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CN106470968A - 制备1,1‑二取代基乙烯单体的方法 - Google Patents

制备1,1‑二取代基乙烯单体的方法 Download PDF

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CN106470968A CN201480077718.9A CN201480077718A CN106470968A CN 106470968 A CN106470968 A CN 106470968A CN 201480077718 A CN201480077718 A CN 201480077718A CN 106470968 A CN106470968 A CN 106470968A
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史蒂芬诺·荷拉蒂
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Abstract

本发明关于制备1,1‑二取代基乙烯单体（1,1‑disubstituted ethylene monomers）的方法，其以一具有结构式（II）的化合物以及一具有结构式（III）的活性亚甲基（methylene）化合物，利用一催化含量的铵盐（ammonium salt）或亚胺盐（iminium salt）制成具有结构式（I）的1,1‑二取代基乙烯单体，其中，该盐类处于均相或受一固相基质所支撑。该方法可直接合成该单体，并可适用于广泛种类的单体。所制得的产物为活性单体类，其具有高纯度，可应用于快速固化的接着剂领域中。

Description

制备1,1-二取代基乙烯单体的方法
【技术领域】
本发明关于制备1,1-二取代基乙烯单体(1,1-disubstituted ethylenemonomers)的方法，例如氰基丙烯酸酯或亚甲基丙二酸酯类(methylidene malonates)，可应用于快速固化黏着剂领域中。
【背景技术】
氰基丙烯酸酯类(cyanoacrylates)为持久快速反应黏着剂产品的总称，其以2-氰基丙烯酸(2-cyanoacrylic acid)为基础，此单体结构如下：
其中，R一般为烷基(alkyl)族群，例如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丁基(butyl)或2-辛基(2-octyl)。
此类化合物有时属普遍都知，例如曾公开于黏着剂科技手册(S.Ebnesajjad Ed.,Adhesives Technology Handbook,William Andrew,Norwich,2008)之中。
这些化合物为乙烯单体，其1,1结构受拉电子基团所取代，故烯烃由于缺乏电子的特性，对于亲核基的反应性极佳。其结构极容易产生由介质中或是键结基质中本身的亲核基所引起的聚合反应。
制备氰基丙烯酸酯的业界流程以著名的克纳文缩合反应(Knoevenagelreaction)为基础，其中，包括氰基乙酸酯(cyanoacetate)与甲醛(formaldehyde)进行反应，举例而言，如三聚甲醛(paraformaldehyde)或三恶烷(trioxane)与基本介质中的氰基乙酸酯进行反应。反应条件势必将导致预聚物产生，其必须于高温、高度真空与酸性环境下经过热解聚合反应。纯粹单体通常经过利用微量的酸进行再蒸馏与稳定作用，以避免发生意外的聚合作用。由于解聚合作用所需的条件要求极高，此过程并不适用于含有高热变性取代基的单体。
现有技术已公开几种改善方法，例如美国专利US6245933及其引用资料的公开内容。
但即使已具有改善手段，以克纳文缩合反应为基础的方法仅对于低烷基的氰基丙烯酸酯有效，举例而言，氰基丙烯酸酯成分超过90％的乙基氰基丙烯酸酯(ethylcyanoacrylate)可用于生产快速固化的黏着剂。于此情况下，无法实施废弃物回收系统以取得理想产率。
对于其他氰基丙烯酸酯而言，利用克纳文缩合反应所得的产率颇低。例如，如JP-A-06-192202所公开，2-苯乙基氰基丙烯酸酯(2-phenylethyl cyanoacrylate)的所得反应产率为39％；如EP-A-0127855所公开，乙基乙醇酸氰基丙烯酸酯(ethyl glycolatecyanoacrylate)的所得反应产率为23％；如EP-A-0459617所公开，三甲基硅基甲基氰基丙烯酸酯(trimethylsilylmethyl cyanoacrylate)的所得反应产率为30％；如US4321180所公开，四氢呋喃甲基氰基丙烯酸酯(tetrahydrofurfuryl cyanoacrylate)于未蒸馏前的所得反应产率为64％；如生物材料学报(Muzrahi et al.,Acta Biomater.,2011,7(8),3150-3157)所公开，就烷氧基乙基氰基丙烯酸酯(alkoxyethyl cyanoacrylates)产率的范围而言，若利用己氧基团(hexoxy group)进行反应时，所得产率为14％，若利用甲氧基团(methoxy group)进行反应时，所得产率为45％。
然而，黏着剂的适用性质大幅仰赖可于单一配方中结合不同单体以达成特定效果的能力，就如同在油漆中加入不同丙烯基单体(acrylic monomer)以提升硬度与耐久度的效果。
另外必须留意，用于立即聚合同为二取代基乙烯单体，也即1,1-的亚甲基丙二酸酯的其他种类单体，较难以利用克纳文缩合反应为基础来有效取得。国际专利申请案WO-A-2010/129066公开此加工流程的改善方式。
现有技术中已公开多种克纳文缩合反应的外的加工方法，用以取得氰基丙烯酸酯单体的较佳产率与纯度，也用以增加适用单体的范围。
美国专利US3654340公开一种甲醛的冷凝作用，其利用氰基乙酸酯(cyanoacetate)，搭配一级胺或二级胺的盐或酸与相同酸或更强酸的混合物所进行，此流程可借以取得一预聚物，其需通过热解聚合反应以产出该单体。
国际专利申请案WO-A-94/15907公开一种酯化作用，以氰基丙烯酰基氯化物(cyanoacryloyl chloride)搭配乙醇(alcohol)或二醇(diol)以取得双氰基丙烯酸酯(biscyanoacrylate)，该方法具有数项缺点，例如需利用具腐蚀性与对湿度敏感的试剂以制备该酸性氯化物。并且，该氰基丙烯酸(cyanoacrylic acid)应利用酯的高温分解以取得，可能得以通过克纳文缩合反应取得。
国际专利申请案WO-A-2008/050313公开一种制备缺电子烯烃的方法，其中，须利用适当化学剂量的特定亚胺盐(iminium salt)离子液体，因为亚胺盐为氰基丙烯酸酯的亚甲基官能团的载体。于该流程中，该单体通过亚胺盐与氰基乙酸酯的反应所直接取得，故可不需进行热解聚合反应，但其具有的缺点，为由亚胺盐所衍生的铵盐于蒸馏之后仍会残留，必须进行还原加工再产生胺，以进一步取得对应的亚胺盐。
美国专利US7718821公开一种制备缺电子烯烃如氰基丙烯酸酯的方法，其中，利用适当化学剂量的亚胺盐，因为该盐可提供氰基丙烯酸酯的亚甲基团。该亚胺盐通过乙醛与一级胺的反应所取得，尔后并与一酸类物质进行质子化。当使用未质子化的亚胺盐时，例如使用碘化物埃申墨则盐(Eschenmoser's salt)(N,N-二甲基亚甲基碘化铵，N,N-dimethylmethylideneammonium iodide)进行反应时，其产率较低。于该加工流程中，该单体也可通过质子化亚胺盐与氰基乙酸酯的反应直接取得，故可不需进行热解聚合反应。然而，残留物并不可直接重复利用，且借此取得的铵盐必须经过加工以再产生胺，再通过与三聚甲醛的反应取得对应的亚胺盐。此残留副产品的问题，当亚胺盐的用量超出于氰基乙酸酯用量时会更加严重，正如国际专利申请案WO-A-2013/113037所公开。
因此，仍有需要提供另一种制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，以简单、快速地直接制备该单体的无毒产物，此方法并可适用于广泛种类的单体。
【发明内容】
本发明的目的为提供一种制备1,1-二取代基乙烯单体的方法。
【实施方式】
本发明的目的为提供一种制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，该单体具有结构式(I)：
其中：
A与D由以下官能基团所构成的群组中各自选择，包括CN、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1、SO3R1、COPO(OR1)2、COPOR1 2、以及NO2，其中，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，较佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C1-C20卤化烷基(halogenated alkyl)、C4-C20烷基硅烷(alkyl silane)、C1-C20乙酰氧基硅烷(acetoxy silane)、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphatic heterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromaticheterocyclemoiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、丙烯酸酯官能基(acrylic estermoiety)、环氧丙烷官能基(oxetanemoiety)、环氧基官能基(epoxymoiety)、乙醇酸官能基(glycolate moiety)以及羧酸酯官能基(carboxylic acid estermoiety)；
且其由一反应而成，该反应包含一具有结构式(II)的化合物，该结构式(II)为
其中：
E为(CH2X)m，
M可介于1至20之间，
X为O或S，
当n＝1时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝2时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝3时，F为：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团(alkyl groups)，
并包含具有结构式(III)的一化合物，
并存在有催化含量的一铵盐或亚胺盐，其中，此盐处于均相或受一固相基质所支撑，较佳的处于均相。
本发明发明人研发出制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，可直接制备该单体而不需包含预聚物的热解具合反应步骤。于该方法流程利用简单、便于取得、无毒且结构精确的原料，该方法并可用于制备广泛种类的单体。
该1,1-二取代基乙烯化合物为活性单体，可应用于快速固化黏着剂的技术领域，包括氰基丙烯酸酯与亚甲基丙二酸酯。
与必须经过热解聚合反应的热聚物的合成不同，直接合成该单体的作法较佳，因为不但可省去高耗能工艺，也因为乙烯单体中可能存在对热敏感的官能基团无法承受太高的温度。而且，也代表由这些化合物所衍生而成的黏着剂具有热活性，可符合某些期望。
本发明的方法可用以制备单官能基与多官能基单体，无论其液体或固体，或是否为高纯度。
于本发明内容与申请专利范围中，用语“一”或“单一”都指称为复数单词，除非前后文清楚指出其为单数或复数。
于本文中，若无特别说明，百分比(％)用以表示重量/重量比率。
具有结构式(I)的化合物：
该结构式(I)为
