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CN1064863A - 含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法 - Google Patents

含官能化乙烯基吡咯的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药中的应用、乙烯基吡咯本身以及其制备方法 Download PDF

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CN1064863A
CN1064863A CN91112779A CN91112779A CN1064863A CN 1064863 A CN1064863 A CN 1064863A CN 91112779 A CN91112779 A CN 91112779A CN 91112779 A CN91112779 A CN 91112779A CN 1064863 A CN1064863 A CN 1064863A
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CN
China
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group
formula
necessity
case
medicament
Prior art date
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CN91112779A
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P·施特尔克
R·博尔曼
M·舍奈德
西野幸重
H·P·M·塞泊尔狄
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Abstract

本发明涉及通式I的官能化乙烯基吡咯以及含 有一种药学可溶性载体的药物制剂、涉及该乙烯基吡 咯在制药方面的应用、涉及乙烯基吡咯本身及其制备 方法。式I中各基团、符号的定义详见说明书。

Description

本发明涉及通式Ⅰ的官能化乙烯基吡咯以及含有一种药学可溶性载体的药物制剂、该乙烯基吡咯在制药方面的应用、乙烯基吡咯本身及其制备方法，
Figure 911127798_IMG22
式中：
x表示一个N原子或一个CH-基，
y表示一个S原子或一个CH＝CH-基，
z表示一个氰基、一个氟、氯或溴原子和R1或R2表示一个必要时已酯化的羧基，
一个必要时已取代的羧酸酰胺基，
一个醛基，
一个烷或芳酮基，
一个必要时已取代的磺酰胺基或一个腈基，且另一个基团R1或R2表示
一个氢原子，
一个低级烷基或环烷基，
一个必要时已取代的芳基，
一个芳烷基，
一个必要时已酯化的羧基，
一个必要时已取代的羧酸酰胺基，
一个醛基，
一个烷或芳酮基，以及
一个腈基，
或者
R1和R2与其所连接的碳原子共同形成一个5、6或7节环，它们含有一个这样安排的酮、酯、内酯、内酰胺或酰亚胺基团，即至少有一个羰基与乙烯的双键共轭相连，以及R3表示一个氢原子或R3与R2一起形成一个-O-C＝0基团或一个有时在N原子取代的-N-C＝0基团，其羰基与乙烯双键共轭相连。
取代基Z优先选择为一个氟原子或一个氰基。
若R1和/或R2为一个酯化的羧基，则它首先由一个10个碳原子以下的直链或带支链或环O-烷基、由一个O-芳基（其中芳基是一个有时由一或多个低级烷基（1-4个碳原子）或卤素（F、Cl、Br.I）所取代的苯基或萘基）或一个O-芳烷基（其中芳基和烷基部分含义如前所述）所酯化。这里特别优选的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、叔丁氧基、环已基氧基、环戊基氧基、苯氧基或2，6-二氯苯氧基。
若R1和/或R2为一个取代的羧酸酰胺基，则它首先由一或两个相同或不同的取代基所取代。该取代基可为1至10个碳原子的直链或带支链的烷基，必要时被由烷基或卤素原子取代的6至10个碳原子的芳基所取代。该酰胺中的氮原子还可以是一个5至8节环的部分，该环也可含有＝N-R6（R6含义为一个氢原子或一个1至6个碳原子的直链或带支链的烷基）、O或S作环节。
尤其特别突出的是带有一个甲基、乙基、丙基、苯基、苄基取代基、两个甲基、乙基、丙基取代基、一个苯基和一个甲基、一个苯基和一个乙基以及一个苄基和一个甲基取代基的羧酸酰胺类的取代基或者一个与酰胺的氮共同形成的吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
可用于已取代磺酰胺基的优选取代基与用于羧酸酰胺基的优选N-取代基相同。最重要的是R9和R10各为一个1至10个碳原子的烷基。
