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CN106336406A - 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的八氢并环戊二烯衍生物及其在医药上的用途 - Google Patents

具有β2受体激动及M受体拮抗活性的八氢并环戊二烯衍生物及其在医药上的用途 Download PDF

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CN106336406A
CN106336406A CN201610543843.5A CN201610543843A CN106336406A CN 106336406 A CN106336406 A CN 106336406A CN 201610543843 A CN201610543843 A CN 201610543843A CN 106336406 A CN106336406 A CN 106336406A
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CN
China
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methyl
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hydroxyl
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魏用刚
邱关鹏
祝国智
黄清平
郑苏欣
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种具有β2受体激动及M受体拮抗活性的八氢并环戊二烯衍生物及其在医药上的用途，也就是通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及制备方法和在制备用于治疗气道阻塞性疾病药物中的应用,其中通式(I)化合物为

Description

具有β2受体激动及M受体拮抗活性的八氢并环戊二烯衍生物及 其在医药上的用途
技术领域
本发明涉及一种八氢并环戊二烯衍生物及其制备方法和在医药上的应用，具体是一种具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能受体激动的双重活性的新颖八氢并环戊二烯衍生物或其立体异构体、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐、共晶或前药、其药物组合物以及其在医药上的应用。
背景技术
支气管扩张剂对于呼吸疾病例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)及哮喘等的治疗起重要作用。临床中广泛使用的支气管扩张剂包括蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂。蕈毒碱受体拮抗剂通过降低气道平滑肌的迷走神经胆碱能水平来发挥支气管扩张的效力。目前所使用的吸入蕈毒碱受体拮抗剂包括异丙托溴铵、氧托溴铵、格隆溴铵、噻托溴铵、阿地溴胺和芜地溴胺。β2-肾上腺素能激动剂通过刺激气道平滑肌的肾上腺素能受体而使支气管扩张，逆转支气管收缩剂对各种介质如乙酰胆碱的反应。目前所使用的β2-肾上腺素能激动剂包括沙丁胺醇、沙美特罗、阿福特罗、福美特罗、维兰特罗和茚达特罗。这些药物除了改善肺的功能，也可改善患者生活质量并减少病情恶化。
随着更多的临床研究发现，证明联合使用蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂比单独使用其中一种治疗剂更有效，目前临床上将蕈毒碱受体拮抗剂和β2-肾上腺素能激动剂制备成复方制剂，用于哮喘和中重度COPD的治疗，这类复方制剂主要包括AnoroEllipta(芜地溴胺/维兰特罗)、Ultibro Breezhaler(格隆溴铵/茚达特罗)和异丙托溴胺/沙丁胺醇等。虽然复方制剂比其中单一制剂具有更好的治疗效果，但是在制剂制备上有更高的要求。
因此，人们希望开发同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用的药物，这种双功能药物具有两种成分组合的药学优点，同时具备单一的分子药代动力学。这些化合物以单一治疗剂的形式给药，可以由两种不同且可能协同起效的作用模式提供支气管扩张作用。另外，具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动双重作用(MABA)的化合物还可以与皮质类固醇(ICS)消炎剂药物组合，形成两种治疗剂(MABA/ICS)而提供三重作用的治疗效果(Expert Opin.Investig.Drugs(2014)23(4):453-456)。
因此，有必要开发新颖的同时具有蕈毒碱受体拮抗和β2-肾上腺素能激动的双重活性药物，以提供更有效的单一治疗剂量或者复方制剂，为患者提供更多的临床用药选择。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，
其中：
R1选自
R1a或R1b各自独立选自H、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3至8元杂环基、C3-10碳环基C1-4亚烷基或3至8元杂环基-C1-4亚烷基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C1-4烷基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，条件是R1a、R1b不同时为H；
R1c选自H、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-C(＝O)NH2，所述NH2、-C(＝O)NH2或者烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或者C1-4烷基的取代基所取代；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自H或C1-4烷基；
R3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
L选自
R4选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R4a的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自H或C1-4烷基；
表示β-肾上腺素受体结合基团；
R4a各自独立选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R4a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自C6-10亚芳基，所述的亚芳基任选进一步被0至5个选自R7的取代基所取代；
X选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
R7各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
Rx各自独立选自H或者C1-4烷基；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
表示β-肾上腺素受体结合基团；
B优选R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17或R18各自独立的选自H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、-CH2OH、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)H、-NHS(＝O)2-C1-4烷基、-NHS(＝O)2-NH2或-NHS(＝O)2-NHC1-4烷基，Q选自-CRq1＝CRq2-、-CRq1Rq2CRq3Rq4-、-O-、-S-、-OCRq1Rq2-、-CRq1Rq2O-、-SCRq1Rq2-、-CRq1Rq2S-，所述Rq1、Rq2、Rq3或Rq4各自独立的选自选自H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；
B更优选 其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
B进一步优选
本发明的优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
R1a或R1b各自独立选自H、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7碳环基、3至6元杂环基、C3-7碳环基-C1-4亚烷基或3至6元杂环基-C1-4亚烷基，优选H、乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、环丙烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、环丙烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C1-4烷基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，条件是R1a、R1b不同时为H；
R1c选自H、羟基、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或-C(＝O)NH2，优选H、羟基、NH2、甲基、乙基、氰基、甲胺基、二甲基胺基、甲氧基、乙氧基或-C(＝O)NH2，所述NH2、-C(＝O)NH2或者烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或C1-4烷基的取代基所取代；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自H或C1-4烷基，优选H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C14亚烷基的取代基所取代；
L选自
R4选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R4a的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自H或C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
B选自
Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-；
R4a各自独立选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R4a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自C6-10亚芳基，优选亚苯基，所述的亚芳基或亚苯基任选进一步被0至5个选自R7的取代基所取代；
X选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-，优选-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
R7各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代，R7优选各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-OCF2H、-OCF3或环丙基氧基；
Rx各自独立选自H或者C1-4烷基，优选H、甲基或乙基；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
R1a或R1b各自独立选自H、乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、环丙烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、环丙烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-O(＝O)C1-4烷基的取代基所取代，条件是R1a、R1b不同时为H；
R1c选自H、羟基、NH2、甲基、-CH2OH、乙基、氰基、甲胺基、二甲基胺基、甲氧基、乙氧基或-C(＝O)NH2；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
L选自所述的任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3的取代基所取代，且X与R3直接相连接；
R5、R6各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
X选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基、乙基或者丙基；
c或d各自独立选自0、1、2或3。
本发明优选方案，一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；
R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；
