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CN117377675A - 含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂 - Google Patents

含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂 Download PDF

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CN117377675A
CN117377675A CN202280037318.XA CN202280037318A CN117377675A CN 117377675 A CN117377675 A CN 117377675A CN 202280037318 A CN202280037318 A CN 202280037318A CN 117377675 A CN117377675 A CN 117377675A
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CN
China
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alkyl
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Application number
CN202280037318.XA
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张寅生
任景
汪纪楠
杨晓骏
张晓平
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Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
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Abstract

本申请涉及含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在预防或治疗BTK相关疾病中的用途。

Description

含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂 技术领域
本申请涉及含有并环或螺环的布鲁顿酪氨酸激酶降解剂、其制备方法、含有该降解剂的药物组合物、以及其在治疗BTK相关疾病中的用途。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)主要在B细胞中表达，分布于淋巴系统、造血及血液系统，是非受体型酪氨酸激酶Tec家族中一员，该家族成员还包括TEC、ITK/TSK/EMT和BMX，在结构上具有高度同源性。近年来有关B细胞特别是针对B细胞非霍奇金性淋巴癌和类风湿关节炎的研究发现，BTK往往会出现异常表达。由于主要在B细胞和髓细胞中表达，BTK是一种靶向性和安全性较好的靶点。
PROTAC(proteolysis targeting chimera)分子是一类能够同时结合靶向蛋白和E3泛素连接酶的双功能化合物，此类化合物能够诱导靶蛋白被细胞的蛋白酶体识别，引起靶蛋白的降解，能够有效地降低靶蛋白在细胞中的含量。通过在PROTAC分子引入能结合不同靶向蛋白的配体，使PROTAC技术应用于各种疾病的治疗成为可能，该技术近年来同时得到了广泛的关注。
发明详述
本申请涉及式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
表示单键或者双键；
L 1选自-O-或-NHCO-；
每个R 1各自独立地选自卤素、-CN、C 1-4烷氧基、或任选地被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基；
每个R 2各自独立地选自卤素或C 1-4烷基；
m和n分别独立地选自0、1、2、或3；
X选自CH或N；
X 1、X 2、或X 3分别独立地选自CH、C、或N；
X 4选自-CH 2-或-C(＝O)-；
Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺环烷基、7-12元杂螺环烷基、6-12元并环烷基、或6-12元杂并环烷基；
LNK基团选自-Ak 1-、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Ak 2-Cy 1-；
Ak 1选自键或-C 1-12烷基-，所述-C 1-12烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被O或N原子替换；
Ak 2选自键或-C 1-6烷基-；
Cy 1和Cy 2分别独立地选自3-12元环烷基或3-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
R 3选自氢、卤素、氨基、或C 1-4烷基。
在一些实施方案中，条件是，上述式I化合物不是以下化合物：
在一些实施方案中，条件是，片段 不是以下片段：
在一些实施方案中，条件是，片段 不是以下片段：
在一些实施方案中，X 4为-CH 2-，其它取代基的定义同上；
或者，X 4为-C(＝O)-，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺环烷基、7-12元杂螺环烷基、6-12元并环烷基、或6-12元杂并环烷基；LNK基团选自-Ak 1-、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Ak 2-Cy 1-；且 不是 其它取代基的定义同上。
在一些实施方案中，R 3选自卤素、氨基、或C 1-4烷基，其它取代基的定义同上；
或者，R 3为氢，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺环烷基、7-12元杂螺环烷基、6-12元并环烷基、或6-12元杂并环烷基；LNK基团选自-Ak 1-、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Ak 2-Cy 1-；且 不是 其它取代基的定义同上。
在一些实施方案中，L 1选自-O-。在一些实施方案中，L 1选自-NHCO-。
在一些实施方案中，L 1选自-NHCO-，其它取代基的定义同上；
或者，L 1选自-O-，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺环烷基、7-12元杂螺环烷基、6-12元并环烷基、或6-12元杂并环烷基；LNK基团选自-Ak 1-、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Ak 2-Cy 1-；且 不是 其它取代基的定义同上。
在一些实施方案中，每个R 1各自独立地选自氟、氯、-CN、C 1-3烷氧基、或任选地被一个或多个F或者氯或溴或碘取代的C 1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R 1各自独立地选自氟、氯、-CN、C 1-3烷氧基、或任选地被一个或多个F或者氯取代的C 1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R 1各自独立地选自氟、氯、-CN、甲氧基、乙氧基、或任选地被一个或多个F或者氯取代的甲基。
在一些实施方案中，每个R 1各自独立地选自氟、氯、-CN、甲氧基、或任选地被一个或多个F或者氯取代的甲基。
在一些实施方案中，每个R 1各自独立地选自氯或-CF 3。
在一些实施方案中，每个R 2各自独立地选自氟、氯、溴、碘、或C 1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R 2各自独立地选自氟、氯、或C 1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R 2各自独立地选自氟、氯、甲基、或乙基。
在一些实施方案中，每个R 2各自独立地选自氟、氯、或甲基。在一些实施方案中，R 2选自氟。
在一些实施方案中，m选自0、1、或2。在一些实施方案中，m选自0或1。在一些实施方案中，m选自0。
在一些实施方案中，n选自0、1、或2。在一些实施方案中，n选自0或1。在一些实施方案中，n选自0。
在一些实施方案中，X 1选自C或N。在一些实施方案中，X 2选自C或N。在一些实施方案中，X 3选自CH或N。
在一些实施方案中，X 1选自C，X 2选自N，X 3选自CH；或者，X 1选自N，X 2选自C，X 3选自N。
在一些实施方案中，X 1选自C，X 2选自N，X 3选自CH。在一些实施方案中，X 1选自N，X 2选自C，X 3选自N。
在一些实施方案中，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺二环烷基、7-12元杂螺二环烷基、6-12元并二环烷基或6-12元杂并二环烷基。
在一些实施方案中，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺二环烷基、7-12元杂螺二环烷基、7-10元并二环烷基或6-10元杂并二环烷基。
在一些实施方案中，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7元、8元、9元、10元、11元或12元杂螺二环烷基，或6元、7元、8元、9元或10元杂并二环烷基。
在一些实施方案中，所述杂螺二环烷基或杂并二环烷基含有1个、2个、或3个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述杂螺二环烷基或杂并二环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。在一些实施方案中，所述杂螺二环烷基或杂并二环烷基含有1个或2个N原子、或含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，Cy选自任选地被1-3个卤素原子或＝O取代的如下基团：含有1-3个选自N、O或S的杂原子的7-11元杂螺二环烷基，或含有1-3个选自N、O或S的杂原子的6-10元杂并二环烷基。在一些实施方案中，Cy选自任选地被1个或2个氟原子或氯原子或＝O取代的如下基团：含有1-2个N原子或O原子的7-11元杂螺二环烷基，或含有1-2个N原子或O原子的6-10元杂并二环烷基。在一些实施方案中，Cy选自任选地被1个氟原子或＝O取代的含有1-2个N原子的7-11元杂螺二环烷基，或含有1-2个N原子或O原子(例如含有1个或2个N原子、或含有1个N原子和1个O原子)的6-10元杂并二环烷基。
在一些实施方案中，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：二氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[5.5]十一烷、氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[4.5]癸烷、二氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、八氢环戊[c]吡咯、呋喃[3,4-b]吡咯、氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-异吲哚、十氢异喹啉、或八氢-1H-环戊[c]吡啶。
在一些实施方案中，Cy选自任选地被一个或多个氟或＝O取代的如下基团：
在一些实施方案中，Cy选自任选地被一个或多个氟或＝O取代的如下基团：
在一些实施方案中，Cy选自
在另外一些实施方案中，LNK基团选自-Ak 1-、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Ak 2-Cy 1-；
Ak 1选自键或-C 1-12烷基-；或者，Ak 1选自-C 1-12烷基-，所述-C 1-12烷基-中的1个或者多个碳原子(例如1-5个、优选1-3个碳原子)任选地被选自O或N原子替换；
Ak 2选自键或-C 1-6烷基-；或者；Ak 2选自-C 1-6烷基-；
Cy 1和Cy 2分别独立地选自3-12元环烷基或3-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，LNK基团选自-Ak 1-。在一些实施方案中，LNK基团选自-Ak 2-Cy 1-Cy 2-。在一些实施方案中，LNK基团选自-Ak 2-Cy 1-。
在一些实施方案中，Ak 1选自键或-C 1-10烷基-，所述-C 1-10烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被O或者N原子替换。在一些实施方案中，Ak 1选自键或-C 1-10烷基-，所述-C 1-10烷基-中的1-5个、优选1-3个碳原子任选地被O或者N原子替换。
在一些实施方案中，Ak 1选自键、-C 1-9烷基-、-C 1-9烷基-O-、-C 1-9烷基-NH-、-C 1-5烷基-O-C 1-5烷基-O-、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-、或-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-NH-。
在一些实施方案中，Ak 1选自键、-C 1-3烷基-、-C 8-9烷基-、-C 2-8烷基-O-、-C 2-8烷基-NH-、-C 2-4烷基-O-C 3-5烷基-O-、-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-、或-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-NH-。
在一些实施方案中，Ak 1选自键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、或-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-。
在另外一些实施方案中，Ak 1选自-C 1-10烷基-，所述-C 1-10烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被O或者N原子替换。
在另外一些实施方案中，Ak 1选自-C 1-9烷基-、-C 1-9烷基-O-、-C 1-9烷基-NH-、-C 1-5烷基-O-C 1-5烷基-O-、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-、或-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-NH-。
在另外一些实施方案中，Ak 1选自-C 1-3烷基-、-C 8-9烷基-、-C 2-8烷基-O-、-C 2-8烷基-NH-、-C 2-4烷基-O-C 3-5烷基-O-、-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-、或-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-NH-。
在另外一些实施方案中，Ak 1选自-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、或-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-。
在一些实施方案中，Ak 2选自键或-C 1-4烷基-。
在一些实施方案中，Ak 2选自键或-C 1-3烷基-。
在一些实施方案中，Ak 2选自键、-CH 2-、或-(CH 2) 2-。在一些实施方案中，Ak 2选自键或-CH 2-。
在另外一些实施方案中，Ak 2选自-C 1-4烷基-。
在另外一些实施方案中，Ak 2选自-C 1-3烷基-。
在另外一些实施方案中，Ak 2选自-CH 2-、或-(CH 2) 2-。在另外一些实施方案中，Ak 2选自-CH 2-。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自3-10元环烷基或3-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自3-8元环烷基或3-8元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自4-6元环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自4-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个、2个、或3个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，Cy 1和Cy 2分别独立地选自含有1-3个(例如1-2个)选自N或O或S原子的杂原子的3-7元(例如4-6元)杂环烷基，优选含有1-2个N原子的4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶环基、哌嗪环基或氮杂双环[3.1.0]己烷基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶环基、哌嗪环基或氮杂双环[3.1.0]己烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶环基、哌嗪环基或氮杂双环[3.1.0]己烷基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶环基、哌嗪环基或氮杂双环[3.1.0]己烷基任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1选自
在一些实施方案中，Cy 2选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶环基。