一1,1-二取代基乙烯化合物，其中，官能基团A与D为连接至相同碳原子的拉电子官能基团。官能基团A与D可为彼此相同或相异的，并各自独立自CN,、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1、SO3R1、COPO(OR1)2、COPOR1 2与NO2之中选择，其中，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，较佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C1-C20卤化烷基(halogenated alkyl)、C4-C20烷基硅烷(alkyl silane)、C1-C20乙酰氧基硅烷(acetoxy silane)、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基
(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphaticheterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromatic heterocycle moiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基、丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)、环氧丙烷官能基(oxetane moiety)、环氧基官能基(epoxymoiety)、乙醇酸官能基(glycolate moiety)以及羧酸酯(carboxylicacid estermoiety)，较佳的选自CN,、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1、SO3R1；更佳的选自CN、CO2R1与COR1，又更佳的选自CN与CO2R1。较佳的，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，更佳的，为线性、分支或脂环族
(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或C4-C20烷基、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphaticheterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromatic heterocycle moiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基、丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)、以及羧酸酯(carboxylic acid ester moiety)；又更佳的，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，更佳的，为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或C4-C20烷基、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、或丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)。于较佳实施例中，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，例如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、异丙基(i-propyl)或环丙基(cyclopropyl)。于另一较佳实施例中，R1代表一线性、分支或脂环族C4-C20烷基，例如正丁基(n-butyl)、异丁基(i-butyl)、二级丁基(sec-butyl)、环丁基(cyclobutyl)、正己基(n-hexyl)、环己基(cyclohexyl)、2-辛基(2-octyl)、2-乙基己基(2-ethylhexyl)、十六烷基(hexadecyl)或十八烷基(stearyl)。于另一较佳实施例中，R1代表C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)，例如2-甲氧基乙基(2-methoxyethyl)、2-乙氧基乙基(2-ethoxyethyl)、2-丁氧基乙基(2-butoxyethyl)、2-异丙氧基乙基(2-isopropoxyethyl)、2-甲氧基丙基(2-methoxypropyl)或2-(1-甲氧基)丙基(2-(1-methoxy)propyl)。于另一较佳实施例中，R1代表丙烯酸酯官能基(acrylic estermoiety)。
于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，而R1则代表一线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，而R1则代表一线性、分支或脂环族C4-C20烷基。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，而R1则代表C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，而R1则代表丙烯酸酯官能基。
于具有结构式(I)的化合物中，较佳的可为表I中所列的各项：
表I
于具有结构式(I)的化合物中，具有超过一R1官能基，这些R1官能基可为彼此相同或相异。卤化烷基官能基团可为部分或完全卤化，且其碳链可为线性或分支，例如美国专利US3654340所公开。烷基化硅烷(alkylated silane)官能基团可为甲基三甲硅烷(methyltrimethylsilane)、乙基三甲硅烷(ethyl trimethylsilan)或丙基三甲硅烷(propyltrimethylsilane)，如欧洲专利申请案EP-A-0459617所公开。C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)官能基团可为2-甲氧基乙基(2-methoxyethyl)或2-乙氧基乙基(2-ethoxyethyl)，如生物材料学报(Muzrahi et al.,Acta Biomater.,2011,7(8),3150-3157)所公开；也可为2-丁氧基乙基(2-butoxyethyl)、2-异丙氧基乙基(2-isopropoxyethyl)、2-甲氧基丙基(2-methoxypropyl)或2-(1-甲氧基)丙基(2-(1-methoxy)propyl)，如美国专利US3559652、US4321180与US6977278所公开。较佳的，C2-C20烷氧烷基官能基团可为2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丁氧基乙基、2-异丙氧基乙基、2-甲氧基丙基或2-(1-甲氧基)丙基。烯丙基(allyl)与丙烯基(propenyl)官能基团为烯基(alkenyl)官能基团的范例，而丙炔基(propargyl)官能基团为炔基(alkynyl)官能基团的范例。于环烷基(cycloalkyls)类型中，可列出环丁基(cyclobutyl)、环己基(cyclohexyl)、环庚基(cycloheptyl)或环辛基(cyclooctyl)官能基团，而于环烯基(cycloalkenyls)类型中，则可举出环己烯基(cyclohexenyl)官能基团。于脂族杂环(aliphaticheterocycle)类型中，可列出四氢呋喃甲基氰(tetrahydrofurfuryl)或四氢噻吩(tetrahydrothiophene)官能基团，而于芳族杂环(aromatic heterocycles)类型中，则可举出喃甲基(furyl)或苯硫基(thiophenyl)官能基团。丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)应为一具有结构式(IV)的官能基团：
其中，T为：(CH2)z，其中，z介于2与12之间，较佳的介于2与8之间，更佳的介于2与6之间；一分支C3-C12烷链，较佳的为一C3-C8烷链，更佳的为一C3-C6烷链；伸环己基(cyclohexylene)；选择性经取代伸联苯基(biphenylene)；选择性经取代-C6H4C(Me)2C6H4-；选择性经取代-C6H4CH2C6H4-；或选择性经取代伸苯基(phenylene)，且R4为H、Me、CN或CO2R5，其中，R5为C1-C10烷基官能基团。当R4为H或Me时，其分别对应于一丙烯酸酯(acrylate)或甲基丙烯酸酯官能基(methacrylate moiety)。当R4为CN时，其对应于一氰基丙烯酸酯官能基(cyanoacrylate moiety)。当R4为CO2R5时，其对应于一亚甲基丙二酸酯官能基(methylidene malonate ester moiety)。乙醇酸官能基(glycolate moiety)定义为具有-CH2CO2R6的结构式，其中，R6为一C1-C4烷基官能基团。羧酸酯官能基(carboxylic acidester moiety)定义为具有的-(CH2)kCO2R6结构式，且k介于2至18之间，较佳的介于2至12之间，更佳的介于2至8之间，且R6为一C1-C4烷基官能基团。于一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，R1代表一具有结构式(IV)的丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)，其中，R4代表CN，而T则代表(CH2)z，其中，z介于2至12之间，较佳的介于2至8之间，更佳的介于2至6之间；C3-C12分支烷链，较佳的为C3-C8分支烷链，更佳的为C3-C6分支烷链；伸环己基(cyclohexylene)；选择性经取代伸联苯基(biphenylene)；选择性经取代-C6H4C(Me)2C6H4-；选择性经取代-C6H4CH2C6H4-；或选择性经取代伸苯基(phenylene)。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，R1代表一具有结构式(IV)的丙烯酸酯官能基(acrylic estermoiety)，其中，R4代表H或Me，而T则代表(CH2)z，其中，Z介于2至18之间，较佳的介于2至16之间，更佳的介于2至12之间；C3-C18分支烷链，较佳的为C3-C16分支烷链，更佳的为C3-C12分支烷链；伸环己基(cyclohexylene)；选择性经取代伸联苯基(biphenylene)；选择性经取代-C6H4C(Me)2C6H4-；选择性经取代-C6H4CH2C6H4-；或选择性经取代伸苯基(phenylene)。
具有结构式(II)的化合物：
该结构式(II)为
其中：
E为(CH2X)m，
m介于1至20之间，
X为O或S
当n＝1时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝2时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝3时，F为：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团，
此化合物可提供亚甲基(methylidenegroup)官能基团予具有结构式(III)的化合物。
较佳的，E为(CH2X)m，m介于1至10之间，X为O或S，n＝1，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团。
更佳的，E为(CH2X)m，m介于1至5之间，X为O，n＝1，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，较佳的，R2与R3各自由官能基团H以及线性或分支C1-C4烷基中选择。