L选自所述的任选进一步被0至4个任选自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3的取代基所取代，且X与R3直接相连接；
R5、R6各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
X选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基、乙基或者丙基；
c或d各自独立选自0。
本发明优选方案，本发明涉及化合物选自，但不限于：
本发明还涉及提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的通式(I)任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及含有药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂中的一种或多种；
所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂；
优选的，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、蕈毒碱受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素能受体激动剂中的一种或多种。
本发明还涉及提供通式(I)所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或本发明所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用；
优选的，在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，主链包括1至10个碳原子，优选为1至8个碳原子，进一步优选为1至6个碳原子，更优选为1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基等；所述的烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，其中R19和R19a各自独立选自H、羟基、氨基、羧基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、3至10元碳环基氧基或者4至10元杂环基氧基，k选自0、1、2、3、4或者5，j选自0、1或者2。本文中出现的烷基、k、j、R18和R18a，其定义如上所述。
“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2)v-(v为1至10的整数)，亚烷基实施例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代，当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。本文中出现的亚烷基，其定义如上所述。
“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的烯基，其定义如上所述。
“亚烯基”是指二价烯基基团，其中烯基的定义如上所述。
“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的炔基，其定义如上所述。
“亚炔基”是指二价炔基基团，其中炔基的定义如上所述。
“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
“亚环烷基”是指二价环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
“碳环基”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基、萘基、苯并环丙烯基、2,3-二氢苯并环丙烯基、所述的碳环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的碳环基，其定义如上所述。
“亚碳环基”是指二价碳环基，其中碳环基的定义如上所述。
“芳基”是指取代的或未取代的6至10元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述的芳基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的香基，其定义如上所述。
“亚芳基”是指二价芳基，其中芳基的定义如上所述。
“杂环基”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至10元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至4个选自N、O或S的杂原子，优选3至10元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并三氮唑基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、羟基、-SR19、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)k-C(＝O)-R19、-(CH2)k-C(＝O)-O-R19、-(CH2)k-C(＝O)-NR19R19a、-(CH2)k-S(＝O)j-R19、-O-C(＝O)-O-R19或者-NR19R19a的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义如上所述。
“亚杂环基”是指二价杂环基，其中杂环基的定义如上所述。
“β-肾上腺素受体结合基团”是指能够与β-肾上腺素能受体结合的基团；诸如参见综述文章“β-adrenergic receptors in Comprehensive Medicinal Chemistry，1990，B.E.Main，p187(Pergamon Press)”。上述基团也参见例如WO/2005092841、US/20050215542、WO/2005070872、WO/2006023460、WO/2006051373、WO/2006087315和WO/2006032627。非限制性实施例包括R5、R6各自独立的选自H或C1-4烷基，B选自 其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。
“药物组合物”表示一种或多种文本所述化合物或其生理学/药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其它组分包含生理学/药学上可接受的载体和赋形剂。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。
“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。
具体实施方式
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛下进行。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。
TBS为叔丁基二甲基硅基。
Boc为叔丁基氧基羰基。
Bn为苄基。
实施例1：[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物1)
[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quino lin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
第一步：(3aS,6aR)-5',5'-二甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2'-1,3-二恶烷]-2-酮(1B)
(3aS,6aR)-5',5'-dimethylspiro[1,3,3a,4,6,6a-hexahydropentalene-5,2'-1,3-dioxane]-2-one
将1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2,5-二酮(1A)(2g，14.476mmol)溶解在甲苯(100mL)中，加入新戊二醇(1.51g，14.5mmol)，对甲苯磺酸一水合物(0.009g，0.13mmol)，加完后加热至120℃反应6小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝50:1～10:1)得到标题化合物(3aS,6aR)-5',5'-二甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2'-1,3-二恶烷]-2-酮(1B)，白色固体(1g，产率30.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.48(s,2H),3.44(s,2H),2.88–2.74(m,2H),2.54–2.40(m,2H),2.29(dd,2H),2.17(dd,2H),1.84(d,1H),1.81(d,1H),0.96(s,6H)。
LCMS m/z＝225.1[M+1]。
第二步：(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-醇(1C)
(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-dimethylspiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-ol
将(3aS,6aR)-5',5'-二甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2'-1,3-二恶烷]-2-酮(1B)(26.00g，115.9mmol)溶解在乙酸乙酯(400mL)中，冰浴冷却至0℃，分批加入三叔丁氧基氢化铝锂(58.93g，231.8mmol)，加完后室温搅拌1小时。冷却至0℃，缓慢加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-醇(1C)，白色固体(25.00g，产率95.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28–4.16(m,1H),3.50(s,2H),3.47(s,2H),2.58–2.47(m,2H),2.25–2.22(m,3H),2.14–2.03(m,2H),1.90(dd,2H),1.55–1.47(m,2H),0.96(s,6H)。
LCMS m/z＝227.1[M+1]。
第三步：[(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-基]甲磺酸酯(1D)
[(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-dimethylspiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-yl]methanesulfonate
将(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-醇(1C)(25.00g，110.5mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，氮气保护下冷却至0℃，加入三乙胺(22.50g，222.4mmol)，慢慢滴加甲磺酰氯(14.0g，122mmol)，加完后室温反应1小时。冷却到0℃，缓慢加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(200mL×2)合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物[(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-基]甲磺酸酯(1D)，白色固体(32.0g，产率95.16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.07–4.97(m,1H),3.47(s,4H),2.99(s,3H),2.53–2.52(m,2H),2.33–2.18(m,4H),1.87–1.77(m,4H),0.96(s,6H)。
LCMS m/z＝305.1[M+1]。
第四步：(2'R,3'aS,6'aR)-2'-叠氮基-5,5-二甲基-螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯](1E)
(2'R,3'aS,6'aR)-2'-azido-5,5-dimethyl-spiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]