在一些实施方案中，Cy 2选自氮杂环丁烷基。在一些实施方案中，Cy 2选自
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自 所述 任选地被一个或者多个卤素取代。
在一些实施方案中，Cy 1与Cy 2分别独立地选自
在一些实施方案中，-Ak 2-Cy 1-Cy 2-选自
在另外一些实施方案中，-Ak 2-Cy 1-Cy 2-选自
在一些实施方案中，-Ak 2-Cy 1-选自
在另外一些实施方案中，-Ak 2-Cy 1-选自
在一些实施方案中，LNK选自键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-、
在另外一些实施方案中，LNK选自-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-、
在一些实施方案中，LNK选自键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、或-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-。在一些实施方案中，LNK 选自 在一些实施方案中，LNK选自 在一些实施方案中，LNK选自 在一些实施方案中，LNK选自
在一些实施方案中， 选自-Cy-Ak 1-、-Cy-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Cy-Ak 2-Cy 1-。
在一些实施方案中， 选自-Cy-Ak 1-、-Cy-Cy 1-Cy 2-、-Cy-CH 2-Cy 1-、-Cy-(CH 2) 2-Cy 1-、或-Cy-Cy 1-。
在一些实施方案中， 选自
在另外一些实施方案中， 选自
在另外一些实施方案中， 选自
在另外一些实施方案中， 选自
在另外一些实施方案中， 选自
在一些实施方案中，R 3选自氢、卤素、氨基、或C 1-3烷基。
在一些实施方案中，R 3选自氢、氟、氯、溴、碘、或氨基。
在一些实施方案中，R 3选自氢、氟、氯、溴、或氨基。
在一些实施方案中，R 3选自氢、氟、或氨基。
在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、三个、四个、五个或六个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、两个、或三个。在一些实施方案中，所述“一个或多个”选自一个、或两个。
在一些方案中，本申请包含上述定义的变量及其实施方案，以及它们的任意组合。
本申请还涉及式II或式II-1化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，L 1、R 1、R 2、m、n、X、X 1、X 2、X 3、X 4、LNK、R 3定义如前所述；
X 5选自CH、CH 2或者N。
本申请还涉及式III、式IV或式III-1化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R 1、R 2、m、n、X、X 4、LNK、R 3定义如前所述。
本申请还涉及式V、式VI、式VII、式VIII、式V-1或式VI-1化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，R 1、R 2、m、n、X、X 4、Ak 2、Cy 1、Cy 2、R 3定义如前所述。
在一些实施方案中，上述-Ak 2-Cy 1-选自-CH 2-Cy 1-。
本申请还涉及以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
本申请还涉及以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述药学上可接受的盐包括本申请化合物与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、或者与酸性氨基酸形成的盐。
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本申请涉及预防或者治疗哺乳动物中的与BTK相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物(优选人类)给予治疗有效量的本申请的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本申请涉及上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备预防或者治疗与BTK相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请涉及上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在预防或者治疗与BTK相关疾病中的用途。
另一方面，本申请涉及用于预防或者治疗与BTK相关疾病的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些具体实施方案中，上述BTK相关疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
在一些实施方式中，本申请涉及一种BTK降解剂，包括本申请的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请涉及一种用于制备BTK降解剂的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
技术效果
本申请化合物对BTK具有降解作用(如OCI-LY10细胞)；体外抑制细胞增殖活性；例如针对OCI-LY10细胞及TMD8-BTK(C481S)细胞；相较于激酶EGFR及TEC，具有BTK(WT)及BTK(C481S)激酶选择性抑制活性；体外肝微粒体代谢稳定，特别是人和小鼠肝微粒体；体内药代数据优良(例如针对小鼠)；体内药效好(如针对TMD-8小鼠皮下移植瘤)；对TMD8细胞内BTK蛋白降解动力学好，如降解率高，且随着时间延长，降解率逐渐提高。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。“任选被取代的”表示取代或未取代的，例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(CH 2CH 3)、单取代的(如CH 2CH 2F)、多取代的(如CHFCH 2F、CH 2CHF 2等)或完全被取代的(CF 2CF 3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文中的C m-n是该部分具有给定范围m-n中的整数个碳原子。例如“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团含2个R，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氨基”指-NH 2基团。
术语“烷基”是指通式为C nH 2n+1的烃基，例如C 1- 10、C 1- 6、C 1- 4烷基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C 1- 6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基，例如-O-C 1- 10烷基、-O-C 1- 6烷基、-O-C 1- 4烷基。
术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于C 2-10、C 2-6、C 2-5烯基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于C 2-10、C 2-6、C 2-5炔基，例如乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH 3)、2-丙炔基(-CH 2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环(例如并环)或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至7元环、3至6元环或3至5元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。优选为具有5或6个环原子的单环杂环烷基。
术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个、尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。结构单元 表示杂芳基体系，连接键 根据本申请中X 1、X 2、X 3的具体选择，相应的表示为单键或者双键，使上述结构单元为杂芳基体系，且不会违反价键连接规则，例如可以是
本申请中的基团或结构片段如LNK、Cy、Ak 1、Cy 1、Cy 2、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、-Ak 2-Cy 1-及其具体选项任选地可以采用从左至右的阅读顺序，对应地分别与通式中该基团或者片段左侧基团及右侧基团连接，例如当Cy选自 按照从左至右的阅读顺序，Cy左侧与通式中对应左侧的片段 连接，右侧与右侧片段 连接，形成的片段为 任选地，本申请中的基团或结构片段如LNK、Cy、Ak 1、Cy 1、Cy 2、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、-Ak 2-Cy 1-及其具体选项可以采用从右至左的阅读顺序，对应地分别与通式中该基团或者片段左侧基团及右侧基团连接，例如当Cy选自 按照从右至左的阅读顺序，Cy右侧与通式中对应左侧的片段 连接，左侧与通式中对应右侧的片段 连接形成的片段为 其他基团同上所述。
术语“治疗”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本申请所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括：预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
在本文中，除非上下文另有明确规定，否则单数术语涵盖复数指代物，反之亦然。类似地，除非上下文另有明确指示，词语“或”意在包括“和”。
除非另有说明，在本文中，参数值应当被理解为由术语“约”修饰。当用术语“约”描述本申请的参数时，术语“约”表示存在的误差值，例如表示在某一特定值的±5％、例如±1％或±0.1％的范围内变化。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本文中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
本申请的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。
本申请还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15N、 15O、 17O、 18O、 31P、 32P、 35S、 18F、 123I、 125I和 36Cl等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用 3H及 14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即 3H)和碳-14(即 14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15O、 13N、 11C和 18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即 2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重，以单独或分开剂量的形式。
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及 其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(4th Ed).Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.
在一些实施方案中，本申请的式I化合物可以由有机合成领域技术人员通过以下路线来制备：
路线1：
通式(1-1)化合物通过亲核取代反应或者光延反应得到通式(1-2)化合物，然后通过偶联反应得到通式(1-3)化合物，脱除保护基后得到通式(1-4)化合物，通过亲核取代反应或者还原胺化得到对应通式(1-5)化合物，如果通式(1-5)化合物反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再通过亲核取代反应、偶联反应或者还原胺化得到通式I化合物。更长链的制备可以重复第四步方法及脱除氨基保护基制备得到。
路线2：
通式(2-2)化合物与通式(1-4)化合物通过还原胺化或者亲核取代反应得到通式(2-3)化合物，然后通过环合反应得到通式I化合物。
路线3：
通式(3-1)化合物通过亲核取代反应或者光延反应得到通式(3-2)化合物，然后脱除保护基后得到通式(3-3)化合物，通过亲核取代反应、还原胺化或者偶联反应得到对应通式(3-4)化合物，如果通式(3-4)化合物反应位有氨基保护基，先脱除氨基保护基后再通过亲核取代反应、还原胺化或者偶联反应得到通式I化合物。更长链的制备可以重复第三步方法及脱除氨基保护基制备得到。
路线4：
其中X 6选自卤素，X 7选自H，其它取代基的定义同上；
通式(4-1)化合物通过亲核取代反应或者偶联反应得到通式(4-2)化合物，然后通过氧化反应得到通式(4-3)化合物，通式(4-3)化合物与通式(3-3)化合物通过还原胺化得到通式I化合物。
本申请采用下述缩略词：HATU代表2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；DCM代表二氯甲烷；NBS代表N-溴代丁二酰亚胺；EA代表乙酸乙酯；DMSO代表二甲基亚砜；Boc代表叔丁氧羰基；PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2代表[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；PE代表石油醚；THF代表四氢呋喃；AIBN代表偶氮二异丁腈；MeOH代表甲醇；AcOH代表乙酸；NMP代表甲基吡咯烷酮；IBX代表2-碘酰基苯甲酸；TBAF代表四丁基氟化铵；PCC代表氯铬酸吡啶；RuphosPdG3代表(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯)2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)钯(II)甲磺酸盐；DIPEA代表N,N'-二异丙基乙胺；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；HEPES代表N-(2-羟乙基)哌嗪-N'-2-乙烷磺酸；DTT代表二硫苏糖醇；PBS缓冲液代表磷酸缓冲盐溶液。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
具体实施方式
实施例1 化合物1的合成
步骤1：中间体1b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1a(50g)、2-氨基-4-氯吡啶(25.4g)、HATU(85.74g)及DMF(300mL)，最后加入三乙胺(57.0g,564mmol)，N 2保护下，60℃加热5hr，反应液冷却至室温后滴加至1M稀盐酸水溶液(3L)中得到固体，抽滤后滤饼水洗烘干得中间体1b(39.4g)
MS(ESI,[M+H] +)m/z：295.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.18(s,1H),8.46–8.38(m,3H),8.30(d,J＝1.9Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.74(dd,J＝9.9,1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,6.1Hz,1H),7.34(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H).
步骤2：中间体1d的制备
向反应瓶中依次加入化合物1c(100g)和原甲酸三甲酯(707g,729mL)，加热至110℃搅拌过夜。反应液浓缩后旋蒸干得到中间体1d(96.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：172.0。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.67-8.64(d,J-14.5hz,1H),8.58(br,1H),8.45(s,1H),8.18(s,1H),4.58(s,2H).
步骤3：中间体1e的制备
向反应瓶中依次加入中间体1d(96.5g)、乙腈(500mL)和DMF(10mL)，N 2保护，冰水浴条件下10min后，加入POCl 3(313g，190mL)，加毕，恢复至室温搅拌1小时。冰浴下，缓慢滴加氨水淬灭反应，DCM萃取，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤、滤液浓缩得中间体1e(78.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：154.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.70(s,1H),8.40-8.39(d,J＝3hz,1H),7.87(s,1H),7.42-7.41(d,J＝3hz,1H).
