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CN1064350C - 芳基和杂芳基烷氧基萘衍生物 - Google Patents

芳基和杂芳基烷氧基萘衍生物 Download PDF

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Abstract

公开了式(Ⅰ)的化合物，其中R1，R2，R4，R23，R24，R25和R26如说明书中所定义。这些化合物是有用的精神治疗药物且是有效的5-羟色胺(5-HT1)激动剂和拮抗剂。

Description

芳基和杂芳基烷氧基萘衍生物
发明背景
本发明涉及芳基和杂芳基烷氧基萘衍生物，涉及其制备方法和中间体，涉及含有它们的药物组合物以及它们的医药用途。本发明的化合物是5-羟色胺1(5-HT1)受体的选择性激动剂和拮抗剂。它们可用于治疗或预防5-HT1激动剂或拮抗剂所指征的偏头痛，抑郁和其他疾病。
欧洲专利公报434，561(1991年6月26日公布)涉及7-烷基，烷氧基和羟基取代的1-(4-取代的-1-哌嗪基)萘。这些化合物被称为可用于治疗偏头痛，抑郁，焦虑，精神分裂症，紧张和疼痛的5-HT1激动剂和拮抗剂。
欧洲专利公报343，050(1989年11月23日公布)涉及7-取代的，卤化的且甲氧基取代的1-(4-取代的-1-哌嗪基)萘，它们可用作5-HT1A配体治疗剂。
Glennon等在他们的文章“5-HT1D5-羟色胺受体”，ClinicalDrug Res．Dev．， 22，25-36(1991)中提到可用作5-HT1配体的7-甲氧基-1-(1-哌嗪基)萘。
Glennon的文章“5-羟色胺受体：临床意义(SerotoninReceptors：Clinical Implications)”，Neuroscience and BehavoralReviews， 14，35-47(1990)涉及与5-羟色胺受体有关的药理效应，包括无食欲，温度调节，心血管／低血压效应，睡眠，精神病，焦虑，抑郁，恶心，呕吐，早老性痴呆，帕金森氏病和杭延顿氏舞蹈病。
对5-HT1受体具有高亲合力的配体公认为对治疗由5-羟色胺失调引起的人类疾病具有治疗价值。
发明概述
本发明涉及下式化合物及其药物上可接受的盐：
Figure 95193806000930
其中式Ⅲ和Ⅴ中的虚线是任意性可有可无的双键，且当虚线为双键时R5不存在；
a是0，1或2；
e是0，1或2；
m是0-6的整数；
n是1-3的整数；
p是1-6的整数；
t是0-3的整数；
R2是在萘环的任一碳原子上能形成另一根键的取代基且R2的每次出现均独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，-CN，-NO2，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的-(C1-C6)硫代烷基，-OH，-NR20R21，-CONR20R21和-CO2R20；
R3为氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C10)烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-(C5-C7)环烷基，-(CH2)n-R27，-CO2R20或任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述-(CH2)m-芳基基团的所述芳基部分可任意性可有可无地用1-3个独立地选自对R2所列取代基中任一个的取代基取代；而且其中所述-(CH2)m-(C5-C7)环烷基基团的所述(C5-C7)环烷基部分可任意性可有可无地用1-3个独立地选自对R2所列取代基中任一个的取代基取代；
R4是
R5是氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，-OH或任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述(C1-C6)烷基还可任意性可有可无地含有1-3根双键或叁键；
R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地选自氢，溴，氯，氟，芳基，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C5)烷氧基，任意性可有可无地用1-7个氟原子(优选1-3个氟原子)取代的(C1-C5)烷硫基，甲酰基，-(C=O)R20，-CN，-OR20，-NR20R21，-NR20SO2R22，-NR20CO2R22，-N=C-N(CH3)2，-S(O)eR20，-SO2NR20R21，-NO2，芳基，(C1-C6)烷基芳基，-(C=O)OR20，-(C=O)NR20R21，(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基和(C1-C6)炔基；
R6和R7，R7和R8，R8和R9，R9和R10，R11和R12，R12和R13，R13和R14，R15和R16，R16和R17以及R17和R18可任意性地合在一起形成5-7元烷基环，6元芳环，5-7元具有一个N，O或S杂原子的杂烷基环，或5-6元具有1或2个N，O或S杂原子的杂芳环；
R19为氢或(C1-C3)烷基；
R20和R21的每次出现均独立地为氢，(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基，或者R20和R21连于同一氮原子时其任一次出现都可与和其相连的氮原子一起形成(C4-C7)烷基环；
R22为(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基；
A，B，D，E和F各自独立地为C，N，或(C=O)；
G，I，J和K各自独立地为C，N，O，S或(C=O)，条件是每环至多有一个O，(C=O)或S；
L和Z各自独立地为C或N，其中R18在Z为N时不存在；
M为C，N或(C=O)，其中R19在M为C=O时不存在；
R23和R24独立地选自氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子，优选1-3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且当p大于1时，R23和R24各自独立地选自任何其他的R23或R24；
R25和R26独立地选自氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子，优选1-3个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且当t大于1时，R25和R26各自独立地选自任何其他的R25或R26；
R27为-OR20，-C(=O)NR20R21，-C(=O)OR20，-CN，-NR20C(=O)R21，-O(C=O)R20；
虚线表示双键任意性可有可无地存在；和
上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分独立地选自苯基，萘基，取代的萘基和取代的苯基，其中所述取代的萘基和取代的苯基可用1-3个独立地选自任意性可有可无地用1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基，卤素，羟基，氰基，羧酰氨基，硝基和任意性可有可无地用1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基的基团取代。
本发明还涉及式Ⅰ化合物的药物上可接受的酸加成盐。用来制备本发明的上述碱化合物的药物上可接受的盐的酸是那些形成无毒的酸加成盐的酸，即含药理上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐和pamoate〔即1，1’-亚甲基二(2-羟基-3-萘甲酸盐〕。
本发明还涉及式Ⅰ的碱加成盐。可用作制备那些本身为酸性的式Ⅰ化合物的药物上可接受的碱盐的试剂的化学碱是那些与此类化合物形成无毒碱盐的碱。此类无毒碱盐包括，但不限于，来自此类药物上可接受的阳离子如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)的盐，铵盐或水溶性胺加成盐如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)，以及低级链烷醇铵和其他药物上可接受的有机胺的碱盐的那些。
描述为R4的以上环体系包括，但不限于，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，1，3，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，5-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，1，2，4-三嗪基，1，2，3-三嗪基，1，3，5-三嗪基，1，2，5-噻二嗪基，1，2，5-噁噻嗪基(Oxathiazinyl)，1，2，6-噁噻嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并异噁唑基，苯并嘧唑基，硫茚基，异硫茚基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并吡喃基，异吲哚基，吲哚基，吲唑基，异喹啉基，喹啉基，2，3-二氮杂萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，1，2-二氮杂萘基和苯并噁嗪基。
优选取代基R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18中仅有两个可任意性地合在一起形成5-7元烷基环，6元芳基环，具有一个N，O或S杂原子的5-7元杂烷基环，或具有1或2个N，O或S杂原子的5-6元杂芳基环；
本发明的化合物包括式Ⅰ的所有立体异构体和所有光学异构体(例如R和S对映体)以及它们的外消旋和非对映体混合物。当R1为式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ所示基团时，
Figure 95193806001332
优选在R1出现的环中用星号表示的手性碳原子处的R对映体(例如Ⅲa’，Ⅳa’和Ⅴa’)。
除非另有指明，本文所涉及的烷基和链烯基以及本文所涉及的其他基团(如烷氧基)的烷基部分可以是直链或支链的，且它们也可以是环状的(例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基)，或可以是直链的或支链的且含有环状部分。除非另有指明，卤素包括氟，氯，溴和碘。
优选的式Ⅰ化合物包括下列：
1-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-〔7-(5-叔丁基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪盐酸盐二水合物；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二盐酸盐半水合物；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；
1-{7-〔5-(3-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-{7-〔5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物；
2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；和
4-{7-〔5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-1-甲基哌啶。
式Ⅰ的其他化合物包括下列：
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉；
1-甲基-4-〔7-(哌啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔7-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-〔7-〔2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基〕萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(3-吡啶-3-基丙氧基)萘-1-基〕哌嗪；
6-氯-5-〔2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基〕-1，3-二氢吲哚-2-酮；
1-〔7-(6-氟-4H-苯并〔1，3-dioxin-8-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-〔7-(5，6-二氯吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
7-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基甲基〕喹啉；
1-〔7-(2-甲氧基-5-吡啶-2-基苄氧基)萘-1-基〕哌嗪；和
1-甲基-4-〔7-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)萘-1-基〕哌嗪二盐酸盐；
1-甲基-4-{7-〔5-(3-三氟甲基苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪二盐酸盐；
1-{7-〔5-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-{7-〔5-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐二水合物；
1-｛7-〔5-(2，4-二氯苄基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-｛7-〔3-(4-氯苄基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物；
5-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二盐酸盐水合物；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-5-三氟甲基苯并噻唑二盐酸盐二水合物；
1-{7-〔3-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-｛7-〔3-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐；
1-｛7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
1-(7-｛1-〔5-(4-氯苯基)-〔1，3，4〕噁二唑-2-基〕乙氧基｝萘-1-基}-4-甲基哌嗪盐酸盐二水合物；
1-{7-〔3-(2-氟苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐；
5-溴-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二盐酸盐；
6-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二盐酸盐；
6-甲氧基-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噻唑二盐酸盐；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-5-三氟甲基嘧啶；
5-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；
1-〔7-(5-氯吡啶-2-基氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕烟腈；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉；
3-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-6-苯基哒嗪；
1-甲基-4-〔7-(4-苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-{7-(5-(4-氯苯基)噻吩-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪；
1-〔7-(2-甲氧基-6-苯基吡啶-4-基甲氧基)-萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-{7-〔2-(2，6-二甲基吡啶-4-基)乙氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(6-苯基吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(2-吡啶-2-基乙氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-{7-〔3-(6-甲基吡啶-2-基)丙氧基)萘-1-基}哌嗪；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-4-苯基嘧啶；
5-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕嘧啶；
4，6-二甲基-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕嘧啶；
4-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-2-苯基嘧啶；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧甲基〕-6-苯基吡嗪；
2，4-二甲基-6-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕嘧啶；
2-甲基-4-{2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基}嘧啶；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-6-苯基吡嗪；
2，3-二甲基-5-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕吡嗪；
5-(4-氯苯基)-3-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基甲基〕哒嗪；
4-(4-氯苯基)-3-乙基-6-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧甲基〕哒嗪；
5-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-3-苯基哒嗪；
1-〔7-(2，5-二氯噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
3-甲基-5-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕哒嗪；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑；
5-甲氧基-2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑；
2-{1-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基}苯并噁唑；
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-6-三氟甲基苯并噻唑；
6-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-3H-苯并噁唑-2-酮；
7-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并〔d〕异噻唑；
6-氟-7-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并〔d〕异噁唑；
1-〔7-(5-叔丁基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-{7-〔5-(2’-甲基联苯-4-基)噻吩-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-对甲苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-甲基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔7-(3，5-二氯噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
N-{2-〔8-(1-甲基哌啶-2-基)萘-2-基氧甲基〕-5-苯基噻吩-3-基｝乙酰胺；