将[(2'S,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-基]甲磺酸酯(1D)(30.00g，98.55mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(30mL)中，加入叠氮化钠(12.81g，197.1mmol)的水溶液(200mL)，加热至80℃反应5小时。冷却至室温，加入乙酸乙酯(200mL)，依次用水(300mL×3)和饱和食盐水(300mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(2'R,3'aS,6'aR)-2'-叠氮基-5,5-二甲基-螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯](1E)的粗品，类白色固体(23.0g，产率92.9％)，直接投入下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.04–3.97(m,1H),3.46(s,2H),3.45(s,2H),2.71–2.61(m,2H),2.25–2.13(m,2H),1.93–1.83(m,2H),1.73–1.59(m,4H),0.96(s,6H)。
第五步：(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基-螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(1F)
(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-dimethylspiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-amine
将(2'R,3'aS,6'aR)-2'-叠氮基-5,5-二甲基-螺[1,3-二恶烷2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯](1E)(20.0g，79.6mmol)溶解在乙酸乙酯(300mL)中，加入10％钯炭(6.0g)，加完后，常压下氢气还原反应5小时。过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，得标题化合物(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基-螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(1F)，白色固体(12.0g，产率66.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(s,2H),3.45(s,2H),2.62–2.59(m,2H),2.30–2.25(m,2H),1.94(br,2H),1.72–1.62(m,2H),1.51–1.41(m,4H),0.95(s,6H)。
LCMS m/z＝226.1[M+1]。
第六步：N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-基]氨基甲酸叔丁酯(1G)
tert-butyl N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-dimethylspiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-yl]carbamate
将(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基-螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(1F)(12.1g，53.7mmol)溶解在四氢呋喃(120mL)中，慢慢滴入二碳酸二叔丁酯(12.9g，59.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，滴完后室温反应2小时。加入乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚～石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝4:1)得到标题化合物N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-基]氨基甲酸叔丁酯(1G)，白色固体(16.0g，产率91.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40(s,1H),4.08(s,1H),3.47(s,2H),3.45(s,2H),2.62–2.53(m,2H),2.34–2.26(m,2H),1.81–1.73(m,2H),1.62–1.47(m,4H),1.49-1.41(m,9H),0.95(s,6H)。
LCMS m/z＝348.1[M+23]。
第七步：(2'R,3'aS,6'aR)-N,5,5-三甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-环戊二烯]-2'-胺(1H)
(2'R,3'aS,6'aR)-N,5,5-trimethylspiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-amine
将N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-基]氨基甲酸叔丁酯(1G)(16g，49.17mmol)溶解在干燥四氢呋喃(250mL)中，慢慢加入氢化锂铝(3.72g，98.34mmol)，加完后室温搅拌10分钟再加热至60℃反应1小时。冰浴冷却至0℃，慢慢滴加水(3.7mL)，10％氢氧化钠水溶液(7.4mL)，水(11.1mL)，硅藻土过滤，滤渣用二氯甲烷(300mL)洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物(2'R,3'aS,6'aR)-N,5,5-三甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-环戊二烯]-2'-胺(1H)粗品，白色固体(11g，产率93.45％)，直接用于下一步。
第八步：N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-环戊二烯]-2'-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1I)
tert-butyl N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-dimethylspiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-yl]-N-methyl-carbamate
将(2'R,3'aS,6'aR)-N,5,5-三甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-环戊二烯]-2'-胺(1H)(11g，45.95mmol)溶解在四氢呋喃(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(13.04g，59.73mmol)，再加入4-二甲氨基吡啶(0.28g，2,30mmol)，加完后加热至60℃反应1小时，冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(200mL)，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚～石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝19:1)得到标题化合物N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-环戊二烯]-2'-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1I)，白色固体(9.4g，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.56(br,1H),,3.48(s,2H),3.45(s,2H),2.72(s,3H),2.56-2.48(m,2H),2.40-2.34(m,2H),1.75–1.59(m,2H),1.57–1.49(m,2H),1.46(s,9H),0.95(s,6H)。
第九步：N-[(2R,3aS,6aR)-5-氧代-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1J)
tert-butyl N-[(2R,3aS,6aR)-5-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-yl]-N-methyl-carbamate
将N-[(2'R,3'aS,6'aR)-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-环戊二烯]-2'-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1I)(9.4g，28mmol)溶解在丙酮(200mL)中，加入水(50mL)，加入对甲苯磺酸一水合物(5.3g，28mmol)，加完后加热至70℃反应10分钟。冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，减压浓缩除去丙酮后，残留物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚～石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝9:1)得到标题化合物N-[(2R,3aS,6aR)-5-氧代-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1J)，无色油状物(7g，产率100％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.69(br,1H),2.91–2.80(m,2H),2.76(s,3H),2.51(d,1H),2.46(d,1H),2.09(d,1H),2.04(d,1H),1.98–1.90(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.46(s,9H)。
LCMS m/z＝276.1[M+23]。
第十步：N-[(2R,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1K)
tert-butyl N-[(2R,3aS,5R,6aR)-5-hydroxy-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]-N-methyl-carbamate
将N-[(2R,3aS,6aR)-5-氧代-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1J)(7.0g，28mmol)溶解在乙酸乙酯(100mL)中，氮气保护下冰浴冷却至0℃，慢慢加入三叔丁氧基锂铝氢(14g，55mmol)，加完后0℃继续反应15分钟。加入水(100mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(200mL)，硅藻土过滤，滤渣用乙酸乙酯(200mL)洗涤，合并滤液，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚～石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝5:1)得到标题化合物N-[(2R,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1K)，无色油状物(4.4g，产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.70–4.55(m,1H),4.07–3.97(m,1H),2.72(s,3H),2.48–2.36(m,2H),2.20–2.16(m,2H),1.89(s,1H),1.70–1.62(m,2H),1.57–1.51(m,2H),1.47(s,9H),1.28–1.19(m,2H)。
LCMS m/z＝278.1[M+23]。
第十一步：[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁基氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(1L)
[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydro pentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将N-[(2R,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1K)(2.6g，10.18mmol)溶解在干燥的甲苯(40mL)中，加入氢化钠(0.24g，10.18mmol)，室温搅拌10分钟，分批慢慢加入2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯(1P)(2.8g，11.2mmol)，加完后加入至140℃回流2小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚～石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝19:1)得到标题化合物[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁基氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(1L)，无色油状物(1.7g，产率35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(dd,2H),7.17(dd,2H),6.95(dd,2H),5.16–5.10(m,1H),2.69(s,3H),2.55–2.45(m,2H),2.30–2.20(m,2H),1.72–1.64(m,2H),1.59–1.48(m,4H),1.46(s,9H),1.44(s,1H)。
LCMS m/z＝500.0[M+23]。
第十二步：[(2R,3aS,5R,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(1M)
[(2R,3aS,5R,6aR)-5-(methylamino)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁基氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(1L)(2.1g，4.4mmol)溶解在1,4-二氧六环(30mL)中，室温下通入盐酸气反应1小时。加入水(100mL)，慢慢加入碳酸钾固体调节pH至9，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物[(2R,3aS,5R,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(1M)的粗品，红棕色固体(1.6g，产率96.4％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(dd,2H),7.14(dd,2H),6.97(dd,2H),5.24–5.19(m,1H),2.99–2.93(m,1H),2.66–2.58(m,2H),2.34(s,3H),2.18–2.12(m,2H),1.63–1.51(m,4H),1.45–1.37(m,2H)。
LCMS m/z＝378.0[M+1]。
第十三步：[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(1N)
[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-anilino)-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2R,3aS,5R,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(1M)(0.700g，1.85mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)丙烯酰胺(1Q)(参考WO2010119064A1中合成实施例制备得到)(0.444g，1.85mmol)，加入三乙胺(0.375g，3.71mmol)，加完后微波100℃反应1小时。减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝3:2～1:4)得到标题化合物[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(1N)，黄色固体(0.55g，产率48.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.34(s,1H),10.30(s,1H),8.37(s,1H),7.81(s,1H),7.28(dd,2H),7.14(dd,2H),6.97(dd,2H),5.19–5.09(m,1H),4.68(s,1H),3.93(s,3H),3.05–2.95(m,1H),2.72–2.66(m,2H),2.62–2.47(m,4H),2.34–2.22(m,5H),1.80–1.70(m,2H),1.70–1.66(m,2H),1.49–1.37(m,2H)。
LCMS m/z＝617.0[M+1]。
第十四步：[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(1O)
[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-o xo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-met hyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(1N)(0.500g，0.81mmol)溶解在无水甲醇(15mL)中，加入二氯甲烷(10mL)，加入5-[(1R)-2-胺基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1R，参考WO2007102771A1制备得到)(0.271g，0.81mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.515g，2.43mmol)，加完后室温反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝97:3～19:1)得到标题化合物[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(1O)，黄色固体(0.28g，产率36.9％)。
LCMS m/z＝468.1[M/2+1]。
第十五步：[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物1)
[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2R,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(1O)(0.280g，0.229mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(0.965g，5.98mmol)，加完后室温反应6小时。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，分液，水层再用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝97:3～19:1)得到标题化合物[(2R,3aS,5R,6aR)-5-((3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物1)，黄色固体(0.125g，产率50.9％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,1H),7.67(s,1H),7.25(d,1H),7.24(d,1H),7.15(s,1H),7.04(d,1H),7.02(d,1H),7.01(d,1H),6.88–6.83(m,3H),6.47(d,1H),5.06–4.98(m,2H),3.63(br,5H),3.22–3.20(m,5H),2.80–2.63(m,5H),2.51(t,2H),2.48–2.40(m,2H),2.20(s,3H),2.17–2.08(m,2H),1.67–1.55(m,4H),1.41–1.32(m,2H)。
LCMS m/z＝411.1[M/2+1]。
实施例2：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物2)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5，6，6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2，2-bis(2-thienyl)acetate
第一步：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-4-硝基苯甲酸酯(2A)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[tertbutoxycarbonyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrop entalen-2-yl]4-nitrobenzoate
将N-[(2R,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1K)(1.9g，7.44mmol)溶解在四氢呋喃(40mL)中，加入对硝基苯甲酸(1.24g，7.44mmol)和三苯基膦(2.93g，11.2mmol)，氮气保护下冰浴冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.26g，11.2mmol)，加完后，自然升温至室温反应2小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝100:1～10:1)得到标题化合物[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-4-硝基苯甲酸酯(2A)，白色固体(2.00g，产率66.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.26(m,2H),8.17–8.13(m,2H),5.52–5.48(m,1H),4.54–4.42(m,1H),2.84–2.76(m,2H),2.75(s,3H),2.26(d,1H),2.23(d,1H),1.80–1.72(m,2H),1.66–1.53(m,4H),1.47(s,9H)。
LCMS m/z＝427.0[M+23]。
第二步：N-[(2S,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2B)
tert-butyl-N-[(2S,3aS,5R,6aR)-5-hydroxy-1,2,3,3a,4,5,6,6aoctahydropentalen-2-yl]-N-methyl-carbamate
将[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-4-硝基苯甲酸酯(2A)(2.00g，4.94mmol)溶解在无水甲醇(40mL)中，加入二氯甲烷(8mL)和碳酸钾(1.37g，9.89mmol)，加完后加热至30℃反应2小时。加入水(30mL)，乙酸乙酯(100mL)，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝100:0～5:1)得到标题化合物N-[(2S,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2B)，无色油状物(1.18g，产率93.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.25(m,2H),2.71–2.60(m,5H),2.27(s,1H),1.92–1.84(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.42–1.32(m,13H)。
第三步：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)氨基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(2C)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrop entalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将N-[(2S,3aS,5R,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a，4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2B)(1.18g，4.62mmol)溶解在干燥的甲苯(40mL)中，加入氢化钠(0.111g，4.62mmol)，室温搅拌10分钟，分批慢慢加入2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯(1P)(1.76g，6.93mmol)，加完后加入至140℃回流2小时。冷却至室温，加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL)，分液，有机层用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚～石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝19:1)得到标题化合物[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(2C)，白色固体(1.5g，产率68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.26(m,2H),7.15(dd,2H),6.97(dd,2H),5.40-5.32(m,1H),4.77(s,1H),4.48-4.34(m,1H),2.71(s,3H),2.61–2.49(m,2H),2.16-2.10(m,2H),1.74-1.64(m,2H),1.52–1.42(m,13H)。
LCMS m/z＝500.0[M+23]。
第四步：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(2D)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-(methylamino)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(2C)(1.5g，3.14mmol)溶解在1,4-二氧六环(30mL)中，室温下通入盐酸气反应60分钟。加入水(100mL)，慢慢加入碳酸钾固体调节pH至9，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(50mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得标题化合物[(2S,3aS,5R,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(2D)的粗品，红棕色固体(1.05g，产率88.6％)，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28–7.25(m,2H),7.16–7.14(m,2H),6.97–6.95(m,2H),5.38–5.33(m,1H),3.04–2.96(m,1H),2.70–2.58(m,2H),2.40(s,3H),2.11–2.07(m,1H),2.07–2.03(m,1H),1.67–1.63(m,2H),1.54–1.42(m,4H),1.30–1.22(m,2H)。
LCMS m/z＝378.0[M+1]。
第五步：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(2E)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-anilino)-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2S,3aS,5R,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酸酯(2D)(0.700g，1.85mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(1Q)(0.444g，1.85mmol)，加入三乙胺(0.375g，3.71mmol)，加完后微波100℃反应1小时。反应液冷却至室温后，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝3:2～1:4)得到标题化合物[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(2E)，黄色固体(0.542g，产率47.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.33(s,1H),10.30(s,1H),8.37(s,1H),7.82(s,1H),7.29–7.26(m,2H),7.14(dd,2H),6.96(dd,2H),5.38–5.32(m,1H),4.74(s,1H),3.93(s,3H),2.92–2.82(m,1H),2.78–2.72(m,2H),2.66–2.54(m,4H),2.35(s,3H),2.14–2.08(m,2H),1.76-1.64(m,4H),1.51–1.38(m,2H)。
LCMS m/z＝617.0[M+1]。
第六步：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(2F)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(2E)(0.530g，0.859mmol)溶解在无水甲醇(15mL)中，加入二氯甲烷(10mL)，加入5-[(1R)-2-胺基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1R)(0.287g，0.859mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.546g，2.58mmol)，加完后室温反应2小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝97:3～19:1)得到标题化合物[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(2F)，黄色固体(0.45g，产率56.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.90(s,1H),8.23(d,1H),8.12(s,1H),7.25(dd,2H),7.20(s,1H),7.14(dd,2H),7.02(d,1H),6.96–6.90(m,3H),6.54(d,1H),5.36–5.32(m,1H),5.28–5.24(m,1H),3.95(d,1H),3.87(d,1H),3.77(s,3H),3.10–3.00(m,2H),2.93–2.83(m,1H),2.84–2.74(m,2H),2.67–2.55(m,4H),2.35(s,3H),2.15–2.08(m,2H),2.07(s,3H),1.76–1.64(m,4H),1.48–1.38(m,2H),0.84(s,9H),0.03(s,3H),-0.24(s,3H)。
LCMS m/z＝468.1[M/2+1]。
第七步：[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物2)
[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(2F)(0.450g，0.481mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(1.55g，9.62mmol)，加完后室温反应6小时。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9，分液，水层再用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机层，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝97:3～19:1)得到标题化合物[(2S,3aS,5R,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物2)，黄色固体(0.192g，产率48.6％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,1H),7.66(s,1H),7.25(dd,2H),7.15(s,1H),7.04(d,1H),7.01(dd,2H),6.88–6.83(m,3H),6.48(d,1H),5.20–5.14(m,1H),5.06–5.02(m,1H),3.64(br,5H),3.26–3.20(m,5H),2.87–2.67(m,5H),2.53(t,2H),2.48–2.44(m,2H),2.25(s,3H),1.97–1.91(m,2H),1.65–1.48(m,4H),1.42–1.31(m,2H)。
LCMS m/z＝411.1[M/2+1]。
实施例3：[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物3)
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
第一步：(2'S,3'aS,6'aR)-N-苄基-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(3A)
(2'S,3'aS,6'aR)-N-benzyl-5,5-dimethyl-spiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-amine
(3aS,6aR)-5',5'-二甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2'-1,3-二恶烷]-2-酮(1B)(0.5g，2mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入苯甲胺(0.4g，3mmol)，室温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.9g，4mmol)，60℃反应4小时。减压除去部分甲醇，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝100：1～20:1)纯化得标题产物(2'S,3'aS,6'aR)-N-苄基-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(3A)(0.2g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54–7.44(m,2H),7.44–7.29(m,3H),4.01(s,2H),3.40(d,4H),3.23–3,21(m,1H),2.41–2.31(m,2H),2.24–2.15(m,2H),2.10–2.08(m,2H),1.69(dd,2H),1.51–1.43(m,2H),0.89(s,6H)。
LCMS m/z＝316.2[M+1]。
第二步：(2'S,3'aS,6'aR)-N-苄基-N,5,5-三甲基-螺[1,3-恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(3B)
(2'S,3'aS,6'aR)-N-benzyl-N,5,5-trimethyl-spiro[1,3-dioxane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-amine
(2'S,3'aS,6'aR)-N-苄基-5,5-二甲基螺[1,3-二恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(3A)(23.15g,73.40mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(15.97g，157.8mmol)搅拌5分钟，加入35％的甲醛溶液(50mL)，再加入三乙酰氧基硼氢化钠(49.78g，234.9mmol)，室温反应2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×1)洗涤，饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到标题化合物(2'S,3'aS,6'aR)-N-苄基-N,5,5-三甲基-螺[1,3-恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(3B)，淡黄色固体(23g，产率95.10％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.25(m,5H),3.74(s,2H),3.50–3.43(m,4H),2.93–2.86(m,1H),2.52–2.38(m,2H),2.25(s,3H),2.21–2.11(m,4H),1.79(dd,2H),1.61–1.57(m,2H),0.96(s,6H)。
LCMS m/z＝330.3[M+1]。
第三步：(3aS,5S,6aR)-5-[苄基(甲基)胺基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮(3C)
(3aS,5S,6aR)-5-[benzyl(methyl)amino]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-one
(2'S,3'aS,6'aR)-N-苄基-N,5,5-三甲基-螺[1,3-恶烷-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2'-胺(3B)(24g，72.84mmol)溶于丙酮(200mL)和水(50mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸一水合物(6.928g，36.42mmol)，70℃回流8小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤至pH至8左右，用二氯甲烷(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(3aS,5S,6aR)-5-[苄基(甲基)胺基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮(3C)，褐色油状物(17g，产率95.93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36–7.21(m,5H),3.59(s,2H),2.95–2.89(m,1H),2.76–2.63(m,2H),2.58–2.45(m,2H),2.31–2.29(m,2H),2.21–2.12(m,5H),1.56–1.48(m,2H)。
LCMS m/z＝244.1[M+1]。
第四步：(2R,3aS,5S,6aR)-5-[苄基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-醇(3D)
(2R,3aS,5S,6aR)-5-[benzyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-ol
(3aS,5S,6aR)-5-[苄基(甲基)胺基]-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮(3C)(17g，69.87mmol)溶于乙酸乙酯(400mL)中，氮气保护，0℃加入三叔丁氧基氢化铝锂(35.54g，139.7mmol)，0℃反应2小时。0℃下滴加水(200mL)淬灭反应，过滤悬浮物，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物(2R,3aS,5S,6aR)-5-[苄基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-醇(3D)，褐色油状物(14g，产率81.65％).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.17(m,5H),4.26–4.18(m,1H),3.55(s,2H),2.75–2.65(m,1H),2.49–2.34(m,2H),2.22–2.05(m,7H),1.69–1.64(m,2H),1.57–1.51(m,2H)。
LCMS m/z＝246.2[M+1]。
第五步：(2R,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-醇(3E)
(2R,3aS,5S,6aR)-5-(methylamino)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-ol
原料(2R,3aS,5S,6aR)-5-[苄基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-醇(3D)(2.0g,8.15mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入10％钯碳(0.4g)，通入氢气，室温反应2小时。过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(2R,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-醇(3E)，无色油状物(1.2g，产率95％)。
LCMS m/z＝156.3[M+1]。
第六步：N-[(2R,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3F)
tert-butyl N-[(2R,3aS,5S,6aR)-5-hydroxy-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]-N-methyl-carbamate
(2R,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-醇(3E)(1.2g,7.7mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.5g,12mmol)，70℃反应2小时。冷却至室温，直接浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝100:1～100:3)纯化得标题化合物N-[(2R,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3F)，无色油状物(1.3g，产率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.40–4.28(m,2H),2.73(s,3H),2.41–2.37(m,2H),2.03–1.91(m,4H),1.56–1.48(m,4H),1.46(s,9H)。
LCMS m/z＝278.1[M+23]。
第七步：[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3G)
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrop entalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
N-[(2R,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3F)(0.2g，0.783mmol)溶于甲苯(15mL)中，氮气保护下加入氢化钠(0.0094g，0.392mmol)，搅拌5min，加入2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯(1P)(0.199g，0.783mmol)，升温至150℃反应2小时。冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝100:1～10:1)得到标题化合物[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3G)，黄色油状物(0.06g，产率6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(dd,2H),7.14(dd,2H),6.96(dd,2H),5.42–5.37(m,1H),4.79(s,1H),4.25–4.04(m,1H),2.51(s,3H),2.49–2.41(m,2H),2.19–2.16(m,2H),1.92–1.87(m,2H),1.72–1.69(m,2H),1.45(s,9H),1.41–1.29(m,2H)。
LCMS m/z＝500.0[M+23]。
第八步：[(2R,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3H)
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-(methylamino)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3G)(1.0g,2.094mmol)溶于1,4二氧六环(20mL)中，通入过量的盐酸气体，室温反应2小时。加入水(50mL)，在0℃用固体碳酸钾调pH为8至9，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物[(2R,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3H)，褐色固体(0.6g，产率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,2H),7.16(dd,2H),6.97(dd,2H),5.36–5.35(m,1H),3.78(s,1H),3.70(s,3H),2.91–2.75(m,1H),2.57–2.45(m,2H),2.21–2.09(m,2H),2.05–1.94(m,2H),1.83–1.80(m,2H),1.00–0.93(m,2H)。
LCMS m/z＝378.1[M+1)。
第九步：[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3I)
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-anilino)-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3H)(1.2g,3.719mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(10mL)中，加入N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯基)丙烯酰胺(1Q)(0.762g，3.719mmol)和三乙胺(0.6433g，6.358mmol)，微波100℃反应2.5小时。冷却至室温，直接减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(v:v)＝100:1～100:3)纯化得标题化合物[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3I)，淡黄色固体(1.4g，产率71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H),10.18(s,1H),8.28(s,1H),7.70(s,1H),7.45(dd,2H),7.18(s,1H),7.05(dd,2H),6.96(dd,2H),5.20–5.16(m,1H),3.88(s,3H),2.95–2.79(m,1H),2.66–2.64(m,2H),2.59–2.67(m,2H),2.37–2.36(m,2H),2.23(s,3H),2.14–2.01(m,2H),1.96–1.94(m,2H),1.53–1.49(m,2H),1.34–1.26(m,2H)。
LCMS m/z＝617.0[M+1]。
第十步：[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3J)
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3I)(0.715g,2.139mmol)和5-[(1R)-2-胺基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1R)(0.72g，2.14mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/1的混合溶剂(15mL)中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.236g,5.833mmol)，室温反应2小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(v:v)＝100:1～20:1)纯化得标题化合物[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3J)，淡黄色固体(0.6g，产率30％)。
LCMS m/z＝468.1[M/2+1]。
第十一步：[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物3)
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(3J)(0.6g，0.641mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(5mL)，35℃反应6小时。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9左右，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷:甲醇(v:v)＝100:1～20:1)纯化得标题化合物[(2R,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物3)，淡黄色固体(0.14g，产率27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.25(s,1H),8.12(d,1H),7.77(s,1H),7.44(dd,2H),7.32(s,1H),7.19(s,1H),7.07–7.05(m,3H),6.97–6.95(m,2H),6.91(d,1H),6.47(d,1H),5.22–5.14(m,1H),5.09–5.01(m,1H),3.70(s,3H),3.67(s,2H),2.79–2.71(m,1H),2.69–2.64(m,4H),2.37(s,2H),2.20(s,3H),2.12–2.07(m,2H),1.95–1.93(m,2H),1.53–1.49(m,2H),1.36–1.32(m,1H),1.28–1.23(m,3H)。
LCMS m/z＝411.1[M/2+1]。
实施例4：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物4)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
第一步：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]4-硝基苯甲酸酯(4A)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrop entalen-2-yl]4-nitrobenzoate
将N-[(2R,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3F)(0.51g,1.997mmol)，对硝基苯甲酸(0.3337g，1.997mmol)和三苯基磷(0.7857g，2.995mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，0℃滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.6057g，2.995mmol)，25℃反应4小时。加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝100:1～10:1)得到标题化合物[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]4-硝基苯甲酸酯(4A)，白色固体(0.5g，产率60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32–8.24(m,2H),8.22–8.14(m,2H),5.56–5.50(m,1H),4.39(s,1H),2.75(s,3H),2.71–2.61(m,2H),2.15–1.99(m,4H),1.87–1.81(m,2H),1.47(s,9H),1.34–1.23(m,2H)。
LCMS m/z＝427.1[M+23]。
第二步：N-[(2S,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4B)
tert-butyl N-[(2S,3aS,5S,6aR)-5-hydroxy-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]-N-methyl-carbamate
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]4-硝基苯甲酸酯(4A)(0.5g,1.24mmol)溶于甲醇(10mL)和二氯甲烷(2mL)中的混合溶剂中，室温反应2小时。减压除去甲醇，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯(v:v)＝100:1～5:1)得到标题化合物N-[(2S,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4B)，无色油状物(0.23g，产率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.46–4.38(m,1H),4.38–4.22(m,1H),2.71(s,3H),2.64–2.49(m,2H),1.97–1.94(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.66–1.61(m,2H),1.46(s,9H),1.20–1.71(m,2H)。
LCMS m/z＝278.0[M+23]。
第三步：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4C)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[tert-butoxycarbonyl(methyl)amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrop entalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
N-[(2S,3aS,5S,6aR)-5-羟基-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4B)(3.0g，11.7mmol)溶于甲苯(100mL)中，氮气保护下加入氢化钠(0.141g，5.87mmol)，搅拌5min，加入2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酸甲酯(1P)(2.99g，11.7mmol)，升温至150℃反应2小时。反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯(v:v)＝100:1～10:1)得到标题化合物[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4C)，无色油状物(2.0g，产率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,2H),7.15(dd,2H),6.97(dd 2H),5.42–5.38(m,1H),4.74(s,1H),4.36(br,1H),2.71(s,3H),2.53–2.39(m,2H),2.05–1.94(m,4H),1.74–1.63(m,2H),1.45(d,9H),1.24–1.14(m,2H)。
LCMS m/z＝500.0[M+23]。
第四步：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4D)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-(methylamino)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[叔丁氧基羰基(甲基)胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4C)(2.7g，5.65mmol)溶于1,4二氧六环(60mL)中，通入过量的盐酸气体，室温反应2小时。加入水(100mL)，在0℃用固体碳酸钾调pH为8至9，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到标题化合物[(2S,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4D)，无色油状物(2.0g，产率94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.24(m,2H),7.15(dd,2H),6.96(dd,2H),5.49–5.34(m,1H),3.03–2.92(m,1H),2.57–2.45(m,2H),2.39(s,3H),2.22–2.13(m,2H),2.05–1.94(m,2H),1.71(dt,2H),1.10–1.00(m,2H)。
第五步：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4E)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-chloro-4-formyl-5-methoxy-anilino)-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-(甲基胺基)-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4D)(2g,5.298mmol)溶于2-甲基四氢呋喃(5mL)中，加入N-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基苯基)丙-2-烯酰胺(1.27g，5.298mmol)和三乙胺(1.07g，10.6mmol)，微波100℃反应2.5小时。反应液冷却至室温，直接减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝100：1～100:3)纯化得标题化合物[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4E)，淡黄色固体(1.5g，产率45.87％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.35(s,1H),10.29(s,1H),8.39(s,1H),7.81(s,1H),7.29–7.26(m,2H),7.14(dd,2H),6.96(dd,2H),5.46–5.35(m,1H),4.74(s,1H),3.93(s,3H),2.89(br,1H),2.76(br,2H),2.61(br,2H),2.50–2.48(m,2H),2.35(s,3H),2.17–2.15(m,2H),2.08–1.93(m,2H),1.65–1.57(m,2H),1.24–1.23(m,2H)。
LCMS m/z＝617.0[M+1]。
第六步：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4F)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-2-chloro-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
将[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-甲酰基-5-甲氧基-苯胺基)-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4E)(1.5g,2.43mmol)和5-[(1R)-2-胺基-1-[叔丁基(二甲基)硅基]氧基甲基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮(1R)(0.894g,2.673mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/1的混合溶剂(15mL)中，室温搅拌30分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.545g,7.291mmol)，室温反应2小时。加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝100：1～20:1)纯化得标题化合物[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4F)，淡黄色固体(1.2g，产率53％)。
LCMS m/z＝935.2[M+1]。
第七步：[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物4)
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[2-chloro-4-[[[(2R)-2-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-oxo-1H-quinolin-5-yl)ethyl]amino]methyl]-5-methoxy-anilino]-3-oxo-propyl]-methyl-amino]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalen-2-yl]2-hydroxy-2,2-bis(2-thienyl)acetate
[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-[4-[[[(2R)-2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-2-氯-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(4F)(1.0g，1.069mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(5mL)，35℃反应6小时。加入二氯甲烷(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH至9左右，二氯甲烷(30mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(洗脱剂为二氯甲烷：甲醇(v:v)＝100：1～20:1)纯化得标题化合物[(2S,3aS,5S,6aR)-5-[[3-(2-氯-4-[[[(2R)-2-羟基-2-(8-羟基-2-氧代-1H-喹啉-5-基)乙基]胺基]甲基]-5-甲氧基-苯胺基]-3-氧代-丙基]-甲基-胺基]-1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢并环戊二烯-2-基]2-羟基-2,2-二(2-噻吩基)乙酸酯(化合物4)，黄色固体(0.3g，产率30％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.27(d,1H),7.83(s,1H),7.39(dd,2H),7.28(s,1H),7.20–7.16(m,3H),7.07–6.93(m,3H),6.61(d,1H),5.41–5.32(m,1H),5.19(dd,1H),3.78–3.77(m,4H),3.39(s,1H),3.36–3.34(m,6H),2.90–2.87(m,5H),2.66(t,2H),2.54–2.53(m,2H),2.39(s,3H),2.29–2.18(m,2H),2.01–1.90(m,2H),1.73–1.69(m,2H),1.28–1.26(m,2H)。
LCMS m/z＝411.1[M/2+1]。
生物测试例
测试例1：对人毒蕈碱M3受体的抑制活性