步骤4：中间体1f的制备
向反应瓶中加入中间体1e(78.5g)和DMF(500mL)。冰浴下，分批加入NBS(193g)，补加DMF(20mL)，在N 2保护下，恢复至室温搅拌过夜。反应液在冰水浴下依次加入水和硫代硫酸钠水溶液，加入EA萃取，分出有机层后，分别用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得中间体1f(150g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：310.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ8.18-8.16(m,1H),7.52-7.51(d,J＝5hz,1H).
步骤5：中间体1g的制备
向耐压密封罐中，依次加入中间体1f(150g)、仲丁醇(180mL)和氨水(381g,423mL)，密闭反应装置，加热至95℃反应过夜。反应液冷却至室温后长时间搅拌，有固体析出，抽滤后用水少量多次洗得中间体1g(116g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：290.9。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6):δ7.43-7.42(d,J＝5Hz,1H),7.14-7.13(d,J＝5hz,1H),6.81(br,2H).
步骤6：中间体1h的合成
在单口瓶中，将化合物1g(54.0g)溶于N-甲基吡咯烷酮(500mL)中，再加入2-Boc-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷(41.4g)和N,N-二异丙基乙胺(59.1g,82mL)，升温至180℃反应6小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体1h(65.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:437.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.20(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),6.76–6.41(m,2H),3.61(s,4H),2.99(t,J＝5.4Hz,4H),1.84(t,J＝5.4Hz,4H),1.39(s,9H).
步骤7：中间体1i的合成
向单口瓶中，依次加入1h(40g)、1b(43.6g)、碳酸钾(26.4g)及PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(5.19g)，加入水(100mL)和1,4-二氧六环(500mL)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应5小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体1i(50.2g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:607.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.24(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝4.9Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.01(s,2H),3.63(s,4H),3.07(t,J＝5.2Hz,4H),1.88(t,J＝5.4Hz,4H),1.39(s,9H).
步骤8：中间体1j的合成
向单口瓶中，依次加入1i(50g)、二氯甲烷(300mL)及三氟乙酸(80g,53.9mL)，将混合物室温反应24小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂及部分三氟乙酸，用200mL二氯甲烷溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性(pH＝8～9)。大量固体析出，过滤。滤饼用300mL PE/EA＝1：1打浆，过滤，烘干，得到目标中间体1j(22.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:507.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.25(s,1H)8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.1Hz,1H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),6.32(s,2H),3.81(s,4H),3.10(t,J＝5.4Hz,4H),1.98(t,J＝5.4Hz,4H).
步骤9：中间体1l的制备
向三口瓶中加入2-氨基乙酰胺盐酸盐(10g)、1,2-二氯乙烷(120mL)，N 2置换三次后，将中间体1k(16.40g,15.18mL)、1,2-二氯乙烷(40mL)和三乙胺(10.07g,13.79mL)混合并室温搅拌5min后，缓慢滴入三口瓶中。30min滴加完毕，85℃下回流反应5.5h。反应结束后，反应液冷至室温，向残留物中加入DCM(100mL)和水(500mL)。分离有机相，分别用500mL和饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到20.22g中间体1l。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：239.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.68–7.63(m,2H),7.55–7.44(m,5H),7.42–7.37(m,2H),7.34(s,1H),7.25–7.20(m,2H),3.83(s,2H).
步骤10：中间体1m的制备
向单口瓶中，0℃下依次加入中间体1l(10g)、THF(100mL)、丙烯酸叔丁酯(8.07g,9.14mL)及叔丁醇钾(0.706g)，N 2保护下，将混合物0℃反应0.5h。反应结束后，反应液用乙酸铵淬灭后，加入EA(300mL)。分离有机相，分别用300mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到13.36g中间体1m。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：367.3。
步骤11：中间体1n的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1m(130g)、1,4-二氧六环(500mL)、HCl(30g,514mL,823mmol)，H 2O(11.50g)，将混合物室温反应过夜，反应逐渐析出固体，将反应液过滤，用EA洗涤三次，收集滤饼得到65g中间体1n。
步骤12：中间体1p的制备
在单口瓶中，将浓硫酸(13.73g,10.00mL,140mmol)缓慢滴入中间体1o(10g)的甲醇(50mL)搅拌液中，10分钟后滴加完毕，混合物在80℃搅拌反应16h。反应结束后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠中和至pH＝7，向残留物中加入DCM(250mL)和水(100mL)。有机相分离，分别用200mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到10.31g中间体1p。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：165.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),7.787.71(m,1H),6.66(dd,J＝9.0,1.6Hz,2H),3.75(s,3H),2.46(s,3H).
步骤13：中间体1q的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1p(10g)、三乙胺(18.27g,181mmol)、醋酸酐(12.29g)及DCM(150mL)，将混合物室温搅拌反应4.5h。反应液中加入水(200mL)。有机相分离，分别用200mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到16g中间体1q。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：206.8。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.84–3.81(m,3H),2.52(s,3H),2.29(s,3H).
步骤14：中间体1r的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1q(11g)、NBS(18.8g)、AIBN(0.087g)及1,2-二氯乙烷(150mL)，N 2保护下，将混合物加热至85℃反应20h。反应完毕后，反应液冷至室温，向反应液中加入DCM(250mL)和水(250mL)。有机相分离，分别用250mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(PE/EA)得到7.74g中间体1r。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),5.01(s,2H),3.88(s,3H),2.31(s,3H).
步骤15：中间体1s的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1r(4g)、乙酸铵(2.217g)及THF(50mL)，将混合物室温反应30h。反应结束后，反应液通过减压蒸除溶剂，向残留物中加入EA(100mL)和水(200mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(PE/EA)得到3.07g中间体1s。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.45(s,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.95(d,J＝2.5Hz,1H),6.82(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),4.99(s,2H),3.81(s,3H).
步骤16：中间体1t的制备
向微波管中依次加入中间体1s(1g)、乙腈(60mL)、中间体1n(0.614g)和N,N-二异丙基乙胺(1.177g)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应60分钟。微波管中反应液转移到圆底瓶中，向残留物中加入EA(100)mL和水(100)mL。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱层析纯化(EA/CH3OH)得到0.55g中间体1t。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：333.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.11(s,1H),7.53–7.46(m,2H),7.14(s,1H),6.93(d,J＝2.1Hz,1H),6.85(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),4.67(dd,J＝9.1,3.4Hz,1H),4.52–4.31(m,2H),2.13(d,J＝2.0Hz,3H),1.99(s,1H),1.33(s,9H).
步骤17：中间体1u的制备
向单口瓶中，依次加入1,2-双(2-碘代乙氧基)乙烷(3.26g)、DMF(20mL)、碳酸铯(1907mg)、及中间体1t(450mg)，将混合物遮光室温反应1.5h。反应结束后，反应液中加入EA(200mL)和水(300mL)。有机相分离，分别用300mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品通过硅胶柱 层析纯化(DCM/CH 3OH/NH 4OH)得到0.52g中间体1u。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：577.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.18(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.73–4.66(m,1H),4.55(d,J＝17.5Hz,1H),4.39(d,J＝17.4Hz,1H),4.21–4.14(m,2H),3.86–3.76(m,2H),3.67(t,J＝6.4Hz,2H),3.63–3.56(m,4H),3.31(d,J＝6.5Hz,2H),2.20–2.07(m,3H),2.01–1.91(m,1H),1.33(s,9H).
步骤18：中间体1v的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1u(267mg)、DMF(2mL)、1j(450mg)及三乙胺(398mg)，N 2保护下，将混合物60℃反应1h。反应结束后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(EA/CH 3OH/NH 4OH)得到0.283g中间体1v。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：955.7。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.25(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.93(m,2H),7.65–7.53(m,3H),7.36(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.20–7.14(m,2H),7.04(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.00(s,2H),4.73–4.65(m,1H),4.55(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.18(t,J＝4.7Hz,2H),3.78(t,J＝4.6Hz,2H),3.59(d,J＝5.0Hz,2H),3.52(s,2H),3.41–3.35(m,1H),3.32(d,J＝4.5Hz,2H),3.03(s,6H),2.13(d,J＝2.5Hz,2H),1.85(s,4H),1.31(s,9H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ172.43,171.82,168.15,161.95,158.62,157.52,156.74,155.90,154.09,145.13,143.26,130.59,130.47,128.56,124.87,124.63,124.26,119.47,119.40,115.63,109.06,97.91,80.20,70.38,70.18,69.25,68.14,60.22,53.76,47.15,32.23,28.12,25.35,25.35,14.56.
步骤19：化合物1的制备
向微波管中依次加入中间体1v(250mg)、乙腈(10mL)、和苯磺酸(142mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应60分钟。反应结束后，微波管中反应液转移到圆底瓶中，通过220g C 18反相柱纯化(1％乙酸铵水溶液/CH 3CN)得到0.187g化合物1。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：881.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.96(s,1H),8.23(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.21–7.11(m,6H),7.06(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.06(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.64(s,1H),4.36(d,J＝17.2Hz,1H),4.24(d,J＝17.1Hz,1H),4.20(dd,J＝5.7,3.6Hz,2H),3.83–3.76(m,2H),3.62(dd,J＝5.9,3.4Hz,2H),3.58–3.51(m,4H),3.02(d,J＝5.7Hz,2H),2.89(ddd,J＝17.9,13.5,5.4Hz,1H),2.62–2.51(m,3H),2.36(qd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.18(d,J＝8.6Hz,4H),1.96(ddt,J＝11.5,6.5,3.5Hz,1H),1.86(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.35,171.61,168.35,162.13,158.61,157.51,156.74,155.90,154.07,144.86,143.24,130.59,130.47,128.57,124.77,124.63,124.26,119.46,119.40,115.86,109.10,97.90,70.40,70.18,69.25,69.04,68.18,57.51,53.16,51.96,49.20,47.42,31.70,31.48,27.30,22.98.
实施例2 化合物2的合成
步骤1：中间体2c的制备
向单口瓶中，0℃下，依次加入中间体2a(20.93g)、DMSO(50mL)、中间体2b(10g)，将氢氧化钾(8.09g)的H 2O(2mL)溶液缓慢滴入反应液中，将混合物0℃搅拌10min，转移至室温搅拌反应6h。反应液中加入水(200mL)淬灭。有机相分离，分别用200mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到30g中间体2c。
步骤2：中间体2d的制备
在单口瓶中，0℃及N 2保护下，将甲基磺酰氯(6.97g)缓慢滴入中间体2c(10g)的DCM(50mL)和三乙胺(7.28g)搅拌液中，30分钟后滴加完毕，混合物在室温搅拌反应1h。将反应液加入氯化铵淬灭后，加入200mL H 2O萃取反应，有机相用100mL饱和食盐水水洗后，用无水硫酸钠干燥，过滤，得到20g中间体2d。
步骤3：中间体2e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体2d(2042mg)、DMF(20mL)、碳酸钾(546mg)及中间体1t(500mg)，将混合物80℃反应16.5h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入EA(200mL)和水(200mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过反相柱层析纯化(H 2O/CH 3CN)得到0.220g中间体2e。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：497.4. 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.19–7.14(m,2H),7.01(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.74–4.65(m,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.5Hz,1H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(dt,J＝12.7,6.3Hz,4H),2.17–2.07(m,3H),2.00–1.93(m,1H),1.76(ddd,J＝14.7,11.2,6.7Hz,4H),1.63(ddd,J＝20.8,8.6,6.1Hz,4H),1.33(s,9H).
