CN108570045A

CN108570045A - 氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物

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Publication number: CN108570045A
Application number: CN201810794765.5A
Authority: CN
Inventors: 刘昭华; 马建强
Original assignee: CHENGDU FIRST PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: CHENGDU FIRST PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2018-07-10
Filing date: 2018-07-10
Publication date: 2018-09-25
Anticipated expiration: 2038-07-10
Also published as: CN108570045B

Abstract

本发明提供氢溴酸山莨菪碱的晶型及其制备方法。所述晶型使用Cu‑Kα辐射以2theta表示的X射线粉末衍射图在12.60±0.2°、14.50±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、23.63±0.2°处具有强衍射峰。本发明的所述晶型为无水形式的结晶，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为氢溴酸山莨菪碱的任何其他物理形式，具有吸收速度快、血药浓度高、持续时间长的优势生物学特征。本发明的晶型制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法、药物组合物

技术领域

本发明涉及氢溴酸山莨菪碱的晶型、其制备方法以及药物组合物。

背景技术

山莨菪碱(anisodamine)是从茄科植物唐古特山莨菪(Scopolia tanguticaMaxim)地上部分提取的一种生物碱，结构为6(s)羟基莨菪碱，其氢溴酸在无水乙醇中结晶，可得两种晶型：针状晶体和板状晶体。在1965年由中国医学科学院药物研究所等单位共同研制合成出654-2，合成产物属于消旋体，自20世纪60年代初开始，山莨菪碱在临床大量用于治疗因平滑肌痉挛、胃溃疡、十二指肠溃疡和弹道痉挛导致的疼痛、感染、中毒休克等症状。20世纪90年代以来，研究逐步发现山莨菪碱有广泛的临床用途，可将该药用于治疗突发性耳聋、过敏性紫癜、心肌梗死和支气管哮喘等疾病。

其化学式如下所示。

由于山莨菪碱天然来源稀缺，临床使用多为合成氢溴酸山莨菪碱，但合成制剂存在副作用较大的问题。合成氢溴酸山莨菪碱的系统命名为(±)-6β-羟基-1αH，5αH-托烷-3α-醇托品酸脂。结构如下式所示。

《山莨菪碱的全合成研究》，谢晶曦等，药学学报，第15卷，第7期，403-409页公开了：山莨菪碱是从唐古特山莨菪植物地上部分提取分离出来的一个莨菪类生物碱，为6(S)羟基莨菪碱，其氢溴酸盐在无水乙醇中结晶，可得二种晶型：针状晶型的熔点162-163℃(在本文中将其称为“晶型B”或“针状晶型”)，板状晶型的熔点174-176℃，(c，2.24，H₂O)(在本文中将其称为“晶型C”或“板状晶型”)。

除了晶型A和晶型B之外，迄今为止还没有其他文献报道氢溴酸山莨菪碱的其他晶型。

发明内容

本发明的发明人经过锐意研究，发现氢溴酸山莨菪碱的一种新的晶型，该晶型不同于上述文献中公开的针状晶型和板状晶型以及现有公开的氢溴酸山莨菪碱的其他晶型，并且本发明中，优选氢溴酸山莨菪碱的结晶无水形式，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为氢溴酸山莨菪碱的任何其他物理形式。

根据本发明的一方面，提供一种氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα辐射以2theta表示的X射线粉末衍射图在12.60±0.2°、14.50±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、23.63±0.2°处具有强衍射峰。

上述衍射峰强度大，在X射线粉末衍射图上易于辨认，容易与其他晶型相区分。

进一步地，根据本发明的氢溴酸山莨菪碱的晶型，所述X射线粉末衍射图还在2theta值为12.00±0.2°、15.14±0.2°、20.97±0.2°、22.4322.65±0.2°、25.55±0.2°、28.95±0.2°、30.29±0.2°、33.54±0.2°处具有强衍射峰。

