CN106674156A

CN106674156A - 多西他赛新晶型及其制备方法

Info

Publication number: CN106674156A
Application number: CN201510757099.4A
Authority: CN
Inventors: 郑云满; 林文伟; 卓忠浩
Original assignee: SHANGHAI BEIMEI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: SHANGHAI BEIMEI MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2015-11-09
Filing date: 2015-11-09
Publication date: 2017-05-17

Abstract

本发明公开了一种下式所示的多西他赛三水合物的晶体，所述晶体在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：4.30±0.2°、8.74±0.2°、10.32±0.2°、11.04±0.2°、13.92±0.2°、17.70±0.2°。进一步地，本发明还公开了上述晶体的制备方法和用途。

Description

多西他赛新晶型及其制备方法

技术领域

本发明涉及化合物的结晶领域；具体地说，本发明涉及多西他赛三水合物的新晶型及其制备方法。

背景技术

多西他赛(化学名为：(2R,3S)-3-叔丁氧羰基氨基-2-羟基-3-苯丙酸(4-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β,20-环氧-1,7β,10β-三羟基-9-氧代紫衫烷-11-烯-13α)酯)是由红豆杉中主要的紫衫烷核心提取物(称为10-去乙酰巴卡亭或10-DAB)经化学合成而得到的半合成抗癌药物，因其优良的抗癌性能而为越来越多的人所认知。研究表明，多西他赛的抗癌性能要优于紫杉醇，而毒副作用却要更低，因而多西他赛得到了越来越广泛的应用。

多西他赛为白色或类白色固体，目前已经报道了众多晶型。例如，WO2007109654报道了9种三水合物或无水的晶型；CN101282955报道了新的无水物晶型；WO2012160568报道了新的三水合物晶型；TW200906813中报道了三种新无水物晶型等。目前的研究结论认为多西他赛的三水合物的稳定性要优于无水合物。

然而，现有技术中的多西他赛三水合物的晶型稳定性依然不足，在较长时间的保存后，其水分、纯度、含量及7-表多西他赛异构体的含量会有改变；同时，现有技术中多西他赛三水合物的结晶方法也存在各种不足，例如固液分离不易；易造成多西他赛降解，特别是结晶后7-表多西他赛含量增多；干燥过程复杂，含水量和有机溶剂残留量不符合药典标准；需要高温结晶，或加入晶种诱导；以及，多西他赛三水合物晶体的摩尔收率低。

因此，本领域急需稳定的多西他赛三水合物新晶型以及结晶方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的多西他赛三水合物新晶型以及制备该新晶型的方法。

在第一方面，本发明提供下式所示的多西他赛三水合物的晶体，所述晶体在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：4.30±0.2°、8.74±0.2°、10.32±0.2°、11.04±0.2°、13.92±0.2°、17.70±0.2°

在具体的实施方式中，所述晶体在粉末X射线衍射图谱的下述2θ角还具有特征峰：约4.98±0.2°、7.15±0.2°、11.70±0.2°、12.42±0.2°、15.28±0.2°、18.46±0.2°、19.30±0.2°、19.76±0.2°、22.12±0.2°、27.42±0.2°、36.56±0.2°。

在具体的实施方式中，所述晶体的粉末X射线衍射图谱基本上如图1所示。

在具体的实施方式中，所述晶体的差示扫描量热图(DSC)显示在87.0℃、168.0℃及225.5℃处有最大峰值。

在具体的实施方式中，所述晶体的差示扫描量热图(DSC)如图2所示。

在优选的实施方式中，所述多西他赛三水合物的晶体在25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置24个月，其水分、纯度、含量及7-表多西他赛异构体的含量改变小于10％、优选小于5％、更优选小于1％。