步骤4：中间体2f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体2e(220mg)、丙酮(10mL)、碘化钠(632mg)，将混合物60℃反应20h。反应液冷至室温，反应液减压除去溶剂后，残留物通过硅胶柱层析纯化(DCM/CH 3OH)得到0.2g中间体2f。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：589.4。
步骤5：中间体2g的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1j(176mg)、DMF(10mL)、中间体2f(200mg)及碳酸钾(141mg)，N 2保护下，将混合物室温反应20h，反应结束后，反应液中加入EA(200mL)和H 2O(100mL)萃取三次后，有机相混合用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化(EA/CH 3OH/NH 4OH)得到0.142g中间体2g。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：967.7。
步骤6：化合物2的制备
向微波管中依次加入中间体2g(120mg)、乙腈(10mL)、和苯磺酸(87mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应120分钟。反应结束后，微波管中反应液转移到圆底瓶中，减压 蒸除溶液，通过220g反相柱(1％乙酸铵水溶液/乙腈)纯化得到0.08g化合物2。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：893.7。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.02–10.89(m,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.94(m,2H),7.62(dd,J＝8.1,6.4Hz,2H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41–4.22(m,2H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,4H),3.04(t,J＝5.2Hz,4H),2.95(s,4H),2.91–2.83(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.43–2.31(m,3H),1.97(ddd,J＝7.3,5.3,2.4Hz,1H),1.84(t,J＝5.4Hz,4H),1.79(dd,J＝8.5,6.1Hz,2H),1.65(dd,J＝8.6,5.9Hz,2H),1.52–1.44(m,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.35,171.63,168.39,162.29,153.65,151.92,149.92,145.56,144.90,144.46,132.96,124.78,124.63,124.48,115.79,114.70,113.82,109.05,70.34,69.97,68.32,64.06,51.96,47.60,47.43,35.79,34.31,31.70,27.55,26.22,26.03,24.43,22.99.
实施例3 化合物3的合成
步骤1：中间体3b的制备
向单口瓶中，依次加入中间体3a(5g)、三乙胺(4.50g)及DCM(30mL)。降温至0℃左右，缓慢加入对甲苯磺酰氯(6.52g)，N 2保护下，将混合物室温反应过夜。反应结束后，向反应液中加入DCM(100mL)和水(200mL)。有机相分离，分别用200mL饱和食盐水洗后用无水硫酸钠干燥，过滤，粗品通过硅胶柱层析纯化(PE/EA)得到3g中间体3b。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：301.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.85–7.73(m,2H),7.48(d,J＝8.0Hz,2H),4.00(t,J＝6.3Hz,2H),3.71(s,1H),3.36(t,J＝6.6Hz,2H),2.42(s,3H),1.58–1.50(m,2H),1.42–1.32(m,2H),1.26–1.08(m,8H).
步骤2：中间体3c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1t(1172mg)、DMF(10mL)、中间体3b(500mg)及碳酸钾(270mg)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应19h。反应结束后，反应液冷至室温，加入EA(200mL)和水(300mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物通过硅胶柱层析纯化(DCM/CH 3OH/NH 4OH)得到0.52g中间体3c。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：463.5。
步骤3：中间体3d的制备
向三口瓶中，依次加入中间体3c(0.662mg)、DCM(10mL)、对甲苯磺酰氯(1.092g)及三乙胺(290mg)，反应液升温至50℃反应20h。反应结束后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，残留物通过硅胶柱层析纯化(DCM/EA)得到0.596g中间体3d。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：617.6。
步骤4：中间体3e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1j(351mg)、DMF(10mL)、中间体3d(450mg)及碳酸钾(248mg)，N 2 保护下，将混合物60℃反应3h。反应结束后，反应液中加EA(100mL)和水(100mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，以220g C 12反相柱层析(H 2O/CH 3CN)得到0.65g中间体3e。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：951.7。
步骤5：化合物3的制备
向微波管中，依次加入中间体3e(65mg)、乙腈(10mL)和苯磺酸(52.4mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应120分钟。反应结束后，微波管中反应液转移到圆底瓶中，减压蒸除溶剂，通过220g C 18反相柱纯化(1％乙酸铵水溶液/CH 3CN)得到0.055g化合物3。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：877.7。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.24(s,1H),10.97(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.3Hz,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.1Hz,1H),7.09–6.95(m,2H),6.00(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.0Hz,1H),4.04(q,J＝6.4Hz,2H),3.05(d,J＝5.1Hz,4H),2.90(td,J＝13.2,6.9Hz,1H),2.59(dt,J＝17.8,2.9Hz,1H),2.37(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.99–1.93(m,1H),1.87(t,J＝5.4Hz,4H),1.74(p,J＝6.7Hz,2H),1.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.35–1.26(m,8H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.36,171.62,168.42,165.30,162.34,160.50,158.53,153.63,151.92,149.92,145.49,144.91,144.46,135.56,135.50,132.94,127.90,126.64,126.52,124.78,124.64,124.61,124.46,120.52,116.36,116.17,115.81,114.71,113.82,109.03,106.05,68.47,63.78,51.99,47.46,35.43,34.23,31.70,29.31,29.09,28.98,26.96,25.87,23.00.
实施例4 化合物4的合成
步骤1：中间体4b的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1t(2.3g)、1,8-二碘辛烷(12.59g)、DMF(30mL)及碳酸铯(6.72g)，N 2保护下，室温反应。反应结束后，加水(150mL)，用EA萃取2次，有机层合并后，依次用水和饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得3.91g中间体4b。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：573.4。
步骤2：中间体4d的制备
向单口瓶中依次加入中间体1h(2.5g)、中间体4c(3.52g)、碳酸钾(2.370g)、PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.467 g)、水(6mL)和1,4-二氧六环(30mL)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应。反应结束，反应液冷至室温，加入水(10mL)，EA萃取(100mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得到2.85g中间体4d。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：641.5。
步骤3：中间体4e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体4d(2.85g)、DCM(30mL)及三氟乙酸(7.94g)，将混合物室温反应。反应结束后，减压蒸除溶剂及部分三氟乙酸，用200mL EA溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节水相pH至弱碱性(pH＝8～9)。萃取，有机相用饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得1.75g中间体4e。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：541.3。
步骤4：中间体4f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体4e(662mg)、中间体4b(500mg)、DMF(10mL)及碳酸钾(384mg)，将混合物加热至50℃反应2h。反应结束后，反应液中加入水(100mL)，EA萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，反相柱层析纯化，得到250mg中间体4f。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：985.7。
步骤5：化合物4的制备
向微波管中依次加入中间体4f(250mg)、乙腈(10mL)和苯磺酸(201mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，100℃反应120分钟。反应结束后，微波管中的反应液转移到圆底瓶中，减压蒸除溶剂，通过220g C 18反相柱纯化(1％乙酸铵水溶液/CH 3CN)得到120mg化合物4。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：911.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.43(s,1H),10.97(s,1H),8.71(d,J＝5.2Hz,1H),8.56(s,1H),8.05–7.97(m,2H),7.67–7.55(m,3H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.06–6.98(m,2H),6.00(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.38(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.6Hz,2H),3.27–3.00(m,8H),2.96–2.85(m,1H),2.66–2.55(m,2H),2.43–2.31(m,1H),2.05–1.84(m,5H),1.79–1.70(m,2H),1.45–1.38(m,2H),1.36–1.24(m,8H).
实施例5 化合物5的合成
步骤1：中间体5b的制备
向反应瓶中加入丙二醇(15.60g)和氢氧化钾(6.90g)，升温至70℃搅拌10min至体系澄清，然后加入2-(2-溴乙基)-1,3-二氧杂环己烷(8g)，升温至120℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入水(300mL)和DCM(300mL)。有机相分离，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到中间体5b(2.8g)。
步骤2：中间体5c的制备
向三口瓶中加入碘(5.60g)、三苯基膦(4.63g)、咪唑(1.202g)及THF(20mL)，N 2保护下，将中间体5b(2.8g)用THF溶解后缓慢滴加至反应液，室温反应2h。反应停止，向反应液中加入200mL水和200mL EA，有机相分离，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅 胶柱层析分离纯化得到中间体5c(1.03g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.67(t,J＝5.3Hz,1H),4.14–4.06(m,2H),3.78(td,J＝11.0,9.9,2.0Hz,2H),3.53(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(t,J＝5.8Hz,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.09–2.00(m,3H),1.86(td,J＝6.4,4.5Hz,3H).
步骤3：中间体5d的制备
向反应瓶中加入中间体1t(1g)、中间体5c(0.987g)、碳酸铯(2.92g)及DMF(15mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入EA(100mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体5d(1.21g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：507.5.
步骤4：中间体5e的制备
向反应瓶中加入中间体5d(1.1g)、0.5M稀盐酸(0.792g,43.4mL,21.72mmol)和THF(20mL)，加热至50℃反应过夜。反应液中加入EA(200mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体5e(1.09g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：449.4.
步骤5：中间体5f的制备
向反应瓶中加入中间体1j(0.5g)、中间体5e(1.035g)、氰基硼氢化钠(0.145g)、乙酸(0.1mL)及MeOH(10mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入少量饱和氯化铵水溶液，然后浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体5f(0.13g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：939.6.
步骤6：化合物5的制备
微波管中加入中间体5f(0.13g)、苯磺酸(0.066g)和乙腈(4mL)，微波至100℃反应60分钟。将反应液浓缩后，经反相柱层析分离纯化得到化合物5(0.041g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：865.57。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.96(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.97(t,J＝7.7Hz,2H),7.62(dt,J＝8.2,3.8Hz,2H),7.34(d,J＝5.3Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.16(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.98(s,2H),5.06(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.1Hz,1H),4.11(t,J＝6.4Hz,2H),3.51(t,J＝6.2Hz,2H),3.11–2.95(m,8H),2.88(td,J＝13.3,6.8Hz,1H),2.60–2.55(m,1H),2.35(tt,J＝13.2,6.6Hz,1H),1.97(dd,J＝10.7,4.9Hz,3H),1.83(t,J＝5.4Hz,4H),1.53(p,J＝6.7Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.34,171.61,168.40,165.30,162.27,160.49,158.52,153.63,151.91,149.92,145.52,144.93,144.45,135.55,132.94,127.90,126.65,124.80,124.64,120.51,116.36,115.84,114.72,113.82,109.05,106.04,68.55,66.80,65.62,63.88,51.99,47.51,47.48,35.59,34.17,31.69,29.46,23.00.