更佳的，E为(CH2X)m，m介于1至3之间，X为O，n＝1，F为：
G为：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，较佳的，R2与R3各自由官能基团H以及线性或分支C1-C4烷基中选择。
此类化合物的取得可通过，例如，甲醛(formaldehyde)气体或其他甲醛来源，例如三聚甲醛(paraformaldehyde)或三恶烷(trioxane)，或甲硫醛(thioformaldehyde)来源，例如三噻唍(trithiane)，搭配酸酐(acid anhydride)类物质，例如乙酸酐(aceticanhydride)、硫乙酸酐(thioacetic anhydride)、二硫代羧酸酐(dithiocarboxylicanhydride)、甲磺酸酐(methanesulfonic acidanhydride)、琥珀酸酐(succinicanhydride)、邻苯二甲酸酐(phthalic anhydride)或第三丁氧基羧酸酐(tert-butoxycarboxylic acid anhydride)等进行反应。
当X为O(氧)，且n为1时，化合物可为亚甲基羧酸酯类(methylene carboxylicester)、亚甲基硫代羧酸酯类(methylene thiocarboxylic esters)、亚甲基磺酸酯类(methylene sulfonic esters)或亚甲基磷酸酯类(methylene phosphoric esters)，视上述的官能基团的F与G而定。制备亚甲基羧酸酯类的方法已公开于，例如，美国专利US3927078之中。关于制备亚甲基磺酸酯类的方法，其中，F与G连接至一官能基团R6，R6选自(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所构成的群组，其中，p＝1至6，且R’与R”可为相同或不同的C1-C4烷基官能基团，此方法已公开于美国专利US7829730之中。
当X为O(氧)，且n为2时，化合物可为氧双亚甲基羧酸酯类(oxybismethylenecarboxylicesters)、氧双亚甲基硫代羧酸酯类(oxybismethylenethiocarboxylicesters)、氧双亚甲基磺酸酯类(oxybismethylene sulfonic esters)或氧双亚甲基磷酸酯类(oxybismethylene phosphoric esters)，视上述的官能基团的F与G而定。关于制备聚甲醛聚羧酸类(polyoxymethylene polycarboxylate)的方法已公开于，例如，美国专利US3219630之中。关于制备氧双亚甲基羧酸酯类的方法已公开于，例如，美国专利US3927078与US3931412之中。关于制备氧双亚甲基磺酸酯类的方法已公开于，例如，美国专利US4100200之中。
关于制备三氧甲烯羧酸酯类(trioxymethylene carboxylic esters)(X为O，且n＝3)的方法已公开于，例如，美国专利US3931412之中。关于制备三(酰氧基亚甲基)磷酸酯(tris(acyloxymethylene)phosphoric ester)的方法已公开于国际专利申请案WO-A-96/40695之中。
当X为S(硫)且n为1时，化合物可为亚甲基硫化羧酸酯类(methylenesulfidecarboxylic esters)、亚甲基硫化硫代羧酸酯类(methylenesulfidethiocarboxylicesters)、亚甲基硫化磺酸酯类(methylenesulfidesulfonic esters)或亚甲基硫化磷酸酯类(methylene sulfidephosphoric esters)，视上述的官能基团的F与G而定。
于具有结构式(II)的化合物中，较佳的可为表II中所列的各项：
表II
具有结构式(II)的化合物较佳的为亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)、氧双亚甲基二乙酸酯(Oxybismethylene diacetate)、亚甲基二丙酸酯(Methylenedipropionate)与氧双亚甲基二丙酸酯(Oxybismethylene dipropionate)，更佳的为亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)与氧双亚甲基二乙酸酯(Oxybismethylenediacetate)，更佳的为亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)。
具有结构式(III)的化合物：
该结构式(III)为
其中，A与D，同上所定义，为一活性亚甲基化合物，因为A与D为与相同碳原子连接的拉电子官能基团。官能基团A与D可为彼此相同或相异，且各自独立自CN、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1、SO3R1、COPO(OR1)2、COPOR1 2与NO2所组成的群组中选择，其中，R1可为线性或分支、饱合或不饱合C1-C20烷基，较佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C1-C20卤化烷基(halogenated alkyl)、C4-C20烷基硅烷(alkylsilane)、C1-C20乙酰氧基硅烷(acetoxy silane)、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphaticheterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromatic heterocycle moiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基、丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)、环氧丙烷官能基(oxetane moiety)、环氧基官能基(epoxymoiety)、乙醇酸官能基(glycolate moiety)以及羧酸酯官能基(carboxylic acid estermoiety)；较佳的，A与D自CN、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1与SO3R1中选择；更佳的，A与D自CN、CO2R1与COR1中选择；更佳的，A与D自CN、CO2R1中选择。较佳的，R1代表一线性或分支、饱合或不饱合C1-C20烷基，更佳的，R1代表一线性或分支、饱合或不饱合C1-C3烷基，或一线性或分支、饱合或不饱合C4-C20烷基、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphatic heterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromatic heterocyclemoiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基、丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)以及羧酸酯官能基(carboxylic acid ester moiety)；更佳的，R1可为线性或分支、饱合或不饱合C1-C20烷基，更佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)或丙烯酸酯官能基(acrylicester moiety)。于一较佳实施例中，R1代表一线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，例如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、异丙基(i-propyl)或环丙基(cyclopropyl)。于另一较佳实施例中，R1代表一线性、分支或脂环族C4-C20烷基，例如正丁基(n-butyl)、异丁基(i-butyl)、二级丁基(sec-butyl)、环丁基(cyclobutyl)、正己基(n-hexyl)、环己基(cyclohexyl)、2-辛基(2-octyl)、2-乙基己基(2-ethylhexyl)、十六烷基(hexadecyl)或十八烷基(stearyl)。于另一较佳实施例中，R1代表C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)，例如2-甲氧基乙基(2-methoxyethyl)、2-乙氧基乙基(2-ethoxyethyl)、2-丁氧基乙基(2-butoxyethyl)、2-异丙氧基乙基(2-isopropoxyethyl)、2-甲氧基丙基(2-methoxypropyl)或2-(1-甲氧基)丙基(2-(1-methoxy)propyl)。于另一较佳实施例中，R1代表丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)。
于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，且R1代表线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，且R1代表线性、分支或脂环族(alicyclic)C4-C20烷基。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，且R1代表C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，且R1丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)。丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)应为一具有结构式(IV)的官能基团：
其中，T为：(CH2)z，其中，z介于2与12之间，较佳的介于2与8之间，更佳的介于2与6之间；一分支C3-C12烷链，较佳的为一C3-C8烷链，更佳的为一C3-C6烷链；伸环己基(cyclohexylene)；选择性经取代伸联苯基(biphenylene)；选择性经取代-C6H4C(Me)2C6H4-；选择性经取代-C6H4CH2C6H4-；或选择性经取代伸苯基(phenylene)，且R4为H、Me、CN或CO2R5，其中，R5为C1-C10烷基官能基团。当R4为H或Me时，其分别对应于一丙烯酸酯(acrylate)或甲基丙烯酸酯官能基(methacrylate moiety)。当R4为CN时，其对应于一氰基丙烯酸酯官能基(cyanoacrylate moiety)。当R4为CO2R5时，其对应于一亚甲基丙二酸酯官能基(methylidene malonate ester moiety)。乙醇酸官能基(glycolate moiety)定义为具有-CH2CO2R6的结构式，其中，R6为一C1-C4烷基官能基团。羧酸酯官能基(carboxylic acidester moiety)定义为具有的-(CH2)kCO2R6结构式，且k介于2至18之间，较佳的介于2至12之间，更佳的介于2至8之间，且R6为一C1-C4烷基官能基团。于一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，R1代表一具有结构式(IV)的丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)，其中，R4代表CN，而T则代表(CH2)z，其中，z介于2至12之间，较佳的介于2至8之间，更佳的介于2至6之间；C3-C12分支烷链，较佳的为C3-C8分支烷链，更佳的为C3-C6分支烷链；伸环己基(cyclohexylene)；选择性经取代伸联苯基(biphenylene)；选择性经取代-C6H4C(Me)2C6H4-；选择性经取代-C6H4CH2C6H4-；或选择性经取代伸苯基