作为烷酮取代基，R1和/或R2优选取代基-CO-R7，其中R7为1至10个碳原子的一个直链或带支链的烷基或有3至12个碳原子的一个环烷基，而作为芳酮基时，R1和/或R2优选-CO-R8，其中R8表示一个必要时可由烷基、卤素、羟基或烷氧基取代的苯基、萘基、或杂芳基例如一个噻吩、呋喃、吡啶、噻唑、唑或二嗪环。
特别是R7为一个甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基或环已基和R8为一个苯基、羟基苯基，甲氧基苯基或氯苯基时则更好。
若R1和R2与其连接的碳原子共同形成一个至少应含一个羰基的环系，则优选下列环系：
其中W表示一个氢原子或一个1-10个C-原子的烷基。
由R2和R3构成的桥与含Y的芳香环一起形成下列分结构：
Figure 911127798_IMG24
如果式Ⅰ中R1和R2不同，则得到（除了前述环状结构外）Z-和E-同分异构化合物。因此，本发明也包括该纯的Z-或E-化合物以及两者形成的任何混合物。
同分异构体的分离用通常的方法如结晶或色谱法进行。
下列化合物是优选的：
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酯
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸哌啶化物（Piperidid）
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酰胺
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯腈
4-[1-（1-咪唑基）-3-氧代-1-丁烯基]-苄腈
3-[（4-氰苯基）-（1-咪唑基）-亚甲基]-二氢-2（3H）-呋喃酮
3-（5-氰-2-噻吩基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（5-氰-2-噻吩基）-3-（1-咪唑基）-丙烯腈
3-（4-氰苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-氰苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯腈
7-氰-4-（1-咪唑基）-香豆素
3-（4-氟苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-氯苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-溴苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-氟苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯酸叔丁酯
通式Ⅰ的化合物是雌激素生物合成的抑制剂（芳香酶抑制剂）。因而，它们适合用于治疗雌激素引起或与雌激素有关的疾病。所以，它们适合用来治疗雌激素诱发或刺激的肿瘤，例如乳房癌或前列腺增生（The  Lancet，1984，1237-1239）。
所述化合物也能有效地影响繁殖力。因此，可用这些新的活性物质消除由于雌激素水平升高引起的男性低生育力。另外，这些化合物也可用作处于生育年龄的妇女的避孕药，以便通过除去雌激素来抑制排卵。很可能芳香酶抑制剂也能治疗危急性心肌梗塞，因为在男人的心肌梗塞之前可能出现雌激素水平升高（US专利4，289，762）。
因此，本发明也涉及应用通式Ⅰ的化合物制备治疗雌激素诱发和与雌激素有关的疾病的药品。
EP-A-0003884早已公开了通式RaC（O）CH＝CRbRc的苯烯酮，其中Ra是一个必要时可取代的烷基或环烷基，Rb是一个1，2，4-三唑基或1-咪唑基和Rc是一个苯或萘环，它在需要时可由一个氟、氯或溴原子或一个氰基所取代。这些苯烯酮被描述成有除草活性的化合物。
DE-A-2738640公开了另一些除草剂1，2，4-三唑基-和咪唑基乙烯基化合物，它们在形成杂环的偕取代位置上（孪位上）带有一个在P位置由氯取代的苯环。
最后，DE-A2826760的对象是用作杀菌剂和植物生长调节剂的3-（4-氯苯基）-3-（1，2，4-三唑基）-丙烯酸烷基酯。
通式Ⅰ包括了上述药品可用性至今未知的化合物。与此不同的新化合物如通式Ⅰa所示：
Figure 911127798_IMG25
式中
X表示一个N原子或一个CH-基团，
Y表示一个S原子或一个CH＝CH-基团，
Za表示一个氰基或一个氟和溴原子，和R1a或R2a表示
一个必要时已酯化的羧基，
一个必要时已取代的羧酸酰胺基，
一个醛基，
一个芳酮基，
一个必要时取代的磺酰胺基或一个腈基，且另一个基团R1a或R2a表示
一个氢原子，
一个低级烷基或环烷基
一个必要时取代的芳基，
一个芳烷基，
一个必要时酯化的羧基，