实施例6 化合物6的合成
步骤1：中间体6b的制备
向反应瓶中加入丙二醇(7.72g)和氢氧化钾(6.83g)，升温至70℃搅拌10min至体系澄清，然后加入中 间体6a(4g)，升温至120℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入水(200mL)和DCM(200mL)。有机相分离，用300mL饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到中间体6b(3.42g)。
步骤2：中间体6c的制备
向三口瓶中加入碘(6.77g)、三苯基膦(5.60g)、咪唑(1.453g)及THF(20mL)，N 2保护下，将中间体6b(3.42g)用THF溶解后缓慢滴加至反应液，室温反应2h。反应停止，向反应液中加入200mL水和200mL EA，有机相分离，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体6c(2.05g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ4.62(t,J＝5.3Hz,1H),3.70(dq,J＝9.4,7.1,6.5Hz,2H),3.61–3.53(m,4H),3.50(d,J＝5.3Hz,2H),3.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.11–2.02(m,2H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤3：中间体6d的制备
向反应瓶中加入中间体1t(1g)、中间体6c(1.084g)、碳酸铯(2.92g)及DMF(15mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入EA(100mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体6d(2.01g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：509.5.
步骤4：中间体6e的制备
向反应瓶中加入中间体6d(1.2g)和THF(50mL)，搅拌溶清后加入0.5M稀盐酸(11.86mL)，N 2保护下，50℃加热4小时，反应完全，蒸干反应溶剂后加入乙酸乙酯(150mL)，依次用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和食盐水(100mL)洗涤后，有机层干燥过滤浓缩即得目标物6e(795mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：435.4。
步骤5：中间体6f的制备
在反应瓶中依次加入中间体1j(500mg)、中间体6e(743mg)及MeOH(20mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(97mg)，N 2保护下，室温搅拌3小时，反应完全，反应液加少量水淬灭反应后旋干直接制砂，用硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH)得目标物6f(100mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：925.6。
步骤6：化合物6的制备
在微波管中依次加入6f(95mg)、乙腈(20mL)和无水苯磺酸(64.9mg)，搅拌1分钟后，微波加热至100℃反应120分钟。反应液浓缩后，用反相C 18柱纯化(10nM乙酸铵水溶液/乙腈)，洗脱液合并萃取后旋蒸干得到粗品，再用甲基叔丁基醚(5mL)打浆得到目标物6(26mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：851.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.95(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.62(dt,J＝8.2,3.7Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.23(d,J＝4.9Hz,1H),7.17(d,J＝2.1Hz,1H),7.05(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.98(s,2H),5.05(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(d,J＝17.1Hz,1H),4.13(t,J＝6.3Hz,2H),3.53(t,J＝6.2Hz,2H),3.38(d,J＝11.4Hz,2H),3.01(d,J＝5.1Hz,8H),2.88(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.65–2.52(m,3H),2.34(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.95(ddt,J＝19.8,12.5,6.8Hz,3H),1.81(t,J＝5.4Hz,4H).
实施例7 化合物7的合成
步骤1：中间体7b的合成
在单口瓶中，将中间体1t(2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，再加入1,5-二溴戊烷(5.95g)和碳酸铯(6.02g)，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。有机相分离，水相再用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸馏除去溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体7b(1.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:483.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(t,J＝3.4Hz,2H),7.02(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.73–4.67(m,1H),4.55(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.06(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(t,J＝6.7Hz,2H),2.22–2.09(m,3H),2.01–1.95(m,1H),1.88(p,J＝6.9Hz,2H),1.77(t,J＝7.4Hz,2H),1.63–1.52(m,2H),1.33(s,9H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ172.45,171.85,168.21,162.12,145.17,124.76,115.60,109.04,80.22,68.28,53.77,47.16,36.25,35.51,32.39,32.24,28.14,25.35,24.72.
步骤2：中间体7c的合成
在单口瓶中，将化合物7b(600mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，再加入化合物1j(555mg)和碳酸钾(383mg)，升温至50℃反应3小时。反应完毕后，反应液冷至室温，向体系中加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)萃取分液，有机相再用乙酸乙酯(50mL)萃取2次，用饱和食盐水(200mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，粗品经过柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体7c(420mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:909.7。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.94(m,3H),7.65–7.57(m,2H),7.54(s,1H),7.34(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.15(t,J＝2.9Hz,2H),7.04–6.99(m,2H),5.99(s,2H),4.74–4.66(m,1H),4.55(d,J＝17.5Hz,1H),4.38(d,J＝17.5Hz,1H),4.05(t,J＝6.4Hz,2H),3.17(s,2H),3.07(t,J＝5.2Hz,4H),2.89(s,2H),2.73(s,2H),2.18–2.11(m,3H),1.99–1.93(m,4H),1.76(q,J＝6.8Hz,2H),1.52–1.43(m,4H),1.32(s,9H).
步骤3：化合物7的合成
在微波管中，将中间体7c(300mg)溶于乙腈(4mL)中，再加入苯磺酸(142mg)，搅拌3分钟后，放入微波反应器中，在100W下加热至100℃反应1小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸馏除去溶剂，反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物7(50mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +found:835.23735。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.96(s,1H),8.53–8.19(m,2H),7.98(t,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(dd,J＝49.6,5.0Hz,2H),7.16(s,1H),7.02(dd,J＝19.3,6.7Hz,2H),5.98(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.0Hz,1H),4.26(d,J＝17.1Hz,1H),4.05(q,J＝8.9,7.8Hz,2H),3.12–2.95(m,8H),2.91(td,J＝13.6,7.1Hz,1H),2.59(d,J＝17.3Hz,1H),2.45(s,2H),2.37(dt,J＝14.9,7.4Hz,1H),1.99(s,1H),1.86(t,J＝5.2Hz,4H),1.74(p,J＝6.9Hz,2H),1.47–1.41(m,2H),1.37–1.33(m,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.37,171.64,168.41,165.33,162.34,153.66,151.93,149.94,145.53,144.93,144.47,132.97,124.79,124.65,124.58,124.50,120.53,115.85,114.72,109.06,106.06,68.42,63.94,51.99,47.54,47.46,35.62,34.29,31.71,28.91,23.69,23.00.
实施例8：化合物8的合成
步骤1：中间体8b的制备
在单口瓶中，依次加入中间体8a(1021mg)、DMF(20mL)、碳酸钾(546mg)及中间体1t(500mg)，将混合物80℃反应16.5h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入EA(200mL)和水(200mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂后，通过反相柱层析纯化(H 2O/CH 3CN)得到0.220g中间体8b。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：425.7。
步骤2：中间体8c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体8b(220mg)、丙酮(10mL)及碘化钠(776mg)，将混合物60℃反应过夜。反应结束后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到0.2g中间体8c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.21(s,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.02(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.74–4.65(m,1H),4.54(d,J＝17.4Hz,1H),4.38(d,J＝17.5Hz,1H),4.09(d,J＝6.6Hz,2H),2.15(d,J＝8.3Hz,2H),1.97–1.93(m,2H),1.82(dd,J＝6.6,3.2Hz,2H),1.63(dd,J＝8.8,6.1Hz,2H),1.55(t,J＝6.7Hz,2H),1.33(s,9H).
步骤3：中间体8d的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1j(200mg)、DMF(10mL)、中间体8c(200mg)及三乙胺(118mg)，N 2保护下，将混合物室温反应19h。反应液通过减压蒸馏除去溶剂后，通过220g C 12反相柱纯化(H 2O/CH 3CN)得到中间体8d。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：895.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(d,J＝1.5Hz,1H),5.98(s,2H),4.72–4.65(m,1H),4.55(d,J＝17.5Hz,1H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(s,4H),2.98(s,2H),2.18–2.09(m,3H),2.07(s,1H),1.97(t,J＝9.4Hz,1H),1.87(s,4H),1.76(q,J＝7.5,7.1Hz,2H),1.44(d,J＝9.9Hz,2H),1.32(s,9H),1.28–1.20(m,2H).
步骤4：化合物8的制备
向微波管中依次加入中间体8d(100mg)、乙腈(10mL)和苯磺酸(88mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应120分钟。反应结束后，微波管中的反应液转移到圆底瓶中，减压蒸除溶剂，通过220g C 18反相柱纯化(1％乙酸铵水溶液/CH 3CN)得到0.070g化合物8。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：821.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.96(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.93(m,2H),7.63(dd,J＝8.0,5.5Hz,2H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.99(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.44–4.24(m,2H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.05(t,J＝5.5Hz,6H),2.93–2.85(m,1H),2.64–2.56(m,1H),2.37(dd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.99–1.94(m,1H),1.87(t,J＝5.4Hz,4H),1.80–1.70(m,2H),1.46(t,J＝7.5Hz,2H),1.35–1.18(m,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.35,171.63,168.39,165.30,162.30,160.50,158.53,153.65,151.92,149.92,145.53,144.90,144.45,135.49,132.95,127.92,126.56,124.78,124.57,124.49,120.51,116.37,116.17,115.82,114.71,113.83,109.08,106.04,68.34,63.96,51.98,47.56,47.45,35.68,34.31,31.71,26.81,23.00.
实施例9 化合物9的合成
步骤1：中间体9b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1t(2.0g)、DMF(20mL)、1,3-二溴丙烷(5.23g)及碳酸铯(6.02g，N 2保护下，室温反应2小时，反应完全后，向反应液中加水(150mL)，用EA(50mL×3)萃取，有机层合并后饱和食盐水(100mL×1)洗涤，干燥、过滤，滤液旋蒸后得到的残余物用硅胶柱层析纯化(DCM/EA/MeOH)洗脱，得到目标物9b(1.885g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：455.2。
步骤2：中间体9c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体9b(642mg)、中间体1j(600mg)、碳酸钾(383mg)及DMF(10mL)，N 2保护下，油浴至50℃反应2小时，反应完全，反应液加水(100mL)，用DCM-MeOH(20:1)(50mL×2)萃取，有机层合并后水(50mL×1)洗涤，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥、过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱层析纯化(DCM-MeOH)洗脱，得到目标物9c(302mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：881.5。
步骤3：化合物9的制备
向微波管中依次加入9c(280mg)、乙腈(20mL)和无水苯磺酸(161mg)，搅拌1分钟后，微波至110℃反应90分钟，反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并萃取后旋蒸干得到目标物9(103mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：807.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.96(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.16(d,J＝2.1Hz,1H),7.07–6.96(m,2H),5.98(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.39(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(d,J＝17.2Hz,1H),4.09(t,J＝6.4Hz,2H),3.11–2.96(m,6H),2.94–2.85(m,1H),2.63–2.56(m,1H),2.50(p,J＝1.8Hz,4H),2.38(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.98(ddt,J＝7.8,5.5,2.7Hz,1H),1.89(q,J＝7.8,5.4Hz,4H),1.78(q,J＝6.7Hz,2H).