(phenylene)。于另一较佳实施例中，A代表CN，D代表COOR1，R1代表一具有结构式(IV)的丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)，其中，R4代表H或Me，而T则代表(CH2)z，其中，Z介于2至18之间，较佳的介于2至16之间，更佳的介于2至12之间；C3-C18分支烷链，较佳的为C3-C16分支烷链，更佳的为C3-C12分支烷链；伸环己基(cyclohexylene)；选择性经取代伸联苯基(biphenylene)；选择性经取代-C6H4C(Me)2C6H4-；选择性经取代-C6H4CH2C6H4-；或选择性经取代伸苯基(phenylene)。
具此结构式的化合物可包括下列：丙二腈(malononitrile)、氰基乙酸酯类(cyanoacetates)、丙二酸酯类(malonates)、烷基乙酰乙酸酯(alkyl acetoacetates)、β-二酮类(β-diketones)与氰基乙酰胺(cyanoacetamides)。
铵盐与亚胺盐：
于本发明的方法中，具有结构式(II)的化合物与具有结构式(III)的化合物之间的反应，于具有催化量的铵盐或亚胺盐的情况下进行，铵盐或亚胺盐处于均相状态，即该盐与反应物处于同相，或该盐受一固相基质所支撑。
于本发明的情况中，铵盐代表反应所形成的产物，举例而言，为一酸与一级胺(例如甲胺(methylamine)、乙胺(ethylamine)、乙二胺(ethylenediamine)、异丙胺(i-propylamine)、苯胺(aniline)与苯甲胺(benzylamine))、二级胺(例如哌□(piperazine)或吗福林(morpholine))或三级胺(例如N,N’-甲氧基甲基哌□(N,N’-dimethoxymethylpiperazine))，当分子包含超过一胺基官能基团的情况下可使用多种盐。较佳的，该胺选自由甲胺(methylamine)、哌□、2-甲基哌□(2-methylpiperazine)、N,N’-甲氧基甲基哌□(N,N’-dimethoxymethylpiperazine)、苯胺(aniline)、苯甲胺(benzylamine)、2,6-二氟苯甲胺(2,6-difluorobenzylamine)、三氟乙胺(trifluoroethylamine)以及上述各项的混合物；较佳的选自哌□、2-甲基哌□与N,N’-甲氧基甲基哌□，更佳的选自哌□或2-甲基哌□。
于本发明情况下，亚胺盐代表亚胺经一级或二级胺与醛或酮于中性或酸性介质下进行反应的产物，以形成亚胺正离子，其中，包含自酸中取得的负离子。较佳的，亚胺盐来自二级胺与醛所进行的反应，更佳的为与甲醛(formaldehyde)所进行反应的产物。更佳的，亚胺盐来自N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)与甲醛所进行反应的产物。
用以制备铵盐与亚胺盐的酸可为任何酸类，这些酸类较理想的选自由乙酸(acetic acid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、硫酸(sulfuric acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、盐酸(hydrochloric acid)、磷酸(phosphoric acid)以及上述各种的混合物所组成的群组；其中，较佳的选自硫酸(sulfuric acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物所组成的群组；其中，更佳的选自甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物所组成的群组。也可使用酸类混合物以及/或胺类混合物。
于较佳实施例中，该铵盐或亚胺盐利用选自哌□(piperazine)、N,N’-甲氧基甲基哌□(N,N'-dimethoxymethylpiperazine)以及1,3,5-三甲基己羟基-1,3,5-三□(1,3,5-trimethylhexahydro-1,3,5-triazine)的胺类以及选自甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)以及十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonicacid，LAS)的酸类所形成的盐类。
制备亚胺盐的制备方法为精通该技艺人士所习知，因为于现有技术中已受充分公开，例如，曾公开于manual Houben Weyl,Vol.11/12第616页，以及Vol E14a/3第203页，也受专利申请案WO-A-2008/050313及WO-A-2013/113037所公开。该类产品也可于市场上购得，例如埃申墨则盐(Eschenmoser's salt)(N,N-二甲基亚甲基碘化铵(N,N-dimethylmethylideneammonium iodide)，N,N-二甲基亚甲基氯化铵(N,N-dimethylmethylideneammonium chloride))可通过Sigma-Aldrich公司购得。该埃申墨则盐(Eschenmoser's salt)的负离子可利用负离子置换的方法交换，例如利用V.P.Kukharet al.,Zhurnal Organicheskoi Khimii,1981,17(1),180-6所公开的方法。
另一种制备该亚胺盐的方法由具有结构式(II)的化合物与一铵盐所进行的反应，通过一级、二级或三级胺以及一酸类或酸类混合物的反应产物。
与该铵盐进行反应的化合物具有结构式(II)，
其中，
E为(CH2X)m，m介于1至20之间，X为O或S，当n＝1时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝2时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝3时，F为：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团，较佳的，E为(CH2X)m，m介于1至10之间，X为O或S，n＝1，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团；更佳的，E为(CH2X)m，m介于1至5之间，X为O，n＝1，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，较佳的，R2与R3各自由官能基团H以及线性或分支C1-C4烷基中选择；更佳的，E为(CH2X)m，m介于1至3之间，X为O，n＝1，F为：
G为：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，较佳的，R2与R3各自由官能基团H以及线性或分支C1-C4烷基中选择。
于此过程中，该反应通常于80℃至120℃的温度下进行，时间长度介于5至12小时之间，具有结构式(II)的化合物以及该铵盐类的较佳比率介于1.1至2间，该铵盐类较佳的选自二级胺类或这些胺类与甲醛的冷凝产物；更佳的取自N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)、吗福林(morpholine)以及N,N,N',N'-四甲基二胺甲烷(N,N,N',N'-tetramethyldiamine methane)的产物。上述任何酸类都适于用以形成胺盐，较佳的选自其中的甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物。具有结构式(II)的化合物较佳的为亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)或氧双亚甲基二乙酸酯(Oxybismethylene diacetate)。
铵盐与亚胺盐可于本发明实施过程中原位形成，或可另行制备并独立加入该反应混合物中，较佳的为原位制备形成。
铵盐或亚胺盐于原位形成时与反应物呈现同相，或可于预先形成的中性铵盐或亚胺盐额外添加酸类。借此，化合物(II)与化合物(III)的反应具有与这些化合物同相的铵盐或亚胺盐。
该酸类可选自乙酸(acetic acid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、硫酸(sulfuric acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)或其他烷磺酸(alkylsulfonic acids类)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonicacid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、盐酸(hydrochloric acid)、磷酸(phosphoricacid)以及上述各种的混合物所组成的群组；其中，较佳的选自硫酸(sulfuric acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物所组成的群组；其中，更佳的选自甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物所组成的群组。
该酸类可为与形成铵盐或亚胺盐的相同或不同的，较佳的，其为相同酸类。相对于中性铵盐或亚胺盐所额外添加的酸类含量通常介于10mol％至300mol％之间，较佳的介于30mol％至100mol％之间，更佳的介于50mol％and 80mol％之间。即，若通过胺与酸类所形成的该中性铵盐相对于具有结构式(III)的反应物的用量为5mol％，则额外的酸添加量则为8mol％，意即较该中性铵盐用量增加60mol％。
铵盐或亚胺盐可受一基质所支撑，借此可较轻易自反应媒介中分离。该铵盐可通过受一基质所支撑的一级、二级或三级胺以及一酸类或酸类混合物进行反应后取得，其后，该亚胺盐通过受基质所支撑的胺盐以及具有结构式(II)的化合物进行反应后的产物。该胺类可受多种基质所支撑，例如硅胶、氧化铝、聚苯乙烯(polystyrene)或沸石(zeolite)。该基质较佳的为硅胶。最后，如此盐类可自Sigma–Aldrich或VWR以商业购得，例如，支撑于聚苯乙烯或硅胶上的苯甲胺(benzylamine)以带有3-(1-哌□)丙基(3-(1-piperazino)propyl)的官能基团。也可通过带有一固相支撑官能基的胺与好的离去基进行反应，例如受聚苯乙烯支持的氯甲基树枝(chloromethyl resin)进行反应后轻易取得。
流程：
本发明的流程包含将具有结构式(II)的化合物与具有结构式(III)的化合物，于存在催化含量的一均相铵盐或亚胺盐的情况下进行反应。
该反应可在大气压力下于70℃至145℃环境中进行，该温度较佳的介于90°C至135℃之间，更佳的介于110℃至130℃之间，且该反应时间通常藉于30分钟至4小时之间，该时间较佳的介于1至3小时之间，更佳的介于1至2小时之间。反应过程可以该技术领域的现有技术进行监测，例如气相色层分析法(gas chromatography)或核磁共振(nuclearmagnetic resonance)。
该反应一般于无溶剂情况下进行，然而，若必要时，可加入无亲核性或弱亲核性溶剂，例如戊烷(pentane)、庚烷(heptane)、环己烯(cyclohexane)、甲苯(toluene)、三氯甲烷(chloroform)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、丁内酯(butyrolactone)、三氟乙醇(trifluoroethanol)与碳酸丙烯酯(propylene carbonate)。