在第二方面，本发明提供本发明第一方面所述的多西他赛三水合物的晶体的制备方法，包括以下步骤：

a)将多西他赛溶解于酮和醇的混合液，从而得到多西他赛的溶液；和

b)将水加入至步骤a)得到的多西他赛溶液中，从而得到多西他赛三水合物的晶体。

在具体的实施方式中，所述步骤a)包括：

a1)混合多西他赛与酮，从而得到多西他赛的酮溶液；和

a2)向a1)获得的多西他赛溶液中加入醇，从而得到多西他赛的酮醇混合溶液；和/或

所述步骤b)包括：

b1)将水加入至步骤a)得到的多西他赛溶液中，从而得到一悬浮液；

b2)将步骤b1)得到的悬浮液过滤或离心得到固体，真空干燥从而多西他赛三水合物的晶体。

在优选的实施方式中，在步骤a1)中，将酮和多西他赛混合物加热至30～55℃以促使溶解多西他赛。

在优选的实施方式中，在步骤a2)中，先将多西他赛与酮的溶液冷却至25～35℃，再加入醇。

在具体的实施方式中，所述酮是C_3-5的酮；优选丙酮；和/或，所述醇是C_1-3的直链或支链醇；优选甲醇。

在具体的实施方式中，多西他赛与酮的质量体积比为1:7-15g/ml；优选1:10g/ml；和/或

醇与酮的体积比为5～20:100；优选地，醇与酮的体积比为10～15:100；和/或

水与酮和醇用量之和的体积比为1～4:1；更优选地，水与酮和醇用量之和的体积比为1.5～2.5:1；最优选地，水与酮和醇用量之和的体积比为2:1。

在优选的实施方式中，冷却步骤b1)得到的悬浮液；优选地，将悬浮液冷却至10～30℃，更优选至约15℃。

在优选的实施方式中，在步骤b1)中，在25～35℃，真空-0.096～-0.098MPa下干燥多西他赛三水合物的晶体约15小时，从而使其含水量在5～7％之间。

在优选的实施方式中，所述方法包括：

a)将多西他赛与丙酮合并；

b)混合物加热至30～55℃；

c)将醇加入至步骤b)的混合物中；

d)将水加入至步骤c)的混合物中得到悬浮液；

e)将步骤d)过滤或离心得到固体，真空干燥以获得三水多西他赛晶体。

在优选的实施方式中，所述方法获得的多西他赛三水合物的晶体在25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置24个月，其水分、纯度、含量及7-表多西他赛异构体的含量改变小于10％、优选小于5％、更优选小于1％。

在第三方面，本发明提供本发明第一方面所述的多西他赛三水合物的晶体在制备用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤的药物中的应用。

在第四方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明第一方面所述的多西他赛三水合物的晶体和任选的药学上可接受的赋形剂。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了本发明的三水合多西他赛晶型的X射线衍射图谱；

图2显示了本发明的三水合多西他赛晶型的DSC图谱。

图3显示了本发明的三水合多西他赛晶型的红外图谱。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现采用酮/醇/水的三元体系使得多西他赛结晶可以获得三水合多西他赛的新晶型。本发明的三水合多西他赛新晶型具有极其优异的稳定性；而本发明的结晶方法不会造成多西他赛降解，操作简便，摩尔收率高。在此基础上完成了本发明。

本文所用的术语“晶体”是指分子或原子复合物呈特定排列形式的固体。在本文中，术语“本发明晶体”、“三水合多西他赛晶体”、“多西他赛三水合物的晶体”可以互换使用，均是表示通过本发明方法获得的、具备本文所述特征的多西他赛的三水合物的晶体。

本文所用的术语X射线多晶衍射又称为X射线粉末衍射，当X光透过晶体可以产生一系列的衍射，在实验室中使用X射线衍射仪即可获得X射线衍射图谱，在图谱中，不同的衍射线以及各衍射线的强度是由一定结构的原子团所决定的，不同结构的晶体所产生的衍射图谱各不相同，因此可以使用X射线衍射图谱来确定晶体的构造，即晶型。

测定晶体的X-射线衍射图谱所采用的方法是本领域已知的。例如使用RIGAKU D/max 2550VB/PC型号的X-射线粉末衍射仪，测定时以2°每分钟的扫描速度获得图谱。使用铜辐射靶。

本发明的三水合多西他赛晶体具有特定的晶体形态。这种晶体的X-射线衍射图具有特定的特征峰。具体地说，本发明的三水合多西他赛的晶体在X-射线粉末衍射图谱中在下述2θ角有特征吸收峰：4.30±0.2°、8.74±0.2°、10.32±0.2°、11.04±0.2°、13.92±0.2°、17.70±0.2°。在优选的实施方式中，本发明的三水合多西他赛的晶体在X-射线粉末衍射图谱中在下述2θ角还具有特征吸收峰：约4.98±0.2°、7.15±0.2°、11.70±0.2°、12.42±0.2°、15.28±0.2°、18.46±0.2°、19.30±0.2°、19.76±0.2°、22.12±0.2°、27.42±0.2°、36.56±0.2°。更佳地，本发明的三水合多西他赛晶体具有与图1基本上一致的X射线衍射图谱。

本文所用的术语“示差扫描量热分析”，又称“差示量热扫描分析”(DSC)是在加热过程中，测量被测物质与参比物之间的能量差与温度之间关系的一种技术。DSC图谱上的峰位置、形状和峰数目与物质的性质有关，故可以定性地用来鉴定物质。本领域常用该方法来检测物质的相变温度、玻璃化转变温度、反应热等多种参数。