实施例10 化合物10的合成
步骤1：中间体10b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1t(2g)、DMF(20mL)、1,2-二溴乙烷(4.86g)及碳酸铯(6.02g)，N 2保护下，50℃加热12小时，反应液旋蒸后，残余物用EA(30mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗。萃取液抽滤、浓缩后，残余物用硅胶柱纯化(DCM-EA-MeOH)得到中间体10b(1.00g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：441.2。
步骤2：中间体10c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(770mg)、中间体10b(756mg)、碳酸钾(491mg)及DMF(15mL)，N 2保护下，50℃加热2小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(30mL×3)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗。萃取液抽滤浓缩后，残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品。粗品再用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)得到中间体10c(125mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：867.6。
步骤3：化合物10的制备
向微波管中依次加入化合物10c(120mg)、乙腈(10mL)和无水苯磺酸(74.4mg)，微波110℃反应1小时。反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)得到粗品。粗品采用制备组纯化得目标物10(44mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：793.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.96(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.3Hz,2H),7.62(t,J＝7.1Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.20–7.13(m,1H),7.08–6.97(m,2H),5.98(s,2H),5.07(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.39(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.0Hz,1H),4.05(t,J＝5.6Hz,2H),3.12(s,4H),3.05(t,J＝5.4Hz,4H),2.95–2.81(m,3H),2.63–2.55(m,1H),2.38(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.98(dt,J＝12.3,5.8Hz,1H),1.89(q,J＝6.7,5.5Hz,4H).
实施例11 化合物11的合成
步骤1：中间体11b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体11a(25g)、CCl 4(300mL)、N-溴化丁二酰亚胺(21.37g)及偶氮二异丁腈(3.58g)，N 2保护下，80℃加热6小时。反应液加水300mL并振荡静置分出有机层，水层再用DCM(200mL×2) 萃取，有机层合并后，饱和食盐水洗(500mL×1)次，有机层干燥抽滤旋蒸干得到中间体11b(39.53g)。
步骤2：中间体11c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体11b(38.38g)、乙腈(200mL)、中间体1n(37.4g)及N,N-二异丙基乙胺(67.4g)，N 2保护下，90℃加热4小时。反应液室温搅拌过夜，有大量固体析出，抽滤并用水-乙腈(1:1)洗，滤饼烘干得目标物11c(21.83g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.70–7.61(m,2H),7.58(s,1H),7.20(s,1H),4.76–4.69(m,1H),4.61(d,J＝17.9Hz,1H),4.47(d,J＝17.9Hz,1H),2.21–2.09(m,3H),2.03–1.92(m,1H),1.33(s,9H).
步骤3：中间体11d的合成
在单口瓶中，将中间体11c(2g)和烯丙基苄基醚(0.807g)溶于二氧六环(20mL)中，再加入四(三苯基膦)钯(1.16g)和碳酸钾(1.38g)，N 2保护下，将混合物加热至100℃反应16小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体11d(1.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:451.2。
步骤2：中间体11e的合成
在单口瓶中，将中间体11d(1g)溶于甲醇(10mL)中，再加入Pd/C(0.1g,0.094mmol)，将反应液先用氮气置换2-3次，再用氢气置换2-3次，50℃搅拌反应17小时。反应完毕后，反应液冷至室温，过滤，再用甲醇溶剂(50mL)淋洗。滤液通过减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体11e(400mg)。
MS(ESI,[M+Na] +)m/z:385.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(s,1H),7.34(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.16(s,1H),4.72(dd,J＝10.4,4.2Hz,1H),4.68(t,J＝5.2Hz,1H),4.56(d,J＝17.4Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),3.64(td,J＝6.9,5.1Hz,2H),2.83(t,J＝6.9Hz,2H),2.20–2.11(m,3H),1.33(s,9H).
步骤3：中间体11f的合成
在单口瓶中，将中间体11e(300mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(1.053g)，室温反应1小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，不需要纯化，减压蒸除溶剂，得到中间体11f(300mg)。
MS(ESI,[M+Na] +)m/z:383.3。
步骤4：中间体11g的合成
在单口瓶中，将中间体11f(250mg)和中间体1j(352mg)溶于甲醇(5mL)中，再加入氰基硼氢化钠(131mg)，加入1滴醋酸，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体11g(200mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:851.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.68(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.53(s,1H),7.45–7.38(m,1H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(s,1H),7.03(d,J＝5.0Hz,1H),6.04(s,2H),4.74(dd,J＝10.3,4.0Hz,1H),4.62(d,J＝17.6Hz,1H),4.46(d,J＝17.6Hz,1H),3.83(d,J＝17.4Hz,4H),3.10(d,J＝5.7Hz,4H),2.91(t,J＝7.9Hz,2H),2.25–2.08(m,4H),2.06–1.93(m,6H),1.33(s,9H).
步骤5：化合物11的合成
在微波管中，将中间体11g(200mg)溶于乙腈(3mL)中，再加入苯磺酸(96mg)，搅拌3分钟后，放入微波反应器中，在100W下加热至100℃反应1小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸馏除去溶剂，反相色谱纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物11(20mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+：777.28216。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.98(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.66–7.60(m,2H),7.45(s,1H),7.40–7.31(m,2H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.98(s,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.11–2.97(m,8H),2.97–2.86(m,1H),2.69(s,4H),2.60(ddd,J＝17.3,4.5,2.4Hz,1H),2.39(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.01(td,J＝5.3,2.4Hz,1H),1.86(t,J＝5.5Hz,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.36,171.56,168.55,165.32,153.66,151.94,149.94,145.57,144.47,142.77,132.97,130.08,129.11,127.93,126.57,124.64,124.07,123.21,120.52,116.38,116.18,114.72,113.84,106.06,64.06,60.22,52.02,47.62,35.80,34.36,31.70,22.99,14.56.
实施例12 化合物12的合成
步骤1：中间体12b的制备
在微波管中加入中间体11c(1.5g)、叔丁基异腈(0.785g)、2-(二叔丁基膦)联苯(0.225g)、三乙胺(1.317g)、醋酸钯(0.085g)、碳酸钠(0.480g)和DMF(2mL)，N 2鼓泡1分钟后，微波至100℃反应60分钟。反应液冷却至室温，加入水(100mL)和DCM(100mL)。有机相分离，用100mL饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体12b(0.937g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：347.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.15(s,1H),8.15(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.68–7.57(m,2H),4.80–4.75(m,1H),4.71(d,J＝17.9Hz,1H),4.61–4.56(m,1H),3.17(d,J＝5.2Hz,2H),2.19(d,J＝3.1Hz,2H),1.33(s,9H).
步骤2：中间体12c的制备
在反应瓶中加入中间体1j(0.563g)、中间体12b(0.3g)、氰基硼氢化钠(0.163g)、乙酸(0.1mL)及MeOH(10mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入少量饱和氯化铵水溶液，然后浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到中间体12c(0.343g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：837.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.66–7.57(m,3H),7.35(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.29(d,J＝5.1Hz,1H),7.20(s,1H),7.01(d,J＝5.1Hz,1H),6.28(s,2H),4.75(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),4.66(d,J＝17.8Hz,1H),4.55–4.46(m,2H),3.93(s,3H),3.10(s,4H),2.23–2.14(m,3H),2.05–2.00(m,4H),1.33(s,9H).
步骤3：化合物12的制备
在微波管中加入中间体12c(0.33g)、苯磺酸(0.187g)和乙腈(4mL)，微波100℃反应60分钟。将反应液浓缩后，经反相柱层析分离纯化得到化合物12(0.072g)
MS(ESI,[M+H] +)m/z：763.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.99(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.99(s,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.32(d,J＝17.2Hz,1H),3.76(s,2H),3.07(dd,J＝13.3,8.3Hz,8H),2.92(ddd,J＝17.2,13.6,5.5Hz,1H),2.61(ddd,J＝17.3,4.4,2.3Hz,1H),2.39(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.06–2.00(m,1H),1.93–1.87(m,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.34,171.52,168.43,165.30,160.50,158.53,153.65,151.92,149.92,145.54,144.45,142.78,135.54,132.95,127.91,126.67,124.63,123.63,123.27,120.51,116.37,116.17,114.71,113.82,106.05,66.82,64.05,60.22,52.05,47.59,35.73,34.47,31.70,22.99,21.23,14.56.
实施例13 化合物13的合成
步骤1：中间体13b的制备
向单口瓶中加入中间体13a(25g)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(29.73g)、醋酸钠(18.52g)及AcOH(200mL)，N 2保护下，将混合物加热至120℃反应3h。反应液冷却至室温，浓缩，加水抽滤，干燥后得到中间体13b(38.6g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：277.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),8.01(dd,J＝8.2,4.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),7.72(ddd,J＝9.4,8.2,2.4Hz,1H),5.17(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.1,13.9,5.5Hz,1H),2.61(ddd,J＝17.1,4.5,2.4Hz,1H),2.53(dd,J＝13.1,4.1Hz,1H),2.07(dtd,J＝13.1,5.4,2.3Hz,1H).
步骤2：化合物13的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(400mg)、中间体13b(205mg)、NMP(20mL)及N,N-二异丙基乙胺(239mg)，N 2保护下，80℃加热过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)得到目标物13(152mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：763.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.24(s,1H),11.07(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.96(m,2H),7.65(t,J＝8.5Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),7.02(d,J＝4.9Hz,1H),6.82(d,J＝2.1Hz,1H),6.68(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.01(s,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.88(s,4H),3.15(q,J＝6.1,5.5Hz,4H),2.94–2.83(m,1H),2.61–2.54(m,1H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),2.00(t,J＝5.6Hz,4H),1.90(p,J＝7.6Hz,1H).
实施例14 化合物14的合成
步骤1：中间体14b的制备
向反应瓶中依次加入中间体1h(3g)、4-(吡啶-2-基)甲酰氨苯基硼酸(2.490g)、碳酸钾(2.84g)、H 2O(6mL)、1,4-二氧六环(30mL)及PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.560g)，N 2置换3次，然后混合物加热至80℃反应3h，停止加热。向反应液中加入200mL水，再用100mL DCM萃取2次。合并有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤两次。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体14b(2.43g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：555.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.81(s,1H),8.41(dd,J＝4.9,1.8Hz, 1H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H),8.17–8.08(m,2H),7.86(ddd,J＝8.9,7.4,2.0Hz,1H),7.78–7.71(m,2H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.21–7.15(m,1H),7.02(d,J＝4.9Hz,1H),6.13(s,2H),3.64(s,4H),3.14–3.03(m,4H),1.89(t,J＝5.4Hz,4H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体14c的制备
向反应瓶中加入中间体14b(2.42g)、DCM(30mL)、三氟乙酸(0.994g)，将混合物室温反应过夜。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。然后用100mL DCM萃取2次，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体14c(0.763g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：455.39。 1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.92(s,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(ddd,J＝4.9,2.0,0.9Hz,1H),8.07–8.02(m,2H),7.83–7.74(m,3H),7.17–7.06(m,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),5.21(s,2H),3.47(s,4H),3.15(t,J＝5.5Hz,4H),2.00(t,J＝5.5Hz,4H). 13C NMR(126MHz,Chloroform-d)δ165.30,151.57,151.44,147.89,145.86,138.70,138.52,133.30,131.78,129.78,127.78,127.04,120.02,114.30,112.26,106.39,57.16,47.44,40.99,38.23,35.78.
步骤3：中间体14d的制备
向反应瓶中加入中间体14c(0.36g)、中间体1u(0.550g)、碳酸钾(0.487g)及DMF(10mL)，将混合物50℃反应8h。反应液中加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体14d(0.26g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：903.7.