一个必要时取代的羧酸酰胺基，
一个醛基，
一个芳酮基，以及
一个腈基，或者
R1a和R2a与其所连的碳原子一起形成一个5、6或7节环，该环含有一个这样安排的酮、酯、内酯、内酰胺或酰亚胺基团，即至少有一个羰基与乙烯的双键共轭相连，以及R3表示一个氢原子或R3与R2a一起形成一个-O-C＝0基团或一个必要时在N原子上取代的-N-C＝O基团，其羰基与乙烯双键共轭相连。因此，通式Ⅰa的化合物同样属于本发明的内容。
在通式Ⅰa的化合物中对于取代基R1a、R2a及R3可能或优先选择的取代基与式Ⅰ中对取代基R1、R2及R3可能或优先选择的所述基团相同，区别在于，在通式Ⅰa的化合物中，Za不能为氯原子和R1a或R2a不能为烷酮基。
已知具有芳香酶抑制作用的物质，除了类甾醇之外还有非类甾醇物质，例如欧洲专利申请EP-A0165777至0165784所述的各种氮杂环，J.Med、Chem，1986，29，1362-1369页所述取代的戊二酸酰亚胺，欧洲专利申请EP0165904所述取代的咪唑并苯，欧洲专利申请EP-A0236940所述取代的杂环取代的甲苯腈以及us专利us-A-4，728，465所强调的带有必要时取代的苯环的咪唑并和5，6，7，8-四氢咪唑并[1，5α]吡啶，其中特别突出的高效芳香酶抑制剂是5-（P-氰苯基）5，6，7，8-四氢咪唑并1，5α]吡啶、氢氯化物（Cancer  Res.48，834-838页，1988）。
与迄今已知的化合物相比，通式Ⅰ化合物的突出优点在于，它们强烈且有选择地抑制芳香酶的酶系。这种选择性作用表示其它酶系仅在极小范围受到影响。
通式Ⅰ的化合物在体外抑制芳香酶活性的浓度范围为10-7至10-10Mol/l。
与EP-A0236940的结构很相近的化合物相比较，由于在既有氰芳基又有N杂芳基的碳原子上引入双键，通式Ⅰ的化合物便不再具有手性中心。由于去掉了手性中心，便避免了制备和分离立体异构化合物时的困难。化合物要加入的量在很宽的范围内变化，可以覆盖各有效量。根据待治疗的状况和给予的方式，所给化合物的量可为每天0.0001～10mg/kg体重，优选0.001～1mg/kg体重。
口服可以做成胶囊、丸剂、片剂、糖衣丸等。除了活性物质外，该剂量单位还含有一种药学可溶性载体，例如淀粉、糖、山梨醇、明胶、润滑剂、硅酸、滑石等。口服的剂量单位含有例如0.05～50mg活性物质（芳香酶抑制剂）。
对于胃肠外用药，可将活性物质溶解或悬浮在一种生理学可溶性稀释剂中。经常应用的稀释剂是加入或不加助溶剂、表面活性剂、悬浮或乳化混合物的油。所用油的例子可以列举：橄榄油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
该化合物也可以一种贮存注射或一种植入物制剂的形式使用，它们可配制成能够延缓活性物质的释放的剂型。
植入物可以含有例如可生物分解的聚合物作惰性物质，或含合成硅，例如硅橡胶。此外，该活性物质也可经皮肤施用，例如加工到膏剂中。
咪唑衍生物的抑制肿瘤作用基于对依赖于P-450酶系的抑制（参见例如J.P.Van  Wanne和P.A.J.Janssen;J.Med，Chem，32（1989）2231）。咪唑-三唑衍生物系列的杀真菌治疗作用也基于对P-450依赖性生化反应的阻滞（loc.cit）。由专利文献还得知，吡咯衍生物既有杀真菌作用也有抑制肿瘤作用（参见EP-A0165777，Eli  Lilly）。因此，本发明的化合物应当也具有对人类、动物和植物病原细菌的杀菌作用。
另外，本发明还涉及通式Ⅰa化合物的制备方法及通式Ⅰ特定化合物的制备方法，以后称为通式Ⅰ′的化合物。
为了制备通式Ⅰa的化合物，或使
ⅰ）通式Ⅱ的一种化合物
Figure 911127798_IMG26
式中R1a、R2a、Y和Za含义与式Ⅰa相同，R3′表示一个氢原子，或者R3′和R2a一起构成一个前面所述分结构的环，
与通式Ⅶ的一种化合物
Figure 911127798_IMG27
式中X为一个N原子或一个CH-基团，
A为一个氢原子，一个碱金属或一个带相同或不同的直链或支链C1-C8烷基的三烷基甲硅烷基，
在一种惰性溶剂中于室温与溶剂沸点之间的温度下或不加溶剂，必要时在加催化剂的条件下首先转化成通式Ⅱⅰ的一种化合物
式中R1a、R2a、R3、X、Y和Za与式Ⅱ或Ⅶ含义相同，并在60℃以上使其水解，必要时在一种溶剂中和必要时使用一种催化剂，使之进一步反应成为通式Ⅰa的一种化合物，或者使
ⅱ）通式Ⅲ的一种化合物
Figure 911127798_IMG29
式中R1、R2和Y与式Ⅰ含义相同，R3为一个氢原子或与R2一起形成一个前述分结构的环，Hal为卤素原子，特别是各为一个溴原子，
与通式Ⅶ的一种化合物按常规方法在加或不加外来碱的条件下反应成通式Ⅰ的一种化合物，或者在
ⅲ）通式Ⅴ的一种乙炔化合物上
Figure 911127798_IMG30
式中Y和Za与式Ⅰ含义相同，
R1a为一个酯化的羧基，
