CN106519016A - 降糖调脂肽——Progly肽的设计及其用途 - Google Patents
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Abstract
设计了一种新的降糖调脂肽progly，能够增加半衰期，发挥其GLP‑1受体的作用，同时能够发挥GLP‑1类胰岛的作用降糖调脂。Progly肽能够抑制STZ糖尿病模型小鼠的进食，降低空腹血糖，维持小鼠正常体重，降低甘油三酯和游离脂肪酸水平，保持胰岛形态，增加胰岛β细胞面积，提高血液的C肽水平，发挥其降糖调脂作用。
Description
所属领域
本发明涉及药学及医学相关领域，特别涉及糖尿病及其并发症的治疗和预防；具体地说，本发明涉及一类新型肽和其用途，以及含有该新型肽及其衍生物和类似物的药物制剂，能用于治疗和预防人糖尿病及其并发症。
背景
胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是人2号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编码而后经修饰的具有30个氨基酸的肠降血糖素(incretin)。由小肠黏膜L细胞合成并分泌，在胰岛的α细胞、部分大脑区神经元也有表达。GLP-1具有两种生物活性形式，GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺，血液循环中主要以GLP-1(7-36)酰胺的活性形式存在，两者具有共同的生物学活性。
天然人GLP-1的稳定性较差，易被二肽基肽酶IV(DPPIV)降解，并快速被肾脏清除，其半衰期t1/2≤2min。GLP-1经DPPIV切割掉N末端His-Ala，生成GLP-1(9-36)氨基多肽，最初研究认为，GLP-1(9-36)氨基多肽不具有生物学活性，而且对GLP-1受体(GLP-1R)还具有一定的拮抗作用，近些年发现GLP-1(9-36)氨基多肽具有类胰岛素的作用。
GLP-1的生理作用主要包括三个部分，一是通过与GLP-1R结合，发挥生理学效应，包括：①葡萄糖依赖性促胰岛素分泌；②抑制胰高血糖素分泌；③延迟胃排空，降低食欲，减少饮食，控制体重；④抑制β细胞凋亡，促进β细胞增值和分化。二是，GLP-1经过DPPIV降解，生成GLP-1(9-36)氨基多肽，能够抑制肝脏糖异生酶和脂肪酸合酶的表达，抑制糖异生和肝脏脂肪合成，发挥类胰岛素作用。三是GLP-1(9-36)氨基多肽经过肽链内切酶(NEP 24.11)切割成GLP-1(32-36)氨基5肽，在肥胖型小鼠上抑制体重增长，增加能量消耗。
I型糖尿病(Type 1 diabetes mellitus，T1DM)是一种自身免疫性疾病，由于对自身抗体耐受性的丧失使胰岛β细胞损伤，机体无法产生足够的胰岛素，故患者一旦发病需终生注射胰岛素。根据国际糖尿病联合会(IDF)于2009年发布的数据，全世界目前约有3000万I型糖尿病患者。近几年，针对I型糖尿病的治疗取得了许多新的进展，如I型糖尿病疫苗、胰岛移植、基因免疫治疗以及致病基因的破译等方面的研究为I型糖尿病的治疗提供了新的思路和方法。目前治疗I型糖尿病的主要方法还是注射胰岛素，胰岛素的注射容易引起低血糖等副作用。
研究发现，胰岛素与GLP-1或GLP-1类似物联合用药有助于降低I型糖尿病的血糖，减少低血糖的发生，降低糖化血红蛋白，减少胰岛素的用量，但是存在体重减轻的副作用。
发明内容
发明目的：
本发明的目的是设计一条新的降糖调脂肽，有效治疗和预防糖尿病及其并发症。
技术方案：
本降糖调脂肽Progly根据GLP-1的野生型进行改造，第二位的氨基酸由Ala替换成Gly，在GLP-1的末尾添加Pro，延长其半衰期，同时保持GLP-1的促胰岛素分泌和类胰岛素的双重作用，起到降糖调脂的作用。序列如下：
GLP-1：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG
Progly：
Progly肽在治疗或预防I型糖尿病药物中的应用。
Progly肽在治疗或预防II型糖尿病药物中的应用。
有益效果：
临床证实，GLP-1类似物能够明显的降低II型糖尿病病人的血糖，抑制进食，降低糖化血红蛋白等，同时，GLP-1及其类似物能够降低I型糖尿病病人的血糖，降低糖化血红蛋白，但是有些个体存在体重减轻的不理因素。本发明中，将GLP-1的第二位的氨基酸由Ala替换成Gly，在GLP-1的末尾添加Pro，起到了降糖调脂的作用。
本发明的优点在于通过氨基酸替换，构建了一种降糖调脂肽。实验结果证明Progly肽能够有效地发挥糖依赖性促胰岛素分泌作用(IPTGG)，降低STZ糖尿病模型小鼠的血糖，抑制STZ糖尿病模型小鼠的进食，控制STZ糖尿病模型小鼠的体重减轻，保持良好的胰岛形态(HE染色)，增加STZ糖尿病模型小鼠的胰岛面积(免疫染色，并累计面积)，增加STZ糖尿病模型小鼠的C肽水平，其降糖、控制体重作用明显优于艾塞那肽(Exendin-4)和GLP-1。
附图说明
图1 Progly肽的糖依赖性的促胰岛素分泌作用(IPTGG)；
图2 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠累计进食的影响；
图3 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠血糖的影响；
图4 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠体重的影响
图5 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠甘油三酯和游离脂肪酸的影响
图6 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠胰岛形态(HE染色)的影响
图7 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠胰岛面积(免疫染色，并累计面积)的影响
图8 Progly肽对STZ糖尿病模型小鼠的C肽水平的影响
具体实施方式
下面结合一些实例对发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：Progly肽的糖依赖性的促胰岛素分泌作用
1、糖依赖性的促胰岛素分泌作用(IPTGG)
40只8周龄的雄性c57小鼠(购自扬州大学实比较医学中心，许可证号：SCXK(苏)2012-0004)。随机分为4组，每组10只，分别为溶剂对照组(阴性对照组)、Exendin4组(阳性对照组)、GLP1组(阳性对照组)、Progly组(实验组)。腹腔糖耐量过程如下：c57小鼠空腹12小时，测空腹血糖，分别注射肽或者溶剂，30分钟注射葡萄糖(1.5g/kg)，之后分别在注射糖之后15、30、60、120分钟检测血糖，并分别做曲线，计算曲线下面积。结果Progly肽具有葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌功能，与溶剂组和GLP1组均具有显著性差异，与Exendin-4组效果一样。结果如图1所示。
实施例2：Progly肽的药效学评价
1、STZ糖尿病模型小鼠造模，及分组
80只6周龄的雄性c57小鼠(购自扬州大学实比较医学中心，许可证号：SCXK(苏)2012-0004)，适应性饲养1周。实验前空腹12小时，按50mg/kg的剂量腹腔注射STZ溶液(pH＝5.2的柠檬酸缓冲液)，连续注射5天，注射后1周、2周分别检测空腹血糖，血糖值均超过11.0mmol/L，为造模成功。将成模小鼠随机分成4组，每组12只，分别为溶剂对照组(阴性对照组)、Exendin-4组(阳性对照组)、GLP-1组(阳性对照组)、Progly组(实验组)。给药剂量为25nmol/kg，每天2次，溶剂为生理盐水，皮下注射0.1ml，固定时间点给药，AM 9：00-10：00，PM 8：00-9：00。阴性对照组，皮下注射0.1ml生理盐水。