1-｛7-〔4-(4-氯苯基)噻吩-2-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-甲基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-甲基-4-〔7-(1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(1，4，5-三甲基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔7-(5-异丙基-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(1-甲基-5-苯基-1H-吡咯-2-基甲氧基)萘1-基〕哌啶；
1-{7-〔5-(4-氯苯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪；
1-{7-〔4-(2-甲氧苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基异噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；
4-{7-〔3-(2，4-二氯苯基)异噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-1-甲基哌啶；
1-甲基-4-〔7-(4-甲基-3-苯基异噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-{7-〔4-(3-三氟甲基苯基)噻吩-2-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪；
1-〔7-(3-异丙基异噁唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-{7-〔3-(3-甲氧苯基)异噻唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(3-苯乙基异噻唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基异噻唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
4-{7-〔5-(4-氯苯基)异噻唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-异丙基哌啶；
1-异丙基-4-{7-〔5-(3-三氟甲基苯基)异噁唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝哌嗪；
1-甲基-4-{7-〔1-(5-苯基异噁唑-3-基)乙氧基〕-萘-1-基}哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(3-甲基-2-苯基-3H-咪唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(1-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-乙基-4-〔7-(1-苯基-1H-咪唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-甲基-4-苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-{7-〔2-(4-氯苯基)噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔4-甲基-7-(2-苯基噁唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
4-{7-〔2-(3-氯苯基)噁唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶；
1-〔7-(2-叔丁基噁唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(2-苯基噻唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-异丁基-4-〔7-(4-甲基-2-苯基噻唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
4-{7-〔2-(4-甲氧苯基)噻唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝哌嗪-1-羧酸乙酯；
1-{7-〔5-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-〔7-(5-苄基噻唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-对甲苯基噁唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔7-(4-叔丁基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基噁唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔7-(5-异丙基噁唑-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
4-{7-〔5-(2-甲氧苯基)噁唑-2-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-〔4-氯-7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-｛7-〔3-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-环丙基哌嗪；
1-异丙基-4-{7-〔3-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝哌嗪；
1-苄基-4-｛7-〔3-(4-三氟甲基苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝哌嗪；
4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪-1-羧酸乙酯；
1-甲基-4-｛7-〔3-(2’-甲基联苯-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝哌嗪；
1-〔7-(5-氯-3，4-二甲基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
4-〔7-(3-环己基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕-1-甲基哌啶；
1-甲基-4-{7-〔1-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基)乙氧基〕萘-1-基｝哌嗪；
1-甲基-4-｛7-〔2-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基)乙氧基〕萘-1-基}哌嗪；
1-乙基-4-{7-〔3-(4-氟苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌啶；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-{7-〔1-(3-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-5-基)乙氧基〕萘-1-基}哌嗪；
1-甲基-4-{7-〔3-(4-三氟甲氧基苯基)-〔1，2，4〕噻二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}哌啶；
1-甲基-4-〔7-(4-苯基噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噻二唑-5-基甲氧基〕-2-甲基萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-{7-〔5-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-〔7-(5-环戊基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
2-{4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噻二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪-1-基｝乙醇；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-{7-〔5-(4’-甲氧基联苯-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪；
1-〔7-(5-异丙基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-乙基-4-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-甲基-4-〔7-(5-苯基噻吩-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-〔7-(5-氯苯并〔b〕噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(3-甲基苯并〔b〕噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(4，5，6，7-四氢苯并〔b〕噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(1-苯基-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(5-甲基-1-苯基-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
4-{7-〔1-(4-氯苯基)-1H-〔1，2，3〕三唑-4-基甲氧基〕萘-1-基｝-1-甲基哌啶；
1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
4-{7-〔5-(4-氯苯基)噻吩-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌嗪；
1-〔7-(4，5-二甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(4-甲基-5-苯基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；
1-〔7-(5-苄基-4-甲基-4H-〔1，2，4〕三唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪；
1-甲基-4-〔7-(2-苯基-2H-四唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
4-{7-〔2-(4-氯苯基)-2H-四唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-1-乙基哌啶；
1-甲基-4-〔7-(6-甲基-4-苯基吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪；
4-(4-氯苯基)-2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基甲基〕哌啶；和
1-〔7-(4-叔丁基吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪。
本发明的其他实施方案包括其中p为1，t为0，而R2，R23，R24各为氢的式Ⅰ化合物。
本发明的其他实施方案包括其中R4为吡啶，三唑，咪唑并〔4，5-b〕吡啶，咪唑-2-酮〔4，5-b〕吡啶和苯并咪唑的式Ⅰ化合物。
本发明的其他实施方案包括其中R4为选自1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，5-噁二唑基和1，3，5-噻二唑基的5元杂环的式Ⅰ化合物。
Figure 95193806002433
式中Q为-(CR25R26)t或C=O，R1，R2，R25，R26和t如上所定义。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的药物组合物：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛(Cluster headache)，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合征和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该组合物包含有效治疗或预防此类疾病量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的药物组合物，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导来促进：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该组合物包含有效治疗或预防此类疾病量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的方法：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该方法包括向需要此种治疗或预防的哺乳动物给予有效治疗或预防此种疾病量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的方法，这些疾病的治疗或预防可由增强的含血清素的神经传导来促进：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该方法包括向需要此种治疗或预防的哺乳动物施予有效治疗或预防此类疾病量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的药物组合物：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该组合物包含能有效对抗或激动5-羟色胺受体量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的药物组合物，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导来促进：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该组合物包含可有效对抗或激动5-羟色胺受体量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐和一种药物上可接受的载体。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的方法：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该方法包括向需要此种治疗或预防的哺乳动物施予能有效对抗或激动5-羟色胺受体量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防选自下列的疾病的方法，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导来促进：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该方法包括向需要此种治疗或预防的哺乳动物施予能有效对抗或激动5-羟色胺受体量的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
本发明涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防疾病的药物组合物，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导来促进，该组合物包含
a)一种药物上可接受的载体；
b)一种式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐；和
c)一种5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，或其药物上可接受的盐；
其中各活性成分(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)的量应使该组合能有效治疗或预防这种疾病。
本发明还涉及一种用于在哺乳动物，优选人类中治疗或预防疾病的方法，这些疾病由增强的含血清素的神经传导来促进，该方法包括向需要此种治疗或预防的所述哺乳动物施予：
a)一种上面定义的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐；和
b)一种5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，或其药物上可接受的盐；
其中各活性成分(即式Ⅰ化合物和5-HT再摄取抑制剂)的量应使该组合能有效治疗或预防该疾病。
本文所使用的“增强的含血清素的神经传导”指增加或改进神经细胞过程，从而在受激时由前联合细胞释放5-羟色胺且使突触跨接(cross)剌激或抑制后联合细胞。
本文所用的“化学品依赖性”意指对药品具有异常的嗜欲或渴求，或成瘾。此类药品通常由各种给药方法，包括经口，非肠道，经鼻或通过吸入，施给感染的个体。可用本发明方法治疗的化学品依赖性的实例是对酒精，尼古丁，可卡因，海洛因，苯巴比妥和苯并二氮杂草(例如Vallium(商标))的依赖性。本文所使用的“治疗化学品依赖性”指降低或减缓此种依赖性。
本文所用的舍曲林，(1S-顺式)-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺具有C17H17NCl2化学式和如下结构式：
Figure 95193806002934
其合成描述于美国专利4，536，518中，该专利转让给Pfizer Inc．．舍曲林盐酸盐是有用的抗抑郁药和厌食药，且也可用于治疗抑郁，化学品依赖性，焦虑强迫观念与行为疾病，恐怖症，恐慌症，外伤后紧张综合症和早泄。
本发明的详细说明
式Ⅰ化合物可按如下反应方案和讨论制备。除非另有所指，在下面的反应方案和讨论中的a，e，m，n，p，t，R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，A，B，D，E，F，G，I，J，K，L，Z，M和O以及结构式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ’，ⅩⅤ，ⅩⅥ和ⅩⅦ如上所定义。
Figure 95193806003040
Figure 95193806003041
Figure 9519380600311
Figure 95193806003243
反应方案4
Figure 95193806003446
根据反应方案1，通式Ⅰ的化合物可由如下通式的化合物对式Ⅵ中间体的烷基化制备：
R4-(CR23R24)p-Y式中Y为离去基团如氯，溴，碘，-OSO2Ph，-OSO2PhCH3，-OSO2CH3，-OSO2CF3(三氟甲烷磺酰氧基)或OH。
烷基化反应可在碱如三乙胺，碳酸钠或钾，碳酸氢钠或钾，氢化钠或钾，或4-二甲氨基吡啶存在下进行。该反应的合适溶剂可选自非质子溶剂如乙醚，四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷，氯仿(CHCl3)，二氯甲烷(CH2Cl2)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，苯，甲苯或二甲苯。该反应可在约0℃至约所用溶剂的沸点(例如对DMF为约100℃)的温度和约1至约3大气压的气压力下进行。
该反应优选在N，N-二甲基甲酰胺中，以氢化钠为碱，在约25-100℃温度和一大气压力下进行。
另外，式Ⅰ化合物可通过Mitsunobu化学方法由式Ⅵ化合物合成。根据该方法，式Ⅵ化合物与醇类，例如2-吡嗪甲醇或4-吡唑甲醇，在三苯膦和偶氮二羧酸二烷基酯，优选偶氮二羧酸二乙酯存在下反应。Mitsunobu反应在本技术领域中是已知的，例如公开于Synthesis，1981，1。
根据反应方案2的方法，式Ⅵ化合物可由式Ⅷ化合物制备。式Ⅵ化合物然后可按反应方案1的程序转化为式Ⅰ化合物。
式Ⅷ化合物通过与三氟甲磺酸(triflic acid)的活化形式，例如三氟甲磺酸酐，酰氯或N-苯基三氟甲磺酰亚胺，优选三氟甲磺酸酐，反应而转化为式Ⅶ的三氟甲磺酸酯(CF3SO3)，其中L为CF3SO3-。通常该反应在碱如三乙胺或二异丙基乙胺，优选三乙胺存在下进行。该反应可在惰性溶剂如THF或CH2Cl2中在约-78℃至约25℃温度，优选低于约0℃下进行。该方法在本技术领域中是已知的，例如在J．Amer．Chem．Soc．，1987，109，5478中有说明。