一个必要时取代的羧酸酰胺基，
一个醛基，
一个芳酮基，
一个必要时取代的磺酰胺基或
一个腈基，
其中需要时可能的取代基以及酯化羧基的烷氧基与已进一步说明的定义相应，
在一种溶剂中于室温至溶剂沸点下加成通式Ⅶ的一种化合物，生成通式Ⅰⅲ的一种化合物。
按方案ⅰ）由通式Ⅱ的环氧化物和式Ⅶ的一种吡咯制备通式Ⅰ的发明化合物以本文已知的方式进行。
吡咯的加成在一种惰性溶  剂例如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二噁烷、乙腈或二甲基甲酰胺中优选于60℃至溶剂沸点的一种温度下，或者不加溶剂优选在60℃至150℃下进行。必要时可以添加一种催化剂，例如一种金属盐像高氯酸锂、高氯酸镁、高氯酸钠、氯化锌或氯化钙（Tetrahedron  Letters  31（1990）4661）。
水解在加热条件下，优选在100℃与200℃或必要时所用溶剂沸点之间的温度下进行，溶剂例如为甲苯、氯苯或二甲苯。可以考虑用无机或有机酸例如硫酸对甲苯磺酸作为催化剂。
水解也可通过使用水解剂如亚硫酰氯或氧氯化磷在有或没有溶剂（例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃）的条件下，于室温至溶剂沸点，优选20℃与50℃之间进行。
通式Ⅲ的二卤化物与通式Ⅶ的吡咯按ⅱ）的反应同样涉及专业人员熟知的方法。偶尔附加应用一种外来碱（Heterocycles15（1981），961）可能会有利地简化反应。
首先进行卤素原子在苄碳原子上的置换，接着消除卤化氢。中间生成的单卤化合物不被分离。
通式Ⅱ及式Ⅲ必要的原料化合物以本身已知的方式通过环氧化及卤化，优选溴化相应的链烯得到;链烯烃又可例如由相应的离析物经（Wittig（维悌烯）或knoevenage（诺文葛耳）反应制备。
以本身已知的方式按方案ⅲ）进行式Ⅶ的一种吡咯向通式Ⅴ的一种乙炔化合物的加成，得到R2＝H的通式Ⅰⅲ的化合物作为I/E同分异构体混合物。式Ⅴ化合物的制备是已知的（例如Chem.Ber，94（1961）3005;J，Org，Chem，30（1965）1915）。式Ⅴ化合物与必要时可取代的吡咯Ⅶ的反应优选在溶剂如烃（苯、甲苯）、醚（乙醚、二烷、四氢呋喃）、醇（叔丁醇）或卤代烃（二氯甲烷、氯仿，1，2-二氯乙烷）中于室温至溶剂沸点下进行。
通式Ⅰ′的化合物
式中R1、X、Y和Z与式Ⅰ中含义相同，R2为一个氢原子，或R1和R2与亚甲基碳原子一起形成一个5、6或7节环，该环含有这样排列的一个酮、酯、内酯、内酰胺或酰亚胺基团，使至少一个羰基与乙烯双键共轭，
这样制备，即使通式Ⅳ的一种化合物
式中X、Y和Z与式Ⅰ含义相同，
与式Ⅷ的一种正膦
Figure 911127798_IMG34
式中L为一种必要时取代的苯基[用低级烷基（1-6c）、低级烷氧基（1-6c）、卤素取代）或有1至6个碳原子的一种直链或有支链的低级烷基，R1和R2′含义同上，
在一种惰性溶剂中于室温至所用溶剂的沸点之间进行反应。
最后所述发明的工艺方案是由通式Ⅳ的一种酰基吡咯与式Ⅷ的一种正膦反应来产生通式Ⅰ′的化合物（Wittig反应）。作为惰性溶剂，可用苯、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃，二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺或二甲亚砜。反应温度优先选择60℃以上。
在Wittig反应的意义上，酰基吡咯与一种正膦反应迄今为止还未公知。众所周知，酰基咪唑（广义上也是酰基吡咯）是良好的酰化剂（Comprehensive  Hetrocyclic  Chemistry（Eds.“A.R.Katritzky，K.T.Potts）Pergamon出版社，1984，4A卷，451页等）。依此推理本应期待一种Wittig反应物（正膦）在阴碳离子上酰化，例如像在与酰氯的反应中观察到的那样：
Figure 911127798_IMG35
因此，意想不到和惊人的是，酰基咪唑或吡咯产生正常的Wittig反应：
Figure 911127798_IMG36
下面用实施例进一步解释本发明：
例1
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酯
将2.85g氰基苯酰氯溶于20ml乙醚，把它滴入一种由2.4g咪唑与25ml四氢呋喃和50ml乙醚形成的溶液中。在室温下10分钟后，于隔绝空气条件下过滤，并在真空下蒸发滤液。将残渣溶于20ml四氢呋喃中，并与5.7g甲氧羰基亚甲基三苯正膦一起回流蒸煮5小时。放入水中，用醋酸乙酯苯取，用水洗涤醋酸乙酯相。用2M的盐酸对醋酸乙酯相萃取3次。用碳酸钾碱化盐酸相，并用醋酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥醋酸乙酯相并浓缩后剩下一种油，使其完全结晶。用乙醚吸去晶体后得到3.5g（81%）标题化合物的一种Z-/E-混合物。由乙醇中重结晶，得到纯的正化合物。熔点：144-147℃。