步骤4：化合物14的制备
向微波管中加入中间体14d(0.26g)、苯磺酸(0.137g)和乙腈(4mL)，微波至100℃反应60分钟。将反应液浓缩后，经反相柱层析分离纯化得到化合物14(0.072g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：829.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.90(s,1H),10.73(s,1H),8.34(d,J＝4.6Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.12(t,J＝3.4Hz,2H),7.00(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.95(d,J＝4.9Hz,1H),6.04(s,2H),5.00(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),4.19(d,J＝17.2Hz,1H),4.15–4.09(m,2H),3.72(dd,J＝5.6,3.4Hz,2H),3.56–3.51(m,2H),3.45(t,J＝4.7Hz,2H),2.97(d,J＝8.2Hz,8H),2.82(ddd,J＝18.2,13.6,5.4Hz,1H),2.56–2.47(m,3H),2.28(qd,J＝13.2,4.6Hz,1H),1.89(dq,J＝12.3,6.1,5.2Hz,1H),1.78(t,J＝5.3Hz,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.33,171.60,168.37,166.12,162.15,152.66,152.01,148.42,145.58,144.88,138.59,138.52,132.88,131.20,129.34,128.70,127.79,124.80,124.66,120.28,115.86,115.20,112.33,109.13,106.13,70.42,70.22,69.35,69.25,68.21,64.64,58.55,51.98,47.60,47.45,35.65,34.73,31.69,22.97.
实施例15 化合物15的合成
步骤1：中间体15b的制备
在单口瓶中，将化合物15a(10g)溶于四氯化碳(90mL)中，加入NBS(10.03g)和偶氮二异丁腈(3.85g)，将混合物加热至85℃反应6小时，反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷(200mL)和水(200mL)。有机相分离，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，再用饱和食盐水200mL洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到 中间体15b(8.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：274.3。
步骤2：中间体15c的制备
在耐压密封罐中，依次加入中间体1n(6.86g)和乙腈(200mL)，混悬液在冰水浴中搅拌5min，再缓慢滴加N,N-二异丙基乙胺(5.94g)，室温搅拌20min，最后加入中间体15b(5.0g)，100℃反应4小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(100mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(100mL×1)洗，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱层析纯化(DCM-MeOH)得到中间体15c(2.33g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.53(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(s,1H),7.26(s,1H),4.80–4.71(m,2H),4.61(d,J＝18.3Hz,1H),2.26–2.13(m,3H),2.07–1.95(m,1H),1.33(s,9H)。
步骤3：中间体15d的制备
在反应瓶中，依次加入中间体15c(2.20g)、铁粉(1.655g)、氯化铵(3.17g)、乙醇(50mL)及水(5mL)，N 2保护下，80℃加热2小时，反应完全，滤除铁粉残渣，滤饼依次用甲醇和DCM-MeOH(10:1)洗涤，合并滤液和洗液、旋干得目标物15d(1.85g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：334.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.45(s,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.10(s,1H),6.65–6.57(m,2H),5.76(s,2H),4.67–4.60(m,1H),4.39(d,J＝16.9Hz,1H),4.24(d,J＝17.0Hz,1H),2.16–2.04(m,3H),1.92(dddd,J＝15.4,10.3,8.0,5.5Hz,1H),1.34(s,9H).
步骤4：中间体15f的制备
在反应瓶中，依次加入中间体15e(5g)、DCM(100mL)及IBX(24.91g)，N 2保护下，室温搅拌过夜，反应完全，过滤，合并滤液和洗液、旋蒸，残余物用硅胶柱层析纯化(PE-EA)得到目标物15f(4.15g)。
步骤5：中间体15g的制备
在反应瓶中，依次加入中间体15d(800mg)、中间体15f(1999mg)、MeOH(30mL)及冰乙酸(288mg)，搅拌20分钟后加入氰基硼氢化钠(1.51g)，N 2保护下，50℃加热4小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(30mL×2)萃取，有机层合并后，饱和食盐水(50mL×1)洗涤，有机层萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱层析纯化(DCM-MeOH)得到中间体15g(605mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：484.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.46(s,1H),7.38–7.33(m,1H),7.10(s,1H),6.67(d,J＝7.5Hz,2H),6.32(t,J＝5.7Hz,1H),4.68–4.61(m,1H),4.43(d,J＝17.0Hz,1H),4.26(d,J＝17.1Hz,1H),3.69(tddd,J＝11.9,6.2,4.3,2.8Hz,4H),3.58(tdd,J＝7.5,5.1,2.4Hz,6H),3.26(q,J＝5.7Hz,2H),2.14–2.06(m,3H),1.97–1.88(m,1H),1.34(s,9H).
步骤6：中间体15h的制备
在耐压密封罐中，依次加入中间体15g(550mg)、丙酮(100mL)及碘化钠(5110mg)，N 2保护下，加热100℃反应过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(30mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗，有机层萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体15h(782mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：576.4。
步骤7：中间体15i的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(362mg)、中间体15h(650mg)、碳酸钾(781mg)及DMF(20mL)，N 2保护下，50℃加热6小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(10:1，100mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(100mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱层析纯化(DCM-MeOH)得到中间体15i(249mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：954.6。
步骤8：化合物15的制备
向微波管中依次加入中间体15i(200mg)、无水苯磺酸(166mg)和乙腈(20mL)，微波加热至100℃反应60分钟，反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈＝40:60)得到目标物粗品(70mg)，采用反相柱纯化，过柱液合并，旋蒸后残余物调pH至6-7萃取后，用甲基叔丁基醚(5mL)打浆得目标物15(35mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：880.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.91(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(t,J＝8.5Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.24(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.73–6.65(m,2H),6.37(t,J＝5.6Hz,1H),5.98(s,2H),5.00(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(d,J＝16.6Hz,1H),4.13(d,J＝16.6Hz,1H),3.62–3.48(m,6H),3.38(t,J＝5.8Hz,2H),3.28(t,J＝5.7Hz,2H),3.06–2.97(m,7H),2.88(ddd,J＝18.3,13.7,5.4Hz,1H),2.65–2.52(m,3H), 2.31(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),1.92(d,J＝9.9Hz,2H),1.84(t,J＝5.3Hz,4H).
实施例16 化合物16的合成
步骤1：中间体16b的制备
向反应瓶中依次加入(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)4-甲苯磺酸乙酯(1901mg)、中间体1t(800mg)、碳酸钾(575mg)及DMF(20mL)，N 2保护下，80℃加热4小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(30mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物16b(977mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：467.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(s,1H),7.20–7.12(m,2H),7.04(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.75–4.67(m,1H),4.60–4.52(m,2H),4.39(d,J＝17.4Hz,1H),4.18(dd,J＝5.7,3.8Hz,2H),3.79–3.76(m,2H),3.60(dd,J＝5.8,3.4Hz,2H),3.55(td,J＝4.8,1.6Hz,2H),3.53–3.46(m,2H),3.44(d,J＝5.2Hz,2H),2.23–2.08(m,3H),2.05–1.92(m,1H),1.33(s,9H).
步骤2：中间体16c的制备
在微波管中依次加入中间体16b(800mg)、乙腈(20mL)和无水苯磺酸(1103mg)，搅拌1分钟后，微波100℃反应1小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到中间体16c(330mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：393.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.95(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.19(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),5.08(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.58(t,J＝5.4Hz,1H),4.40(d,J＝17.1Hz,1H),4.27(d,J＝17.1Hz,1H),4.23–4.16(m,2H),3.81–3.75(m,1H),3.61(dd,J＝5.9,3.5Hz,2H),3.55(dd,J＝5.8,3.5Hz,2H),3.49(t,J＝5.1Hz,2H),3.44(d,J＝5.2Hz,2H),2.91(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,1H),2.60(ddd,J＝17.2,4.5,2.3Hz,1H),2.39(qd,J＝13.2,4.4Hz,1H),1.99(dtd,J＝12.7,5.2,2.6Hz,1H).
步骤3：中间体16d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体16c(280mg)、乙腈(25mL)及IBX(494mg)，N 2保护下，80℃反应2.5小时，反应完全，过滤，滤液旋蒸后得到中间体16d(610mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：391.3。
步骤4：化合物16的制备
向反应瓶中，依次加入中间体16d(200mg)、4-(8-氨基-3-(((2S，3aR，6aS)-六氢-1H-呋喃[3,4-b]吡咯-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(113mg)、MeOH(10mL)及冰乙酸(0.1mL)，最后加入氰基硼氢化钠(80mg)，N 2保护下，室温搅拌2小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品，再用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并萃取后旋蒸干，最后用甲基叔丁基醚(5mL)打浆，得到化合物16(88mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：816.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.97(s,1H),10.82(s,1H),8.41(dd,J＝5.0,1.9Hz,1H),8.23(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,2H),7.90–7.81(m,2H),7.77(d,J＝7.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.22–7.12(m,2H),7.11–7.01(m,2H),6.13(s,1H),5.07(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H), 4.72(t,J＝5.7Hz,1H),4.38(d,J＝17.2Hz,1H),4.30–4.22(m,1H),4.18–4.13(m,2H),3.95(t,J＝6.7Hz,1H),3.86(d,J＝9.7Hz,1H),3.73(t,J＝4.5Hz,2H),3.64(d,J＝8.9Hz,1H),3.54(dt,J＝15.3,5.7Hz,3H),3.38(q,J＝4.8,4.3Hz,2H),3.11(td,J＝12.0,11.3,4.3Hz,1H),2.96–2.85(m,2H),2.76–2.63(m,2H),2.63–2.55(m,1H),2.40(dtt,J＝44.0,13.2,6.5Hz,3H),2.17(ddd,J＝13.2,9.1,4.9Hz,1H),1.95(ddt,J＝25.3,11.7,4.6Hz,2H).
实施例17 化合物17的合成
步骤1：中间体17b的制备
向反应瓶中加入中间体1g(5g)、对甲氧基氯苄(0.550g)、碳酸铯(16.74g)及DMF(30mL)，将混合物80℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入300mL EA和300mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液300mL洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体17b(4.15g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：531.2.
步骤2：中间体17c的制备
向反应瓶中依次加入中间体17b(4.15g)、2,8-氮杂-[4,5]十螺环酮盐酸盐(1.784g)、N,N-二异丙基乙胺(3.02g)、氟化铯(3.55g)和NMP(30mL)，将混合物加热至180℃反应12h。冷却至室温，向反应液中加入300mL DCM和300mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(300mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体17c(2.51g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：605.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.61(s,1H),7.46(d,J＝5.0Hz,1H),7.09–7.05(m,4H),6.98(d,J＝5.0Hz,1H),6.88–6.83(m,4H),4.40(s,4H),3.72(s,6H),3.39(dt,J＝12.8,4.0Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.99(td,J＝12.3,2.7Hz,2H),2.03(t,J＝6.8Hz,2H),1.94–1.89(m,2H),1.48(d,J＝13.1Hz,2H).