2、对STZ糖尿病模型小鼠累计进食的影响
从给药开始，每组分别记录初始添食量，隔1天或2天检测剩食量，并继续添加新的鼠粮，并记录，依次类推，到5周给药结束，记录小鼠的总进食量，并绘制累计进食曲线，结果如图2，Progly组同Exendin-4阳性对照组具有相同的抑制进食的效果，明显少于溶剂组和GLP-1组。
3、对STZ糖尿病模型小鼠血糖的影响
给药前小鼠空腹8小时，AM8：00开始禁食，PM4：00，尾静脉检测空腹血糖，检测用血糖检测仪(欧姆龙血糖仪HEA-231型)，作为给药0周血糖。之后分别在给药1、2、3、4、5周，检测空腹血糖，禁食时间和检测时间同0周方法，结果如图3，Progly组能够显著降低STZ糖尿病模型小鼠的空腹血糖，明显优于GLP-1组和Exendin-4组。
4、对STZ糖尿病模型小鼠体重的影响
检测血糖的同时检测小鼠体重，并记录。给药前的体重为0周体重，之后分别在给药1、2、3、4、5周，检测体重，结果如图4。Progly组能够显著抑制STZ糖尿病模型小鼠的体重降低，明显优于GLP1组和exendin-4组。Progly组能够改善STZ糖尿病模型小鼠的Δ体重变化。
5、对STZ糖尿病模型小鼠甘油三酯和游离脂肪酸的影响
给药5周后，眼眶取血，静置收集血清，试剂盒分别检测甘油三酯(TG)和游离脂肪酸(FFA)水平，结果如图5。结果显示，血清甘油三酯水平，Progly组与模型组比较，p≤0.001，存在极明显差异，Exendin-4组与模型组比较，p≤0.01，GLP-1与模型组比较，无明显差异性；血清游离脂肪酸水平，Progly组与模型组比较存在极明显差异，p≤0.01，GLP-1组、Exendin4组与模型组比较，无明显差异性。结果说明，Progly处理后能够明显降低STZ糖尿病模型小鼠的甘油三酯和游离脂肪酸水平，优于GLP-1组、Exendin-4组。
5、对STZ糖尿病模型小鼠胰岛形态(HE染色)的影响
给药5周后，处死小鼠，取胰腺，用福尔马林固定，经HE染色后，观察胰岛形态，结果如图6。模型组胰岛损伤严重，几乎看不到完整的胰岛结构，GLP-1组、Exendin-4组和Progly组胰岛形态得到明显改善，可以观察到细胞着色浅、排列呈团索状的胰岛结构。说明GLP-1组、Exendin-4组和Progly组均能改善胰岛形态。
6、对STZ糖尿病模型小鼠胰岛面积(免疫染色，并累计面积)的影响
给药5周后，处死小鼠，取胰腺，福尔马林固定，免疫染色(insulin、ki67)，并计算胰腺β-细胞面积，结果如图7。免疫染色图片显示，模型组胰岛β细胞很少(STZ损伤诱导β-细胞死亡)，而GLP-1组、Exendin-4组和Progly组胰岛β细胞增多，经过胰岛β细胞面积累计计算，结果Progly组与模型组存在明显差异，p≤0.01，GLP-1组、Exendin-4组与模型组比较，也存明显差异，p≤0.05。说明Progly组能够明显增加胰岛β细胞量，增加胰岛β细胞面积，并且结果优于GLP1组、Exendin-4组。
7、对STZ糖尿病模型小鼠的C肽水平的影响
给药5周后，眼眶取血，静置收集血清，试剂盒检测C肽水平，结果如图8。结果显示，Progly组与模型组存在明显差异，p≤0.05，GLP1组、Exendin-4组与模型组比较，无明显差异，说明Progly处理后能够明显降低STZ糖尿病模型小鼠的C肽水平，优于GLP-1组、Exendin-4组。
Claims (3)
1.一种新型降糖调脂肽，其特征在于其氨基酸序列为：
HGEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGP 。
2.根据权利要求1所述的一种新型肽在治疗或预防I型糖尿病药物中的应用。
3.根据权利要求1所述的新型肽与药物载体或药物活性物质制成组合物在治疗或预防I型糖尿病药物中的应用。
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