例2
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
与例1类似，使用叔丁氧羰基亚甲基三苯正膦。产率37%。用硅胶进行色层分离（洗脱剂为醋酸乙酯）并在乙醚中结晶后，E-同分异构体在151-153℃熔化。
例3
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸
将100mg例1的E-化合物溶解在1.5ml含10%甲醇的氢氧化钾中，并在室温下放置15分钟。然后在真空下于30℃浓缩，并使残渣溶于2ml水中。加入1M的盐酸，此后加入10%的醋酸，将PH值调到5，并用醋酸乙酯萃取。蒸出溶剂后得到38mg标题化合物。熔点：230-246℃。
标题化合物的氢氯化物如下得到：
在室温下将200mg例2的E-叔丁酯与20ml6M的盐酸一起搅拌2小时。在真空下浓缩，再用甲苯和二氯甲烷各蒸馏两次，得到195mg（100%）E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸，氢氯化物。
例4
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸哌啶化物（Pipericlicl）
将190mg例3的氢氯化物、196mg2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、57mg哌啶290mg三丁胺和12ml二氯甲烷回流蒸煮20小时。分离出酸相，并用碳酸钾饱和。用醋酸乙酯萃取，浓缩醋酸乙酯相，在100℃和0.01毫巴压力下由残渣蒸去低沸点物。用硅胶对残余物进行色谱分离。用二氯甲烷/异丙醇（0.5～4%异丙醇）得到52mg熔点为160-165℃的晶体产物。
例5
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酰胺
将7.5ml（溶于10ml甲苯中的三甲基铝在氩气氛中以滴入方式掺入溶于10ml甲苯的1.35g甲基氯化铵中，并在室温下搅拌2小时。将50mg例1的E-甲酯在2ml甲苯中与2ml如前制备的反应物相混合。在80℃搅拌6小时，然后在室温下掺入1M盐酸，并用乙醚萃取。用碳酸钾碱化酸相，用醋酸乙酯萃取。用水洗涤并干燥后，浓缩醋酸乙酯相。得到30mg标题化合物（50%）;熔点范围：172-180℃。
例6
32-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯腈
类似于例1，用氰亚甲基-三苯基正膦得到标题化合物。由乙醇得到纯的E-同分异构体;熔点：188-193℃。
例7
4-[1-（1-咪唑基）-3-氧-1-丁烯基]-苄腈
a）类似于例1，使用亚丙酮基三苯基正膦得到一种标题化合物的Z-/E-混合物。
b）在50ml二氯甲烷中搅拌3.02g4-氰苯醛和7.32g亚丙酮基三苯基正膦，接着由异丙醇重结晶，得到3.15g（80%）4-（3-氧代丁烯基）-苄腈。其中1.71g溶入20ml二氯甲烷中，使之与20ml0.5M的溴与二氯乙烷形成的溶液相混合。脱色后在真空下抽出溶剂。将剩下的油与0.95g咪唑和7ml三乙胺在40ml甲苯中回流蒸煮2小时。滤出沉淀物，使滤液在醋酸乙酯-2M盐酸中分配，用碳酸钾碱化盐酸相，并用醋酸乙酯萃取。得到一种1.2g的粗产物，它在异丙醇中重结晶后得到熔点为131-135℃的Z-同分异构体。用硅胶对母液进行分色层分离后（洗脱醋酸乙酯），由醋酸乙酯/乙醚得到晶体E-同分异构体。熔点：123-126℃。
例8
3-[（4-氰苯基）-（1-咪唑基）-亚甲基]-二氢-2（3H）-呋喃酮
类似于例1，使用3-（三苯基正膦基酰胺）-二氢2-（3H）-呋喃酮在甲苯溶剂中回流条件下（20小时）。用硅胶对粗产物进行色谱分离（洗脱剂二氯甲烷/甲醇99∶1）并由异丙醇重结晶，得到E形式的标题化合物。熔点：194-197℃。
例9
3-（5-氰基-2-噻嗯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
用2g5-氰基噻吩-2-羧酸与亚硫酰氯一起蒸煮，馏出多余的亚硫酰氯，制得酰氯。将其溶于10ml乙醚中，并掺入1.9mlN-三甲基甲硅烷基咪唑。在真空下浓缩，在150ml四氢呋喃和50ml乙腈形成的混合物中溶解，并掺入4.9g叔丁氧基羰基亚甲基-三苯基正膦。回流蒸煮20小时，像例1那样加工。将粗产品在使用含1-2%异丙醇的二氯甲烷的条件下用硅胶进行色谱分离。得到2.4g（63%）作为Z-/E-混合物的标题化合物。由异丙醇重结晶，得到纯的E-同分异构体。熔点：90-91℃。
例10
