CN1064232C

CN1064232C - 一种治疗心脏病药物的非冻干型粉针制剂及制备方法

Info

Publication number: CN1064232C
Application number: CN96116525A
Authority: CN
Inventors: 于力; 李伯涛
Original assignee: QILU PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: QILU PHARMACEUTICAL FACTORY
Priority date: 1996-10-04
Filing date: 1996-10-04
Publication date: 2001-04-11
Anticipated expiration: 2016-10-04
Also published as: CN1178670A

Abstract

本发明涉及一种治疗心血管病药物的非冻干型粉针制剂。该制剂是由一支内含作为活性成份的氨力农(Amrinone)药物(结晶或结晶性粉末)与一支内含注射用溶剂(液体)的安瓿瓶组合而成的。在使用时将注射用溶剂注入氨力农药物溶解即可。该制剂稳定性好，使用方便。本发明提供了制备方法。

Description

一种治疗心脏病药物的非冻干型粉针制剂及制备方法

本发明涉及药物制剂及制备方法。

氨力农(Amrinone)，又名氨吡酮，化学名为5-氨基-3，4′双吡啶-6(1H)酮，可用于制备治疗心脏病的药物。现用的多为冻干型制剂和注射液，但是冻干型制剂在制备时受设备和生产条件限制且贮存时会发生沉淀浑浊及变色现象，注射液贮存时会发生沉淀浑浊现象，影响了临床应用。

本发明的目的是在于克服上述缺点，研制一种新的剂型，使其稳定性好，质量可靠。

本发明人经过考察，发现当氨力农原料药单独存放，在既无抗氧剂保护，也无充氮保护，室温自然条件下，放置四年以上，外观和内在质量均无任何改变，因而极大地延长了使用期。

本发明提供了一种氨力农粉针制剂。该制剂为一种非冻干型的组合式注射剂，具体是由一支内含作为活性成份的氨力农药物结晶小瓶与一支内含注射用辅料的安瓿瓶组合而成的。其中氨力农药物小瓶中含有氨力农10-500毫克，注射用溶剂是由酸、抗氧剂和注射用水组成的，其中酸含量为14-180毫克／支、抗氧剂为0-5％。

本发明的另一个目的是提供了上述氨力农粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤：

(1)制备氨力农药物结晶：

将氨力农加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在无菌条件下，过滤，滤液静置自然冷却，收集结晶，40-115℃干燥2-6小时，定量、无菌分装于瓶中(10-500毫克／每瓶)，再置40-115℃干燥1-4小时后，加胶塞、压铝盖、包装；

(2)制备注射用溶剂：

将抗氧剂加5000倍注射用水，溶解后，加入酸至PH为2-3，加入活性炭、过滤、无菌分装入安瓿，灭菌、试漏、印字和包装，1-50ml／每支；

(3)将上述制得的氨力农药物结晶1-10瓶与注射用溶剂1-10支放在一个包装盒中。有时为防止溶剂安瓿破损，在盒中多装一支注射用溶剂。

上述注射用溶剂中所述的酸可以为乳酸、马来酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可药用的无机酸和有机酸；

所述的抗氧剂可以为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸、硫代甘油等。

本发明的氨力农粉针剂在使用前将一支注射用溶剂注入一瓶氨力农药物结晶内，振摇溶解即可。

本发明的氨力农粉针剂临床用于治疗充血性心力衰竭患者有明显的疗效，结果如下：

一、临床疗效与适应症

1、本研究对867例充血性心力衰竭患者采用静脉推注负荷量后继静脉滴注或直接静脉滴注5-14天后的疗效进行考察表明，氨力农粉针剂可明显改善心力衰竭患者心功能，显效、有效率分别为39．1％、53．9％，总有效率达93％，适应于不同年龄组各种病因所致的急慢性充血性心力衰竭。尤其对风心病、心肌病所致的晚期顽固性心力衰竭有一定疗效，对于肺心病、急性心肌梗塞所致心衰仍然安全有效，本试验总有效率高于Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果，可能与部分病人同时合并应用血管扩张剂有关。

2、在全程用负荷剂量组中，心功能改善1级、2级或无改，采用的一次负荷量与每分钟每公斤体重的静滴量三组间无明显差异(P＞0．1)，临床一般情况，治疗前心功能级别、疗程与合并用药，各组间也无显著性(P＞0．1)。与Ⅱ期临床试验结果相似。提示疗效的差别不是由于应用药物剂量大小不同所致，可能与心肌本身病变的严重程度有关。

3、全程用负荷剂量与单纯静脉滴注两种不同用药方式比较，治疗前心功能级别和治疗后心功能改善1级、2级或无改善者两组间无差异，而每分钟每公斤体重静滴量，静脉滴注组明显大于全程负荷组，分别为8．8=1．1ug／分／公斤，6．9=1．7ug／分／公斤(P＜0．001)，两组合并应用强心、利尿剂无差别(P＜0．1)，而静脉滴注组合并用两种血管扩张剂多于全程负荷组(P＜0．01)，提示采用直接静脉滴注方式，且加大其每公斤体重每分钟滴注量，有可能与采用全程负荷量用药方式有相同疗效，但由于其中有血管扩张剂的因素参与，故不能完全肯定其疗效。有待控制各种因素后进一步证实。

二、结论：

1、氨力农粉针剂适应于各种病因所致的急性与慢性充血性心力衰竭病人，总有效率达92．96％，对急性心肌梗塞、肺心病所致心衰也有显著效果，尤其对晚期难治性心衰有一定疗效。

2、极少数患者在推注负荷量时有可能导致低血压和心律失常发生，但并不严重，容易处理，不影响治疗；对肝肾功能影响很小；轻度消化道反应，血小板降低相对多见，但并不影响治疗。疗程由5-7天延长到8-14天仍然比较安全。

3、采用直接静脉滴注方式，且增加其每分钟每公斤静滴量有可能与使用负荷量的疗效相同，而减少了低血压与心律失常的发生，使其更安全。

本研究表明，氨力农为有效，安全的抗充血性心力衰竭制剂，值得推广应用。

本发明的氨力农粉针剂中氨力农纯化结晶品的质量检验如下：

本品为氨力农的无菌粉末或结晶，含氨力农应为标示量的90．0-110％。性状为淡黄棕色针状结晶或结晶性粉末。其它检测项目应符合中国药典1990年版的有关规定。

本发明的氨力农粉针制剂的注射用溶剂的质量检验如下：本品为灭菌水溶液。含乳酸应为标示量的90．0-110％。性状为无色澄清液体。其它检测项目应符合中国药典1990年版的有关规定。

本发明使用的氨力农药物结晶室温留样考察结果如下：

批号	考察时间月	考察项目
		考察项目				外观性状	色谱降解产物	干燥失重％	含量％
			0	淡黄棕色结晶性粉末	未见杂质斑点		99.6
1	淡黄棕色结晶性粉末		未见杂质斑点		99.61
3	淡黄棕色结晶性粉末		未见杂质斑点		99.60

上述结果表明氨力农药物结晶或结晶性粉末在五年的室温留样考察期中，各项主要指标均无明显变化，说明在五年内是稳定的。

本发明使用的氨力农(氨吡酮)的小鼠急性毒性试验结果如下：

一、试验材料和方法

1、实验药品：

实验所需氨吡酮由中国药科大学合成提供，淡黄色结晶，分子量187．2，化学结构式C₁₀H₉N₂O。

2、动物：

昆明种小鼠(本校动物室提供)，随机分3-4组，每组10只，小鼠体重为20±2g。

3、给药途径：

口服给药按AloHsi法用0．5N乳酸配成5％氨吡酮溶液，然后用生理盐水稀释所需浓度，用灌胃针经，给药，对照组用0．25乳酸溶液给予，各组动物在给药前4小时开始禁食。