DSC测定方法在本领域中是已知的。例如可使用DSC Q20示差扫描量热分析仪(NETZSCH DSC204F1)，以10℃每分钟的升温速率，从25℃升温至250℃，获得晶体的DSC扫描图谱。

在具体的实施方式中，采用DSC测得本发明的三水合多西他赛晶体在168.0℃和225.5℃具有最大峰值。在优选的实施方式中，本发明的三水合多西他赛晶体具有与图2基本一致的DSC图谱，更优选在87.0℃具有最大峰值。

也可采用红外图谱法(IR)来确定晶体结构，其测定方法在本领域中是已知的。例如可采用PE Spectrum One B，以KBr:样品＝200:1压片，并在400～4000cm-1范围扫描。本发明的三水合多西他赛晶体在以下波数有特征峰：3451cm^-1、3380cm^-1、2980cm^-1、1736cm^-1、1712cm^-1、1268cm^-1、1246cm^-1、709cm^-1。优选具有与图3基本一致的红外图谱。

本发明的晶型是三水的，即，晶体中每一分子多西他赛中含有3分子的水。该晶型的含水量用水分滴定仪测定其结果为5～7％。

本发明的三水合多西他赛晶体具备优异的稳定性。在具体的实施方式中，本发明的多西他赛三水合物晶体在25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置24个月，其水分、纯度、含量及7-表多西他赛异构体的含量改变小于10％、优选小于5％、更优选小于1％。

本领域技术人员知晓，多西他赛可用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤等。因此，本发明提供的多西他赛三水合物的晶体亦可用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤，即，用于制备治疗上述疾病的药物。

基于本发明的多西他赛三水合物的晶体，本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的多西他赛三水合物的晶体和任选的药学上可接受的赋形剂。

本发明的三水合多西他赛晶体是采用酮、醇和水的特定三元体系，通过本发明的三水合多西他赛晶体制备方法得到。所述方法包括以下步骤：

在具体的实施方式中，所述方法的步骤a)包括：

a1)混合多西他赛与酮，从而得到多西他赛的酮溶液；和，a2)向a1)获得的多西他赛溶液中加入醇，从而得到多西他赛的酮醇混合溶液；和/或

所述方法的步骤b)包括：

b1)将水加入至步骤a)得到的多西他赛溶液中，从而得到一悬浮液；和

在优选的实施方式中，在步骤a1)中，将酮和多西他赛混合物加热至30～55℃以促使溶解多西他赛。在另一优选的实施方式中，在步骤a2)中，先将多西他赛与酮的溶液冷却至25～35℃，再加入醇。

本发明方法可以利用低级的酮或醇。在具体的实施方式中，本发明方法利用C_3-5的酮；优选丙酮；利用C_1-3的直链或支链醇；优选甲醇。

在本发明的方法中，多西他赛与酮的质量体积比为1:7-15g/ml；优选1:10g/ml；和/或

为获得较高产率的多西他赛晶体，可冷却悬浮液以增加沉淀。在优选的实施方式中，冷却步骤b1)得到的悬浮液；优选地，将悬浮液冷却至10～30℃，更优选至约15℃。

在本发明中，可通过简单过滤悬浮液回收晶体多西他赛，更优选地，回收的晶体多西他赛用纯水洗涤2～3次。可采用各种方法干燥得到的多西他赛晶体。例如，在具体的实施方式中，在25～35℃，真空-0.096～-0.098MPa下干燥多西他赛三水合物的晶体约15小时，从而使其含水量在5～7％之间。

在优选的实施方式中，本发明的多西他赛晶体的制备方法包括：

a)将多西他赛与丙酮合并；

b)混合物加热至30～55℃；

c)将醇加入至步骤b)的混合物中；

d)将水加入至步骤c)的混合物中得到悬浮液；

在一优选例中，所述方法获得的多西他赛三水合物的晶体在25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置24个月，其水分、纯度、含量及7-表多西他赛异构体的含量改变小于10％、优选小于5％、更优选小于1％。

本发明的优点：

1.本发明的三水合多西他赛的新晶型具有极其优异的稳定性；

2.本发明的方法易于进行固液分离；

3.本发明的方法不会造成多西他赛降解，结晶前后7-表多西他赛的含量不升高；

4.本发明方法获得的多西他赛晶体的干燥过程简单，含水量在6.0～6.9％之间，且有机溶剂残留量均符合药典标准；

5.本发明的方法操作简便，无需高温结晶，也无需加入晶种进行诱导，在室温下滴入水自然析出固体；和

6.本发明的方法得到的三水合多西他赛晶体的摩尔收率可达致95％以上。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