式Ⅶ化合物然后可通过与一氧化碳在钯催化剂存在下在醇溶剂如甲醇中反应转化成式Ⅶ化合物，其中L为式-CO2R的酯，式中R为(C1-C6)烷基或苄基。催化剂可选自常用于所谓的Heck反应的那些(例如乙酸钯，氯化钯，氯化二(乙腈)钯)。该反应可无溶剂进行或在醇溶剂如甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇或苄醇中进行。该反应适当的是在20℃-100℃，优选60℃-100℃下进行。该类反应的详细情况在文献(OrganicReactions 1982，27，345)中有说明。
式其L为-CO2R的式Ⅶ酯然后可用催化剂还原形成其中t为1和R25及R26为氢的式Ⅵ的羟甲基化合物。将酯基还原成羟甲基对本技术领域的熟练人员来说是众知的。优选该酯使用甲硼烷-四氢呋喃配合物在惰性溶剂如THF中还原。
式中t为1的式Ⅵ醇可用本领域熟练技术人员众知的方法转化为其他式Ⅵ醇。具体而言，式中t为1的式Ⅵ醇可通过如下方法转化为式中t为2的式Ⅵ化合物：使该醇与活化基团如三乙胺(TEA)中的甲磺酰氯在惰性溶剂如CH2Cl2中反应而产生一个其中醇已被CH3SO3-置换的活化离去基团，然后用亲核试剂如氰化钠或钾在溶剂如二甲亚砜中处理活化的该氰基然后可在酸性条件下水解，产生羧酸。该酸又可通过本领域熟练技术人员熟知的方法转化为酯。例如，该酸可与式ROH的醇(其中R如上所定义)在酸催化剂存在下反应，产生酯。该酯可按类似于该酯还原成式中t为1的式Ⅵ化合物的方式还原成式中t为2的式Ⅵ化合物。
根据反应方案3的方法，式Ⅷ化合物(式中R1为哌嗪)通过式Ⅸ的α-四氢萘酮与式Ⅹ的合适哌嗪反应形成式Ⅺ的烯胺，然后氧化成式Ⅷ化合物而制备。
式Ⅺ的烯胺通常通过式Ⅸ的化合物与式Ⅹ的化合物在酸催化剂如对甲苯磺酸或TiCl4存在下反应而制备。若需要，反应副产物水可通过使用干燥试剂如分子筛或硫酸钙，或通过用回流溶剂以Dean Stark阱共沸除去而在形成时有效地从反应中除去。该反应一般在反应惰性溶剂如苯，甲苯，THF或CH2Cl2中在约-78℃至约150℃温度下进行。当TiCl4用作酸催化剂时，反应温度优选为约-78℃至约25℃。当使用共沸水分离法时，反应温度优选为具体反应溶剂的沸腾温度。
通常，式Ⅸ的α-四氢萘酮在文献中已知或可由本领域熟练人员容易地制备。典型的制备是对7-羟基-α-四氢萘酮所作的说明，(Tetrahedron Lett．，1981，22，603)其他式Ⅸ的α-四氢萘酮使用本文中和在标准合成著作如Organic Synthesis，Wiley，New York中所述的烷基化，酰化和有机金属反应容易地制备。式Ⅹ的哌嗪可市购或可使本领域的已知方法制备。
式Ⅺ的烯胺可由氧化方法转化为式Ⅷ的化合物。该反应可使用许多本领域已知方法进行。在可接受的方法中，氧化剂为贵金属催化剂如载于活性炭上的钯或铂，如果需要还有四氯苯醌，以及硫。优选氧化剂为载于活性炭上的钯。该反应可在反应惰性溶剂如甲苯，二甲苯，THF，CH2Cl2，优选甲苯或二甲苯中进行，然而溶剂并不总是必要，尤其对于用单质硫进行的氧化。优选溶剂为甲苯。氧化反应通常在约0℃至约250℃温度下进行。优选的氧化温度取决于使用的具体氧化剂，对贵金属催化氧化来说为约60℃至约150℃，对硫氧化来说为约150℃至约250℃，对四氯苯醌氧化来说为约0℃至约100℃。
其中R1为式Ⅲ，Ⅳ或Ⅴ基团(即四氢吡啶，哌啶或氮杂环烷基甲基)的式Ⅷ化合物可由8-溴-β-四氢萘酮按美国专利号4，897，405中程序或由反应方案4中所述方法制备。
根据反应方案4，式ⅩⅨ的8-溴-β-四氢萘酮首先使用氧化试剂如上面反应方案3中式Ⅺ的烯胺的氧化所述的单质硫氧化(脱氢化)，形成式ⅩⅧ的7-羟基-1-溴萘。然后用合适的保护基团来保护羟基形成式ⅩⅣ化合物。合适保护基的形成和选择为本技术领域熟练人员所知(例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，New York，1991)。优选羟基保护基为叔丁基二甲基甲硅烷基。
在羟基被保护后，式ⅩⅣ的溴代萘用下式的乙烯基锡烷处理：
Figure 95193806003848
该处理在催化剂如四(三苯膦)钯((Ph3P)4Pd)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(Pd2(dba)3)，无配体催化剂(Tet．Letters，34，4243(1991))存在下，单独或与所加入的膦或胂配体一起(JACS，113，9585(1991))在Stille反应中进行，形成其中R1为Ⅲb，Ⅳb或Ⅴb的式ⅩⅢ化合物
Figure 95193806003849
进行该反应的条件和程序对本技术领域的技术人员来说是已知的，例如在Angew．Chem．Int．Ed．Engl．，25，508(1986)中。该反应的变化，其中使用三氟甲磺酸酯，在本技术领域也是已知的，例如在J．Amer．Chem．Soc．，109，5478(1987)中。该方法的另一变化，其中在CO气体和钯催化剂存在下使用烷基卤或芳基卤，也是已知的，例如在J．Amer．Chem．Soc．，110，1557(1988)。
然后可除去式ⅩⅢ中的羟基保护基，形成式Ⅷ化合物。除去保护基的合适试剂和条件的选择为本技术领域熟练者所知(例如，Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley，NewYork，1991)。
其中R1为饱和杂环(即哌啶)的式Ⅰ化合物可使用本技术领域中已知的标准方法，通常以炭载钯作催化剂，对ⅩⅢ化合物进行催化氢化而制备。其中R1为在发明概述中所述的式Ⅲa，Ⅳa或Ⅴa的对映体纯净基团的式Ⅰ化合物可通过式ⅩⅢ化合物的立体有择还原来制备。立体有择还原通过用联萘基钌催化剂如〔(R)-2，21-二(二苯基膦基)-1，11-联萘基〕钌二乙酸盐按Takaya等在Organic Synthesis，72，D．L．Coffen编辑，74-85(1993)中的方法处理式ⅩⅢ化合物而进行。
另外，反应方案4的式ⅩⅣ1-溴-7-羟基保护的萘化合物可用烷基锂试剂如丁基锂，仲丁基锂或叔丁基锂，优选丁基锂在惰性溶剂中按如下所示进行处理。
Figure 95193806003951
合适的溶剂包括例如乙醚或THF，优选THF。反应温度为约-110℃至约0℃。由此形成的中间体锂阴离子然后可与合适的亲电试剂进一步反应，亲电试剂的选择取决于R1和R2位置上的取代基。用来制备式ⅩⅢ的羟基保护的化合物的合适亲电试剂包括例如羰基衍生物或烷基化试剂如1-BOC-4-哌啶酮，1-BOC-脯氨醛(prolinal)或1-FMOC-2-氯甲基吡咯烷。BOC为本技术领域熟练技术人员所了解，指丁氧羰基。FMOC为本领域熟练人员所了解，指三氟甲氧羰基。
溴取代基官能化后，可使用本技术领域熟练人员众知的程序除去羟基保护基，形成其中R1为四氢吡啶，哌啶或氮杂环烷基甲基的式Ⅷ化合物。
游离羟基然后可如反应方案2中所述衍生形成式Ⅵ化合物。
式Ⅷ的化合物也可根据反应方案5的方法由式ⅩⅪ被保护的或未保护的羟基化合物与下式化合物的缩合而制备：LG为Sn2离去基团如氯，溴，碘，-OSO2Ph，-OSO2PhCH3，-OSO2CH3，-OSO2CF3，形成式ⅩⅩ的羟基保护化合物。该反应在惰性溶剂中在碱存在下进行。优选离去基团为碘，且由氯代衍生物在反应混合物中使用化学计量的钠或钾碘化物就地制备。合适的溶剂包括(C1-C4)醇，二甲亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙腈和丙酮。乙腈是优选的溶剂。合适的碱包括NaOH，KOH，三乙胺，碳酸钠或钾，碳酸铯和碳酸氢钠或钾。优选的碱是碳酸氢钠。该反应一般在约50℃至约154℃，优选约70-90℃温度下进行。
式ⅩⅩ的羟基保护的化合物可按本领域熟练人员众知的方法解保护，形成式Ⅷ化合物(例如Greene和Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis，第二版，Wiley，New York，1991)。式Ⅷ化合物可按反应方案1和2的方法转化为式Ⅰ化合物。
其中R2不为氢的式Ⅰ化合物可按本领域熟练人员众知的方法由其中R2为溴的其他式Ⅰ化合物制备。其中R2为溴的式Ⅰ化合物可由类似于制备11所述方法制备。
除非另有所指，以上各反应的压力均不重要。通常，各反应在约1至约3大气压下进行，优选在环境压力(约1大气压)下进行。
本身为碱性的式Ⅰ化合物可与许多无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管此类盐必须对给药动物是药物上可接受的，但通常希望首先以药物上不可接受的盐从反应混合物中分离出式Ⅰ化合物，然后将后者用碱性试剂处理简单地转化成游离碱化合物，随后将游离碱转化成药物上可接受的酸加成盐。本发明碱化合物的酸加成盐可通过用基本等当量的选定的无机或有机酸在含水溶剂介质中或在合适的有机溶剂如甲醇或乙醇中处理该碱化合物而容易地制备。小心蒸发溶剂后得到期望的固体盐。
用来制备本发明碱化合物的药物上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即含药理上可接受的阴离子的盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硝酸盐，硫酸盐或硫酸氢盐，磷酸盐或酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐，酒石酸盐或酒石酸氢盐，琥珀酸盐，马来酸盐，富马酸盐，葡糖酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，甲磺酸盐和pamoate〔即1，1’-亚甲基二(2-羟基-3-萘甲酸盐)〕。
本质上也为酸性的式Ⅰ化合物，例如R2含有羧酸盐的那些化合物，能形成带各种药理上可接受的阳离子的碱盐。此类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钠盐和钾盐。这些盐均由常规技术制备。用作制备本发明药物上可接受的碱盐的试剂的化学碱是与本文所述式Ⅰ的酸性化合物形成无毒碱盐的那些。这些无毒碱盐包括衍生自诸如钠，钾，钙和镁等的药理上可接受的阳离子的那些。这些盐可通过用含期望的药理上可接受的阳离子的水溶液处理相应的酸性化合物，然后将所得溶液蒸发至干，优选在减压下，而容易地制备。另外，它们也可通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液和期望的碱金属醇盐混在一起，然后以与前面相同的方式将所得溶液蒸干而得到。在每一情况下，优选使用化学计量的试剂，以确保反应完全和产物产率最大。
式Ⅰ化合物和其药物上可接受的盐(下文也称作“活性化合物”)是有用的精神治疗药且是有效的5-羟色胺(5-HT1)激动剂和拮抗剂，且可用于治疗高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症(例如广场恐怖症，社交恐怖症和单纯恐怖症)，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，早泄，饮食疾病(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)，肥胖，化学品依赖性(例如酒精瘾，可卡因瘾，海洛因瘾，苯巴比妥瘾，尼古丁瘾和苯并二氮杂草瘾)，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森氏综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛。这些化合物也可用作血管舒张药。
本发明化合物对各种5-羟色胺-1受体的亲合力如文献所述使用标准放射配体结合试验评价。5-HT1A亲合力可使用Hoyer等人的方法测量(Brain Res．，1986，376，85)。5-HT1c亲合力可使用Pazos等人的方法测量(Eur．J．Pharmacol．，1985，106，539)。5-HT1D亲合力可使用Heuring和Peroutka的方法测量(J．Neurosci．，1987，7，894)。
本发明化合物在5-HT1D结合位点的体外活性可根据如下方法测量。可将牛尾组织在20倍体积的pH为7．7的含50mMTRIS·盐酸盐(三〔羟甲基〕氨基甲烷盐酸盐)的缓冲液中均化并悬浮。然后可在45000G下离心分离匀浆10分钟。然后抛弃上层清液并将所得小丸再悬浮于大约20倍体积的pH为7．7的50mMTRIS·盐酸盐(HCl)缓冲液中。然后将该悬浮液在37℃下预培养15分钟，之后该悬浮液再次在45000G下离心分离10分钟并抛弃上层清液。所产生的小丸(约1g)可再悬浮于150ml最终pH为7．7且含0．01％抗坏血酸，10μM帕吉林和4mMCaCl2的15mMTRIS·盐酸盐(HCl)缓冲液中。该悬浮液使用前在冰上保持至少30分钟。
然后可按如下方法培养抑制剂，对照物或赋形剂。往50μl20％二甲亚砜(DMSO)／80％蒸馏水溶液中加入200μl在pH为7．7且含0．01％抗坏血酸以及10μM帕吉林和4μM CaCl2加上100mM8-羟基DPAT(二丙氨基四氢萘)和100nM美舒麦角的50mMTRIS·盐酸盐缓冲液中的氚化的5-羟基色胺(2nM)。往该混合物中加入750μl牛尾组织并将所产生的悬浮液旋转以确保均匀悬浮。该悬浮液然后可在25℃下于振摇水浴中培养30分钟。培养完成后，悬浮液可使用玻璃纤维过滤器(例如Whatman GF／B-过滤器TM)过滤。然后用4mlpH为7．7的50mMTRIS·盐酸盐缓冲液洗涤小丸三次。将小丸置于含5ml闪烁液(aquasol2TM)的闪烁管中并放置一夜。对各剂量的化合物计算百分抑制率。然后可由百分抑制率值计算IC50值。
本发明化合物对5-HT1A结合能力的活性可按如下方法确定。将大鼠脑皮质组织均化并分成1g的许多样品，用10倍体积的0．32M蔗糖溶液稀释。然后可在900G下离心分离悬浮液10分钟，分离上层清液并再在70000G下离心分离15分钟。抛弃上清液并将小丸再悬浮于10倍体积的pH为7．5的15mMTRIS·盐酸盐中。悬浮液在37℃下培养15分钟。预培养完成后在70000G下离心分离悬浮液15分钟并抛弃上层清液。所产生的组织小丸再悬浮于pH7．7且含4mMCaCl2和0．01％抗坏血酸的50mMTRIS·盐酸盐缓冲液中。该组织在-70℃下储存直至用于试验。使用前立即融化组织，用1μM帕吉林稀释并保持在冰上。
然后按下列方法培养组织。以各种剂量制备50μl对照，抑制剂或赋形剂(1％DMSO，最终浓度)。往该溶液中加入200μl浓度为1．5nM且溶于pH7．7的含50mMTRIS·盐酸盐，4mMCaCl2，0．01％抗坏血酸和帕吉林的缓冲液中的氚化DPAT。然后往该溶液中加入750μl组织并将所产生的悬浮液旋转以确保均化。然后该悬浮液可在37℃振摇水浴中培养30分钟。然后过滤该溶液，用4ml10mMpH7．5且含154mMNaCl的TRIS·盐酸盐洗涤两次。对各剂量的化合物，对照或赋形剂计算百分抑制剂。由百分抑制率值计算IC50值。
使用上述方法评价下列实施例中所述本发明式Ⅰ化合物的5-HT1A和5-HT1D亲合力。所有测试化合物的IC50低于0．60μM。
按下列方法测试本发明化合物对豚鼠的5-HT1D激动剂诱发的低温的体内拮抗活性。
将来自Charles River，买来时重250-272g，试验时300-600g的雄性Hartley豚鼠用作本试验中的主体。豚鼠在试验前在标准实验室条件下、在上午7点至下午7点的光照程序下关养至少7天。食物和水在试验前随着可取。
本发明化合物可以1ml／kg的量以溶液给药。所用赋形剂随化合物溶解度而变化。实验化合物一般在5-HT1D激动剂之前60分钟经口(p．o．)给药或0分钟皮下(s．c．)给药，该激动剂以5．6mg／kg s．c．给药。在读取第一个温度读数以前，将各豚鼠放在含木片和金属栅条地板的干净塑料鞋盒内，并使其适应周围环境30分钟。然后将动物在每次温度读数后送回同一鞋盒内。在各次测量温度之前用一只手牢牢握住各动物30秒。使用带小的动物探针的数字式温度计进行温度测量。该探针由半柔韧性尼龙制成，带有环氧尖端。该温度探针插入直肠中6cm，并保持30秒或直到读数稳定。然后记录温度。
在p．o．筛选试验中，“前药”基线温度读数设在-90分钟，试验化合物在-60分钟处给入，读取额外30分钟读数。然后在0分钟时给予5-HT1D激动剂，并在30，60，120和240分钟后读取温度。
在皮下筛选试验中，前药基线温度读数设在-30分钟。试验化合物和5-HTD激动剂同时给入，并在30，60，120和240分钟后读取温度。
在Newman-Keuls post hoc分析中对重复测量的变量进行两重(two-way)分析来分析数据。
美国专利4，536，518描述了舍曲林的合成，药物组合物及其在抑郁症中的用途，因而在此全部引作参考。盐酸舍曲林的化学式为C17H17NCl2，结构式如下：其合成描述于转让给Pfizer Inc．的美国专利4，536，518。盐酸舍曲林可用作抗抑郁药或厌食药，还可用于治疗抑郁，化学品依赖性，与焦虑有关的疾病和早泄。美国专利4，536，518因此全部引入本文供参考。
式Ⅰ化合物可有利地与一种或多种其他治疗剂一起使用，这些治疗剂例如是不同的抗抑郁药，如三环抗抑郁药(例如阿米替林，度硫平，多塞平，曲米帕明，布替林，氯米帕明，despramine，米帕明，伊普吲哚，洛非
Figure 95193806004453
帕明，去甲替林或普罗替林)，单胺氧化酶抑制剂(例如异卡波肼，苯乙肼或反苯环丙胺(tranylcyclopramine)或5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙明，舍曲林，fluoxetine或帕罗西汀)，和／或与抗帕金森病药物一起使用，该药物如多巴胺抗帕金森病药物(例如左旋多巴，优选与外周脱羧酶抑制剂如苄丝肼或卡比多巴组合，或与多巴胺激动剂如溴隐亭，麦角乙脲或培高利特组合)。应理解本发明覆盖与一种或多种其他治疗剂组合的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐或其溶合物的使用。
5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，对在包括人在内的哺乳动物中的抑郁；化学品依赖性；包括恐慌症，泛化焦虚症，广场恐怖症，单纯恐怖症，社交恐怖症和外伤后紧张综合症在内的焦虑疾病；强迫观念与行为疾病；回避性人格失常和早泄具有正面作用，部分是因为其阻断5-羟色胺的突触体摄取的能力。
优选地，与5-HT再摄取抑制剂(例如氟伏沙明，舍曲林，fluoxetine或帕罗西汀)，优选舍曲林，或其药物上可接受的盐或多晶形物组合的式Ⅰ化合物和其药物上可接受的盐(本文中式Ⅰ化合物与5-HT再摄取抑制剂的组合统称为“活性组合”)是有用的精神治疗药且可用于治疗或预防疾病，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导促进(例如高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，性机能障碍，饮食疾病，肥胖，化学品依赖性，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病(例如痴呆，遗忘症和与年龄有关的记忆减退)，帕金森氏病(例如帕金森氏痴呆，精神抑制药诱发的帕金森综合症和迟发性运动障碍)，内分泌紊乱(例如催乳激素过多)，血管痉挛(特别是在大脑脉管系统中)，胃肠道疾病(其中涉及能动性和分泌作用的变化)和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛)。
本发明的活性化合物可通过测试其在收缩由狗分离的隐静脉条中模仿舒马坦的程度来作抗偏头痛药评价〔P．P．A．Humphrey等，Br．J．Pharmacol．，94，1128(1988)〕。该效应可由甲硫噻庚嗪，一种已知的5-羟色胺拮抗剂来阻断。已知舒马坦可用于治疗偏头痛，并在麻醉的狗中使颈动脉血管耐性选择性增加。舒马坦效力的药理基础已在W．Fenwick等人的Br．J．Pharmacol．，96，83(1989)中讨论。
5-羟色胺5-HT1激动剂活性如对5-HT1A受体所述使用大鼠皮质作受体源和〔3H〕-8-OH-DPAT作放射配体〔D．Hoyer等人Eur．J．Pharm．，118，13(1985)〕和如对5-HT1D受体所述使用牛尾作受体源和〔3H〕5-羟色胺作放射配体〔R．E．Heuring和S．J．Peroutka，J．Neuroscience，7，894(1987)〕通过体外受体结合试验来测定。在所测试的活性化合物中，所有的都显示出IC50为250nM或更低。
活性组合作抗抑郁剂的活性以及相关的药理性能可由以下方法(1)-(4)测定，这些方法描述于Koe，B．等人的Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics，226(3)，686-700(1983)。具体地说，活性可通过对如下能力进行研究来确定：(1)它们影响小鼠逃离游泳箱的努力的能力(Porsolt小鼠“行为失望”试验)，(2)它们在体内增强小鼠中的5-羟基色氨酸诱发的行为症状的能力；(3)它们在体内拮抗对氯苯异丙胺盐酸盐在大鼠脑内的5-羟色胺减少活性的能力和(4)它们在体外阻断5-羟色胺，去甲肾上腺素和多巴胺被突触体大鼠脑细胞摄取的能力。活性组合在体内抵抗小鼠的利血平低温的能力根据美国专利No．4，029，731中所述方法测定。
本发明组合物可使用一种或多种药物上可接受的载体以常规方式配制。因此，本发明的活性化合物可配制用于经口，经颊，鼻内，肠胃外(例如静脉内，肌内或皮下)或经直肠给药，或配制成适于经吸入或吹入给药的形式。