根据本发明的氢溴酸山莨菪碱的晶型，所述X射线粉末衍射图还在2theta值为8.58±0.2°、10.64±0.2°、13.48±0.2°、13.77±0.2°、16.59±0.2°、19.30±0.2°、21.60±0.2°、22.25±0.2°、23.01±0.2°、23.27±0.2°、23.98±0.2°、24.93±0.2°、25.08±0.2°、26.11±0.2°、27.16±0.2°、27.60±0.2°、27.84±0.2°、28.14±0.2°、29.62±0.2°、29.78±0.2°、30.11±0.2°、31.24±0.2°、31.71±0.2°、32.06±0.2°、33.02±0.2°、33.36±0.2°、33.81±0.2°、33.99±0.2°、34.42±0.2°、34.57±0.2°、34.82±0.2°、34.96±0.2°、35.13±0.2°、35.38±0.2°、35.61±0.2°、35.88±0.2°、36.54±0.2°、36.96±0.2°、37.13±0.2°、37.36±0.2°、37.54±0.2°、37.90±0.2°、38.43±0.2°、38.66±0.2°、39.12±0.2°、39.48±0.2°处具有衍射峰。

本发明的新晶型能更好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变，方便药物的长期贮存放置。

根据本发明的又一方面，提供一种制备氢溴酸山莨菪碱晶型的方法，所述方法包括所述方法包括向经MeOH、DMAc或H₂O溶解的溶液中分别添加反溶剂CHCl₃、n-heptane或THF。

本发明的制备方法工艺简单，成本低，而且能够制备得到高纯度的氢溴酸山莨菪碱晶型。可以可靠地以工业规模以多晶型纯的或基本上多晶型纯的和/或稳定的形式生产对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

根据本发明的又一方面，提供一种包含本发明的氢溴酸山莨菪碱晶型或由本发明的制备方法制得的晶型的药物组合物。

本发明的药物组合物中包含有效治疗量的本发明所述的氢溴酸山莨菪碱晶型。并可以通过本领域常用的方法与一种或多种药用辅料混合或接触制成制剂，并可通过通常途径给药于人类或动物。

本发明的药物组合物可以用于制备治疗胆碱受体阻断剂的药物制剂中的用途。

附图说明

图1为氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱晶型C的XRPD图；

图2为氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱晶型C的TGA/DSC图；

图3为氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱晶型C的PLM图；

图4为氢溴酸山莨菪碱氢溴酸山莨菪碱晶型C的PSD图；

图5为氢溴酸山莨菪碱的晶型C的PLM照片。

具体实施方式

药物多晶型(drug polymorphism)是指药物存在有两种或两种以上的不同晶型物质状态。多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，寻找和选择更具优势的晶型，是药物最初研发以及上市药品后续研发的重要内容。

本发明的发明人通过改进制备方法和工艺，改变结晶条件，终于获得一种稳定、高纯度且不同于现有公开的晶型的新晶型，而且通过实验确认，该新晶型稳定性好，且制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

以下对晶型的制备方法和晶型的具体结构、参数进行详细说明。

术语解释、材料和方法、试剂

1、术语解释

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

RPD：粉末衍射

DSC：差示扫描量热分析

TGA：热重分析

PLM：偏光显微镜

PSD：粒度分析仪

另外，术语“结晶”“晶型”是指一种固相，其中材料在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有界定峰的特征性X-射线衍射图谱。在充分加热时，这样的材料还会展现液体性质，但自固体至液体的变化的特征在于相变化，通常为一级变化(“熔点”)。

2、材料和方法

2.1本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：

XRPD图谱在PANalytical的X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD参数如表1所示。

表1

2.2本发明所述的TGA和DSC图谱分别在TA Q5000热重分析仪和TA Q2000差示扫描量热仪上采集，测试参数如下：

表2 DSC和TGA测试参数

3、偏光显微镜(PLM)

偏光显微镜照片通过Axio Lab.A1正置式显微镜在室温下进行拍摄。

4、粒度分析-湿法(PSD)

粒度分布测试使用Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪。

Microtrac S3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为ISOPAR G。测试步骤如下：

(1)、根据表2设置实验参数。

(2)、取10-30mg样品加入SDC进样系统中，使样品量指示图达到合适位置。

(3)、超声分散0秒或30秒，然后等待30秒后开始实验。

温度范围：室温-300℃

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气50mL/min

本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：

温度范围：室温-320℃

扫描速率：10℃/min

保护气体：氮气25mL/min

实施例

实施例1

按照如下方法从山莨菪根提取山莨菪碱，提纯并形成结晶。

(1)将山莨菪根经粉碎、过10目筛后，得到山莨菪根粉，将山莨菪根粉用质量浓度为20％的乙醇溶液在提取温度为50℃、提取次数1次、时间0.5h的条件下进行提取，经过滤得到滤液，该滤液经40℃减压浓缩至恒重得浸膏；