3-（5-氰基-2-噻嗯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯腈
类似于例9，在使用氰基亚甲基三苯基正膦的情况下得到标题化合物的一种Z-/E-混合物。由乙醇得到纯的E-同分异构体。熔点：129-133℃。
例11
3-（4-氰苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯酸叔丁酯
类似于例9，使用1-三甲基甲硅烷基-1，2，4-三唑和叔丁氧基羰基亚甲基三苯基正膦。
Z-同分异构体：熔点：132-133℃
E-同分异构体：熔点：83-85℃
例12
3-（4-氰苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯腈
类似于例9，使用1-三甲基甲硅烷基-1，2，4-三唑和氰基亚甲基-三苯基正磷。
例13
7-氰基-4-（1-咪唑基）-香豆素
在0℃和氩气氛下，以滴入方式将由8.1ml三氟甲烷磺酸酐和65ml吡啶形成的一种混合物掺入溶于25ml吡啶的5g7-羟基香豆素中。在室温下再搅拌20小时，浇到400ml冰冷的半浓缩盐酸上，并用醋酸乙酯萃取。依次用半浓缩盐酸、水和碳酸氢钾溶液洗涤醋酸乙酯相后进行干燥和浓缩。得到6.9g7羟基香豆素-三氟甲烷磺酸酯;熔点75-76℃。
其中3g与960mg氢化钾、2.4g四-（三苯基膦）-钯（O）和30mg1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷（18-冠-6）一起在180ml四氢呋喃中回流蒸煮5小时。用水稀释，用醋酸乙酯萃取，用1M氢氧化钠溶液、水和食盐溶液依次洗涤醋酸乙酯相。在真空下浓缩后由乙醇重结晶，得到975mg7-氰基香豆素;熔点：217-225℃。
将该物质溶于95ml二氯甲烷，掺入10ml溴;在光效应下（100W）搅拌4天。然后在真空下浓缩。用乙醚吸出晶体。得到1.2g3，4-二溴-7-氰基-2-苯并二氢吡喃-4-酮;熔点：220-230℃。
将二溴化合物与372mg咪唑和2.52ml三乙胺一起在20ml甲苯中回流蒸煮7小时。在1M盐酸和乙醚之间分配溶液，分离出酸性水相，并用碳酸钾使其碱化。用醋酸乙酯萃取并浓缩溶剂后，用乙醚吸去剩下的晶体，在50℃下真空干燥，得到140mg标题化合物;熔点：260-268℃。
例14
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酯
类似于Chem，Ber.94（1961）3005页所述方法，由10g4-氰基苯甲酰氯和40g甲氧羰基亚甲基-三苯基正膦得到4-氰苯基-丙酸甲酯（产率5.5g;熔点103-106℃），并继续反应如下：
a）将185mg酯和75mg咪唑在5ml四氢呋喃中回流蒸煮20小时。在1M盐酸和乙醚之间分配，分离出酸性水相，用碳酸钾碱化，尔后用醋酸乙酯萃取。干燥并浓缩后，得到150mg晶体，它是例1所制产物的比例为5.2∶1的Z∶E-混合物。
b）使185mg酯、75mg咪唑和0.07mg三乙胺在5ml四氢呋喃中像a）那样反应和处理。得到150mg产物，Z∶E＝6.5∶1  c）如a）那样在5ml四氢呋喃中处理185mg酯和15.5gN-三甲基甲硅烷基咪唑，得到100mg产物;Z∶E＝4∶1。
例15
3-（4-氟苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
类似于例9，在使用4-氟苯酸的条件下得到一种标题化合物的Z-/E-混合物。色谱分离并重结晶后得到纯的E-同分异构体。熔点：90-93℃。
例16
3-（4-氯苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
类似于例9，使用4-氯苯酸。E-同分异构体在114-121℃熔化（由环已烷得到）。
例17
3-（4-溴苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
类似于例9，应用4-溴苯酸。E-同分异构体在131-132℃熔化（由异丙醇得到）。
例18
3-（4-氟苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯酸叔丁酯
类似于例9，应用4-氟苯酸和1-三甲基甲硅烷基-1，2，4-岵唑。该E-同分异构体在72-74℃熔化。

Claims (24)

1、通式Ⅰ的官能化乙烯基吡咯及其含有一种药用载体的药剂
Figure 911127798_IMG2
其中
X为N-原子或CH-基团，
Y为S-原子或CH=CH-基团，
Z为氰基、氟、氯或溴原子，
R1或R2为一个
必要时酯化的羧基，
必要时取代的羧酸酰胺，
醛基，
烷酮基或芳酮基，
必要时取代的磺酰基或腈基，
同时R1或R2中的另一个为一个
氢原子，
低级烷基或环烷基，
必要时取代的芳基，
芳烷基，
必要时酯化的羧基，
