CN106496193A - 一种高纯度尼罗替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高纯度尼罗替尼的制备方法，它包括尼罗替尼的合成与纯化两个步骤，其中纯化步骤又包括萃取、硅胶柱层析、二次萃取和重结晶等步骤。本发明制备的尼罗替尼纯度大于99.5％，单个杂质含量小于0.1％，产率达65％以上，工艺适合原料药级别的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种高纯度尼罗替尼的制备工艺。
背景技术
尼罗替尼(Nilotinib)，化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺，其分子量为529.5，结构式如下：
尼罗替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，商品名为达希纳(Tasigna)，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)失效的难治性白血病。此外，研究人员还发现尼罗替尼还能够改善帕金森氏症和路易体痴呆患者的认知、运动能力，市场潜力很大。
目前已报导的尼罗替尼制备方法产物纯度偏低，杂质含量偏高，而且产率很低，难以达到原料药级别的工业化生产要求。
发明内容
本发明的目的在于针对上述缺陷，提供一种高纯度尼罗替尼的制备方法。
为达到上述目的，本发明所采用的技术方案是：
1)将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ按1∶1的摩尔比溶解在非质子性溶剂中形成混合物，然后在氮气氛围中和冰浴条件下向混合物中滴加强碱，滴加完毕后恢复至室温反应10～30小时；
2)将反应液用0.5～2倍体积的乙酸乙酯稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，然后将所得固体上硅胶层析柱，用二氯甲烷/甲醇混合溶液进行洗脱，洗脱液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，最后将所得固体用异丙醇进行重结晶，过滤，干燥后即为高纯度尼罗替尼，
其中，化合物Ⅰ的结构式为：
化合物Ⅱ的结构式为：
优选地，所述非质子性溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述强碱为叔丁醇钾。
优选地，所述二氯甲烷/甲醇混合溶液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为10～25∶1。
本发明的有益效果是：本发明制备的尼罗替尼纯度大于99.5％，单个杂质含量小于0.1％，产率达65％以上，具有生产成本低、反应条件温和等特点，产品符合原料药级别要求，可大规模工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明进行详细地说明。
实施例1
(1)尼罗替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ(摩尔比为1∶1)以及125L四氢呋喃加入到1000L密闭反应釜中，搅拌均匀，并通入氮气置换空气形成氮气氛，在氮气保护下，冰浴降温到-5℃，缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(12.7kg叔丁醇钾溶于125L四氢呋喃)，加入完毕后，体系保持室温反应24小时，得反应液240L。
(2)化合物的纯化：向反应液中加入乙酸乙酯120L稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，然后将所得固体上硅胶层析柱(柱长：0.3m，固定相：200-300目硅胶)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)混合溶液进行洗脱，洗脱液用200L饱和碳酸氢钠溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，最后将所得固体用80L异丙醇重结晶，过滤，干燥，得高纯度尼罗替尼7.3kg，产率67％，产品熔点235℃，HPLC检测：产品纯度99.58％，七个杂质，含量分别为：0.04％，0.09％，0.03％，0.08％，0.05％，0.07％，0.06％。
实施例2
(1)尼罗替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ以及200L四氢呋喃加入到1000L密闭反应釜中，搅拌均匀，并通入氮气置换空气形成氮气氛，在氮气保护下，冰浴降温到-5℃，缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(12.7kg叔丁醇钾溶于125L四氢呋喃)，加入完毕后，体系保持室温反应30小时，得反应液310L。
(2)化合物的纯化：向反应液中加入乙酸乙酯155L稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，然后将所得固体上硅胶层析柱(柱长：0.3m，固定相：200-300目硅胶)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝10∶1)混合溶液进行洗脱，洗脱液用150L饱和碳酸氢钠溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，最后将所得固体用100L异丙醇重结晶，过滤，干燥，得高纯度尼罗替尼7.4kg，产率68％，产品熔点235℃，HPLC检测：产品纯度99.73％。
实施例3
(1)尼罗替尼的合成：6.6kg化合物Ⅰ和5kg化合物Ⅱ以及100L四氢呋喃加入到1000L密闭反应釜中，搅拌均匀，并通入氮气置换空气形成氮气氛，在氮气保护下，冰浴降温到-5℃，缓慢加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(12.7kg叔丁醇钾溶于125L四氢呋喃)，加入完毕后，体系保持室温反应10小时，得反应液200L。
(2)化合物的纯化：向反应液中加入乙酸乙酯400L稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，然后将所得固体上硅胶层析柱(柱长：0.3m，固定相：200-300目硅胶)，用二氯甲烷/甲醇(二氯甲烷/甲醇＝25∶1)混合溶液进行洗脱，洗脱液用300L饱和碳酸氢钠溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，最后将所得固体用60L异丙醇重结晶，过滤，干燥，得高纯度尼罗替尼7.1kg，产率65％，产品熔点235℃，HPLC检测：产品纯度99.63％。
Claims (4)
1.一种高纯度尼罗替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)将化合物Ⅰ与化合物Ⅱ按1∶1的摩尔比溶解在非质子性溶剂中形成混合物，然后在氮气氛围中和冰浴条件下向混合物中滴加强碱，滴加完毕后恢复至室温反应10～30小时；
2)将反应液用0.5～2倍体积的乙酸乙酯稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，然后将所得固体上硅胶层析柱，用二氯甲烷/甲醇混合溶液进行洗脱，洗脱液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤并萃取有机层，减压浓缩，干燥，最后将所得固体用异丙醇进行重结晶，过滤，干燥后即为高纯度尼罗替尼，
其中，化合物Ⅰ的结构式为：
化合物Ⅱ的结构式为：
2.如权利要求1所述高纯度尼罗替尼的制备方法，其特征在于：所述非质子性溶剂为四氢呋喃。
3.如权利要求1所述高纯度尼罗替尼的制备方法，其特征在于：所述强碱为叔丁醇钾。
4.如权利要求1所述高纯度尼罗替尼的制备方法，其特征在于：所述二氯甲烷/甲醇混合溶液中，二氯甲烷与甲醇的体积比为10～25∶1。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170315 |
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |