CN106344925A - 一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用 - Google Patents
一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用，可有效解决肿瘤治疗药物药效低，所需剂量大，靶向性差、毒副作用大的问题，技术方案是：通过水热法合成双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒通过化学键连接，在水介质中自发形成纳米层，然后氯喹类抗肿瘤药物通过物理作用进入双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的介孔结构内；本发明药物协同共转运体系能够显著降低药物的使用剂量和毒副作用，提高药物的治疗效率，有效解决其溶解性问题，实现药物有效负载及药物在肿瘤靶部位的控释；改善磁性载体的分散性及生物相容性，实现长循环、主动靶向、药物的定点门控释放，并且制备工艺简单，节能环保，成本低，能够实现工业化生产，是肿瘤治疗药物上的创新。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别是一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用（即一种中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系的制备方法及应）。
背景技术
1、中空介孔门控型Mn2+供体和氯喹类抗肿瘤药物协同共转运可显著增强治疗作用
氯喹类药物（chloroquine，CQ）是一类抗疟疾的老药，近年来研究发现利用氯喹抑制治疗诱导的自噬可以促进肿瘤细胞死亡，导致肿瘤退行性改变，延缓肿瘤生长。1992年，Djordevic等报道，氯喹可以通过放射致敏作用影响人MDA-MB231癌细胞，使溶酶体和细胞膜失去稳定性。因此，氯喹对肿瘤细胞也有很强的杀伤作用。
然而氯喹对肿瘤细胞的IC50较大，因此抗肿瘤所需剂量大，药效较低。其次，单纯的氯喹对肿瘤靶向性差，在肿瘤部位聚集浓度低，达不到有效治疗浓度，不能引起肿瘤细胞自噬而有效发挥抗肿瘤作用。此外，氯喹类药物在体内代谢快。
那么如何使该类药物最大程度的发挥抗肿瘤作用呢？设计Mn2+供体和氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系将会有效解决该问题。我们试验发现Mn2+载体和氯喹类药物协同能显著增强氯喹对肿瘤细胞的毒性，而我们所制备的双层中空介孔三氧化二锰纳米粒内部具有较大的中空结构，其中空和孔道结构均可荷载药物，比表面积大，具有很高的药物荷载能力。而且具有肿瘤响应型释药功能。在人体中性环境下，三氧化二锰（HMn2O3）能够保持结构的完整性，而在肿瘤部位偏酸性及强还原性环境下，HMn2O3结构会逐步消蚀，生成Mn2+同时，荷载的药物随之释放进入肿瘤细胞，实现肿瘤靶部位定点释药的目的，减少药物的毒副作用。同时由于空心球壳层的保护作用，药物在输送过程中可避免与血浆蛋白或其他生物分子相互作用，因此，可保护药物避免被酶解。此外，该载体在肿瘤部位提供的高浓度Mn2+可显著增强磁共振成像，实现肿瘤的诊疗一体化。
2、透明质酸（HA）修饰纳米载体的优势
HA因其亲水性、良好的生物相容性、生物可降解性、非免疫原性、肿瘤靶向性（受体为CD44）等优势已作为药物载体或靶向分子应用于药物新型给药系统中，并已成为近年来肿瘤治疗研究的热点，被广泛应用于靶向分子成像、靶向药物以及基因治疗等方面。门控材料HA修饰的纳米粒不仅可以增加其亲水性和稳定性，延长血液循环时间，达到持续缓释释药的目的，还能提高纳米粒的肿瘤主动靶向性，降低其对正常细胞的毒副作用。
发明内容
针对上述问题，为解决现有技术之缺陷，本发明的目的就是提供一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用，可有效解决肿瘤治疗药物药效低，所需剂量大，靶向性差、毒副作用大的问题。
本发明的技术方案是：一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备方法，通过水热法合成双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒通过化学键连接，在水介质中自发形成纳米层，然后氯喹类抗肿瘤药物通过物理作用进入双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的介孔结构内；所述的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的粒径为50-300nm；所述透明质酸为分子量为12000 kd的高分子量透明质酸；
具体包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将5-50g蔗糖加入到10-200mL去离子水中，在140-300℃烘箱中反应2-8h，12000rpm离心8-12min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2-3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取0.1-5g碳粉，超声分散于5-50mL去离子水中，滴加10-50ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散12-17min 后，浸渍24-72h，搅拌，12000rpm离心25-35min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2-3次，50-70℃下烘干，在300-700℃下焙烧2-10h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：分别称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）300-500mg、N-羟基琥珀酰亚胺150-300mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒40-60mg，分别溶于5-20ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液缓慢加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取10-100mg 透明质酸溶于1-20ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应12-24h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析48-72h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取5-20mg透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到2-40ml去离子水中，超声溶解，与5-60ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌后除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
所述方法制备的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系在制备抗肿瘤药物中的应用，该转运体系可以用于注射、口服或植入给药。其中注射给药优选注射剂、冻干粉针，口服给药优选自片剂、胶囊剂、丸剂、糖浆剂、颗粒剂，植入给药优选自凝胶剂，溶液剂。
所述方法制备的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系在制备用于肿瘤部位的靶向给药、肿瘤部位的酸度敏感释药、肿瘤的化学治疗的肿瘤多机制治疗及肿瘤的诊疗一体化药物中的应用。
本发明Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系能够显著降低药物的使用剂量和毒副作用，提高药物的治疗效率，有效解决其溶解性问题，实现药物有效负载及药物在肿瘤靶部位的控释；改善磁性载体的分散性及生物相容性，实现长循环、主动靶向、药物的定点门控释放，并且制备工艺简单，节能环保，成本低，能够实现工业化生产，是肿瘤治疗药物上的创新。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明在具体实施中，是由以下实施例实现。
实施例1
本发明所述的中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系的制备方法，包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将16g蔗糖加入到80mL去离子水中，在190℃烘箱中反应4h，12000rpm离心10min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取1g碳粉，超声分散于10mL去离子水中，滴加40ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散15min 后，浸渍48h，搅拌，12000rpm离心20min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次，60℃下烘干，在450℃下焙烧6h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；所制得的碳粉平均粒径在1.5~2μm左右；双层中空介孔三氧化二锰粒径在200nm，分散性好，电位为-28.4mv；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：分别称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）346mg、N-羟基琥珀酰亚胺206mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒50mg，分别溶于15ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液缓慢加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取50mg 透明质酸溶于10ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应18h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析56h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；HA修饰的HA-HMn2O3粒径均一，平均粒径在240nm，分散性良好，电位为-23.8mv。
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取10mg透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到10ml去离子水中，超声溶解，与20ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌后除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
实施例2
本发明所述的中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系的制备方法，包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将5g蔗糖加入到10mL去离子水中，在140℃烘箱中反应2h，12000rpm离心8min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取0.1g碳粉，超声分散于5mL去离子水中，滴加10ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散12min 后，浸渍24h，搅拌，12000rpm离心25min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2次，50℃下烘干，在300℃下焙烧2h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：分别称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）300mg、N-羟基琥珀酰亚胺150mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒40mg，分别溶于5ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液缓慢加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取10mg 透明质酸溶于1ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应12h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析48h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取5mg 透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到2ml去离子水中，超声溶解，与5ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌后除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
实施例3
本发明所述的中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系的制备方法，包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将50g蔗糖加入到200mL去离子水中，在300℃烘箱中反应8h，12000rpm离心12min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取5g碳粉，超声分散于50mL去离子水中，滴加50ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散17min 后，浸渍72h，搅拌，12000rpm离心35min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次， 70℃下烘干，在700℃下焙烧10h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：分别称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）500mg、N-羟基琥珀酰亚胺300mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒60mg，分别溶于20ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液缓慢加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取100mg 透明质酸溶于20ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应24h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析72h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取20mg 透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到40ml去离子水中，超声溶解，与60ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，室温搅拌后除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
本发明提供了一种简单、有效的Mn2+供体和氯喹类抗肿瘤药物协同共转运载药体系。由Mn2+供体（HMn2O3载体）及氯喹类药物（以羟氯喹HCQ代表）组成；荷载HCQ的HMn2O3通过内吞作用进入肿瘤细胞，进一步分布在核内体和溶酶体等酸性细胞器中，HMn2O3在酸性环境下分解，生成并释放Mn2+，Mn2+通过非酶促反应与HCQ产生协同作用，从而有效杀死癌细胞，显著增强了HCQ的抗肿瘤效果。
本发明在HMn2O3的表面化学修饰上透明质酸（HA）；将HA连接到HMn2O3的表面，封堵其介孔结构，到达肿瘤部位后，肿瘤部位的透明质酸酶使得HA分解脱去，释放药物，实现门控效应。减少药物在到达肿瘤靶作用部位前的释放，实现药物的定点输送，最大程度的提高药物的疗效。最终达到改善其分散性及生物相容性、增加载药体系在体内循环时间、提高对肿瘤的靶向能力、实现药物的定点聚集释放目的。同时，肿瘤部位聚集的Mn2+可显著增强核磁成像功能，实现肿瘤的诊疗一体化。
本发明经多次反复实验，均取得了相同的效果，相关实验资料如下：
一、HMn2O3在酸性环境下的Mn2+生成测定
配制100μg/ml的HMn2O3水溶液，溶剂分别为不同pH值的磷酸盐PBS缓冲液（7.4：模拟正常体液及4.0：模拟溶酶体）中，100r/min，37℃条件下震荡，每隔一定时间取出部分，采用Mn2+试剂盒测定Mn2+浓度。结果表明HMn2O3在酸性环境下较容易分解产生Mn2+，这表明HMn2O3在肿瘤酸性部位会环境敏感性的释放Mn2+，与氯喹类抗肿瘤药物（如HCQ）产生协同作用。
二、HA-HMn2O3/HCQ在酸性环境下的药物控释
将HA-HMn2O3/HCQ置于透析袋内（截留分子量MW=3500 Da）中，浸入不同pH值的磷酸盐PBS缓冲液（7.4：模拟正常体液、6.5：模拟肿瘤组织及4.0：模拟溶酶体）中，100r/min, 37℃条件下震荡，每隔一定时间取出部分，采用HPLC法测定HCQ，测定其浓度并计算释放速度。结果表明该制剂释药具有明显的酸度敏感性，释药速度为：pH4.0> pH6.5> pH7.4。
三、HA-HMn2O3/HCQ载药体系的抗肿瘤活性测定
体外抗肿瘤活性（以鼠乳腺癌细胞株4T-1为研究对象）：时间效应：用HA-HMn2O3/HCQ对细胞进行一次处理，在不同时间点考察其对肿瘤细胞生长的抑制作用（SRB法或其它方法测定）；剂量效应：用不同剂量HA-HMn2O3/HCQ处理细胞，考察其对肿瘤细胞生长的抑制作用（SRB法或其它方法测定）。
以上实验均设不同实验组：HMn2O3、HA-HMn2O3、HCQ、HMn2O3/HCQ、HA-HMn2O3/HCQ等。结果表明HA-HMn2O3/HCQ对细胞的抑制作用具有明显的时间依赖性及浓度依赖性，且HCQ及HA-HMn2O3具有显著的协同抑瘤作用；
体内抗肿瘤活性：将4T-1细胞接种到裸鼠胁腹的皮下, 隔天监测肿瘤的生长情况，并记录裸鼠的一般状况。当肿瘤体积达到100-300mm3时，将动物随机分组并开始处理（静脉注射）：①HCQ；②HMn2O3；③HA-HMn2O3；④HMn2O3/HCQ；⑤HA-HMn2O3/HCQ。同时设生理盐水对照组和阳性对照组。连续监测肿瘤体积直到动物处死为止。到第七周时，处死所有小鼠，取出肿瘤, 称重。按照相对肿瘤增殖率T/C评价效果。
试验结果表明相比于其他组，HA-HMn2O3/HCQ在体内取得了显著的抑瘤效应，相对肿瘤增值率最小。
本发明提供了一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系，选择具有高药物荷载量及生物相容性的中空介孔三氧化二锰纳米粒（HMn2O3）作为基体材料，以氯喹类药物为模型药物，构建一种具有核磁成像功能、介孔门控型药物转运体系；该纳米体系的粒径为50-300nm，尺寸均一、分散性好；该体系主要具有以下特点：1)该载体在肿瘤弱酸性及还原性的特定环境下可作为Mn2+供体，实现氯喹类抗肿瘤药物与Mn2+供体协同共转运，增强氯喹类药物抗肿瘤作用；2）肿瘤部位生成的Mn2+可显著增强磁共振成像，实现肿瘤的诊疗一体化；3）氯喹类药物抗肿瘤所需剂量大，HMn2O3双层中空多孔结构的高药物容量，可有效解决氯喹类抗肿瘤药物溶解性差、剂量大的问题，并可使药物在靶部位缓释；4）载体具有门控释药及主动靶向功能。
Claims (6)
1.一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备方法，其特征在于，通过水热法合成双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒通过化学键连接，在水介质中自发形成纳米层，然后氯喹类抗肿瘤药物通过物理作用进入双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的介孔结构内；所述的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的粒径为50-300nm；所述透明质酸为分子量为12000 kd的高分子量透明质酸；
具体包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将5-50g蔗糖加入到10-200mL去离子水中，在140-300℃烘箱中反应2-8h，12000rpm离心8-12min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2-3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取0.1-5g碳粉，超声分散于5-50mL去离子水中，滴加10-50ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散12-17min 后，浸渍24-72h，搅拌，12000rpm离心25-35min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2-3次，50-70℃下烘干，在300-700℃下焙烧2-10h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）300-500mg、N-羟基琥珀酰亚胺150-300mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒40-60mg，分别溶于5-20ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取10-100mg 透明质酸溶于1-20ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应12-24h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析48-72h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥，得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取5-20mg透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到2-40ml去离子水中，超声溶解，与5-60ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