一般而言，使用1当量具有结构式(III)的化合物，以及介于1至2.5当量之间具有结构式(II)的化合物，较佳的该具有结构式(II)的化合物介于1.2至2当量之间，更佳的介于1.5至2当量之间。一般而言，使用0.01至0.10当量之间的胺，较佳的该胺介于0.02至0.08当量之间，更佳的介于0.025至0.06当量之间，以及0.10至0.22当量之间的酸，较佳的该酸介于0.12至0.16当量之间，更佳的介于0.13至0.15当量之间。
于通常程序下，具有结构式(II)的化合物以及具有结构式(III)的化合物置于一反应器内，且加热此混合物的温度介于70℃至145℃之间，较佳的介于110℃至130℃之间。当达到此温度后，加入催化含量的铵盐或亚胺盐，或者，可于该反应器内通过基底物质与对应酸类合成该铵盐。于利用预先形成的铵盐或亚胺盐的情况下，其可如前所述利用一酸类或非亲核性溶剂溶于反应介质中。
具有结构式(II)的化合物可加入该反应的预先形成程序中，并于与具有结构式(III)的化合物发生后续反应前完成分离。
也可于后续与具有结构式(III)的化合物发生反应时，在同一反应器内原位制备，于本发明此实施例中称为联继反应。于两种情况下都已发现，预先形成或于反应时原位形成的化合物(II)，并可通过相同程度的选择性取得具有结构式(I)的化合物，其中，该选择性程度为自化合物(III)的反应中所产生单体的数量。此选择性程度极高，通常高于90％。
于不同实施例中，具有结构式(I)的化合物的制备流程特征在于，该具有结构式(II)的化合物于存在具有结构式(III)的化合物以及存在催化含量的均相铵盐或亚胺盐情况之下，自一甲醛气体或一甲醛来源与羧酸酐(carboxylic acidanhydride)的反应中所取得，其中，关于该具有结构式(II)的化合物
其中，
E为(CH2X)m，m介于1至20之间，较佳的介于1至10之间，更佳的介于1至5之间，更佳的介于1至3之间，X为O，
n＝1，
F为：
且G为：
其中，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中独立选择。
该甲醛来源可为，例如三聚甲醛(paraformaldehyde)或三恶烷(trioxane)。该羧酸酐(arboxylic acid anhydride)可为，例如乙酸酐(acetic anhydride)、丙酸酐(propionic anhydride)、苯甲酸酐(benzoic acid anhydride)或酸酐类混合物。
于本发明环境下，施行该流程的方法称为直接反应。固，举例而言，实施此直接反应的寻常方法包括，将三聚甲醛(paraformaldehyde)、乙酸酐(acetic anhydride)与丁基氰基乙酸酯(butyl cyanoacetate)置于一反应器中，使温度介于120℃至130℃之间，并于同一反应器中以哌□(piperazine)(5mol％)以及p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)(15mol％)，或是加入5mol％由哌□与前述酸类所形成的中性铵盐以预先形成一催化剂，再另外加入5mol％的酸类，促使其于均相发生该反应。于此，其选择性极高，通常至少可达70％。
表III整理出本发明方法的不同实施例，借以制备具有结构式(II)的化合物以及所述的铵盐或亚胺盐，同时也列出各种组合条件的选择性程度：
表III
关于该具有结构式(II)的化合物制备方法，如上所述：
所谓的“预先形成”，是指该具有结构式(II)的化合物于与具有结构式(III)的化合物发生反应前即已制备并分离完成；
所谓的“联继反应”，是指该具有结构式(II)的化合物于同一反应器中制备，该反应器即为与具有结构式(III)的化合物于存在催化含量的铵盐或亚胺盐的情况下发生反应的反应器；以及
所谓的“直接反应”，是指一特定实施例，该具有结构式(II)的化合物于存在具有结构式(III)的化合物以及一催化含量的铵盐或亚胺盐的情况下，由甲醛或一甲醛来源与一羧酸酐所制备而成。
关于该铵盐或亚胺盐的制备方法，如上所述：
所谓的“于相同反应器中”是指，该盐于具有结构式(II)的化合物与具有结构式(III)的化合物发生反应的同一反应器中制备而成；以及
所谓的“预先形成”是指，该铵盐或亚胺盐经预先制备并分离完成。
于一较佳实施例中，于本发明方法流程中将一稳定剂加入反应混合物，该稳定剂选自一自由基稳定剂以及一酸类稳定剂。于自由基稳定剂中可选择，例如对苯二酚(hydroquinone)、邻苯二酚(pyrocatechol)、间苯二酚(resorcinol)或上述等的衍生物，例如对苯二酚单乙醚(hydroquinone monoethyl ether)、酚类，例如二-第三丁基酚(di-t-butylphenol)、2,6-二-第三丁基对甲酚(2,6-di-t-butyl-p-cresol)、2,2'-亚甲基-双-(4-甲基-6-第三丁基酚)(2,2'-methylene-bis-(4-methyl-6-t-butylphenol))以及二羟基二苯甲烷(dihydroxydiphenylmethane)。于酸类稳定剂中可选择，例如路易斯酸算(Lewis acids)、硫酸、盐酸(hydrochloric acid)、磺酸类(sulfonic acids)，例如甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)或十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid，LAS)、磷酸(phosphoric acid)、多磷酸(polyphosphoricacid)、强酸类的硅烷酯(silylated ester)，例如三烷基氯硅烷类(trialkylchlorosilanes)、二烷基二氯硅烷类(dialkyldichlorosilanes)、烷基三氯硅烷类(alkyltrichlorosilanes)、四氯硅烷(tetrachlorosilane)与磺酸类、硫酸与磷酸的衍生物。
本发明中，用以稳定具有结构式(I)的化合物的稳定剂用量，为该发明领域精通技艺人士所习知，并可依照该1,1-二取代基乙烯单体的性质而有所改变。
本发明的方法流程较现有技术所公开的方法具有优点，因其可直接制备该单体，并省去预聚物的热解聚合步骤，本流程利用简单、便于取得、无毒且结构精确的原料，该方法并可用于制备广范种类的单体如：沸点高的液体类、固体类、具有单官能基单体、具有相同基团的多官能基单体、具有不同基团的多官能基单体，或经特别设计的单体，并于标准业界设备中经过最终提纯后取得高产率与高纯度产物。并且，该反应的实施无需通过共沸蒸馏以去除水分或酒精；此催化机构并非最终单体产物所含有亚甲基基团的来源，故并不需要使用相同当量数的催化剂；该反应于一酸性或中性介质中发生，该介质可使形成后的单体稳定；最终产物可直接自反应粗产物(reaction crude)中蒸馏，若其为固体，也可通过沉淀取得；所形成的少量副产品则可轻易回收或去除。
应用试验：
通过本发明方法所取得该1,1-二取代基乙烯单体的反应性，可通过测量以这些纯粹单体所制备而成的黏着剂经夹合以结合于不同基材所需的时间来评估。
于范例段落中，本发明的流程利用三种素材测试该单体的黏着力道来详细说明，包括：经喷砂处理的软钢、松木以及聚碳酸酯(polycarbonate)塑胶材料。
由此方法所取得的单体具有高纯度与低酸度，就三种材质所利用的夹合时间少于或等于一分钟，依照材质决定，而于加入起始剂的完全聚合作用也于少于一分钟的时间内完成。请留意，具有酸度时会延缓与起始剂相互接触的该单体的完全聚合作用。
故，以本发明方法所制备的1,1-二取代基乙烯单体适合用于形成黏着剂成分。
本发明包含下列实施例：
1.制备具有结构式(I)1,1-二取代基乙烯单体的方法，
其中：
A与D为由以下官能基团所构成的群组中各自选择，包括CN、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1、SO3R1、COPO(OR1)2、COPOR1 2、以及NO2，其中，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，较佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C1-C20卤化烷基(halogenated alkyl)、C4-C20烷基硅烷(alkyl silane)、C1-C20乙酰氧基硅烷(acetoxy silane)、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphatic heterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromaticheterocyclemoiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基、丙烯酸酯官能基(acrylicestermoiety)、环氧丙烷官能基(oxetanemoiety)、环氧基官能基(epoxy moiety)、乙醇酸官能基(glycolate moiety)以及羧酸酯官能基(carboxylic acid ester moiety)；
其中，包含具有结构式(II)的一化合物反应
其中:
E为(CH2X)m，
M可介于1至20之间，
X为O或S，
当n＝1时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝2时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝3时，F为：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团，
并包含具有结构式(III)的一化合物，
以及具有催化量的一铵盐或亚胺盐，其中，此盐处于均相或受一固相基质所支撑。
2.如实施例1所述的方法，其特征在于，具有结构式(II)的化合物与具有结构式(III)的化合物之间的反应，于存在有催化含量的一均相铵盐或亚胺盐情况下实施。
3.如实施例1或2所述的方法，其特征在于，其中，A与D为由以下官能基团所构成的群组中各自选择，包括CN、CO2R1与COR1。
4.如实施例3所述的方法，其特征在于，其中，A与D为由以下官能基团所构成的群组中各自选择，包括CN与COR1。
5.如实施例1或4任一项所述的方法，其特征在于，其中，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，较佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)或丙烯酸酯官能基(acrylic ester moiety)。
6.如实施例1或5任一项所述的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物中：
E为(CH2X)m，
m介于1至5之间，
X为O，
n＝1，
F自下列官能基团所组成的群组中选择：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择。
7.如实施例6所述的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物中：
E为(CH2X)m，
m介于1至3之间，
X为O，
n＝1，
F为：
G为：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择。
8.如实施例6或7任一项所述的方法，其特征在于，R2与R3各自由官能基团H、线性与分支C1-C4烷基所组成的群组中选择。