必要时取代的羧酸酰胺，
醛基，
烷酮基或芳酮基，
腈基
或R1和R2与所键合的碳原子共同形成一个五、六或七元环，其上含有一个如此排列的酮基、酯基、内酯、内酰胺或亚酰胺基团，即至少有一个羰基与乙烯的双键共轭相连，以及
R3为一个氢原子或R3与R2一起形成一个
Figure 911127798_IMG3
基团或一个必要时在N原子上取代的
Figure 911127798_IMG4
基团，其羰基与乙烯双键共轭相连。
2、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R1或R2为氢原子。
3、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R1和R2与它们所键合的碳原子共同形成一个五、六或七元环，同时R3为一个氢原子。
4、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R3为氢原子。
5、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R3与R2共同形成一个
Figure 911127798_IMG5
或
Figure 911127798_IMG6
。
6、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，羧基R1和/或R2被一个多至10碳的直链的或支化的或环化的O-烷基、一个其上的芳基为必要时被一或多个低级烷基（1-4个碳原子）或卤素（（F、Cl、Br、I）取代的苯基或萘基的O-芳基或一个其芳基和烷基的意义已前述的O-芳烷基酯化。
7、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，羧酸酰胺基团R1和/或R2被一个或二个相同或不同的多至10碳的直链或支化的烷基取代，必要时被由烷基或卤素取代的6-10碳芳基取代，或在酰胺基氮原子上的两个烷基与所接的氮原子形成一个5-8元环，其上可含有R6为氢或一个1-6碳直链或支链烷基的 R6、O或S作为环元。
8、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，烷酮基R1和/或R2为-CO-R7，R7为一个1-10碳直链或支化的烷基或一个3-12碳的环烷基。
9、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，芳酮基R1和/或R2为-CO-R8，R8为一个必要时被烷基、卤素、羟基或烷氧基取代的苯基、萘基或杂芳基。
10、权利要求1的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R1或R2为磺酰胺基-SO2NR9R10，R9和R10的意义与权利要求3中羧酸酰胺上的N-取代基相同。
11、权利要求6的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，羧基被一个甲氧、乙氧、丙氧、异丙氧、异丁氧、叔丁氧、环己氧、环戊氧、苯氧或2，6-二氯苯氧基酯化。
12、权利要求7的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，羧酸酰胺基被一个甲基、乙基、丙基、苯基、苄基、两个甲基、乙基、丙基、一个苯基和一个甲基、一个苯基和一个乙基以及一个苄基和一个甲基取代，或酰胺上的氮原子与其上的取代基共同形成一个吡咯烷、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉或硫代吗啉环。
13、权利要求8的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R7为一个甲、乙、丙、异丙、丁、异丁、戊、环戊或环己基。
14、权利要求9的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R8为一个苯基、羟苯基、甲氧苯基或氯苯基。
15、权利要求10的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R9和R10的意义与权利要求8中羧酸酰胺上取代基的相同。
16、权利要求10的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R9和R10均为烷基取代基。
17、权利要求3的药剂，其含有的乙烯基吡咯中，R1与R2与键合其上的碳原子共同形成一个下面的环系：
Figure 911127798_IMG8
其中，W为一个氢原子或一个1-6碳烷基。
18、权利要求5的药剂，其含有的乙烯吡咯中，R2和R3
3与含有Y的芳环共同形成一个下列部分结构
Figure 911127798_IMG9
其中，W为一个氢或烷基。