2.根据权利要求1所述的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将16g蔗糖加入到80mL去离子水中，在190℃烘箱中反应4h，12000rpm离心10min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取1g碳粉，超声分散于10mL去离子水中，滴加40ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散15min 后，浸渍48h，搅拌，12000rpm离心20min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次，60℃下烘干，在450℃下焙烧6h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）346mg、N-羟基琥珀酰亚胺206mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒50mg，分别溶于15ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取50mg 透明质酸溶于10ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应18h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析56h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥，得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取10mg 透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到10ml去离子水中，超声溶解，与20ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
3.根据权利要求1所述的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将5g蔗糖加入到10mL去离子水中，在140℃烘箱中反应2h，12000rpm离心8min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取0.1g碳粉，超声分散于5mL去离子水中，滴加10ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散12min 后，浸渍24h，搅拌，12000rpm离心25min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2次，50℃下烘干，在300℃下焙烧2h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）300mg、N-羟基琥珀酰亚胺150mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒40mg，分别溶于5ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取10mg 透明质酸溶于1ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应12h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析48h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥，得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取5mg 透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到2ml去离子水中，超声溶解，与5ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
4.根据权利要求1所述的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将50g蔗糖加入到200mL去离子水中，在300℃烘箱中反应8h，12000rpm离心12min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取5g碳粉，超声分散于50mL去离子水中，滴加50ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散17min 后，浸渍72h，搅拌，12000rpm离心35min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤3次， 70℃下烘干，在700℃下焙烧10h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：称取1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）500mg、N-羟基琥珀酰亚胺300mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒60mg，分别溶于20ml甲酰胺中，得1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N-羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取100mg 透明质酸溶于20ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应24h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析72h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥，得透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；
（3）透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取20mg 透明质酸-双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到40ml去离子水中，超声溶解，与60ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn2+供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。
5.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.权利要求1或2-4任一项所述方法制备的Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系在制备用于肿瘤部位的靶向给药、肿瘤部位的酸度敏感释药、肿瘤的化学治疗的肿瘤多机制治疗及肿瘤的诊疗一体化药物中的应用。
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