对于经口给药，药物组合物可采取例如片剂或胶囊的形式，它们由常规方法使用药物上可接受的赋形剂制备，这些赋形剂例如是粘合剂(例如预凝胶化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁，滑石或硅石)；崩解剂(例如土豆淀粉或淀粉甘醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可用本领域公知的方法包覆。用于经口给药的液体制剂可采取例如溶液，糖浆或悬浮液形式，或它们可制成干性产品，在使用前用水或其他合适载体配制。此类液体制剂可由常规方法用药物上可接受的添加剂制备，这些添加剂例如是悬浮剂(例如山梨糖醇糖浆，甲基纤维素或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(例如杏仁油，含油酯或乙醇)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸(Sorbidacid))。
对于经颊给药，该组合物可采取以常规方式配制的片剂或锭剂形式。
本发明的活性化合物可配制用于经注射肠胃外给药，包括使用常规的导管插入技术或输注。注射用制剂可呈单位剂形，例如安瓿或多剂量容器，其中加有防腐剂。该组合物可采取诸如悬浮液，溶液或在油状或含水载体中的乳液的形式，且可含有配制剂如悬浮，稳定和／或分散剂。另外，活性成分可呈粉末形式，用于在使用前用合适载体如无菌无热原水重新配制。
本发明的活性化合物也可配成经直肠的组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规的栓剂基质如可可油或其他甘油酯。
对入经鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物可方便地以溶液或悬浮液形式从被患者挤压或泵激的泵喷射容器输送，或以气雾剂喷雾形式从加压容器或喷雾器输送，使用合适的挥发剂，例如二氯二氟甲烷，三氯一氟甲烷，二氯四氟乙烷，二氧化碳或其他合适气体。在加压气雾剂情况下，剂量单位可通过提供一个阀以计量释放来确定。加压容器或喷雾器可含有活性化合物的溶液或悬浮液。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如由明胶制造)可配制成含有本发明化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。
用于治疗上面提及的疾病(例如偏头痛)的经口，肠胃外或经颊给药于正常成人的本发明活性化合物的建议剂量为0．1-200mg活性成分／单位剂量，可每天给药1-4次。
用于在正常成人中治疗上面提到的疾病(例如偏头痛)的气雾剂制剂优选制成气雾剂的每一计量的剂量或“一股”含有20μg-1000μg本发明化合物。气雾剂的总日剂量为100μg-10mg。一天给药几次，例如，2，3，4或8次，每次1，2，或3个剂量。
关于本发明活性化合物与5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林一起用于治疗具有上述任一症状的主体，应注意这些化合物可由前述任一途径单独给药或与药物上可接受的载体组合给药，而且该给药可以单一剂量或多剂量进行。更具体地说，活性组合可以许多不同的剂形给药，即它们可与各种药物上可接受的惰性载体以片剂，胶囊，锭剂，糖锭，手形糖(handcandy)，粉剂，喷雾剂，水悬浮液，可注射溶液，酏剂，糖浆等形式组合。此类载体包括固体稀释剂或填料，无菌含水介质和各种无毒有机溶剂等。此外，此类经口药物制剂可适当甜化和／或调味，用各种类型的常用于这些目的的试剂进行。通常，式Ⅰ化合物以约0．5wt％-约90wt％总组合物的浓度水平存在于这些剂形中，即其量足以提供所需的单位剂量，而5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林以约0．5wt％-约90wt％总组合物的浓度水平存在于这些剂形中，即其量足以提供所需的单位剂量。本发明的化合物可以不同的多晶形形式存在，即不同的结晶形式。
本发明活性化合物在用于治疗上面提到的疾病的经口，肠胃外，直肠或颊给药于正常成人的组合制剂(含本发明活性化合物和5-HT再摄取抑制剂的制剂)中的建议日剂量为约0．01mg-约2000mg，优选约0．1mg-约200mg式Ⅰ活性成分／单位剂量，可一天给药1-4次。
5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，在用于治疗上面提到的疾病的经口，肠胃外或颊给药于正常成人的组合制剂中的建议日剂量为约0．1mg-约2000mg，优选约1mg-约200mg5-HT再摄取抑制剂／单位剂量，可一天给药1-4次。
舍曲林与本发明活性化合物在用于治疗上面提到的疾病的经口，肠胃外或颊给药于正常成人的组合制剂中的优选剂量比为约0．00005-约20000，优选约0．25-约2000。
用于在正常成人中治疗上面提到的疾病的气雾剂组合制剂优选制成气雾剂的每一计量的剂量或“一股”含有约0．01μg-约1000μg本发明活性化合物，优选约1μg-约10mg该化合物。可一天给药几次，例如2，3，4或8次，例如每次给予1，2或3个剂量。
用于在正常成人中治疗上面提到的疾病的气雾剂制剂优选制成气雾剂的每一计量的剂量或“一股”含有约0．01mg-约2000mg5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林，优选约1mg-200mg舍曲林。可一天给药几次，例如2，3，4或8次，例如每次给予1，2或3个剂量。
如前所述，与式Ⅰ化合物组合的5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林非常适于用作抗抑郁药。通常，这些含5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林和式Ⅰ化合物的抗抑郁组合物通常以约0．01mg-约100mg5-HT再摄取抑制剂，优选舍曲林／kg体重／天的剂量给药，优选约0．1mg-约10mg舍曲林／kg体重／天；约0．001mg-约100mg式Ⅰ化合物／kg体重／天，优选约0．01mg-约10mg式Ⅰ化合物／kg体重／天，但根据被治疗主体的状况和选定的具体给药途径必然会发生变化。
下列实施例说明本发明化合物的制备。熔点未经校正。NMR数据以每百万的份数(δ)记录并参照来自样品溶剂(氘代氯仿，除非另有指明)的氘锁峰信号。旋光率使用钠D线(589nm)在室温下测量。商购试剂无需进一步纯化直接使用。THF指四氢呋喃。DMF指N，N-二甲基甲酰胺。色谱法指使用32-63μm硅胶并在氮气压力(快速色谱法)条件下进行的柱色谱。室温指20-25℃。所有非水反应为方便起见和为使产率达到最大在氮气氛下进行。减压浓缩指使用旋转蒸发仪。
实施例1
1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二盐酸盐二水合物
往80mg(3．33mmol)无油氢化钠在2．0ml无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)的溶液中加入400mg(1．65mmol)在4．0mlDMF中的1-(7-羟基萘基)-4-甲基哌嗪。室温搅拌20分钟后，加入380mg(1．95mmol)反应物5-氯甲基-3-苯基-1，2，4-噁二唑在2．0mlDMF中的溶液并将混合物在90℃加热16小时。然后将反应液冷至室温并倾入大约50mlH2O中。搅拌20分钟后，将产物萃取到乙醚中，用H2O洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得红色油。使用甲醇／浓氢氧化铵／二氯甲烷(CH3OH∶浓NH4OH∶CH2Cl2)(2．5∶0．5∶97)在硅胶上进行色谱分离，得到淡黄色油状纯净游离碱。将该油溶于乙酸乙酯中并用氯化氢气体(HCl)饱和的乙酸乙酯处理，放置约30分钟后标题产物以无色固体沉淀，311mg(47％)，Mp82℃。1H-NMR(CDCl3，游离碱)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．1(bs，4H)，5．2(s，2H)，6．5(d，1H)，7．1(dd，1H)，7．2-7．6(m，9H)，7．7(d，1H)。质谱(m／e，％)，401(M+1，100)，373(5)，272，255，243。C24H24N4O2·2HCl·2H2O的元素分析计算值：C，56．58；H，5．94；N，11．00。实测值：C，56．36；H，6．21；N，10．87。
按与实施例1相同的方法，但反应物不同，类似地制备实施例2-40的如下化合物：
实施例2
1-甲基-4-〔7-(1-苯基-1H-四唑-5-基氧基)萘-1-基〕哌嗪二盐酸盐
Mp 219℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ 2．4(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，7．2(d，1H)，7．4(m，2H)，7．6(m，4H)，7．9(m，3H)，8．3(d，1H)。
质谱：m／e387(M+1)。
C22H22N6O·2HCl的元素分析计算值：C，57．52；H，5．27；N，18．29。
实测值：C，57．78；H，5．72；N，18．40。
实施例3
1-甲基-4-{7-〔5-(3-三氟甲基苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}哌嗪二盐酸盐
MP 175℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．8(bs，4H)，3．2(bs，4H)，5．5(s，2H)，7．1(d，1H)，7．3(m，2H)，7．5(d，1H)，7．7(t，2H)，7．8(d，1H)，7．9(d，1H)，8．3(d，1H)，8．5(d，1H)。
质谱：m／e387(M+1)。
C25H23F3N4O2·2HCl·H2O的元素分析计算值：C，53，67；H，4．87；N，10．02。
实测值：C，53．64；H，5．27；N，9．86。
实施例4
1-{7-〔5-(3-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 174℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，4．0(s，3H)，5．5(s，2H)，7．1(m，2H)，7．3(m，2H)，7．5(m，2H)，7．7(m，2H)，7．9(d，2H)。
质谱：m／e432(M+2)。
C25H26N4O3·2HCl·H2O的元素分析计算值：C，57．58；H，5．80；N，10．75。
实测值：C，58．03；H，6．20；N，10．78。
实施例5
1-{7-〔5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 222-223℃。
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．6(s，3H)，2．7(bs，4H)，2．8(s，3H)，3．2(bs，4H)。5．5(s，2H)，7．1(d，1H)，7．4(m，2H)，7．5(d，1H)，7．7(d，1H)，7．8(d，1H)。
质谱：m／e420(M+1)。
C23H25N5O3·2HCl·H2O的元素分析计算值：C，54．12；H，5．73；N，13．72。
实测值：C，53．75；H，6．02；N，13．66。
实施例6
1-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 186℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，4．0(s，3H)，5．5(s，2H)，7．1(m，3H)，7．3(m，2H)，7．5(m，2H)，7．7(d，1H)，7．8(d，1H)，8．1(bs，1H)。
质谱：m／e432(M+2)。
C25H26N4O3·2HCl·H2O的元素分析计算值：C，57．58；H，5．80；N，10．75。
实测值：C，57．67；H，5．95；N，10．72。
实施例7
1-〔7-(5-叔丁基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪盐酸盐二水合物
Mp 85℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ1．5(s，9H)，2．5(s，3H)，2．8(bs，4H)，3．2(bs，4H)，5．4(s，2H)，7．1(d，1H)，7．3(m，2H)，7．5(d，1H)，7．7(d，1H)，7．8(d，1H)。
质谱：m／e381(M+1)。
C22H28N4O2·HCl·2H2O的元素分析计算值：C，58．33；H，7．34；N，12，37。
实测值：C，58．52；H，7．18；N，12．39。
实施例8
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二盐酸盐半水合物
Mp 160℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，5．6(s，2H)，7．1(d，1H)，7．3(m，2H)，7．5(m，4H)，7．6(d，1H)，7．8(d，1H)，8．2(m，2H)。
质谱：m／e401(M+1)。
C24H24N4O2·2HCl·0．5H2O的元素分析计算值：C，59．75；H，5．64；N，11．61。
实测值：C，59．50；H，5．70；N，11．47。
实施例9
1-｛7-〔5-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 149℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，3．9(s，3H)，5．4(s，2H)，7．0(d，2H)，7．1(d，1H)，7．25(m，2H)，7．5(d，1H)，7．65(d，1H)，7．7(d，1H)，8．1(d，2H)。
质谱：m／e431(M+1)。
C25H26N4O3·2HCl·1．5H2O的元素分析计算值：C，56．60；H，5．89；N，10．56。
实测值：C，56．30；H，5．76；N，10．28。
实施例10
1-{7-〔5-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐二水合物
Mp 186℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，5．4(s，2H)，7．05(d，1H)，7．25(m，2H)，7．5(d，3H)，7．65(d，1H)，7．7(d，2H)，8．1(d，2H)。
质谱：m／e435(M+1)。
C24H23N4O2·2HCl·2H2O的元素分析计算值：C，53．00；H，5．37；N，10．30。
实测值：C，52．95；H，5．05；N，10．22。
实施例11
1-{7-〔5-(2，4-二氯苄基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 90℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．1(bs，4H)，5．3(s，2H)，5．4(s，2H)，6．8(m，1H)，7．1(m，2H)，7．3(m，2H)，7．4(d，1H)，7．5(d，1H)，7．6(d，1H)，7．7(d，1H)。
质谱：m／e499(M+NH3)。
C25H24N4O3Cl2·2HCl·H2O的元素分析计算值：C，50．86；H，4．78；N，9．49。
实测值：C，51．24；H，4．70；N，9．38。
实施例12
1-{7-〔3-(4-氯苄基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物
Mp 118℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．1(bs，4H)，4．1(s，2H)，5．4(s，2H)，7．1(d，1H)，7．15-7．4(m，6H)，7．5(d，1H)，7．6(d，1H)，7．7(d，1H)。
质谱：m／e449(M+1)。
C25H25ClN4O2·2HCl·0．5H2O的元素分析计算值：C，56．56；H，5．32；N，10．55。
实测值：C，56．89；H，5．24；N，10．56。
实施例13
5-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二盐酸盐
Mp 195℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．1(bs，4H)，5．5(s，2H)，7．1(d，1H)，7．2-7．4(m，3H)，7．5(m，2H)，7．6-7．8(m，3H)。
质谱：m／e408(M+1)。
C23H22ClN3O2·2HCl的元素分析计算值：C，57．45；H，5．03；N，8．74。
实测值：C，57．11，H，5．10；N，8．69。
实施例14
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕-5-三氟甲基苯并噻唑二盐酸盐二水合物
Mp 179℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．6(bs，4H)，3．1(bs，4H)，5．2(s，2H)，7．0(d，1H)，7．2(m，2H)，7．5(d，1H)，7．6(m，2H)，7．7(d，1H)，8．0(d，1H)，8．3(s，1H)。
质谱：m／e458(M+1)。
C24H22F3N3OS·2HCl·2H2O的元素分析计算值：C，46．10；H，4．64；N，6．45。
实测值：C，46．56；H，4．70；N，6．55。
实施例15
1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物
Mp 184℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．1(bs，4H)，3．8(s，3H)，5．5(s，2H)，7．0(d，2H)，7．1(d，1H)，7．2(m，2H)，7．5(d，1H)，7．6(d，1H)，7．7(d，1H)，8．0(d，2H)。
质谱：m／e431(M+1)。
C25H26N4O3·2HCl·0．5H2O的元素分析计算值：C，58．59；H，5．70；N，10．93。
实测值：C，56．68；H，5．43；N，10．72。
实施例16
1-{7-〔3-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基｝-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 206℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．1(bs，4H)，3．9(s，3H)，5．5(s，2H)，7．0(m，3H)，7．2(m，2H)，7．4(m，2H)，7．6(d，1H)，7．7(d，1H)，8．2(dd，1H)。
质谱：m／e431(M+1)。
C25H26N4O3·2HCl·H2O的元素分析计算值：C，57．58；H，5．80；N，10．75。
实测值：C，57．70；H，5．48；N，10．37。
实施例17
1-｛7-〔3-(4-氯苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐
Mp 231-232℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，5．5(s，2H)，7．1(d，1H)，7．3(m，2H)，7．5(m，3H)，7．6(d，1H)，7．7(d，1H)，8．0(d，2H)。
质谱：m／e435(M+1)。
C24H23ClN4O2·2HCl的元素分析计算值：C，56．76；H，4．96；N，11．03。
实测值：C，56．36；H，4．88；N，10．78。
实施例18
1-｛7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基甲基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物
Mp 135℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(bs，4H)，4．0(s，3H)，4．9(s，2H)，5．0(s，2H)，7．1(m，3H)，7．4(t，1H)，7．5(m，3H)，8．1(dd，1H)，8．2(s，1H)。
质谱：m／e444(M+1)
C26H28N4O3·2HCl·1．5H2O的元素分析计算值：C，57．35；H，6．11；N，10．29。
实测值：C，57．31；H，6．20；N，10．20。
实施例19
1-(7-{1-〔5-(4-氯苯基)-〔1，3，4〕噁二唑-2-基〕乙氧基}萘-1-基}-4-甲基哌嗪盐酸盐二水合物
Mp 65℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．0(d，3H)，2．5(s，3H)，2．7(bs，4H)，3．2(m，4H)，5．9(q，1H)，7．1(d，1H)，7．2-7．4(m，2H)，7．5(m，3H)，7．7(d，1H)，7．75(d，1H)，8．0(d，2H)。
质谱：m／e449(M+1)
C25H25ClN4O2·HCl·2H2O的元素分析计算值：C，57．58；H，5．80；N，10．74。