9.如实施例8所述的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物选自由亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)、氧双亚甲基二乙酸酯(Oxybismethylene diacetate)、亚甲基二丙酸酯(Methylene dipropionate)与氧双亚甲基二丙酸酯(Oxybismethylenedipropionate)所组成的群组。
10.如实施例9所述的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物为亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)。
11.如实施例1至10任一项所述的方法，其特征在于，该铵盐为一酸类与一一级、二级或三级胺反应后的产物。
12.如实施例11所述的方法，其特征在于，该胺自由甲胺(methylamine)、哌□(piperazine)、2-甲基哌□(2-methylpiperazine)、N,N’-甲氧基甲基哌□(N,N’-dimethoxymethylpiperazine)、苯胺(aniline)、苯甲胺(benzylamine)、2,6-二氟苯甲胺(2,6-difluorobenzylamine)、三氟乙胺(trifluoroethylamine)以及上述各项的混合物所组成的群组中选择。
13.如实施例12所述的方法，其特征在于，该胺为哌□(piperazine)或2-甲基哌□(2-methylpiperazine)。
14.如实施例1至10任一项所述的方法，其特征在于，该亚胺盐为一一级或二级胺与一醛类(aldehyde)或酮类(ketone)于一中性或酸性介质中反应而得的亚胺，其中，包含自酸中取得的一负离子。
15.如实施例14所述的方法，其特征在于，该亚胺盐为N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)与甲醛进行反应所得的产物。
16.如实施例11至15任一项所述的方法，其特征在于，该酸类选自由乙酸(aceticacid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、硫酸(sulfuric acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、盐酸(hydrochloric acid)、磷酸(phosphoric acid)以及上述各种的混合物所组成的群组。
17.如实施例16所述的方法，其特征在于，该酸类选自由甲磺酸(methanesulfonicacid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物所组成的群组。
18.如实施例11或14所述的方法，其特征在于，该胺盐或亚胺盐由选自由哌□(piperazine)、N,N’-甲氧基甲基哌□(N,N'-dimethoxymethylpiperazine)以及1,3,5-三甲基己羟基-1,3,5-三□(1,3,5-trimethylhexahydro-1,3,5-triazine)所构成群组的一胺类，以及选自由甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonicacid)以及十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid，LAS)的一酸类，所形成的盐类
19.如实施例1所述的方法，其特征在于，该亚胺盐由一具有结构式(II)的化合物，以及由一一级、二级或三级胺与一酸类或一酸类混合物所反应形成的一铵盐，进行反应所制备而得。
20.如实施例19所述的方法，其特征在于，该胺选自由N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)、吗福林(morpholine)以及N,N,N',N'-四甲基二胺甲烷(N,N,N',N'-tetramethyldiamine methane)所构成的群组，且该酸类选自由甲磺酸(methanesulfonicacid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)以及十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)以及上述各种的混合物所构成的群组。
21.如实施例20所述的方法，其特征在于，该二级胺为N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)，且该酸类为p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)以及十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)的混合物。
22.如实施例1至21任一项所述的方法，其特征在于，该胺盐或亚胺盐为原位制备而成。
23.如实施例1至21任一项所述的方法，其特征在于，利用一预先形成的铵盐或亚胺盐，并对于该中性铵盐或亚胺盐额外添加酸类。
24.如实施例1至23任一项所述的方法，其特征在于，具有结构式(II)的化合物于与具有结构式(III)的化合物发生后续反应前即分离完成。
25.如实施例1至23任一项所述的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物于与具有结构式(III)的化合物发生后续反应的同一反应器内原位制备而成。
26.如实施例1至23任一项所述的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物于存在具有结构式(III)的化合物以及一催化含量的均相铵盐或亚胺盐的情况下，通过一甲醛气体(formaldehyde gas)或一甲醛来源以及一羧酸酐(carboxylic acid anhydride)所进行反应而取得，其中，关于该具有结构式(II)的化合物
E为(CH2X)m，m1至20之间，较佳的介于1至10之间，更佳的介于1至5之间，更佳的介于1至3之间，
X为O，
n＝1，
F为：
且G为：
其中，R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基(alkyl)、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基(cycloalkyl)、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择。
接下来提供数项范例，其用以说明本发明，而非限制本发明。
范例：
制备范例1：制备亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)
于一1L容量的双层套管反应器中置入561克(505摩尔)的乙酸酐(aceticanhydride)，并加入158克(5摩尔)纯度为95％的三聚甲醛(paraformaldehyde)，取其悬浮液于室温中持续搅拌至成为一均相混合物，再加入2.45克(0.025摩尔)的浓硫酸(concentrated sulfuric acid)，同时将反应器中的油脂加热至160℃。当温度达到138℃时，该三聚甲醛会溶于该混合物中并呈现透明。当温度达到160℃时，取一样本并以气相色层分析法(gas chromatography)进行分析。每小时进行取样一次，于反应经过三小时后，观察到发生98％的转化，并使该反应物质冷却。反应器的内容物经转移至另一反应器中并经过蒸馏，取得671克的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)清澈馏出物，其中，含有低于1％的乙酸酐、约1％的氧双亚甲基二乙酸酯(Oxybismethylene diacetate)以及13.6％的乙酸(acetic acid)。此粗产物进一步通过分馏以产出纯度近于100％的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)。
制备范例2：通过负离子置换法制备N,N-二甲基亚甲基亚胺p-甲苯磺酸盐(N,N-dimethylmethylene iminium p-toluenesulfonate salt)
将9.4克(0.1.摩尔)的N,N-二甲基亚甲基亚胺(N,N-二甲基亚甲基亚胺)(Sigma-Aldrich)与18.6克(0.10摩尔)经熔解的甲基p-甲苯磺酸(methyl p-toluenesulfonate)所形成的混合物置于配有计泡器的一100mL圆底烧瓶中搅拌加热至100℃，该烧瓶浸于温度高于100℃的油浴中。该反应起始速度极快，并伴随着甲基氯气的产生，其会产生泡沫。反应时间为5分钟，自所有物质熔化后开始计算。
该产物保持于100至110℃的温度达30分钟，此期间过后，将其置于一密封塑胶瓶中，使其固化为极坚硬的物质。该反应产率为定量，所取得产物的熔点约为110℃。
其他盐类也可实质上依照类似步骤制备，例如：
－N,N-二甲基亚甲基亚胺苯磺酸酯(N,N-dimethylmethylene iminiumbenzenesulfonate)，其熔点约为100℃。
－N,N-二甲基亚甲基亚胺p-甲苯/苯磺酸酯(N,N-dimethylmethylene iminiump-toluene/benzenesulfonate)，其熔点约为70℃。
－N,N-二甲基亚甲基亚胺甲磺酸酯(N,N-dimethylmethylene iminiummethanesulfonate)，其熔点约为160℃。
此公开的方法为将V.P.Kukhar et al.,Zhurnal Organicheskoi Khimii,1981,17(1),180-6中所记载的方法最佳化而来。
制备范例3：通过具有结构式(II)的化合物与一铵盐进行反应以制备该亚胺盐
a)第一步，依照下述流程自N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)制备具有负离子混合物的铵盐。
将238克(0.8摩尔)的十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid，LAS)迅速加入一装有306克(1.2摩尔)浓度65％p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)(Stepanatep-TSA-LS,Stepan Europe)水性溶液的1L圆底烧瓶中，LAS溶解时会伴随轻微放热现象，并形成一清澈、低黏性溶液。自加入LAS起，5分钟后加入浓度40％的二甲胺(236克，2.09摩尔)溶液，加入后反应粗产物的内部温度达到80℃。
将仍高温的溶液转移至一旋转蒸发仪的一2L烧瓶中以移除水分，该蒸发器于稍后装配一聚四氟乙烯毛细管。起初，于120℃环境下施以400-300mbar的无气流真空，之后将真空度减至100mbar。中性的液体二甲基铵盐(dimethylammonium salt)最后于30mbar具有气流的真空以上述特定温度进行干燥两小时。所得为定量产率，经卡尔费瑟分析法(Karl-Fisher analysis)测定的产物水分含量为0.085％。
b)第二步，将根据步骤a)所述方法制备的该胺盐与亚甲基二乙酸酯(Methylenediacetate)进行反应，依照制备范例1取得其产物。
将步骤a)中所取得含有0.08摩尔的胺氮的213克二甲基铵盐，以及47.8克(0.16摩尔)的未纯化LAS(Aldrich)加入一1L烧瓶中。
于不停搅拌下，将222克(1.6摩尔)的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)加入混合物中，并加热至内部温度达到100℃。于此温度下，在第5小时、第7.5小时、第10小时与地12.5小时分别对该反应稳合物进行取样，并利用核磁共振对样品进行分析。样品于旋转蒸发仪中浓缩，以移除反应中所产生以及来自亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)中可能未产生反应的乙酸。该分析显示，在5小时的反应中产生了约90％的转化率，而该转化率即约等于产率。