稳定表达人毒蕈碱受体3(hM3)和apo-Aequorin的CHO细胞(PerkinElmer，ES-212-AF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)，400μg/mL G418(sigma G5013)和250μg/mL Zeocin(invivogen ant-zn-5p)的Ham’S F12培养基(Invitrogen12500-062)中，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90－100％融合。以PBS/5mM EDTA冲洗分离细胞，离心收集，以含0.1％BSA(BOVOGEN BSAS 100)无酚红Ham’s F12培养基(Invitrogen 11039-021)重悬细胞并计数，调整细胞浓度至1x106cells/mL。将15ml细胞悬液加入50mL离心管，加入Coelenterazine-h(promega S2011)至终浓度为5μM。用锡纸包裹避光，于旋转摇床20℃下孵育4小时。再以0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基稀释细胞至终浓度为5.0×105cells/mL，将细胞置于旋转摇床上低速转动，室温下孵育至少1小时。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，0.1％BSA/无酚红Ham’s F12培养基梯度稀释(log(M):-7,-8,-9,-10,-11)，加入96孔板，每孔50μL。每孔再加入50μL细胞悬液(25000细胞/孔)，室温孵育15分钟。将96孔板放入酶标仪(Perkin Elmer，Envision)，以酶标仪加样器每孔加入50μL氯化乙酰胆碱(Sigma A6625)溶液，其浓度为112.92nM(hM3)，记录发光20秒，使用origin7.5计算和分析IC50。本发明化合物人毒蕈碱受体的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的IC50值见下表1。
表1测试化合物对人毒蕈碱M3受体的抑制活性结果
实施例编号 hM3受体IC50(nM)
化合物2 2.67
结论：本发明化合物对人毒蕈碱M3受体有显著抑制活性。
测试例2：对人肾上腺素能β2受体的激动活性
实施例化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过LANCE Ultra cAMP Assay测定。
稳定表达人肾上腺素能受体(hβ2)的CHO细胞(PerkinElmer，ES-034-CF)培养于含10％胎牛血清(FBS)(Gibico 10099-141)和250μg/mL Zeocin(InvivoGen ant-zn-5p)的MEM-alpha培养基(Invitrogen 12561-056)，在37℃，5％CO2条件下培养，达到90-100％融合后用LANCE Ultra cAMP Assay试剂盒(PerkinElmer TRF0263)检测实施例对cAMP的激动作用。以PBS/5mM EDTA分离细胞，离心收集，用Stimulation Buffer(1x HBSS,5mM HEPES,0.5mM IBMX,0.1％BSA,PH7.4)重悬细胞，调整细胞浓度至6×105cells/ml。实施例化合物用DMSO配制为10mM母液，以Stimulation Buffer梯度稀释后以每孔5μl加入384孔板。每孔再加入5μL细胞悬液(3000细胞/孔)，室温孵育30分钟后，每孔加入5μl 4x Eu-cAMP tracer工作溶液，然后每孔加入5μl 4x Ulight-anti-cAMP工作溶液，并在室温下孵育1小时。384孔板用酶标仪(Perkin Elmer，Envision)检测TR-FRET，使用origin7.5计算和分析EC50。本发明化合物对人肾上腺素能受体的激动活性通过以上的实验进行测定，测得的EC50值见表2：
表2测试化合物对人肾上腺素能β2受体的激动活性结果
结论：本发明化合物对β2肾上腺素能受体有显著激动活性。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
其中：
R1选自
R1a或R1b各自独立选自H、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环基、3至8元杂环基、C3-10碳环基-C1-4亚烷基或3至8元杂环基-C1-4亚烷基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、OCH2F、OCHF2、OCF3、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C1-4烷基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，条件是R1a、R1b不同时为H；
R1c选自H、羟基、氰基、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或-C(＝O)NH2，所述NH2、-C(＝O)NH2或者烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或者C1-4烷基的取代基所取代；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；
R2选自H或C1-4烷基；
R3选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基，所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基的取代基所取代；
L选自
R4选自C1-6亚烷基，所述亚烷基任选进一步被0至5个选自R4a的取代基所取代；
R5、R6各自独立的选自H或C1-4烷基；
表示β-肾上腺素受体结合基团；
R4a各自独立选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基或苯基-C1-4亚烷基；
作为选择，两个R4a可以与它们相连的原子一起形成一个3至6元碳环，所述碳环任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；
A1选自C6-10亚芳基，其中所述的亚芳基任选进一步被0至5个选自R7的取代基所取代；
X选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)O-、-NRxC(＝O)NRx-、-NRxS(＝O)2-、-S(＝O)2NRx-、-NRxS(＝O)2NRx-或-NRx-；
R7各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基、-OC(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)NH2，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基、NH2和-C(＝O)NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代；
Rx各自独立选自H或者C1-4烷基；
c或d自独立选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
B选自
其中Q选自-CH＝CH-、-CH2CH2-、-O-、-S-、-CH2O-、-OCH2-、-C(CH3)2O-或-OC(CH3)2-。
3.根据权利要求2所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
R1a或R1b各自独立选自H、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7碳环基、3至6元杂环基、C3-7碳环基-C1-4亚烷基或3至6元杂环基-C1-4亚烷基，所述烯基、炔基、亚烷基、碳环基或杂环基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-O(＝O)C1-4烷基、-(＝O)C1-4烷基、-OC3-6环烷基或C1-4烷硫基的取代基所取代，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S的杂原子，条件是R1a、R1b不同时为H；
R1c选自H、羟基、氰基、NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基或-C(＝O)NH2，所述NH2、-C(＝O)NH2或者烷基任选进一步被0至2个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基或者C1-4烷基的取代基所取代；
R7各自独立选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、-OC3-6环烷基、C1-4烷硫基、-S(＝O)-C1-4烷基、-S(＝O)2-C1-4烷基、-C(＝O)-C1-4烷基或-C(＝O)O-C1-4烷基，所述烷基、炔基、烷氧基、环烷基和NH2任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-C(＝O)-C1-4烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药：
R1a或R1b各自独立选自H、乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，所述乙烯基、乙炔基、丙炔基、苯基、环丙烷基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、苯甲基、噻吩基、呋喃基或吡啶基任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、I、CF3、OH、NH2、羧基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或-O(＝O)C1-4烷基的取代基所取代，条件是R1a、R1b不同时为H；
R1c选自H、羟基、NH2、甲基、-CH2OH、乙基、氰基、甲胺基、二甲基胺基、甲氧基、乙氧基或-C(＝O)NH2；
R'和R”各自选自F、Cl、Br、I、OH、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基；
R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基，所述的亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基或亚戊基任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
R4选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或所述亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、氰基、OH、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的取代基所取代；
L选自所述的任选进一步被0至4个选自F、Cl、Br、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、乙炔基、CHF2、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3的取代基所取代，且X与R3直接相连接；
R5、R6各自独立的选自H、甲基或乙基；
B选自
X选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRx-、-NRxC(＝O)-、-OC(＝O)NRx-或-NRxC(＝O)O-；
Rx选自H、甲基、乙基或者丙基；
c或d各自独立选自0、1、2或3。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中：
R1选自
R2选自H、甲基、乙基、丙基或异丙基；
R3选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；
R4选自亚甲基、亚乙基或亚丙基；
L选自所述的任选进一步被0至4个任选自F、Cl、Br、CHF2、CF3、氰基、甲基、乙基、乙炔基、甲氧基、乙氧基、-OCHF2或-OCF3的取代基所取代，且X与R3直接相连接；
c或d选自0。
6.根据权利要求5所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，其中所述的化合物选自：
7.一种药物组合物，所述的药物组合物含有治疗有效剂量的权利要求1～6中任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，以及含有药学上可接受的载体、稀释剂、佐剂、媒介物或赋形剂中的一种或多种；所述的组合物还可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述其他治疗剂选自PDE4抑制剂、M受体拮抗剂、皮质类固醇和β-肾上腺素受体激动剂中的一种或多种。
9.权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于治疗气道阻塞性疾病的药物中的应用。
10.权利要求1-6任一项所述的化合物或其立体异构体、水合物、代谢产物、溶剂化物、药学上可接受的盐、共晶或前药，或权利要求7或8所述的药物组合物在制备用于治疗哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管炎的药物中的应用。
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