实测值：C，58．15；H，5．99；N，10．52。
实施例20
1-{7-〔3-(2-氟苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐
Mp 144℃。
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．74(bs，4H)，3．09(bs，4H)，5．54(s，2H)，7．12(dd，1H)，7．21-7．35(m，4H)，7．51(m，2H)，7．60(d，1H)，7．79(d，1H)，8．08(t，1H)。
质谱：m／e419(M+1)
C24H23FN4O2·2HCl·1H2O的元素分析计算值：C，56．58；H，5．34；N，11．00。
实测值：C，56．71；H，5．40；N，10．86。
实施例21
5-溴-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二盐酸盐
Mp 182℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．44(s，3H)，2．67(bs，4H)，3．07(bs，4H)，5．48(s，2H)，7．11(dd，1H)，7．29(m，2H)，7．41-7．52(m，3H)，7．66(d，1H)，7．77(d，1H)，7．89(d，1H)。
质谱：m／e452(M+1)
C23H22BrN3O2·2HC1·0．5H2O的元素分析计算值：C，51．70；H，4．72；N，7．86。
实测值：C，52．07；H，4．62；N，7．74。
实施例22
6-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噁唑二盐酸盐
Mp 175℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．44(s，3H)，2．70(bs，4H)，3．08(bs，4H)，5．47(s，2H)，7．12(m，2H)，7．25-7．33(m，3H)，7．51(d，1H)，7．68(m，2H)，7．78(d，1H)。
质谱：m／e392(M+1)。
实施例23
6-甲氧基-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕苯并噻唑二盐酸盐
Mp 191℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．42(s，3H)，2．63(bs，4H)，3．03(bs，4H)，3．87(s，3H)，5．61(s，2H)，7．10(m，2H)，7．25-7．33(m，3H)，7．50(d，1H)，7．63(d，1H)，7．78(d，1H)，7．93(d，1H)。
质谱：m／e420(M+1)
C24H25N3O2S·3HCl·3H2O的元素分析计算值：C，49．45；H，5．88；N，7．21。
实测值：C，49．75；H，5．83；N，7．02。
实施例24
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶
Mp 150-152℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．33(s，3H)，2．61(bs，4H)，3．08(bs，4H)，6．95(t，1H)，7．06(d，1H)，7．30(m，2H)，7．50(d，1H)，7．82(d，1H)，8．00(s，1H)，8．48(d，2H)。
C19H20N4O的HRMS计算值：320．1642。
实测值：320．16536。
实施例25
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-5-三氟甲基嘧啶
Mp 84-86℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．37(s，3H)，2．65(bs，4H)，3．12(bs，4H)，7．03(d，1H)，7．13(d，1H)，7．25(dd，1H)，7．40(t，1H)，7．56(d，1H)，7．88(d，1H)，7．95(d，1H)，8．45(d，1H)。
质谱：m／e388(M+1)
实施例26
5-氟-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕嘧啶
1H NMR(CDCl3)δ2．45(s，3H)，2．70(bs，4H)，3．15(bs，4H)，7．12(d，1H)，7．20(dd，1H)，7．30(dd，1H)，7．40(t，1H)，7．55(t，1H)，7．80-7．95(m，2H)，8．00(d，1H)，8．45(s，1H)。
实施例27
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉
1H NMR(CDCl3)δ2．3(s，3H)，2．6(bs，4H)，3．2(bs，4H)，7．1(m，2H)，7．4(m，3H)，7．6(m，2H)，7．7(m，2H)，7．8(d，1H)，8．1(d，1H)，8．2(d，1H)。
质谱：m／e370(M+1)
C24H23N3O的HRMS计算值：369．1841。
实测值：369．18087。
实施例28
1-〔7-(5-氯吡啶-2-基氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪
1H NMR(CDCl3)δ2．38(s，3H)，2．65(bs，4H)，3．12(bs，4H)，6．90(d，1H)，7．11(d，1H)， 7．23(dd，1H)，7．37(t，1H)，7．55(d，1H)，7．65(dd，1H)，7．84(d，1H)，7．90(d，1H)，8．12(d，1H)。
C20H20ClN3O的HRMS计算值：353．1295。
实测值：353．11642。
实施例29
1-〔7-(5-氯噻吩-2-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪
mp83-85℃
质谱：m／e373(M+1)
1H NMR(CDCl3)δ2．43(s，3H)，2．70(bs，4H)，3．10(bs，4H)，5．25(s，2H)，6．80(d，1H)，6，90(d，1H)，7．10(d，1H)，7．16(dd，1H)，7．27(t，1H)，7．50(d，1H)，7．58(d，1H)，7．75(d，1H)。
实施例30
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕烟腈(nicotinonitrile)
1H NMR(CDCl3)δ2．37(s，3H)，2．65(bs，4H)，3．10(bs，4H)，7．05(dd，1H)，7．10(d，1H)，7．25(dd，1H)，7．37(t，1H)，7．55(d，1H)，7．85(d，1H)，7．98(dd，2H)，8．25(dd，1H)。
C21H20N4O的HRMS计算值：344．1637。
实测值：344．16176。
实施例31
2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉
1H NMR(CDCl3)δ2．25(s，3H)，2．35(bs，4H)，2．85(bs，4H)，5．55(s，2H)，7．0(d，1H)，7．2(t，1H)，7．3(dd，1H)，7．45(m，3H)，7．6(d，1H)，7．7(m，3H)，8．05(d，1H)，8．15(d，1H)。
C25H25N3O的HRMS计算值：383．1992
实测值：383．19964
实施例32
2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基〕嘧啶
Mp 134-135℃。
1H NMR(CDCl3)δ2．01(m，4H)，2．25(m，2H)，2．41(s，3H)，3．11(bd，2H)，3．21(m，1H)，7．07(t，1H)，7．35(dd，1H)，7．44(d，1H)，7．45(s，1H)，7．74(m，1H)，7．89(d，1H)，7．93(d，1H)，8．59(d，2H)。
C20H21N3O的HRMS计算值：319．1680
实测m／e：319．1676
C20H21N3O·H2O的元素分析计算值：C，73．15；H，6．75；N，12．79。
实测值：C，72．94；H，6．78；N，12．66。
实施例33
1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶
Mp 106-108℃。
1H NMR(CDCl3)δ1．85-2．03(m，4H)，2．22(m，2H)，2．36(s，3H)，3．02(bd，2H)，3．13(m，1H)，5．50(s，2H)，7．25-7．42(m，3H)，7．45-7．58(m，4H)，7．65(d，1H)，7．82(d，1H)，8．10(dd，2H)。
C25H25N3O2的HRMS计算值：399．4914
实测m／e：399．1965
C25H25N3O2·0．25H2O的元素分析计算值：C，74．33；H，6．36；N，10．40
实测值：C，74．23；H，6．42；N，10．49。
实施例34
1-甲基-4-〔7-(吡啶-2-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪
1H NMR(CDCl3)δ2．38(s，3H)，2．60(bs，4H)， 2．99(bs，4H)，5．35(s，2H)，7．03(d，1H)，7．23(m，3H)，7．43-7．53(m，3H)，7．63(m，1H)，7．71(d，1H)，8．59(m，1H)。
C21H23N3O的HRMS计算值：333．1841
实测m／e：333．18425
实施例35
1-甲基-4-〔7-(3-吡啶-3-基丙氧基)萘-1-基〕哌嗪
1H NMR(CDCl3)δ2．2(q，2H)，2．4(s，3H)，2．75(bs，4H)，2．9(t，2H)，3．15(bs，4H)，4．1(t，2H)，7．05-7．30(m，4H)，7．5(m，3H)，7．7(d，1H)，8．45(dd，1H)，8．52(d，1H)。
C23H27N3O的HRMS计算值：361．2148
实测m／e：361．21118
实施例36
1-{7-〔2-(4-氯苯基)噻唑-4-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪
1H NMR(CDCl3)δ2．25(s，3H)，2．6(bs，4H)，3．05(bs，4H)，5．4(s，2H)，7．05(d，1H)，7．25(m，3H)，7．35(m，2H)，7．5(d，1H)，7．55(d，1H)，7．75(d，1H)，7．85(d，2H)。
C25H24ClN3OS的HRMS计算值：449．1407
实测m／e：449．13387
实施例37
4-{7-〔5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶
Mp 84-86℃。
1H NMR(CDCl3)δ1．80-2．00(m，4H)，2．23(dt，2H)，2．39(s，3H)，2．59(s，3H)，2．81(s，3H)，3．06(bd，2H)，3．18(m，1H)，5．40(s，2H)，7．26-7．32(m，1H)，7．36(d，1H)，7．41(dd，1H)，7．56(d，1H)，7．67(d，1H)，7．82(d，1H)。
C24H26N4O3的HRMS计算值：418．1999
实测m／e：418．1996
实施例38
7-氯-2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧甲基〕喹啉
Mp 246-247℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．30(s，3H)，2．40(bs，4H)，2．86(bs，4H)，5．52(s，2H)，7．01(d，1H)，7．25(m，2H)，7．45(m，3H)，7．63(m，2H)，7．73(d，1H)，8．02(d，1H)，8．13(d，1H)。
13H NMR(CDCl3)ppm：46．1，52．2，55．5，71．1，103．9，115．4，118．7，119．1，123．2，123．9，125．8，127．5，128．2，128．9，129．8，130．2，130．3，135．6，136．6，148．0，148．6，155．9，159．7。
质谱：m／e418(M+1)
实施例39
6-氯-5-{2-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕乙基}-1，3-二氢吲哚-2-酮
Mp 93℃(分解)
1H NMR(CDCl3)δ2．4(s，3H)，2．75(bs，4H)，3．15(bs，4H)，3．25(t，2H)，3．50(s，2H)，4．35(t，2H)，6．9(s，1H)，7．1(t，2H)，7．25(t，2H)，7．50(d，1H)，7．55(m，1H)，7．70(d，1H)，9．40(s，1H)。
C25H26ClN3O2的HRMS计算值：435．1714
实测值：435．17042
实施例40
3-〔8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基氧基〕-6-苯基哒嗪
Mp 158-160℃。
1H NMR(CDCl3)δ2．35(s，3H)，2．64(bs，4H)，3．12(bs，4H)，7．11(d，1H)，7．23(t，1H)，7．33-7．46(m，5H)，7．55(d，1H)，7．85(m，2H)，8．00(m，3H)。
质谱：m／e397(M+1)
根据现已放弃的美国专利申请08／032，042和PCT申请号PCT／US94／01206的方法制备下列实施例的化合物。
实施例41
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸〔1-(4-氯苯基)乙基〕酰胺
Mp 152．5-153℃。
1H NMR(CDCl3)δ1．65(d，3H)，2．45(s，3H)，2．75(bs，4H)，3．20(bs，4H)，5．38(m，1H)，6．45(d，1H)，7．15(dd，1H)，7．27 (s，1H)，7．40(m，3H)，7．50(t，1H)，7．60(d，1H)，7．75(dd，1H)，7．90(d，1H)，8．75(s，1H)。
质谱：m／e407(M+)
实施例42
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸〔3-(4-氯苯基)丙基〕酰胺
Mp 121．5-123℃。
1H NMR(CDCl3)δ2．05(m，2H)，2．45(s，2H)，2．75(m，6H)，3．20(bs，4H)，3．55(m，2H)，6．35(bs，1H)，7．10-7．35(m，5H)，7．48(m，1H)，7．55(d，1H)，7．68(m，1H)，7．85(dd，1H)，8．68(bs，1H)。
质谱：m／e421(M+)
实施例43
8-(哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯苯甲酰胺
1H NMR(CDCl3)δ1．78(s，1H)，3．05(m，9H)，4．60(d，2H)，6．85(t，1H)，7．07(dd，1H)，7．23(m，3H)，7．45(m，2H)，7．74(m，2H)，8．65(s，1H)。
实施例44
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸(4-氯苄基)甲基酰胺二盐酸盐
1H NMR(CDCl3，游离碱)δ2．7(s，1H)，2．95-3．80(m，13H)，4．07(d，1H)，4．7(d，1H)，7．2-7．65(m，7H)，7．75(d，1H)，7．95(d，1H)，8．25(d，1H)。
质谱：m／e407(M+1)
实施例45
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸〔2-(4-氯苯基)乙基〕酰胺
Mp 122-123℃。
1H NMR(CDCl3)δ2．45(s，3H)，2．77(bs，4H)，2．95(t，2H)，3．12(bs，4H)，3．32(m，1H)，3．68(t，2H)，7．17(dd，1H)，7．30(m，4H)，7．50(t，1H)，7．60(d，1H)，7．80(dd，1H)，7．90(d，1H)，8．62(d，1H)。
质谱：m／e408(M+1)
实施例46
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸嘧啶-4-基酰胺
1H NMR(CDCl3)δ2．36(s，3H)，2．70(bs，4H)，3．10(bs，4H)，7．15(dd，1H)，7．55(q+t，2H)，7．91(d，1H)，8．41(dd，1H)，8．65(d，1H)，8．73(d，1H)，8．82(s，1H)，9．48(s，1H)。
C20H21N5O的HRMS计算值：347，1742
实测值：347．16974
实施例47-50的化合物由制备5的中间体制备。
实施例47
1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-苯基丙基酰胺
用一氧化碳气氛(气瓶)包封1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0．25g，0．67mmol)，三乙胺(0．373ml，2．68mmol)，3-苯基丙胺(0．286ml，2．01mmol)和氯化二(三苯基膦)钯(0．025g，0．033mmol)的混合物并加热至105℃，保持16小时。用乙酸乙酯稀释反应液并用硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行快速色谱分离(1×3英寸，用75％乙酸乙酯／己烷装填)。洗脱胺如下进行：75％乙酸乙酯／己烷，150ml，零；乙酸乙酯，150ml，零；2％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，200ml和2％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，100ml，0．21g油状物。球-球蒸馏除去杂质(罐温高达120℃，1mm汞(Hg))。罐中残余物为纯产物，重0．190g(73％)。放置时以此方式得到的1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-苯基丙基酰胺固化，mp 47-50℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．67(s，1H)，7．86(d，J=8．5Hz，1H)，7．73(d，J=6．5Hz，1H)，7．61-7．43(m，3H)，7．36-7．18(m，5H)，6．33(brs，1H)，3．58(q，J=6．5Hz，2H)，3．42(symm，1H)，3．05(brd，J=11．5Hz，2H)，2．77(t，J=7．5Hz，2H)，2．38(s，3H)，2．27(symm，2H)，2．10-1．88(m，6H)。C26H30N2O·0．75H2O的元素分析计算值：C，78．06；H，7．94；N，7．00。实测值：C，77．92；H，7．91；N，6．70。
实施例48
1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-(4-氯苯基)丙基酰胺
用一氧化碳气氛(气瓶)包封1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0．25g，0．67mmol)，三乙胺(0．373ml，2．68mmol)，3-(4-氯苯基)丙胺(0．341ml，2．01mmol)和氯化二(三苯基膦)钯(0．025g，0．033mmol)的混合物并加热至105℃，保持16小时。用乙酸乙酯稀释反应液并用硅藻土过滤。滤液用水和盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行快速色谱分离(1×3英寸，用75％乙酸乙酯／己烷装填)。洗脱胺如下进行：75％乙酸乙酯／己烷，150ml，零；乙酸乙酯，150ml，零；2％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，200ml和2％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，150ml，0．196g缓慢结晶的黄色油状物。该物质用氯仿／乙醚重结晶得到0．064g(23％)白色晶状1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-萘甲酸3-(4-氯苯基)丙基酰胺，mp132-133．5℃；1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8．66(s，1H)，7．87(d，J=8．5Hz，1H)，7．72(d，J=7．5Hz，1H)，7．58-7．46(m，3H)，7．27-7．23(m，2H，被NMR溶剂部分模糊)，7．15(长程偶合的d，J=8．5Hz，2H)，6．23(brt，1H)，3．55(q，J=6．5Hz，2H)，3．39(symm，1H)，3．02(brd，J=12Hz，2H)，2．72(t，J=7．5Hz，2H)，2．36(s，3H)，2．23(symm，2H)，2．04-1．89(m，6H)。