(2)在(1)所得的浸膏中加入温度30～45℃热水和氢氧化钠或氢氧化钾碱液中三次萃取并离心分离去除山莨菪根粉渣滓。

(3)使用非极性大孔树脂将萃取液先用去离子水洗脱，然后用2倍床层体积、质量浓度为10％的乙醇溶液洗脱，得到纯化的山莨菪碱的洗脱液。

(4)向(3)所得的产物中添加氢溴酸，使pH达到以使氢溴酸与山莨菪碱充分成盐。过滤去除液体，得到氢溴酸山莨菪碱固体。

(5)将(4)所得的固体在无水乙醇中重结晶。

注意，该实施例是示意性的，也可以采用其他提纯/制备氢溴酸山莨菪碱的方法。

实施例2

(1)采用不同的溶剂体系共设置了15个反溶剂添加试验。分别称取约20mg实施例1所得的样品于20mL玻璃小瓶中，加入一定量的不同溶剂溶解固体，边搅拌边向瓶中逐滴添加反溶剂诱导固体析出，若滴加至10mL仍无固体析出则停止滴加，分离固体测试XRPD。经过下述(2)～(3)的测定证实，15个实验中，向经MeOH溶解的溶液中分别添加反溶剂CHCl₃和n-heptane、以及向经DMAc溶解的溶液中分别添加Acetone、向H₂O溶解的溶液中添加反溶剂THF，所得晶型为不同于针状晶型B和板状晶型的晶型C。

表4 反溶剂添加试验小结

N/A：未析出固体。

(2)晶型参数的测定

对实施例2(1)所得的氢溴酸山莨菪碱样品分别采用XRPD、热重分析(TGA)、差示扫描量热分析(DSC)对样品进行基础表征。

XRPD结果如图1，TGA/DSC结果如图2所示，样品加热到150℃时失重1.9％；升温至176.5℃(起始温度)时，观察到一个尖锐的吸热峰(推测为熔化吸热，因此推测晶型A的熔点为176.5℃)。

根据加热至分解前较小的TGA失重以及熔化前未观察到明显的热信号，推测晶型为无水晶型。

分别采用偏光显微镜(PLM)和粒度分析仪(PSD)对氢溴酸山莨菪碱样品进行了颗粒形态和粒度分布的考察。PLM下观察到样品为粒径50～400μm的块状晶型，结果如图3和图4所示。

PSD结果显示，样品在超声前的体积平均粒径(MV)约为338.6μm，

超声30秒后减小为278.2μm，详细结果可见表4和图4。

表4 晶型A样品的PSD表征结果汇总

(3)对实施例1所得的样品1进行单晶X-射线衍射数据收集并解析其晶型结构。单晶X-射线衍射表征显示：该晶型属正交晶系，P2₁2₁2₁空间群，其单胞参数为：α＝90°，β＝90°，γ＝90°，计算单胞体积为：分子量为386.28g·mol-1，Z值为4，理论计算密度为1.431g/cm³。

实施例3

分别称取约15mg实施例1所得的样品于3.0mL小瓶中，加入适量溶剂得到悬浊液，在50℃下搅拌约1小时后过滤取上清液，将所得上清液以0.1℃/min速度从50℃降温至5℃并在5℃恒温，收集析出的固体并进行XRPD测试。

试验结果见表5，缓慢降温试验中所得固体样品均为晶型A。

表5 缓慢降温试验小结

[1]：转移至-20℃下放置未得到固体，真空干燥得到固体。

*：溶液澄清，补加约30mg样品。

实施例4

采用不同的溶剂体系共设置了19个室温悬浮搅拌试验。分别称取约15mg实施例1所得的至HPLC小瓶中，加入0.5mL溶剂得到悬浊液，置于室温下磁力搅拌(600rpm)约6天后，收集固体并进行XRPD测试。试验结果如表6所示，室温悬浮搅拌试验中所得固体样品均为晶型A。