实施例1

称取5g多西他赛(纯度99.5％，7-表多西他赛0.07％)，加入50ml丙酮，50℃水浴下加热至固体溶解清澈，然后使溶液降温至25℃，加入5ml甲醇，搅拌，滴加纯水，至溶液浑浊时，停止滴加，搅拌约20分钟使晶体长出，然后继续滴加纯水，纯水总滴加量为110ml。纯水滴加完毕，降温至15℃，过滤，用纯水洗涤滤饼3次。挖出固体，在25℃，真空-0.097～-0.098MPa下干燥15小时，得到5.15g白色固体。测定其水含量为6.6％，HPLC纯度为99.62％，7-表多西他赛为0.07％，摩尔收率为96.6％。

实施例2

称取5g多西他赛(纯度96.4％，7-表多西他赛0.5％)，加入50ml丙酮，45℃水浴下加热至固体溶解清澈，然后使溶液降温至25℃，加入7.5ml甲醇，搅拌，滴加纯水，至溶液浑浊时，停止滴加，搅拌约20分钟使晶体长出，然后继续滴加纯水，纯水总滴加量为115ml。纯水滴加完毕，降温至18℃，过滤，用纯水洗涤滤饼2次。挖出固体，在30℃，真空-0.096～-0.097MPa下干燥15小时，得到5.08g白色固体。测定其水含量为6.2％，HPLC纯度为98.1％，7-表多西他赛为0.46％，摩尔收率为95.3％。

对比例1.

发明人根据CN101415697所述，采用甲醇/水二元体系对多西他赛进行结晶，具体如下所述：

称取5g多西他赛(纯度99.5％，7-表多西他赛0.07％)，加入55ml甲醇，50℃水浴下加热至固体溶解清澈，然后使溶液降温至25℃，搅拌，滴加纯水，至溶液浑浊时，停止滴加，搅拌约20分钟使晶体长出，然后继续滴加纯水，纯水总滴加量为110ml。纯水滴加完毕，降温至15℃，过滤，用纯水洗涤滤饼3次。挖出固体，在25℃，真空-0.097～-0.098MPa下干燥15小时，得到5.1g白色固体。

经测定，所述固体的水含量为6.3％，HPLC纯度为98.60％，7-表多西他赛为1.08％，摩尔收率为95.7％。7-表多西他赛含量较高，其为结晶过程不稳定导致多西他赛降解而产生。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

1.一种下式所示的多西他赛三水合物的晶体，其特征在于，所述晶体在粉末X射线衍射图谱中的下述2θ角有特征峰：4.30±0.2°、8.74±0.2°、10.32±0.2°、11.04±0.2°、13.92±0.2°、17.70±0.2°

2.如权利要求1的所述的多西他赛三水合物的晶体，其特征在于：所述晶体在粉末X射线衍射图谱的下述2θ角还具有特征峰：约4.98±0.2°、7.15±0.2°、11.70±0.2°、12.42±0.2°、15.28±0.2°、18.46±0.2°、19.30±0.2°、19.76±0.2°、22.12±0.2°、27.42±0.2°、36.56±0.2°。

3.如权利1要求所述的多西他赛三水合物的晶体，其特征在于，所述晶体的粉末X射线衍射图谱基本上如图1所示。

4.如权利要求1-3中任一项所述的多西他赛三水合物的晶体，其特征在于，所述晶体的差示扫描量热图(DSC)显示在87.0℃、168.0℃及225.5℃处有最大峰值。

5.如权利要求4所述的多西他赛三水合物的晶体，其特征在于，所述晶体的差示扫描量热图(DSC)如图2所示。

6.如权利要求1-5中任一项所述的多西他赛三水合物的晶体的制备方法，包括以下步骤：

7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，

所述步骤a)包括：

a1)混合多西他赛与酮，从而得到多西他赛的酮溶液；和

所述步骤b)包括：

8.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述酮是C_3-5的酮；优选丙酮；和/或，所述醇是C_1-3的直链或支链醇；优选甲醇。

9.如权利要求6或7所述的方法，其特征在于，多西他赛与酮的质量体积比为1:7-15g/ml；优选1:10g/ml；和/或

10.权利要求1-5中任一项所述的多西他赛三水合物的晶体在制备用于治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、黑色素瘤的药物中的应用。

11.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含权利要求1-5中任一项所述的多西他赛三水合物的晶体和任选的药学上可接受的赋形剂。