C26H29ClN2O·0．25H2O的元素分析计算值：C，73．40；H，6．99；N，6．58。
实测值：C，73．30；H，7．12；N，6．56。
实施例49
1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(嘧啶-5-基)萘
将1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0．304g，0．819mmol)，5-三甲基甲锡烷基嘧啶(0．220g，0．905mmol)，三乙胺(0．55ml，3．95mmol)，氯化锂(0．107g，2．53mmol)，氯化二(三苯基膦)钯(0；029g，0．041mmol)和丁基化羟甲苯(BHT，约0．01g，抗氧化剂)在二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物加热至115℃并保持1小时。冷却反应液并用乙酸乙酯稀释。混合物用1N氯化锂(25ml)和1NNaOH(3ml)的混合物，1N氯化锂和盐水萃取，有机相用硫酸钙干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行快速色谱分离(1×2．5英寸，用75％乙酸乙酯／己烷装填)。洗脱按如下进行：75％乙酸乙酯／己烷，225ml，零；乙酸乙酯，200ml，零，1％甲醇／乙酸乙酯，200ml，零；5％甲醇／乙酸乙酯，300ml，零；和7％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，250ml，0．130g(52％)褐色泡沫状1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-嘧啶-5-基萘。样品与乙醚研制得到白色晶体，mp121．5-123℃，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9．27(s，1H)，9．08(s，2H)，8．26(s，1H)，8．03(d，J=8．5Hz，1H)，7．78(dd，J=3，6．5Hz，1H)，7．69(dd，J=1．5，8．5Hz，1H)，7．57-7．50(m，2H)，3．36(symm，1H)，3．09(brd，J=12Hz，2H)，2．40(s，3H)，2．28(symm，2H)，2．06-1．90(m，4H)。C20H21N3的元素分析计算值：C，79．17；H，6．98；N，13．85。实测值：C，78．46；H，7．14；N，13．89。HRMS m／e303．1731实测m／e303．1700
实施例50
1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-甲氧苯基)萘
将1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0．264g，0．712mmol)，3-三甲基甲锡烷基苯甲醚(0．212g，0．783mmol)，三乙胺(0．476ml，3．42mmol)，氯化锂(0．093g，2．21mmol)，氯化二(三苯基膦)钯(0．025g，0．036mmol)和丁基化羟甲苯(BHT，约0．01g，抗氧化剂)在二甲基甲酰胺(12．5ml)中的混合物加热至115℃并保持2小时。冷却反应液并用乙酸乙酯稀释。混合物用1N氯化锂(25ml)和1NNaOH(3ml)的混合物，1N氯化锂和盐水萃取，有机相用硫酸钙干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行快速色谱分离(1×2．5英寸，用75％乙酸乙酯／己烷装填)。洗脱按如下进行：75％乙酸乙酯／己烷，300ml，零；乙酸乙酯，200ml，0．104g黄色油状物。蒸馏该油(球-球)，收集3个馏分：25-143℃(1mmHg)，0．037g，确定为1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-甲基萘；143-168℃(1mmHg)，0．008g混合馏分；168-200℃，0．049g(21％)1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(3-甲氧苯基)萘，透明黄色油状物，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．26(s，1H)，7．94(d，J=8．5Hz，1H)，7．77-7．70(m，2H)，7．47-7．40(m，3H)，7．32，(d，J=7．5Hz，1H)，7．27-7．25m，1H，被1H NMR溶剂部分模糊)，6．96(dd，J=2．5，8．5Hz，1H)，3．92(s，3H)，3．38(symm，1H)，3．07(brd，J=11．5Hz，2H)，2．39(s，3H)，2．25(dt，J=3．5，11Hz，2H)，2．08-1．89(m，4H)。将该产品溶于氯仿中并将HCl(气体)鼓泡通过该溶液。除去溶剂并将残余物与乙醚研制得到盐酸盐，mp212-214℃。C23H25N·HCl的元素分析计算值：C，75．09；H，7．12；N，3．81。实测值：C，75．22；H，7．44；N，4．19。
实施例51
1-(甲基哌啶-4-基)-7-(吡啶-3-基)萘
将1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘(0．250g，0．67mmol)，5-三甲基甲锡烷基吡啶(0．227g，0．94mmol)，三乙胺(0．448ml，3．22mmol)，氯化锂(0．093g，2．21mmol)，氯化二(三苯基膦)钯(0．025g，0．036mmol)和丁基化羟甲苯(BHT，约0．01g，抗氧化剂)在二甲基甲酰胺(12．5ml)中的混合物加热至115℃并保持2．5小时。冷却反应液并用乙酸乙酯稀释。混合物用1N氯化锂(25ml)和1NNaOH(3ml)的混合物，1N氯化锂和盐水萃取，有机相用硫酸钙干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行快速色谱分离(1×3英寸，用75％乙酸乙酯／己烷装填)。洗脱按如下进行：75％乙酸乙酯／己烷，300ml，零；乙酸乙酯，200ml，零；4％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，300ml，0．091g(45％)棕色油状1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-(吡啶-3-基)萘。该产品通过球-球蒸馏进一步纯化，在220℃(1mmHg)下得到橙色油状产物，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．99(m，1H)，8．66(dd，J=1．5，5Hz，1H)，8．26(s，1H)，8．06-7．97(m，3H)，7．81-7．76(m，1H)，7．70(dd，J=1．5，8．5Hz，1H)，7．52-7．40(m，3H)，3．38(symm，1H)，3．10(brd， J=11．5Hz，2H)，2．41(s，3H)，2．28(symm，2H)，2．10-1．93(m，4H)。将产物溶于氯仿中并将HCl(气体)鼓泡进入该溶液中。除去溶剂并用乙醚研制残余物得到0．08g非晶形固体状盐酸盐，熔程130-160℃。C21H22N2·2HCl·2．5H2O的元素分析计算值：C，60．00；H，6．95；N，6．66。实测值：C，59．49；H，6．85；N，6．35。
实施例52
合成1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(1，2，4-噁二唑-5-基)萘的一般程序
向钠(2．5当量)在无水乙醇(25ml／g钠)中的0℃搅拌溶液中加入固体盐酸羟胺(2．5当量)，所得混合物于室温在氮气下搅拌30分钟。然后加入合适的腈(1．0当量)，回流加热所产生的反应混合物一夜(16小时)。然后冷却反应混合物，用Celite过滤，减压蒸发滤液得到相应的粗制偕胺肟，立即直接用于下一步骤中。
向粗制偕胺肟(2．0当量)在无水四氢呋喃(20ml／g偕胺肟)中的搅拌溶液中加入氢化钠(2．2当量)，在氮气下回流加热所产生的反应溶液30分钟。冷却反应溶液，加入1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(1．0当量)在无水四氢呋喃(10mg／g1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯〕中的溶液。然后在氮气下回流加热所得反应溶液2小时。减压蒸发所产生的反应溶液，残余物使用硅胶(50g／g残余物)进行色谱分离，用合适溶剂体系进行洗脱，得到相应的1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(1，2，4-噁二唑-5-基)萘。
使用该一般程序，制备如下化合物：
A．7-(3-(4-氯苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(5．6g，0．25mol)，盐酸羟胺(17．3g，0．25mol)和(4-氯苯基)乙腈(15．1g，0．10mol)以及甲醇(150ml)来按如上所述制备(4-氯苯基)乙酰偕胺肟(acetamidoxime)(18．5g，0．10mol，100％)。
使用(4-氯苯基)乙酰偕胺肟(0．374g，2．00mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．093g，2．3mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．360g，1．00mmol)和无水四氢呋喃(总共12ml)来按如上所述形成标题化合物。使用10％甲醇／乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化得到米色泡沫状标题化合物(0．105g，0．25mmol，25％)：
13C NMR(丙酮，d6)δ176．7，170．8，150．0，137．4，135．8，133．1，131．6，130．6，129．7，129．3，128．9，125．2，124．9，124．8，121．9，117．9，55．2，51．3，44．2，31．9；LRMS(m／z，相对强度)420([M+，37Cl]，36)，419(46)，418([M+，35Cl]，100)，403(14)，151(86)，113(77)；C24H23ClN4O的HRMS计算值：418．1555实测值：418．1543。
B．1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-(吡啶-4-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)萘
使用钠(0．253g，11．5mmol)，盐酸羟胺(0．570g，8．20mmol)和盐酸(4-吡啶基)乙腈(0．500g，3．20mmol)以及甲醇(5ml)来按如上所述制备(4-吡啶基)乙酰偕胺肟(0．580g，＞100％)。
使用(4-吡啶基)乙酰偕胺肟(0．580g，3．2mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．160g，4．0mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．600g，1．66mmol)和无水四氢呋喃(总共16ml)来按如上所述形成标题化合物。使用3％甲醇／二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到米色泡沫状标题化合物(0．075g，0．19mmol，12％)：
13C NMR(CD3OD)δ176．4，168．8，150．5，149．0，148．9，146．4，136．8，129．4，128．7，128．1，124．7，124．6，123．2，122．5，120．2，116．1，55．0，52．4，44．8，30．9；FAB LRMS(m／z，相对强度)387(32)，386(M+，100)。C23H23N5O·0．33NH2OH〔羟胺〕的元素分析计算值：C，69．70；H，6．10；N，18．84。实测值：C，69．89；H，6．00；N，18．4。
C．1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-吡啶-3-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)萘
使用钠(0．183g，7．96mmol)，盐酸羟胺(0．570g，8．20mmol)和(3-吡啶基)乙腈(0．375g，3．17mmol)以及甲醇(5ml)来按如上所述制备(3-吡啶基)乙酰偕胺肟(0．50g，＞100％)。
使用(3-吡啶基)乙酰偕胺肟(0．50g，3．17mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．282g，7．0mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．576g，1．60mmol)和无水四氢呋喃(总共16ml)来按如上所述形成标题化合物。使用6％甲醇／二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到米色泡沫状标题化合物(0．160g，0．42mmol，26％)：
13C NMR(CD3OD)δ176．4，169．5，150．5，149．2，147．4，137．6，136．8，132．5，129．4，128．7，128．1，124．5，123．9，123．2，123．2，120．3，116．1，55．0，52．4，44．7，28．9；LRMS(m／z，相对强度)386(18)，385(M+，61)，370(63)，342(100)，315(29)，287(22)，71(59)；C23H23N5O的HRMS计算值：385．1898实测值：385．1906C23H23N5O·0．5H2O的元素分析计算值：C，70．03；H，6．13；N，17．75。实测值：C，69．67；H，6．12；N，17．71。
D．1-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-吡啶-2-基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)萘
使用钠(0．183g，7．96mmol)，盐酸羟胺(0．570g，8．20mmol)和(2-吡啶基)乙腈(0．375g，3．17mmol)以及甲醇(5ml)来按如上所述制备(2-吡啶基)乙酰偕胺肟(0．55g，＞100％)。
使用(2-吡啶基)乙酰偕胺肟(0．55g，3．17mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．282g，7．0mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．576g，1．60mmol)和无水四氢呋喃(总共16ml)来按如上所述形成标题化合物。使用6％甲醇／二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到米色泡沫状标题化合物(0．122g，0．32mmol，20％)：LRMS(m／z，相对强度)386(18)，385(M+，100)；370(27)，182(59)，154(45)；C23H23N5O的HRMS计算值：385．1898，实测值：385．1910。
E．7-(3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(0．24g，10．4mmol)，盐酸羟胺(0．70g，10mmol)和4-氯苄腈(0．548g，3．98mmol)以及甲醇(10ml)来按如上所述制备(4-氯苯基)偕胺肟(0．70g，100％)。
使用(4-氯苯基)偕胺肟(0．70g，3．97mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．176g，4．4mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．720g，2．0mmol)和无水四氢呋喃(总共25ml)来按如上所述形成标题化合物。使用6％甲醇／二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到米色泡沫状标题化合物(0．164g，0．41mmol，20％)：13C NMR(CDCl3)δ176．4，168．2，151．0，137．5，136．8，129．5，129．2，128．9，128．5，125．8，125．3，124．0，123．2，120．7，116．1，55．5，53．2，46．2；LRMS(m／z，相对强度)406(〔M+，37Cl〕，52)，405(45)，404(〔M+，35Cl〕，100)，319(34)，70(75)；C23H21N4O的HRMS计算值：404．1399，实测值：404．1386．C23H21N4O的元素分析计算值：C68．23；H，5．23；N，13．84；实测值：C，68．12；H，5．31；N，13．96。
F．7-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(0．24g，10．4mmol)，盐酸羟胺(0．70g，10mmol)和乙腈(1．2ml，23．0mmol)以及甲醇(10ml)来按如上所述制备乙酰偕胺肟(0．80g，＞100％)。
使用乙酰偕胺肟(0．80g，10mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．174g，4．4mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．760g，2．1mmol)和无水四氢呋喃(总共25ml)来按如上所述形成标题化合物。使用6％甲醇／二氯甲烷洗脱进行色谱纯化得到米色非晶形固体状标题化合物(0．120g，0．39mmol，19％)：
13C NMR(CD3OD)δ177．2，169．1，151．9，138．1，130．8，130．0，129．5，125．8，124．6，124．5，121．8，117．4，56．4，53．9，46．2，11．5；LRMS(m／z，相对强度)309(17)，308(M+，100)，293(11)，223(20)，71(39)；C18H20N4O的HRMS计算值：308．1633，实测值：308．1617。C18H20N4O·0．25H2O的元素分析计算值；C，69．10；H，6．60；N，17．91。实测值：C，69．24；H，6．55；N，17．79。
G．7-(3-(4-氯苯氧基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(0．24g，10．4mmol)，盐酸羟胺(0．72g，10mmol)和(4-氯苯氧基)乙腈(0．67g，4．0mmol)以及甲醇(5ml)来按如上所述制备(4-氯苯氧基)乙酰偕胺肟(0．85g，＞100％)。
使用(4-氯苯氧基)乙酰偕胺肟(0．85g，4．00mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．190g，4．7mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．720g，2．00mmol)和无水四氢呋喃(总共25ml)来按如上所述形成标题化合物。使用乙酸乙酯／甲醇／三乙胺〔65∶1∶1〕洗脱进行色谱纯化得到米色泡沫状标题化合物(0．238g，0．55mmol，27％)：13C NMR(CDCl3)δ177．0，167．2，156．6，151．0，136．8，129．6，129．5，128．9，128．4，126．8，125．5，123．9，123．3，120．3，116．4，116．1，61．6，55．4，53．2，46．1；LRMS(m／z，相对强度)436(〔M+，37Cl〕，17)，435(12)，434(〔M+，35Cl〕，100)，71(97)，70(84)；C24H23ClN4O2的HRMS计算值：434．1504；实测值：434．1490。C24H23ClN4O·0．5H2O的元素分析计算值：C，64．93；H，5．45；N，12．62；实测值：C，64．74；H，5．46；N，12．38。
H．7-(3-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(0．112g，4．9mmol)，盐酸羟胺(0．35g，5mmol)和三甲基乙腈(0．334g，2．0mmol)以及甲醇(5ml)来按如上所述制备三甲基乙酰偕胺肟(0．35g，100％)。