制备范例4：制备1,4-二铵基环己烷二p-甲苯磺酸(1,4-diammoniocyclohexanedi-p-toluenesulfonate)
将一p-甲苯磺酸单水合物(p-toluenesulfonic acid monohydrate)(22.04克，0.116摩尔)加入20mL乙醇中所形成的溶液，加入将哌□(piperazine)(5克，0.058摩尔)加入25mL乙醇中所形成的溶液。该反应混合物于室温中搅拌30分钟，将形成的固体过滤并以乙醇(3x20mL)清洗，之后并以旋转蒸发仪干燥后，定量产出该铵盐。
比较范例：利用克纳文缩合反应(Knoevenagel reaction)制备2-辛基氰基丙烯酸酯(2-octyl cyanoacrylate)
于以42克的三聚甲醛(paraformaldehyde)(1.4摩尔)与100L的庚烷(heptane)形成的混合物中，加入0.54克催化含量的哌啶(piperidine)(6毫摩尔)，将所成的混合物于70℃加热并保持温度10分钟。以另一漏斗以滴入方式将250.8克的2-辛基氰基乙酸酯(2-octyl cyanoacetate)(1.2摩尔)于30分钟内加入。该混合物保持回流直至不再收集到更多水分为止。此反应最终可取得2-辛基氰基丙烯酸酯(2-octyl cyanoacrylate)的预聚物。
其后，将磷酸加入该反应混合物中，并以蒸馏方式去除溶剂。接着，以p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)将所取得的残留物缓慢中和，再经过真空蒸馏以产生热解聚合作用。对含有馏出物的烧瓶加入适当稳定剂混合物以使之稳定，此为现有技术。蒸馏于1mbar与150℃环境下进行，至该产物开始蒸馏提纯，之后将温度提高至200℃，至该单体完全蒸馏完成为止。对于2-辛基氰基丙烯酸酯之后续纯化于1-3mbar以及120℃环境下以真空蒸馏，分离后的纯化单体产出率为40％。
范例1：制备丁基氰基丙烯酸酯(butyl cyanoacrylate)(具有结构式(I)的化合物，其中，A为CN，且D为-CO2-n-Bu)
将1.40摩尔的丁基氰基乙酸酯(butyl cyanoacetate)以及2.1摩尔经制备范例1所取得的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)加入一1L的反应器。之后，将该混合物加热至120and130℃，接着加入5mol％的哌□(piperazine)以及15mol％的p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)。该反应每隔30分钟以气相色层分析法(gas chromatography)或核磁共振(nuclear magnetic resonance)进行监测。1小时后，结束该反应，并取得具有94％选择性的n-丁基氰基丙烯酸酯(n-butyl cyanoacrylate)，该选择性代表所制得的单体与用于反应的氰基乙酸酯的数量比例。其后，利用真空与将稳定剂加入残留物以将该单体蒸馏的方法将乙酸去除。
范例2-6，应用于制备丁基氰基丙烯酸酯(具有结构式(I)的化合物，其中，A为CN，且D为-CO2-n-Bu)的因子设计
选择n-丁基氰基丙烯酸酯(n-butyl cyanoacrylate)作为单体范例，以研究表IV中所列出的因子对其依照本发明方法所合成时造成的影响。
表IV
于一近似于范例1的步骤流程后，完成制备范例4，其中，该催化剂根据制备范例4所预先合成。故，将5mol％的1,4-二铵基环己烷二p-甲苯磺酸(1,4-diammoniocyclohexanedi-p-toluenesulfonate)与额外5mol％的p-甲苯磺酸水合物(p-toluenesulfonic acidmonohydrate)于120and 130℃之间环境下加入一丁基氰基乙酸酯(butyl cyanoacetate)(1.40摩尔)以及亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)(2.1摩尔)形成的溶液中，以达到如范例1所描述的相同酸度。
于范例2及范例5中，亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)依据如制备范例1所描述的近似方法流程制备而来，其反应时间为2小时。而后，分别于针对两者范例，将丁基氰基乙酸酯(1.40摩尔)加入相同反应粗产物中，并陆续加入5mol％的哌□与10mol％的p-甲苯磺酸水合物，以形成范例2，或加入5mol％于制备范例4中所述的胺盐，以形成范例5。在加入丁基氰基乙酸酯之后，该反应即需于120℃环境下持续搅拌1小时。
于范例3及范例6中，该流程通过直接反应来实施。于这些范例中，三聚甲醛(paraformaldehyde)(2.1摩尔)、乙酸酐(acetic anhydride)(2.1摩尔)以及丁基氰基丙烯酸酯(butyl cyanoacrylate)(1.4摩尔)共同于120至130℃的温度下，加入预先于同一反应器中以5mol％的哌□与15mol％的p-甲苯磺酸制备而成的催化剂，进行反应2小时，以形成范例3，或加入预先制备的催化剂以及额外添加5mol％的p-甲苯磺酸水合物，同样进行反应2小时，以形成范例6。
这些因子制备亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)的三层级以及制备铵盐或亚胺盐的二层级之间的相互结合，通过因子设计的方式来呈现，如表V所示，其中，也包含相关的选择性。
表V
由此可见，制得n-丁基氰基丙烯酸酯(n-butyl cyanoacrylate)的选择性与该催化剂的制备方法并不相关，但具有结构式(II)的化合物制得方式会造成一定的影响，因为直接反应的选择性颇高，而通过预先制备或联继反应的选择性则达到极高。
范例7：制备十八基氰基丙烯酸酯(octadecyl cyanoacrylates)(具有结构式(I)的化合物，其中，A为CN，且D为–CO2C18H37)
将84.3克的十八基氰基乙酸酯(octadecyl cyanoacetate)置于一具有温度计的250L三颈烧瓶中，并加入1.07克的-1,3,5-三□(1,3,5-trimethylhexahydro-1,3,5-triazine)、84.3毫克的2,6-二-第三-丁基-4甲基酚(2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol，BHT)以及由69.4克的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)与13.4克的十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)形成的混合物，后者缓慢加入以使该固体氰基乙酸酯(cyanoacetate)湿润。将该混合物温合地搅拌加热以取得一液体物质，接着将反应物质保持其内部温度于125℃并持续不断快速搅拌，直至核磁共振光谱中的氰基乙酸酯信号消失为止，时间为1.5至2小时之间。
当反应完成后，将粗产物以50克的冰醋酸(glacial acetic acid)稀释，并于缓慢搅拌时使之冷却至室温。产物于温度约达35℃时开始结晶，需于室温搅拌整夜。之后将固体滤出，并额外添加35克的乙酸至烧瓶内，再于过滤器上以70克的乙酸于室温清洗三次。
将湿产物(127克)于80℃溶于含有84毫克BHT的123克冰醋酸中。将无法溶解的聚合粗产物移除，并于室温下重复该结晶过程。
将依此取得的结晶至于旋转蒸发仪中以50℃低速干燥，并施以20至7mbar的真空度以去除乙酸，借以防止该产物于泵中流失。在处于7mbar达1小时后，取得61克的2-十八基氰基丙烯酸酯(2-octadecyl cyanoacrylate)，对应的产率为70％，选择性为90％。
范例8：制备1,6-己基双氰基丙烯酸酯(1,6-hexyl biscyanoacrylate)(具有结构式(I)的化合物，其中，A为CN，且D为-CO2(CH2)6O2C(CN)＝CH2，与一氰基丙烯酸酯(cyanoacrylic ester＝late)连接的亚烷官能基)
将以59.4克的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)、0.75克的2-甲基哌□(2-methylpiperazine)以及12.0克的十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)所形成的混合物加热至110℃。接着加入189克的2,2-亚甲基双(6-第三-丁基-4甲酚)(2,2-methylenebis(6-tert-butyl-4-methylphenol))，再将37.8克的1,6-己烷二醇双氰基乙酸酯(1,6-hexanediol biscyanoacetate)分为30等份于30分钟内缓慢加入。该反应于此温度下实施2小时，直至核磁共振光谱上的氰基乙酸酯信号消失为止。
该反应物质并于一旋转蒸发仪中浓缩以移除该溶剂(以10mbar于80℃进行30分钟)，再以45克的甲苯(toluene)稀释，所成的溶液中不含固体。为使产物沉淀，将45克的庚烷(heptane)以滴入方式于30分钟期间加入仍高温的甲苯溶液中，所形成的二相混合物经快速搅拌冷却至室温。于混合物温度达室温约20分钟后，即开始出现结晶，并再持续搅拌90分钟直至结晶上方的液体呈现均相为止，之后将该混合物置于冷藏库中隔夜。
将固体产物滤出，以30克的冷却甲苯-庚烷(1:1)混合物清洗两次，该混合物中含有30ppm的三氟化硼二丁基乙醚错合物(boron trifluoride dibutyl etherate)(BF3·Bu2O)，再以真空干燥2小时以取得26.9克的1,6-己基双氰基丙烯酸酯(1,6-hexylbiscyanoacrylate)，其应为无色，产率为71％，选择性为90％。
范例9-35：制备具有结构式(I)的氰基丙烯酸酯类(cyanoacrylates)
实际于本发明范例1所述的方法流程后，可制备表VI所列出的1,1-二取代基乙烯单体(1,1-disubstituted ethylenemonomers)，本表表示各产物的反应时间、胺或亚胺的摩尔％、酸类的摩尔％以及选择性。
表VI
其中：
LAS：十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)
p-TSA：p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)
MSA：甲磺酸(methanesulfonic acid)
于范例19中所利用的基质硅为具有3-(1-哌□)丙基(3-(1-piperazino)propyl)官能基团的硅胶，其具有0.8毫摩尔/克的承载量(Sigma Aldrich)以及十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)。该反应也可于本发明所述范例1的流程后实施。
由此可见，本发明所提供制备1,1-二取代基乙烯单体的方法流程，可取得相当高的选择性。
范例36：本发明的方法与克纳文缩合反应(Knoevenagel reaction)的比较
依照克纳文缩合反应(Knoevenagel reaction)的流程制备多种氰基丙烯酸酯类(cyanoacrylates)，并将其所得产率与利用本发明方法所得的产率相互比较。
表VII列出各种方法流程所得的产率：
表VII
(a)通过复制文献中所公开的条件以取得的实验性分离产率
(b)公开于微胶囊期刊(Holl et al.,J.Microencapsulation,2002,19(6),699)
(c)公开于微胶囊期刊(Holl et al.,J.Microencapsulation,2002,19(6),699.)