19、权利要求1的药剂，它至少含有下列化合物之一：
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酯
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸哌啶化物
E-3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸甲酰胺
3-（4-氰苯基）-3-（1-咪唑基）丙烯腈
4-〔1-（1-咪唑基）-3-氧代-1-丁烯基〕-苄腈
3-〔（4-氰苯基）-（1-咪唑基）-亚甲基〕-二氢-2（3H）-呋喃酮
3-（5-氰-2-噻吩基）-3-（1-咪唑基）-丙烯腈
3-（4-氰苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-氰苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）-丙烯腈
7-氰-4-（1-咪唑基）-香豆素
3-（4-氟苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-氯苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-溴苯基）-3-（1-咪唑基）-丙烯酸叔丁酯
3-（4-氟苯基）-3-（1，2，4-三唑-1-基）丙烯基叔丁酯
20、通式Ⅰ化合物在制备药剂中的应用。
21、通式Ⅰa的官能化乙烯基吡咯
Figure 911127798_IMG10
其中
X为一个N-原子或CH-基，
Y为一个S-原子或CH＝CH-基
Za为一个氰基或氟、溴原子，以及
R1a或R2a为一个
必要时酯化的羧基，
必要时取代的羧酸酰胺，
醛基，
芳酮基，
必要时取代的磺酰胺基或腈基，
同时，R1a和R2a的另一个为一个
氢原子，
低级烷基或环烷基，
必要时取代的芳基，
芳烷基，
必要时酯化的羧基，
必要时取代的羧酸酰胺，
醛基，
芳酮基，以及
腈基
或R1a和R2a与它们所键合的碳原子共同形成一个五、六或七元环，其上有一个如此排列的酮、酯、内酯、内酰胺和亚酰胺基团，即至少有一个羰基与烯式双键共轭相连，
R3为氢原子或R3与R2a共同形成一个 或一个必要时在N原子上取代的 基团，它的羰基与烯式双键共轭相连。
22、权利要求21的乙烯基吡咯，其中Za为一个氰基或氟原子。
23、制备通式Ⅰa化合物的方法，其特征是，ⅰ）使通式Ⅱ的一种化合物
Figure 911127798_IMG13
式中R1a和R2a、Y、和Za与Ⅰa中的含义相同，R3为一个氢原子或者R3与R2a一起形成一个前面所述部分结构的环，
与通式Ⅶ的一种化合物
式中X为一个N原子或一个CH-基团，和
A为一个氢原子，一个碱金属或一个带有相同或不同的直链或支链C1-C8烷基的三烷基甲硅烷基取代基，
在一种惰性溶剂中于一种介于室温与溶剂沸点之间的温度下或不加溶剂，必要时加入一种催化剂的条件下首先反应成为通式Ⅱⅰ的一种化合物
式中R1a、R2a、R3、X、Y和Za与式Ⅱ或Ⅶ已述含义相同，
在60℃以上使其水解，必要时在一种溶剂中，且必要时在使用一种催化剂的条件下，使其进一步反应成为通式Ⅰa的一种化合物，或者
ⅱ）使通式Ⅲ的一种化合物
Figure 911127798_IMG16
式中R1、R2的Y与式Ⅰ中的含义相同，R3为一个氢原子或与R2一起形成一个前述分结构的环以及Hal为卤素原子，尤其是各为一个溴原子，
与通式Ⅶ的一种化合物按常用方法在加或不加外来碱的条件下反应成通式Ⅰ的一种化合物，或者
ⅲ）在通式Ⅴ的一种乙炔化合物上
Figure 911127798_IMG17
式中Y和Za与式Ⅰ含义相同，
R1a为一个酯化的羧基，
一个必要时取代的羧酸酰胺基，
一个醛基，
一个芳酮基，
一个必要时取代的磺酰胺基，或者
一个腈基，
其中必要时可能的取代基以及酯化羧基的烷氧基取代基与已经详细描述的定义相当，
在一种溶剂中于室温至该溶剂沸点下加成一种通式Ⅶ的化合物，生成通式Ⅰⅲ表示的一种化合物
Figure 911127798_IMG18
24、制备通式Ⅰ′化合物的方法，
式中R1、X、Y和Z与式Ⅰ含义相同，R21为一个氢原子，或者R1和R21与亚甲基碳原子共同形成一个5、6或7节环，该环含有一个这样排列的酮、酯、内酯、内酰胺或酰亚胺取代基，使得至少一个羰基与乙烯的双键共轭，其特征在于，使通式Ⅳ的一种化合物
Figure 911127798_IMG20
式中X、Y和Z与式Ⅰ含义相同，
与式Ⅷ的一种正膦
式中L为一个必要时取代的苯基〔用低级烷基（1-6c）、低级烷氧基（1-6c），卤素〕或一个有1至6个碳原子的直链或支链低级烷基，R1和R21含义同上。
在一种惰性溶剂中于室温至所用溶剂沸点下反应。
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