使用三甲基乙酰偕胺肟(0．35g，2．00mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．090g，2．2mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．360g，1．00mmol)和无水四氢呋喃(总共15ml)来按如上所述形成标题化合物。使用乙酸乙酯／甲醇／三乙胺〔40∶1∶1〕洗脱进行色谱纯化得到浅黄色泡沫状标题化合物(0．168g，0．48mmol，48％)：1HNMR(CDCl3)δ9．00(brs，1H)，8．16(dd，J=1．6和8．6Hz，1H)，7．94(d，J=8．6Hz，1H)，7．59-7．49(m，2H)，7．18(dd，J=1．1和7．2Hz，1H)，3．23(brm，4H)，2．84(brm，4H)，2．51(s，3H)，1．49(s，9H)；LRMS(m／z，相对强度)351(18)，350(M+，100)，335(10)，293(29)，182(29)，71(50)，70(46)；C21H26N4O的HRMS计算值：350．2101；实测值：350．2111。C21H26N4O·H2O的元素分析计算值：C，68．45；H，7．66；N，15．20。实测值：C，68．14；H，7．32；N，14．91。
I．7-(3-(3-氯苯基甲基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(0．120g，5．2mmol)，盐酸羟胺(0．35g，5．0mmol)和(3-氯苯基)乙腈(0．303g，2．0mmol)以及甲醇(5ml)来按如上所述制备(3-氯苯基)乙酰偕胺肟(0．42g，＞100％)。
使用(3-氯苯基)乙酰偕胺肟(0．42g，2．00mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．093g，2．3mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．360g，1．00mmol)和无水四氢呋喃(总共12ml)来按如上所述形成标题化合物。使用10％甲醇／乙酸乙酯洗脱进行色谱纯化得到浅黄色泡沫状标题化合物(0．105g，0．25mmol，25％)：13C NMR(CDCl3)δ176．4，169．6，150．9，137．5，136．6，134．5，129．9，129．5，129．3，128．7，128．3，127．4，127．3，125．2，123．9，123．2，120．7，116．0，55．5，53．2，46．1，32．1；LRMS(m／z，相对强度)420(〔M+，37Cl〕，29)，419(32)，418(〔M+，35Cl〕，100)，403(14)；350(53)，293(28)，182(39)，154(39)，71(95)，70(63)；C24H23ClN4O的HRMS计算值：418．1555，实测值：418．1583。C24H23ClN4O·0．5H2O的元素分析计算值：C，67．36；H，5．65；N，13．09。实测值：C，67．28；H，5．54；N，12．95。
J．7-(3-苯基丙基-1，2，4-噁二唑-5-基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘
使用钠(0．235g，10．2mmol)，盐酸羟胺(0．70g，10．1mmol)和4-苯基丁腈(0．58g，4．0mmol)以及甲醇(6ml)来按如上所述制备4-苯基丁酰偕胺肟(butyroamidoxime)(0．79g，＞100％)。
使用4-苯基丁酰偕胺肟(0．79g，4．0mmol)，氢化钠(60％的油悬浮液，0．210g，5．2mmol)，1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸苄基酯(0．720g，2．00mmol)和无水四氢呋喃(总共20ml)来按如上所述形成标题化合物。使用4-10％甲醇／乙酸乙酯梯度洗脱进行色谱纯化得到淡黄色非晶形固体状标题化合物(0．363g，0．88mmol，44％)：1H NMR(丙酮 -d6)δ9．01(brs，1H)，8．11(dd，J=8．6 and 1．7Hz，1H)，8．04(d，J=8．5Hz，1H)，7．66(d，J=8．2Hz，1H)，7．56(t，J=8．2Hz，1H)，7．32-7．15(m，6H)，3．12(brm，4H)，2．83(t，J=7．4Hz，2H)，2．77(t，J=7．4Hz，2H)，2．70(brm，4H)，2．35(s，3H)，2．18-2．08(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ176．3，171．9，151．8，142．4，137．4，130．4，129．6，129．3，129．1，129．0，126．6，125．4，124．4，123．9，121．6，116．8，56．1，53．9，46．2，35．5，25．9；FAB LRMS(m／z，相对强度)413(MH+，100)。
实施例53
氨解1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸的一般方法
在室温下向1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酸(0．270g，1．00mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的搅拌溶液中直接加入固体羰基二咪唑(0．178mg，1．10mmol，1．1当量)。在室温下于氮气中搅拌所产生的反应溶液3小时。然后加入合适的胺(1．1mmol，1．1当量)，在氮气下室温搅拌所产生的反应溶液16小时。加入碳酸氢钠的饱和溶液，用乙酸乙酯萃取所产生的含水混合物(2×25ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物使用硅胶(约50g)和合适的溶剂体系进行柱色谱分离得到相应的1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺。
使用该方法制备下列化合物：
A．N-(2-(吲哚-3-基)乙基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
色胺为所用的胺。使用20％甲醇／乙酸乙酯洗脱进行色谱分离得到白色泡沫状标题化合物(63％)：Rf=0．20〔20％甲醇／乙酸乙酯〕；
13C NMR(丙酮 -d6)δ167．9，151．7，137．7，136．8，132．7，129．2，128．9，128．6，128．3，124．6，124．3，123．6，123．3，122．0，119．3，119．3，116．0，113．4，112．1，56．0，53．8，46．3，41．5，26．3；LRMS(m／z，相对强度)412(M+，100)，269(41)，143(60)，130(36)，71(43)，70(30)；C26H28N4O的HRMS计算值：412．2229，实测值：412．2305。
B．1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
氨为所用的胺。萃取反应液直接得到白色泡沫状标题化合物(35％)：
1H NMR(CDCl3)δ8．71(brs，1H)，7．89(d，J=8．5Hz，1H)，7．85(dd，J=1．6和8．5Hz，1H)，7．59(brd，J=8．1Hz，1H)，7．51(t，J=7．3Hz，1H)，7．17(d，J=1．1和7．2Hz，1H)，6．4-5．8(br，2H)，3．17(brm，4H)，2．76(brm，4H)，2．45(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ170．0，150．8，136．4，130．1，129．0，128．2，128．0，123．8，123．2，115．7，55．5，53．2，46．1；C16H19N3O的HRMS计算值：269．1530，实测值：269．1542。
C．N-(4-吡啶基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
4-(氨基甲基)吡啶为所用的胺。使用二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵〔10∶4∶0．4〕洗脱进行色谱分离得到咪唑酰(imidazoyl)盐标题化合物。将该物质溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取该溶液。乙酸乙酯层干燥(K2CO3)并减压蒸发得到淡黄色泡沫状标题化合物(35％)：LRMS(m／z，相对强度)360(M+，50)，345(46)，317(100)，290(27)，225(27)，154(35)，71(66)，70(48)；C22H24N4O的HRMS计算值：360．1945，实测值：360．1932。C22H24N4O·H2O的元素分析计算值：C，69．82；H，6．92；N，14．80。实测值：C，69．82；H，6．91；N，14．53。
D．N-(3-吡啶基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
3-(氨基甲基)吡啶为所用的胺。使用二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵〔20∶1∶0．1〕洗脱进行色谱分离得到咪唑酰盐标题化合物。将该物质溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取该溶液。乙酸乙酯层干燥(K2CO3)并减压蒸发得到白色非晶形固体状标题化合物(17％)：13C NMR(CD3OD)δ170．7，160．7，151．9，149．2，148．6，137．6，137．2，137．0，132．0，130．0，129．5，129．2，125．2，125．2，124．4，116．9，56．4，53．8，46．2，42．2；LRMS(m／z，相对强度)360(M+，36)，345(43)，317(100)，290(30)，242(30)，208(35)，71(75)；C22H24N4O的HRMS计算值：360．1945，实测值：360．1946。
E．N-(2-吡啶基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
2-(氨基甲基)吡啶为所用的胺。使用二氯甲烷／甲醇／氢氧化铵〔9∶1∶0．1〕洗脱进行色谱分离得到咪唑酰盐标题化合物。将该物质溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取该溶液。乙酸乙酯层干燥(K2CO3)并减压蒸发得到淡黄色油状标题化合物(19％)：13C NMR(CD3OD3)δ170．7，159．5，151．9，149．8，149．6，138．9，137．8，132．1，130．0，129．5，129．1，125．2，124．4，124．0，122．7，116．9．56．4，53．8，46．2，46．0；LRMS(m／z，相对强度)360(M+，100)，345(71)，317(38)，290(48)，182(64)，71(89)；C22H24N4O的HRMS计算值：360．1945，实测值：360．1932。
F．N-(4-吡啶基乙基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
2-(2-氨基乙基)吡啶为所用的胺。使用20％甲醇／乙酸乙酯洗脱进行色谱分离得到咪唑酰盐标题化合物。将该物质溶于二氯甲烷(25ml)中，并用Na2CO3溶液(1M，2×20ml)萃取该溶液。乙酸乙酯层干燥(K2CO3)并减压蒸发得到透明的淡棕色油状标题化合物(54％)：Rf=0．15，20％甲醇／乙酸乙酯；LRMS(m／z，相对强度)374(M+，50)，359(100)，331(34)，304(63)，208(43)，182(73)，149(83)；C23H26N4O的HRMS计算值：374．2106；实测值：374．2111。
实施例54
N-(5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑-3-基甲基)-1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺
在-10℃下往1-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-7-羧酰胺(0．100g，0．37mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液中加入二异丙基氨化锂(1．5M四氢呋喃溶液，0．30ml，0．45mmol，1．2当量)，所得反应溶液温热至室温。然后加入3-(氯甲基)-5-(1，1-二甲基乙基)-1，2，4-噁二唑(0．078g，0．45mmol，1．2当量)，所得反应溶液在氮气下回流加热22小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取所产生的含水混合物(2×20ml)。合并有机萃取液，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残余物使用硅胶(约25g)进行柱色谱分离并用5％三乙胺／乙酸乙酯洗脱得到黄色油状标题化合物(0．035g，0．09mmol，23％)：Rf=0．40，乙酸乙酯／甲醇／三乙胺〔8∶1∶1〕；1H NMR(CDCl3)δ8．88(brs，1H)，7．84(s，2H)，7．54(d，J=8．0Hz，1H)，7．46(brt，J=8．2Hz，1H)，7．12(dd，J=1．0 and 7．3Hz)，6．98(brt，NH)，4．83(d，J=5．4Hz，2H)，3．13(brm，4H)，2．73(brm，4H)，2．40(s，3H)，1．43(s，9H)；LRMS(m／z，相对强度)407(M+，46)，392(20)，182(45)，151(57)，113(54)，71(100)，70(34)；C23H29N5O2的HRMS计算值：407．2315，实测值：407．2310。
制备1
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-酚
往8-氨基-2-萘酚(3．28g，20mmol，Aldrich Chem．Co．)在100ml乙腈中的搅拌溶液中加入NaHCO3(7．42g，88mmol)，NaI(6．72g，44mmol)和盐酸甲基二氯乙基胺(4．32g，22mmol)。在氮气下，加热反应液至回流并再搅拌2小时。然后冷却反应混合物至室温，并搅拌一夜，使用二氯甲烷∶甲醇∶浓氢氧化铵(90∶10∶1)的薄层色谱法(tlc)显示极性较大的产物(Rf0．25)，仅含少量原料萘酚。加入硅胶(4．5g)并真空浓缩反应混合物得到干燥的红紫色固体。将其加到硅胶(约400g)柱中，用2升体积的CH2Cl2，CH2Cl2∶CH3OH(40∶1)，CH2Cl2∶CH3OH∶浓NH4OH(20∶1∶0．1)洗脱，最后用4升CH2Cl2∶CH3OH∶浓NH4OH(10∶1∶0．1)洗脱。合并适当的级分得到红紫黑色固体，5．26g，mp 184-185℃。
1H NMR(CD3OD)δ2．40(s，3H)，2．72(bs，4H)，3．05(bs，4H)，7．05(d，2H)，7．18(t，1H)，7．45(m，2H)，7．67(d，1H)。质谱：m／e242(M+)。
制备2
三氟甲烷磺酸8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-基酯
往8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-酚(5．0g，20mmol)在无水二氯甲烷(50ml)的冷却到-78℃的搅拌溶液中加入三乙胺(20ml)，然后加入三氟甲烷磺酸酐(3．9ml)。在-78℃下再过1小时后，除去冷却浴，加入硅胶(4．5g)并真空除去溶剂。将所产生的淤浆加到400g硅胶柱上，用乙酸乙酯∶甲醇梯度(100∶0-80∶20)洗脱产物。真空浓缩产物级分，得到标题产物：4．32g。
制备3
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸苄基酯
前述化合物(34g，90．8mmol，1．0当量)，苄醇(170ml)，氯化二(三苯膦)钯(Ⅱ)(6．2g，8．8mmol，0．1当量)，氯化锂(0．44g，10．5mmol，0．1当量)和三乙胺(32ml)的混合物在一氧化碳气氛(50psi)下于70℃振摇6．5小时。所产生的反应溶液直接用硅胶(2kg，用乙酸乙酯预润湿)过滤并用乙酸乙酯(8ml)，然后用5％甲醇／乙酸乙酯洗脱得到淡棕色泡沫状标题化合物(28．04g，77．8mmol，86％)。1H NMR(丙酮 -D6)δ9．00(d，J=0．7Hz，1H)，8．04(dd，J=8．6 and 1．7Hz，1H)，7．96(d，J=8．6Hz，1H)，7．66(d，J=8．2Hz，1H)，7．59-7．53(m，3H)，7．47-7．36(m，3H)，7．22(dd，J=7．3和1．1Hz，1H)，5．43(s，2H)，3．20(brm，4H)，2．91(brm，4H)，2．54(s，3H)LRMS(m／e，相对强度)361(M+，29)。C23H24N2O2的HRMS计算值：360．1839，实测值：360．1832。
制备4
8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸
将8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸苄基酯(0．20g，5．55mmol)和炭载Pd(OH)(0．11g)在2ml乙醇中的混合物在Parr振摇仪中于50psi氢化5小时。用乙醇稀释并用硅藻土过滤后，真空除去溶剂得到泡沫状标题产物，138mg。
制备5
1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘
在两个并列反应中，将8-溴-2-四氢萘酮(7．0g，31．25mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(5．84g，32．8mmol)混入CCl4中并回流45分钟。冷却反应液，用硅藻土CeliteTM过滤，并合并处理。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，然后用相分离滤纸(1PS)干燥并浓缩，得到14．44g(104％粗产物)适于进一步反应的棕色固体状8-溴-2-萘酚。将样品溶于CH2Cl2中，用活性炭处理，浓缩并用己烷研制，得到产物，mp96-100℃，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7．79-7．73(m，3H)，7．56(d，J=4．5Hz，1H)，7．22-7．14(m，3H)。C10H7BrO的HRMS m／e计算值：221．9680，实测m／e：221．9664。
在两个并列反应中，将8-溴-2-萘酚(7．22g，32．5mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中并骤冷至-78℃。迅速(1-2分钟)加入丁基锂(31．2ml，74．8mmol)并搅拌溶液12分钟。将1-甲基-4-哌啶酮(4．22ml，34．2mmol，溶于10ml四氢呋喃中)滴加到该溶液中，用10ml四氢呋喃漂洗。反应液再于-78℃下搅拌30分钟。然后温热至室温。合并反应液并直接浓缩到硅胶上进行快速色谱分离(3．5×4英寸硅胶，用乙酸乙酯装填)。洗脱按如下进行：乙酸乙酯，500ml，零；2％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，1000ml，零；4％甲醇／2％三乙胺／乙酸乙酯，2000ml，零；6％甲醇／3％三乙胺／乙酸乙酯，3000ml，7．64g纯1-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-7-羟基萘。用8％甲醇／4％三乙胺／乙酸乙酯，2000ml继续洗脱，得到4．32g额外的产物，它显著被来自三乙胺的杂质，可能是盐，污染。从二噁烷中以1／3甲醇化物重结晶的纯产物样品的mp为206-208℃(分解)；
1H NMR(250MHz，DMSOd6)δ9．63(s，1H)，8．20(d，J=2Hz，1H)，7．73(d，J=9Hz，1H)，7．65(d，J=8Hz，1H)，7．47(d，J=6．5Hz，1H)，7．18(t，J=7．5Hz，1H)，7．02(dd，J=2．5，9Hz，1H)，4．96(s，1H)，2．70-2．46(m，4H，被NMR溶剂部分模糊)，2．22(s，3H)，2．21-2．00(m，4H)。在δ5．76和3．56处还有对1／3甲醇化物积分出的两个单峰。C16H19NO2·0．33CH4O的元素分析计算值：C，73．29；H，7．53；N，5．23。实测值：73．61；H，7．62；N，5．32。
将1-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-7-羟基萘(7．64g，29．7mmol)和对甲苯磺酸(6．78g，35．7mmol)在二噁烷(250ml)中的混合物回流一夜。减压除去溶剂并将残余物溶于CH2Cl2中。萘酚产物用1NNaOH，4NNaOH，然后是1NNaOH从该有机相中萃取出来。合并的碱性水相用饱和NaHCO3水溶液中和至pH8并用温氯仿萃取(3x，两相混合物剧烈机械搅拌，同时用热板加热)。合并的有机相(仍然温热)用盐水洗涤，用CaSO4干燥，并浓缩得到5．01g(对该步来说产率为83％)褐色固体状1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-7-羟基萘。从乙酸乙酯中重结晶的样品的mp为182．5-184℃；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ9．15(s，1H)，7．98(d，J=2．5Hz，1H)，7．69(d，J=9Hz，1H)，7．65(d，J=8Hz，1H)，7．25-7．12(m，2H)，7．03(dd，J=2．5，9Hz，1H)，5．70(symm，1H)，3．32(symm，2H)，2．92(t，J=6Hz，2H)，2．70-2．60(m，2H)，2．66(s，3H)。C16H17NO·0．25H2O的元素分析计算值：C，78．82；H，7．23；N，5．74。实测值：C，78．81；H，7．21；N，5．83。
