2，2-二甲基丙基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-3’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
5-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’，3’-双(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
1’-(3-氯苯基)-6-氟-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
5，6-二氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-环己基-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-氟苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(5-氯-2-甲基苯基)-4’-羟基-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酸乙酯，
2-{[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基]氨基}乙酸，
2-[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基硫烷基]乙酸甲酯，
2-[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基硫烷基]乙酸，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基甲磺酸酯，
2-[6-氯-1’-(3-氯苯基)-2，5’-二氧代-3’-苯基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-4’-基硫烷基]乙酰胺，
(3S)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[(4-氯苯基)硫烷基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[(4-氯苯基)硫烷基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-(丁-2-基硫烷基)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
3’-(叔丁基硫烷基)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-{[(4-甲氧基苯基)甲基]硫烷基}-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-3’-{[5-(吗啉-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]硫烷基}-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
6-氯-3’-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)硫烷基]-1’-(3-氯苯基)-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮，
(2E)-4-{4-氯-2-[6-氯-2’-(2-甲氧基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-5’-基]苯氧基}丁-2-烯酸甲酯，
6-氯-5’-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-乙基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-乙基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2，6-二甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-[5-氯-2-(2-甲烷磺酰基乙氧基)苯基]-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2’-(1-苯并噻吩-3-基)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-[2-(甲基硫烷基)苯基]-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(4-氯吡啶-2-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-乙基-2’-(2-乙基苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(环丁基甲基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-硝基苯基)-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
2’-(2-氨基-5-氯苯基)-6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯基}甲烷磺酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
5’-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯基-4-基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯-1-磺酰胺，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酰胺，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{4-氯-2-[(3S)-6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯基}甲烷磺酰胺，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酸，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酸乙酯，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺，
(3S)-5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2-甲氧基噻吩-3-基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，以及
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮。
16.如权利要求15所述的化合物，选自以下：
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}-乙酰胺，
(3S)-5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，以及
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮。
17.如权利要求15所述的化合物，其为(3S)-6-氯-1’-(3-氯苯基)-3’-[(4-氯苯基)硫烷基]-4’-羟基-1，1’，2，5’-四氢螺[吲哚-3，2’-吡咯]-2，5’-二酮。
18.如权利要求15所述的化合物，选自以下：
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3’-叔丁基-6-氯-5’-(3-氯苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3’-叔丁基-6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-2’-(吡咯烷-2-基甲基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2-[6-氯-5’-(3-氯苯基)-3’-(1-甲基环丙基)-2，6’-二氧代-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基甲基]-N，N-二甲基环戊烷-1-甲酰胺，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲氧基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-1’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-1’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，以及
2-[6-氯-5’-(3-氯苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基甲基]-N，N-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺。
19.如权利要求15所述的化合物，选自以下：
(2E)-4-{4-氯-2-[6-氯-2’-(2-甲氧基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-5’-基]苯氧基}丁-2-烯酸甲酯，
6-氯-5’-(5-氯-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-甲氧基吡啶-4-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-乙基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-乙基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(3-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2，6-二甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-[5-氯-2-(2-甲烷磺酰基乙氧基)苯基]-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
2’-(1-苯并噻吩-3-基)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-[2-(甲基硫烷基)苯基]-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯，
3-[6-氯-5’-(5-氯-2-羟基苯基)-2，6’-二氧代-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2’-基]-4-甲氧基苯甲酸甲酯，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(4-氯吡啶-2-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-3’-乙基-2’-(2-乙基苯基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(环丁基甲基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-5’-(2，2-二甲基丙基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
(3S)-6-氯-5’-(5-氯吡啶-3-基)-2’-(2-甲氧基苯基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮，
6-氯-2’-(3-氯苯基)-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-硝基苯基)-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
2’-(2-氨基-5-氯苯基)-6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯基}甲烷磺酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
5’-(2H-1，3-苯并二氧杂环戊烯基-4-基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}乙酰胺，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N，N-二乙基-4-甲氧基-苯-1-磺酰胺，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酰胺，
3-[6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基苯甲酰胺，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(6-甲氧基-2-氧代-2，3-二氢-1H-1，3-苯并二唑-5-基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{4-氯-2-[(3S)-6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯基}甲烷磺酰胺，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[(3S，4R)-3-甲氧基哌啶-4-基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酸，
4-氯-2-[6-氯-5’-(2-甲氧基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2’-基]苯甲酸乙酯，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
N-{3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯基}-乙酰胺，
(3S)-5’-(5-氨基-2-甲氧基苯基)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-6，-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
3-[(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-2，3’-二氧代-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-5’-基]-4-甲氧基苯甲酰胺，
(3S)-6-氯-2’-(5-氯-2-甲基吡啶-3-基)-5’-(2，4-二甲氧基苯基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，
6-氯-2’-(5-氯-2-甲基苯基)-5’-(2-甲氧基噻吩-3-基)-6’-(丙-2-基)-1，2，3’，5’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，1’-吡咯并[3，4-c]吡咯]-2，3’-二酮，以及
6-氯-5’-(5-氯-2-甲基苯基)-2’-(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)-3’-(丙-2-基)-1，2，5’，6’-四氢-2’H-螺[吲哚-3，4’-吡咯并[3，4-c]吡唑]-2，6’-二酮。
20.权利要求1至19中任一项所述的化合物，其用作药物。
21.如权利要求20所述的化合物，用于预防和/或治疗选自癌症、免疫疾病、炎症病况、与过度增殖相关的变应性皮肤疾病、和病毒感染的疾病的方法中。
22.药物组合物，其包含与至少一种药物可接受的赋形剂结合的作为活性成分的如权利要求1至19中任一项所限定的化合物。
23.治疗和/或预防选自癌症、免疫疾病、炎症病况、与过度增殖相关的变应性皮肤疾病、和病毒感染的疾病的方法，其包括施用治疗有效量的权利要求1至19中任一项所限定的化合物或权利要求21所限定的药物组合物。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20170531 |