静脉注射氨吡酮溶液配制方法同上，小鼠尾静脉注射速度为1ml／min。

4、试验方法：实验小鼠分成3-4个剂量组，每组实验设乳酸对照组。口服药各组间距比值为1∶0．6，静脉给药组间距比值为1∶0．8。给药后观察小鼠的一般症状记录7天内各组死亡率，用寇氏法(Karber)计算LD₄₀值及其95％可信限，观察期间死亡动物即刻尸检和组织学检查。

二、试验结果：

小鼠静脉注射氨吡酮的LD₅₀为114mg／kg，95％可信限为104-125mg／kg，小鼠口服给氨吡酮的LD₅₀为257mg／kg95％可信限为210-314mg／kg。给药后小鼠出现活动减少，食欲减退，后肢麻痹，四肢匐伏呼吸逐渐减慢而停止。心脏最终停止搏动。死亡小鼠腹腔肠道充血明显。局部可见点状及片状出血。死亡时间多在24小时内发生。最快死亡时间可在大剂量注射后3小时。组织学检查：给药组除肺淤血、间质增厚、炎性细胞浸润外，其他脏器如心、肾、脾、脑均无异常现象。

对照组(乳酸)小鼠无异常发现。均存活健在。

三、小结：

据Alousi等所进行的氨吡酮(氨力农)毒性研究中。小鼠口服氨吡酮LD₅₀为288mg／kg(可信限239-346mg／kg)，静脉注射氨吡酮LD₅₀为150mg／kg(可信限111-178mg／kg)。我室试验结果：口服给药LD₅₀为257mg／kg。静脉给药LD₅₀为114mg／kg与Alousi报道较为接近。

上述结果表明本发明的非冻干型氨力农粉针剂是安全有效的，并且由于稳定性好，贮存方便，延长了使用期限。本发明的制备工艺简便，适宜于规模型工业化生产。

实例1、制备氨力农灭菌结晶粉末制剂

取1克氨力农加注射用水1000毫升煮沸溶解，在无菌条件下，除菌过滤，滤液静置自然冷却至淡黄棕色结晶性粉末，收集结晶，置105℃干燥2小时，无菌分装于小瓶中，每瓶50毫克，再置80℃干燥半小时，加胶塞、压铝盖。

实例2、制备注射用溶剂

取1．25克焦亚硫酸钠，用注射用水溶解后，加乳酸80毫升至PH为2．2-2．3，加活性炭、过滤，无菌分装、封口、灭菌、试漏、印字。

实例3、制备氨力农粉针剂组盒

取五支按实例1制得的氨力农药物小瓶与六支按实例2制得的注射用溶剂安瓿瓶同装于一个盒中即成。

Claims

1、一种氨力农粉针剂，其特征在于该粉针剂是由一支内含作为活性成份的氨力农药物小瓶与一支内含注射用溶剂的安瓿瓶组合而成的，其中氨力农药物小瓶中含有氨力农10-500毫克，注射用溶剂是由酸、抗氧剂和注射用水组成的，其中酸含量为14-180毫克／支，抗氧剂为0-5％。

2、一种如权利要求1所述的氨力农粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)制备氨力农药物结晶：

将氨力农加10-1000倍量的注射用水，煮沸溶解，在无菌条件下，过滤，滤液静置自然冷却，收集结晶，40-115℃干燥2-6小时，定量、无菌分装于瓶中，每瓶含10-500毫克无菌氨力农结晶或结晶性粉末，再置40-115℃干燥1-4小时后，加胶塞、压铝盖、包装；

(2)制备注射用溶剂：

(3)将上述制得的氨力农药物结晶1-10瓶与注射用溶剂1-10支放在一个包装盒中。

3、根据权利要求1或2所述的氨力农粉针剂，其特征在于其中所述注射用溶剂中的酸可以为乳酸、马来酸、枸椽酸、葡萄糖酸、重酒石酸、乳糖酸、琥珀酸、盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、磷酸、硼酸或其它可药用的无机酸和有机酸；抗氧剂可以为焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、甲醛合亚硫酸氢钠、硫脲、维生素C、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代乙酸或硫代甘油。