表6 室温悬浮搅拌试验小结

[1]：补加20mg样品后搅拌溶液仍澄清，真空干燥得到固体。

实施例4

实施例2中的A9、A10、A14、或A15所制备的氢溴酸山莨菪碱晶型A与实施例2中A1制备的针状晶型和板状晶型的稳定性进行对比。

将实施例2中制备的晶型A与针状晶型B、板状晶型C在室温～60℃放置24小时后观察晶体状态，经显微镜观察、晶体参数测定等发现，针状晶型B和板状晶型C均转化为晶型A。经放置24小时之后所得的晶体的晶型参数与晶型A一致。

由此可见，本发明中的晶型A比针状晶型B和板状晶型C更稳定。

本发明的药物组合物可以通过将几种药物的原料药混合在一起而得到，也可以添加辅料、药学上可接收的载体等。并通过本领域公知的方法，制成片剂、注射剂、胶囊等适当形式。

另外，与已有报道的针状晶形和板状晶型相比，该晶型A能够通过比较简单的方法获得，且稳定性更好，能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。

此外，本发明的氢溴酸山莨菪碱的新晶型，是无水形式的结晶，该形式是多晶型稳定的，即其在药物加工和/或储存期间不转化为氢溴酸山莨菪碱的任何其他物理形式。

Claims

1.一种氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，该晶型使用Cu-Kα辐射以2theta表示的X射线粉末衍射图在12.00±0.2°、12.60±0.2°、14.50±0.2°、15.14±0.2°、17.36±0.2°、18.09±0.2°、20.33±0.2°、20.97±0.2°、22.4322.65±0.2°、23.63±0.2°25.55±0.2°、28.95±0.2°、30.29±0.2°、33.54±0.2°处具有强衍射峰。

2.根据权利要求1所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于：所述X射线粉末衍射图还在2theta值为8.58±0.2°、10.64±0.2°、13.48±0.2°、13.77±0.2°、16.59±0.2°、19.30±0.2°、21.60±0.2°、22.25±0.2°、23.01±0.2°、23.27±0.2°、23.98±0.2°、24.93±0.2°、25.08±0.2°、26.11±0.2°、27.16±0.2°、27.60±0.2°、27.84±0.2°、28.14±0.2°、29.62±0.2°、29.78±0.2°、30.11±0.2°、31.24±0.2°、31.71±0.2°、32.06±0.2°、33.02±0.2°、33.36±0.2°、33.81±0.2°、33.99±0.2°、34.42±0.2°、34.57±0.2°、34.82±0.2°、34.96±0.2°、35.13±0.2°、35.38±0.2°、35.61±0.2°、35.88±0.2°、36.54±0.2°、36.96±0.2°、37.13±0.2°、37.36±0.2°、37.54±0.2°、37.90±0.2°、38.43±0.2°、38.66±0.2°、39.12±0.2°、39.48±0.2°处具有衍射峰。

3.根据权利要求1～2中任一项所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图如图1所示。

4.根据权利要求1～2中任一项所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，其差示扫描量热曲线和/或热重分析大致如图2所示，以及/或者其热重分析曲线大致如图3所示。

5.根据权利要求1～2中任一项所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，所述晶型为粒径为50～400μm的块状晶体。

6.根据权利要求1～2中任一项所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，所述晶型属于正交晶系，其单胞参数为： α＝90°，β＝90°，γ＝90°，P2₁2₁2₁空间群，单胞体积为：

7.根据权利要求1～2所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，所述晶型为无水晶型。

8.根据权利要求1～2所述的氢溴酸山莨菪碱的晶型，其特征在于，所述晶型的熔点为176.5℃～178.4℃。

9.一种制备权利要求1～9所述的氢溴酸山莨菪碱晶型的方法，其特征在于，所述方法包括向经MeOH、DMAc或H₂O溶解的溶液中分别添加反溶剂CHCl₃、n-heptane或THF。

10.一种药物组合物，其特征在于：包含如权利要求1～8中任意一项所述的氢溴酸山莨菪碱晶型或由权利要求9所述的方法制得的晶型。