(d)公开于专利JP-A-06-192202
(e)公开于生物材料学报(Muzrahi et al.,Acta Biomater.,2011,7(8),
3150-3157)
(f)公开于专利US4321180
(g)公开于专利EP-A-0127855
由此可见以本发明方法所得的产率显著优于以克纳文缩合反应(Knoevenagelreaction)所得的产率，而于特定案例中，以本方法可制得良好产率的单体，但却无法通过克纳文缩合反应(Knoevenagel reaction)而制得。
范例37：本发明方法所制得单体的黏着性质研究
以本发明的方法流程所制得1,1-二取代基乙烯单体的反应性，利用范例30及31的烷氧烷基丙烯酸酯类(alkoxyalkyl cyanoacrylates)进行试验。为此目的，需测定以这些纯化单体所制得的黏着剂用以接合不同基材所需的夹合时间。
于此利用三种材质：经喷砂处理的软钢、松木以及聚碳酸酯(polycarbonate)塑胶材料。
为进行此试验，这些基材的表面以异丙醇(isopropanol)清洁过，并以尽可能极小滴的滴落方式将该纯化单体施于该基材，之后取另一相同基材贴合于第一基材，并将两者夹合，贴合面积为250mm2。于一时间后移除夹具，再自其中一基材悬挂3公斤的重量，另一基材则保持于垂直位置。
其夹合时间以秒计算，即为两基材施以单体组合后的时间点，至该样本可承受3公斤重量长达30秒不分离的时间点为止。
并同时通过观察样本对一起始剂发生反应而开始固化所需的时间，间接测量各单体中因制备过程而具有的酸度含量。
为此目的，制备一起始剂，其为一N-氧基二乙烯苯并噻唑-2-亚磺酰胺(N-oxydiethylenebenzothiazole-2-sulfenamide)置于非亲核性溶剂中所成的溶液。将一定量的该溶液加入单体并充分混合。之后，以一直径为2mm的窄木棍置入该混合物中，并以手操纵其进行上下物理移动，直至该混合物不再流动，且该木棍固陷于该聚合黏着剂中为止。聚合作用完成的时间可指出该单体的酸度含量，因为起始剂可与介质中出现的任何酸类中合，整体聚合完毕的时间越长，代表该单体中的酸度含量越高。
表VIII表示出各种材质试验结果，也同时表示出对两种目标单体酸度含量的间接估量。
表VIII
较短的夹合时间，其小于或等于1分钟，因其基材而不同，以及较低的酸度含量，使聚合完成的时间短于1分钟，此说明的依本发明方法制备单体的纯度，故这些单体适合用于作为黏着剂成分。
范例38：制备乙基氰基丙烯酸酯(ethyl cyanoacrylate)(具有结构式(I)的化合物，其中，A为CN，且D为-CO2-Et)
将通过制备范例1所取得1.77摩尔的乙基氰基乙酸酯(ethyl cyanoacetate)与2.65摩尔的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)所形成的混合物，于一1L反应器中加热至温度介于120至130℃之间。的后加入2.5mole％的哌□(piperazine)与13mole％的甲烷磺酸单水合物(methane sulfonic acid monohydrate)。该反应每30分钟通过气相色层分析法(gas chromatography)或核磁共振(nuclear magnetic resonance)监测。两小时后，该反应即视为结束，借此取得选择性98％的乙基氰基乙酸酯(ethyl cyanoacetate)，其中，该选择性代表所制得的单体相对用以反应的氰基丙烯酸酯(cyanoacetate)的比例。其后，通过真空去除乙酸并将稳定剂加入残留物中以蒸馏该单体。乙基氰基乙酸酯(ethylcyanoacetate)的产率为82％。
范例39：制备12-甲基丙烯酰基氧基十二基氰基丙烯酸酯(12-methacryloyloxydodecyl cyanoacrylate)(具有结构式(I)的化合物，其中，A为CN，且D为-CO2R1，其中，R1为(CH2)12O2C(Me)＝CH2，具有结构式(VI)的丙烯酸酯官能基(acrylic estermoiety)，其中，z＝12且R4＝Me)
由依英国专利申请案GB-A-2311519实施例所公开的方法制得25.3克的甲基丙烯酰基氧基十二基氰基乙酸酯(12-methacryloyloxydodecyl cyanoacetate)混合物，以气相色层分析法测得的纯度约为90％、19.8克通过制备范例1所制得的亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)、0.375克的2-甲基哌□(2-methylpiperazine)、0.128克的2,6-二-第三-丁基-4甲基酚(BHT)以及5.08克的十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonicacid)(不含硫酸)所形成的混合物，经加热至120℃并于此温度持续搅拌45分钟后，核磁共振所显示的氰基乙酸酯(cyanoacetate)信号几乎消失。
该反应物质随后以旋转蒸发仪浓缩以去除溶剂(以8mbar于80℃浓缩30分钟)，取得一褐色油脂，其中不含任何固体物质。该油脂经两次萃取出各分量为32克的异辛烷(isooctane)，这些萃取物于室温静置以分离出黄色的膏状催化剂。所得产物于-20℃温度冷却以沉淀，其固体滤出后以低温冷冻的异辛烷(isooctane)冲洗。最后，取得16.8克呈现淡黄色的蜡质固体，其产率为64％，选择性约为90％。该纯化单体可通过自低极性溶剂如六甲基二硅氧烷(hexamethyldisiloxane)或辛烷(octane)再结晶而取得，以1H-RMN光谱清楚显示4个(乙烯基质子)与2个可聚合官能基相互连结：氰基丙烯酸酯(cyanoacrylate)与甲基丙烯酸酯(methacrylate)。

Claims (15)

1.制备1,1-二取代基乙烯单体(1,1-disubstituted ethylene monomers)的方法，其具有的结构式(I)为
其中：
A与D由以下官能基团所构成的群组中各自选择，包括CN、CO2R1、COR1、CONR1 2、SO2R1、SO3R1、COPO(OR1)2、COPOR1 2、以及NO2，其中，R1代表一线性或分支、饱和或不饱和的C1-C20烷基，较佳的为线性、分支或脂环族(alicyclic)C1-C3烷基，或线性、分支或脂环族C4-C20烷基、C1-C20卤化烷基(halogenated alkyl)、C4-C20烷基硅烷(alkyl silane)、C1-C20乙酰氧基硅烷(acetoxy silane)、C2-C20烷氧烷基(alkoxyalkyl)、C2-C20烯基(alkenyl)、C2-C20炔基(alkynyl)、C2-C10亚烷基(alkylene)、C3-C20环烷基(cycloalkyl)、烷基环烷基(alkylcycloalkyl)、C3-C20环烯基(cycloalkenyl)、烷基环烯基(alkylcycloalkenyl)、芳香基(aryl)、经取代芳香基(substituted aryl)、烷芳基(alkylaryl)、经取代烷芳基(substituted alkylaryl)、脂族杂环官能基(aliphatic heterocyclic moiety)、与脂族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、芳族杂环官能基(aromaticheterocyclemoiety)、与芳族杂环连接的烷基官能基(alkyl moiety)、丙烯酸酯官能基(acrylic estermoiety)、环氧丙烷官能基(oxetanemoiety)、环氧基官能基(epoxymoiety)、乙醇酸官能基(glycolate moiety)以及羧酸酯官能基(carboxylic acid estermoiety)；
其特征在于：由一反应而成，该反应包含一具有结构式(II)的化合物，该结构式(II)为
其中：
E为(CH2X)m，
M可介于1至20之间，
X为O或S，
当n＝1时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝2时，F自下列官能基团所组成的群组中选择：
当n＝3时，F为：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基(alkyl)、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基(cycloalkyl)、选择性经取代芳香基(optionally substituted aryl)以及杂环(heterocyclic)官能基所组成的群组中选择，或者
当n＝1时，F可通过一R6官能基团与G连接，而R6官能基团自由(CH2)p、(CHR’)p与(CR’R”)p所组成的群组中选择，其中，p可介于1至6之间，较佳的介于1至4之间，更佳的为1，且R’与R”可为相同或相异的C1-C4烷基官能基团(alkyl groups)，
并包含具有结构式(III)的另一化合物，该结构式(III)为
以及具有催化含量的一铵盐(ammonium salt)或亚胺盐(iminium salt)，其中，该盐类处于均相或受一固相基质所支撑。
2.如权利要求1所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物与该具有结构式(III)的化合物所进行的反应，于存在一催化含量的一均相铵盐或亚胺盐的情况下进行。
3.如权利要求1或2所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，A与D由以下官能基团所构成的群组中各自选择，包括CN、CO2R1、COR1。
4.如权利要求1至3任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物中：
E为(CH2X)m，
m介于1至5之间，
X为O，n＝1，
F自下列官能基团所组成的群组中选择：
G自下列官能基团所组成的群组中选择：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择。
5.如权利要求4所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物中：
E为(CH2X)m，
m介于1至3之间，
X为O，
n＝1，
F为：
G为：
G与F各自独立选择，且R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择。
6.如权利要求5所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物选自由亚甲基二乙酸酯(Methylene diacetate)、氧双亚甲基二乙酸酯(Oxybismethylene diacetate)、亚甲基二丙酸酯(Methylene dipropionate)与氧双亚甲基二丙酸酯(Oxybismethylene dipropionate)所构成的群组中选择。
7.如权利要求1至6任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该铵盐(ammonium salt)为一酸类与一一级、二级或三级胺的反应产物。
8.如权利要求7所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该胺类选自由甲胺(methylamine)、哌□(piperazine)、2-甲基哌□(2-methylpiperazine)、N,N’-甲氧基甲基哌□(N,N’-dimethoxymethylpiperazine)、苯胺(aniline)、苯甲胺(benzylamine)、2,6-二氟苯甲胺(2,6-difluorobenzylamine)、三氟乙胺(trifluoroethylamine)以及上述各项的混合物所组成的群组。
9.如权利要求1至6任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该亚胺盐(iminium salt)为一一级或二级胺与一醛类(aldehyde)或酮类(ketone)于一中性或酸性介质中反应而得的亚胺，其包含自一酸类中取得的一负离子。
10.如权利要求9所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该亚胺盐(iminium salt)为N,N-二甲胺(N,N-dimethylamine)与甲醛(formaldehyde)所进行反应的产物。
11.如权利要求7至10任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该酸类选自由乙酸(acetic acid)、三氟乙酸(trifluoroacetic acid)、硫酸(sulfuricacid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、p-甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)、十二烷基苯磺酸(dodecylbenzenesulfonic acid)、樟脑磺酸(camphorsulfonic acid)、盐酸(hydrochloric acid)、磷酸(phosphoric acid)以及上述各种的混合物所构成的群组。
12.如权利要求1所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该亚胺盐(iminium salt)由一具有结构式(II)的化合物与由一一级、二级或三级胺以及一酸类或一酸类混合物进行反应所得的一铵盐(ammonium salt)进行反应而制得。
13.如权利要求1至12任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该铵盐(ammonium salt)或亚胺盐(iminium salt)以原位(in situ)制得。
14.如权利要求1至12任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，其利用一预先形成的胺盐(ammonium salt)或亚胺盐(iminium salt)，并额外添加一酸类于该中性胺盐(ammonium salt)或亚胺盐(iminium salt)中。
15.如权利要求1至14任一项所述的制备1,1-二取代基乙烯单体的方法，其特征在于，该具有结构式(II)的化合物于存在具有结构式(III)的化合物以及一催化含量的均相铵盐(ammonium salt)或亚胺盐(iminium salt)的情况下，自一甲醛气体(formaldehyde gas)或一甲醛(formaldehyde)来源与一羧酸酐(carboxylic acid anhydride)的反应中所取得，其中，关于该具有结构式(II)的化合物，该结构式(II)为
E为(CH2X)m，m1至20之间，较佳的介于1至10之间，更佳的介于1至5之间，更佳的介于1至3之间，
X为O，
n＝1，
F为：
且G为：
其中，R2与R3各自由官能基团H、线性或分支C1-C4烷基(alkyl)、线性或分支C1-C4卤化烷基(halogenated alkyl)、羧基取代的C1-C4烷基、C3-C10环烷基(cycloalkyl)、选择性经取代芳香基以及杂环官能基所组成的群组中选择。
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