将4．32g不纯1-(1-甲基-4-羟基哌啶-4-基)-7-羟基萘在上面相同的脱水条件下进行处理，得到1．13g粗产物。在乙酸乙酯中重结晶得0．855g白色晶状1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-7-羟基萘。对上面两步总共得到5．865g，总产率为39％。
将1-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-7-羟基萘(5．865g，24．54mmol)，20％碳载钯(5．9g)，醇(210ml)和乙酸(30ml)的混合物氢化6．5小时(起始压力：40psi)。混合物经硅藻土过滤并用甲醇充分漂洗该垫。减压除去溶剂并用NaHCO3饱和水溶液中和残余物。混合物用热氯仿萃取(3x)并用温热二氯甲烷萃取(1x)。合并的有机相(仍然热)用盐水(预热到氯仿溶液的相同温度，约60℃)洗涤，用硫酸钙干燥并浓缩，得到2．0g棕色固体产物。上面的碳酸氢盐水相被浓缩至干。残余物用热氯仿萃取并过滤。依次用二氯甲烷，乙醇和再次用氯仿重复热萃取过程。浓缩合并的溶液，得到另外3．26g棕色固体。以此方式，得到5．26g(89％)1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-羟基萘。该物质适于不经纯化用于下一步骤。从甲醇再结晶的样品具有mp为196．5-199℃；1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7．76(d，J=9Hz，1H)，7．62(d，J=8Hz，1H)，7．40(d，J=2Hz，1H)，7．26(symm，被NMR溶剂部分模糊，2H)，7．09(dd，J=2．5，9Hz，1H)，3．26-3．08(m，3H)，2．42(s，3H)，2．35-2．20(m，2H)，2．16-1．92(m，4H)。C16H19NO的元素分析计算值：C，79．63；H，7．94；N，5．80。实测值：C，79．22；H，8．18；N，5．83。
将1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-羟基萘(3．47g，14．4mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液用三乙胺(9．03ml，64．8mmol)处理并骤冷到-78℃。将三氟甲烷磺酸酐(Triflic anhydride)(3．03ml，18．0mmol)滴加到反应液中，用10ml二氯甲烷漂洗。反应液温热至室温并搅拌一夜。用氮气流浓缩反应液并将残余物分配在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。分离各相，有机相用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并浓缩。残余物在硅胶(2×3英寸，用75％乙酸乙酯／己烷装填)上进行快速色谱分离。洗脱按如下进行：75％乙酸乙酯／己烷，500ml，零；乙酸乙酯，600ml，零；2％甲醇／1％三乙胺／乙酸乙酯，600ml，零；5％甲醇／2％三乙胺／乙酸乙酯，600ml，2．74g(51％)1-(1-甲基哌啶-4-基)-7-三氟甲烷磺酰氧基萘，适于进一步反应的浅棕色结晶固体。从乙酸乙酯／己烷重结晶的样品的mp为144-146℃；
1H NMR(250MHz，CDCl3)δ7．96-7．91(m，2H)，7．76(dd，J=2．5，7Hz，1H)，7．58-7．51(m，2H)，7．36(dd，J=2．5，9Hz，1H)，3．25-3．12(m，3H)，2．48(s，3H)，2．37(symm，2H)，2．19-1．95(m，4H)。C17H18F3NO3S的HRMS m／e计算值：373．0954实测m／e：373．0898。
用于上述实施例的中间体的合成在如下制备中说明。
制备6
7-羟基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-3，4-二氢萘
将7-羟基-α-四氢萘酮(1．0g，6．17mmol，Corey andEstreicher，Tetrahedron Lett．，1981，22，603)和1-甲基哌嗪(2．2ml，19．83mmol)溶于无水THF(90ml)中并骤冷至0℃。让TiCl4(0．91ml，8．3mmol)从反应器侧面经注射器进入反应液中，从而发生剧烈反应，使溶液变为橙红色。混合物温热至室温并搅拌1．5小时。加入水和浓氢氧化铵的2∶1混合物(90ml)，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用CaSO4干燥并浓缩，得到1．48g粗制烯胺，无需表征立即使用。(该烯胺对色谱法不稳定，但在1HNMR中烯胺乙烯基质子在5．28ppm处确实出现特征信号，偶合常数为4．7Hz。)
制备7
7-羟基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)萘
将10％炭载钯(1．16g)和7-羟基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)-2，3-二氢萘(1．48g，6．06mmol)在甲苯(100ml)中淤浆化并回流16．5小时。冷却混合物，过滤并浓缩。产物在硅胶(1×6英寸)上用快速色谱法纯化。用50％乙酸乙酯／己烷，然后是100％乙酸乙酯洗脱，得到0．51g(34％)浅粉红色泡沫状标题产物。从乙醚中重结晶样品得到用于分析的奶油色固体：mp 184-185℃，C15H18N2O的元素分析计算值：C，74．35；H，7．49；N，11．56。实测值：C，74．05；H，7．03；N，11．42。
制备8
7-三甲基甲锡烷基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)萘
将7-三氟甲基磺酰氧基-1-(4-甲基-1-哌嗪基)萘(2．0g，5．34mmol)，hexamethylditin(1．92g，5．86mmol)，氯化锂(0．68g，16mmol)，四(三苯膦)钯(0．24g，0．21mmol)和丁基化羟甲苯(几颗晶体，抗氧化剂)在无水二噁烷(50ml)中混合并回流45分钟。冷却混合物并用饱和氯化铵(50ml)终止。用乙醚萃取混合物(2x)并用盐水洗涤合并的有机相，用硫酸镁干燥，浓缩得棕色油。在硅胶(2×4英寸)上用50％乙酸乙酯／己烷洗脱进行快速色谱分离得到0．77g(37％)缓慢固化的浅棕色油状标题产物。产物适用于下面的反应但非分析纯：1HNMRδ8．36(s，与Sn偶合，1H)，7．80(d，J=8Hz，1H)，7．61-7．51(m，2H)，7．40(t，J=8Hz，1H)，7．09(dd，J=1，7．5Hz，1H)，3．2(brs，4H)，2．75(brs，4H)，2．46(s，3H)，0．39(s，与Sn偶合，55．0和52．5Hz，9H)。
制备9
5-氯甲基-3-苯基-1，2，4-噁二唑
将苯甲酰偕胺肟(0．77g，5．68mmol)和三乙胺(0．95ml，0．82mmol)在甲苯(10ml)中的溶液用0．45ml(5．65mmol)氯代乙酰氯在室温下处理30分钟，回流18小时，冷却至室温并真空浓缩。残余物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。然后用水洗涤有机萃取液并用MgSO4干燥。真空浓缩得到油状物，在硅胶上使用乙酸乙酯，己烷(1．9)进行色谱分离，得到0．24g浅黄色油状标题化合物，放置时固化。1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．1(m，2H)，7．5(m，3H)，4．8(s，2H)。
以相同方式制备下列化合物：
5-氯甲基-3-(2-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑，白色半固体，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．0(dd，2H)，7．5(m，1H)，7．0(m，2H)，4．8(s，2H)，4．0(s，3H)。
5-氯甲基-3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-噁二唑，半固体，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．0(d，2H)，7．0(d，2H)，4．8(s，2H)，4．0(s，3H)；质谱m／e224(M+)。
5-氯甲基-3-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑，半固体，1HNMR(250MHz，CDCl3)δ8．0(d，2H)，7．5(d，2H)，4．8(s，2H)；质谱：m／e228(M+)。
制备10
3-氯甲基-5-(4-氯苯基)-1，2，4-噁二唑
将2-氯乙酰偕胺肟(0．5g)和NaHCO3(0．78g)在10ml无水丙酮中的溶液用4-氯苯甲酰氯(0．58ml)在室温下处理2小时，真空浓缩，溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用MgSO4干燥并浓缩成半固体。该物质再溶于甲苯(50ml)中，在氮气下回流15小时，冷却并吸收到硅胶上。使用乙酸乙酯∶己烷(1∶9)进行色谱分离得到浅黄色固体状标题产物，mp 79-80℃。质谱m／e：228(M+)，1H NMR(250MHz，CDCl3)δ8．1(d，2H)，7．5(d，2H)，4．7(s，2H)。
制备11
5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯苄基酰胺
往8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯苄基酰胺(0．100g，0．256mmol)和NaHCO3(0．106g，1．26mmol)在2ml甲醇中的溶液中加入在0．5ml CH2Cl2中的溴(26μl，0．50mmol)。室温搅拌30分钟后真空蒸发反应混合物，残余物用水处理并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用MgSO4干燥并浓缩成黄色油。使用甲醇／浓氢氧化铵／二氯甲烷(2．0／0．2／97．9)在硅胶上色谱分离得到0．040g(33％)缓慢固化的油状标题产物，mp103℃(分解)。质谱：m／e475(M+1)，395(M+-Br)，1H NMR(CDCl3)δ8．6(d，1H)，8．3(d，1H)，7．8(dd，1H)，7．7(d，1H)，7．3(s，4H)，7．0(d，1H)，6．8(t，1H)，4．7(d，2H)，3．1(bs，4H)，2．7(bs，4H)，2．5(s，3H)。
以相同方式将8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯-3-碘苄基酰胺以72％产率转化为5-溴-8-(4-甲基哌嗪-1-基)萘-2-羧酸4-氯-3-碘苄基酰胺，mp131℃(分解)。质谱：m／e808，598。
1H NMR(CDCl3)δ8．7(d，1H)，8．2(d，1H)，7．5(m，2H)，7．7(d，1H)，7．4(d，1H)，7．3(dd，1H)，7．0(d，1H)，6．7(t，1H)，4．7(d，2H)，3．2(bs，4H)，2．7(bs，4H)，2．5 (s，3H)。

Claims (13)

  1. Figure 95193806000224
    其中式Ⅲ和Ⅴ中的虚线是任意性可有可无的双键，且当虚线为双键时R5不存在；
    a是0，1或2；
    e是0，1或2；
    m是0-6的整数；
    n是1-3的整数；
    p是1-6的整数；
    t是0-3的整数；
    R2是在萘环的任一碳原子上能形成另一根键的取代基且R2的每次出现均独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，-CN，-NO2，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的-(C1-C6)硫代烷基，-OH，-NR20R21，-CONR20R21和-CO2R20；
    R3为氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C10)烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-(C5-C7)环烷基，-(CH2)n-R27，-CO2R20或任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述-(CH2)m-芳基基团的所述芳基部分可任意性可有可无地用1-3个独立地选自对R2所列取代基中任一个的取代基取代；而且其中所述-(CH2)m-(C5-C7)环烷基基团的所述(C5-C7)环烷基部分可任意性可有可无地用1-3个独立地选自对R2所列取代基中任一个的取代基取代；
    R4是
    R5是氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，羟基或任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷氧基；其中所述(C1-C6)烷基还可任意性可有可无地含有1-3根双键或叁键；
    R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17和R18各自独立地选自氢，溴，氯，氟，芳基，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C6)烷基，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C5)烷氧基，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的(C1-C5)烷硫基，甲酰基，-(C=O)R20，-CN，-OR20，-NR20R21，-NR20SO2R22，-NR20CO2R22，-N=C-N(CH3)2，-S(O)eR20，-SO2NR20R21，-NO2，芳基，(C1-C6)烷基芳基，-(C=O)OR20，-(C=O)NR20R21，(C1-C6)烷基，(C1-C6)链烯基和(C1-C6)炔基；
    R6和R7，R7和R8，R8和R9，R9和R10，R11和R12，R12和R13，R13和R14，R15和R16，R16和R17以及R17和R18可任意性地合在一起形成5-7元烷基环，6元芳环，5-7元具有一个N，O或S杂原子的杂烷基环，或5-6元具有1或2个N，O或S杂原子的杂芳环；
    R19为氢或(C1-C3)烷基；
    R20和R21的每次出现均独立地为氢，(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基，或者R20和R21连于同一氮原子时其任一次出现都可与和其相连的氮原子一起形成(C4-C7)烷基环；
    R22为(C1-C6)烷基，芳基，或(C1-C6)烷基芳基；
    A，B，D，E和F各自独立地为C，N，或(C=O)；
    G，I，J和K各自独立地为C，N，O，S或(C=O)，条件是每环至多有一个O，(C=O)或S；
    L和Z各自独立地为C或N，其中R18在Z为N时不存在；
    M为C，N或(C=O)，其中R19在M为C=O时不存在；
    R23和R24独立地选自氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且当p大于1时，R23和R24各自独立地选自任何其他的R23或R24；
    R25和R26独立地选自氢，任意性可有可无地用1-7个氟原子取代的-(C1-C6)烷基，且当t大于1时，R25和R26各自独立地选自任何其他的R25或R26；
    R27为-OR20，-C(=O)NR20R21，-C(=O)OR20，-CN，-NR20C(=O)R21，-O(C=O)R20；
    虚线表示双键任意性可有可无地存在；和
    上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分独立地选自苯基，萘基，取代的萘基和取代的苯基，其中所述取代的萘基和取代的苯基可用1-3个独立地选自任意性可有可无地用1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷基，卤素，羟基，氰基，羧酰氨基，硝基和任意性可有可无地用1-3个氟原子取代的(C1-C4)烷氧基的基团取代。
  2. 2．根据权利要求1的一种化合物，其中R1是
    Figure 95193806000526
    p是1，t是0，R2，R23和R24各为氢。
  3. 3．根据权利要求2的一种化合物，其中R4为吡啶，三唑，咪唑并〔4，5-b〕吡啶，咪唑-2-酮〔4，5-b〕吡啶或苯并咪唑(benzamidazole)。
  4. 4．根据权利要求2的一种化合物，其中R4是选自1，2，4-噁二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，5-噁二唑基和1，3，5-噻二唑基的5元杂环。
  5. 5．根据权利要求1的一种化合物，
    Figure 95193806000527
    p是1，t是0，R2，R23和R24各为氢。
  6. 6．根据权利要求1的一种化合物，p是1，t是0，R2，R23和R24各为氢。
  7. 7．根据权利要求1的一种化合物，其中R1是
    Figure 95193806000629
    p是1，t是0，R2，R23和R24各为氢。
  8. 8．权利要求1的化合物，所述化合物选自：
    1-{7-〔5-(2-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
    1-〔7-(5-叔丁基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基)萘-1-基〕-4-甲基哌嗪盐酸盐二水合物；
    1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌嗪二盐酸盐半水合物；
    1-甲基-4-〔7-(5-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基〕哌嗪；
    1-{7-〔5-(3-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
    1-{7-〔5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐水合物；
    1-{7-〔3-(4-甲氧苯基)-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基〕萘-1-基}-4-甲基哌嗪二盐酸盐半水合物；
    2-〔8-(1-甲基哌啶-4-基)萘-2-基氧基〕嘧啶；
    1-甲基-4-〔7-(3-苯基-〔1，2，4〕噁二唑-5-基甲氧基)萘-1-基〕哌啶；和
    4-{7-〔5-(3，5-二甲基异噁唑-4-基)-〔1，2，4〕噁二唑-3-基甲氧基〕萘-1-基}-1-甲基哌啶。
  9. 9．一种药物组合物，用于在哺乳动物中治疗或预防选自下列的疾病：高血压，抑郁，泛化焦虑症，恐怖症，外伤后紧张综合症，回避性人格失常，性机能障碍，饮食疾病，肥胖，化学品依赖性，簇头痛，偏头痛，疼痛，早老性痴呆，强迫观念与行为疾病，恐慌症，记忆疾病，帕金森氏病，内分泌紊乱，血管痉挛，胃肠道疾病和慢性阵发性偏头痛以及与血管疾病有关的头痛，该组合物包括能有效治疗或预防此种疾病量的权利要求1的化合物和一种药物上可接受的载体。
  10. 10．一种药物组合物，用于治疗或预防疾病，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导促进，该组合物包括能有效治疗或预防此种疾病量的权利要求1的化合物和一种药物上可接受的载体。
  11. 11．根据权利要求9的药物组合物，该组合物包括能有效对抗或激动5-羟色胺受体量的权利要求1的化合物和一种药物上可接受的载体。
  12. 12．根据权利要求10的药物组合物，该组合物用于哺乳动物中且包括能有效对抗或激动5-羟色胺受体量的权利要求1的化合物和一种药物上可接受的盐。
  13. 13．一种药物组合物，用于在哺乳动物中治疗或预防疾病，这些疾病的治疗或预防由增强的含血清素的神经传导来促进，该组合物包括：
    a)一种药物上可接受的载体；
    b)一种权利要求1的化合物；和
    c)一种5-HT再摄取抑制剂或其药物上可接受的盐；
    其中各活性化合物的量应使该组合有效治疗或预防此种疾病。
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