步骤3：中间体17e的制备
向反应瓶中加入中间体17d(5g)和THF(50mL)，冰浴下缓慢加入钠氢(1.779g)，搅拌30min后加入溴苄(5.58g)，逐渐升至室温反应过夜。向反应液中加入200mL EA和200mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到中间体17e(8.12g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.31(m,4H),7.30–7.26(m,1H),4.57(s,2H),3.76(t,J＝6.0Hz,2H),3.71–3.66(m,6H),3.65–3.60(m,4H).
步骤4：中间体17f的制备
向反应瓶中加入中间体17e(7.67g)、碘化钠(5.33g)及丙酮(50mL)，将混合物60℃反应过夜。冷却至室温，向反应液中加入200mL EA和200mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得到中间体17f(8.32g)。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.36–7.32(m,4H),7.31–7.26(m,1H),4.57(s,2H),3.76(t,J＝6.9Hz,2H),3.71–3.66(m,6H),3.64(ddd,J＝8.0,4.3,2.6Hz,2H),3.30–3.20(m,2H).
步骤5：中间体17g的制备
向反应瓶中加入中间体17c(2.5g)和DMF(25mL)，冰浴下缓慢加入钠氢(0.330g)，搅拌15min后加入中间体17f(1.735g)，逐渐升至室温反应2h。向反应液中加入200mL EA和200mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液200mL洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体17g(3.71g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：827.6.
步骤6：中间体17h的制备
向反应瓶中加入中间体17g(3.4g)及三氟乙酸(20mL)，将混合物80℃反应过夜。反应液冷却至室温，浓缩除去大量溶剂后，残留物溶于MeOH(50mL)中，加入碳酸钾(2.84g)，室温搅拌2h。抽滤，滤液浓缩后得到中间体17h(1.903g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：497.2.
步骤7：中间体17i的制备
向反应瓶中依次加入中间体17h(1.8g)、中间体1b(1.636g)、碳酸钾(1.500g)、H 2O(3mL)、1,4-二氧六环(15mL)及PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.265g)，N 2置换3次，然后混合物加热至85℃反应2h，停止加热。向反应液中加入200mL水，再用100mL DCM萃取2次。合并有机层用饱和氯化钠溶液100mL洗涤两次。洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体17i(1.109g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：667.4.
步骤8：中间体17j的制备
向反应瓶中加入中间体17i(870mg)、三乙胺(264mg)和DCM(20mL)，冰浴下缓慢加入甲磺酰氯(224mg)，逐渐升至室温反应10h。向反应液中加入100mL DCM和100mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体17j(1.13g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：745.5.
步骤9：中间体17k的制备
向反应瓶中加入中间体17j(0.798g)、中间体1t(0.179g)、碳酸铯(0.523g)及DMF(5mL)，将混合物80℃反应24h。反应液中加入DCM(50mL)和水(50mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体17k(0.28g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：983.6.
步骤10：化合物17的制备
向微波管中加入中间体17k(0.3g)、苯磺酸(0.145g)和乙腈(4mL)，微波至100℃反应60分钟。将反应液浓缩后，经反相柱层析分离纯化得到化合物17(0.15g)
MS(ESI,[M+H] +)m/z：909.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.97(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.33(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.95(m,2H),7.63(dd,J＝15.5,8.0Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.30(d,J＝5.0Hz,1H),7.18(d,J＝2.1Hz,1H),7.06(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.01(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝17.1Hz,1H),4.26(d,J＝17.2Hz,1H),4.19(dd,J＝5.7,3.4Hz,2H),3.81–3.75(m,2H),3.60(dd,J＝6.1,3.4Hz,2H),3.57–3.51(m,4H),3.41–3.36(m,6H),3.00–2.84(m,3H),2.58(ddd,J＝17.1,4.4,2.3Hz,1H),2.36(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),1.95(q,J＝8.9,6.6Hz,5H),1.47(d,J＝12.8Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ182.36,178.08,176.35,173.10,170.06,166.90,163.29,158.40,156.67,154.66,150.36,149.63,149.21,140.28,137.70,132.67,131.39,129.54,129.45,125.26,121.32,120.41,119.46,118.62,113.88,110.88,75.15,74.68,74.00,72.95,56.74,52.21,51.61,49.05,47.54,46.97,36.86,36.45,34.13,27.72.
实施例18 化合物18的合成
步骤1：中间体18b的制备
向反应瓶中加入中间体1g(7g)、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(7.00g)、N,N-二异丙基乙胺(9.30g)、氟化铯(10.93g)及NMP(50mL)，将混合物加热至180℃反应40h。反应液冷至室温，加入200mL乙酸乙酯和300mL水，有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体18b(5.039g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：410.9。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.06(d,J＝5.0Hz,1H),6.78(d,J＝5.0Hz,1H),6.48(s,2H),4.22(s,4H),4.02(s,4H),1.38(s,9H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ155.77,151.30,144.95,127.70,112.75,105.99,103.90,79.11,62.15,34.20,28.52.
步骤2：中间体18c的制备
向反应瓶中加入中间体18b(5g)、中间体1b(6.90g)、碳酸钾(5.07g)及PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.998g)，加入溶剂水(6mL)和1,4-二氧六环(30mL)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应14h。反应液冷至室温，加入100mL EA和100mL水，有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体18c(5.0g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：579.5。
步骤3：中间体18d的制备
向反应瓶中加入中间体18c(5g)，加入二氯甲烷(100mL)和甲烷磺酸(14.80g)，加毕，室温搅拌反应。反应结束后，反应液通过10％氢氧化钠水溶液调节pH至10，用二氯甲烷：甲醇＝(10:1)萃取(5×200mL)，大量絮状物生成，过滤除去絮状物后再次萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。有机相过滤，滤液通过减压浓缩溶剂，残留物中加入50mL DCM溶解后，20mL EA重结晶，过滤得到中间体18d(1.6g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：479.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.93(m,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.17(d,J＝5.0Hz,1H),6.88(d,J＝5.0Hz,1H),5.89(s,2H),4.22(s,4H),3.63(s,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ165.31,160.49,158.52,153.67,151.86,149.92,145.96,144.44,135.52,132.91,127.30,126.73,124.60,124.38,120.49,116.35,116.16,114.72,113.38,105.96,63.06,56.99,31.64.
步骤4：化合物18的制备
向反应瓶中加入中间体18d(0.563g)、中间体16d(0.3g)、氰基硼氢化钠(0.163g)、乙酸(0.1mL)及MeOH(10mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入少量饱和氯化铵水溶液，然后浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到化合物18(0.098g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：853.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),11.06–10.85(m,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(t,J＝8.3Hz,2H),7.61(t,J＝8.1Hz,2H),7.35(dd,J＝5.3, 1.9Hz,1H),7.16(dd,J＝17.8,3.6Hz,2H),7.07(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.0Hz,1H),5.89(s,2H),5.06(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.37(d,J＝17.1Hz,1H),4.25(d,J＝17.1Hz,1H),4.20(s,6H),3.78(t,J＝4.4Hz,2H),3.62–3.57(m,2H),3.54–3.48(m,2H),3.37(d,J＝6.7Hz,6H),2.89(ddd,J＝18.0,13.6,5.5Hz,1H),2.62–2.56(m,1H),2.54(d,J＝6.3Hz,2H),2.35(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),1.99–1.92(m,1H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.34,171.61,168.37,165.30,162.15,158.52,153.64,151.86,149.92,145.88,144.88,144.46,135.52,132.91,127.32,126.65,124.80,124.71,120.51,116.35,116.16,115.85,114.71,113.37,109.16,105.92,70.41,70.20,69.27,68.19,64.73,62.27,51.98,47.44,36.03,31.70,22.97.
实施例19 化合物19的制备
步骤1：中间体19b的合成
在单口瓶中，将化合物19a(25g)溶于甲醇(200mL)中，冰浴条件下，将硫酸(68.650g,50.0mL,700mmol)缓慢滴入反应液中，混合物升温至80℃搅拌反应5小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷(250mL)和水(250mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH＝7，分液。有机相再用二氯甲烷(100mL)萃取3次，合并有机相，再用饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到目标中间体19b(24.5g)。
MS(ESI,[M-H] -)m/z:165.0。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.52(s,1H),7.23(d,J＝2.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(dd,J＝8.2,2.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.38(s,3H).
步骤2：中间体19c的合成
在单口瓶中，将化合物19b(10g)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(17.98g,24.76mL)和乙酸酐(12.09g)，室温反应3小时。反应完毕后，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷(200mL)和水(200mL)。有机相分离，有机相用二氯甲烷(100mL×3)萃取，再用饱和食盐水(200mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，然后经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到中间体19c(15.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:209.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.56(d,J＝2.5Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),3.83(s,3H),2.27(s,3H).
步骤3：中间体19d的合成
在单口瓶中，将化合物19c(9g)溶于四氯化碳(90mL)中，加入NBS(9.22g)和偶氮二异丁腈(3.54g)，将混合物加热至85℃反应6小时，反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，向残留物中加入二氯甲烷200mL和水200mL。有机相分离，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，再用饱和食盐水200mL洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯)得到中间体19d(10.2g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:287.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.69–7.63(m,2H),7.39(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),5.03(s,2H),3.88(s,3H),2.29(s,3H).
步骤4：中间体19e的合成
在封管中，将化合物19d(5g)溶于乙腈(30mL)中，加入化合物1n(5.92g)和N,N-二异丙基乙胺(11.04g)，将混合物加热至100℃反应3小时，反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析 分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体19e(2.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:335.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.55(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.06–7.00(m,2H),4.70(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),4.47(d,J＝16.8Hz,1H),4.32(d,J＝17.0Hz,1H),2.18–2.10(m,3H),2.02–1.94(m,1H),1.34(s,9H).
步骤5：中间体19f的合成
在单口瓶中，将化合物19e(2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入1,2-双(2-碘乙氧基)乙烷(9.49g)和碳酸铯(5.02g)，避光室温反应15小时。反应完毕后，向反应液中加入乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)。有机相分离，有机相再用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体19f(2.2g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:577.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(q,J＝2.8,2.2Hz,2H),7.18–7.14(m,1H),4.73(dt,J＝10.1,3.9Hz,1H),4.52(d,J＝17.1Hz,1H),4.37(d,J＝17.2Hz,1H),4.20–4.13(m,2H),3.81–3.75(m,2H),3.66(t,J＝6.4Hz,2H),3.65–3.56(m,4H),3.31(t,J＝6.4Hz,2H),2.20–2.09(m,3H),2.03–1.95(m,1H),1.33(s,9H).
步骤6：中间体19g的合成
在单口瓶中，将化合物19f(0.5g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物1j(0.525g)和碳酸钾(0.322g)，升温至50℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)。有机相分离，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，用饱和食盐水(200mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体19g(0.2g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:955.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.21(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.00–7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.24(d,J＝4.9Hz,1H),7.21–7.17(m,2H),7.17–7.16(m,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.97(s,1H),4.72(dd,J＝10.3,4.1Hz,1H),4.51(d,J＝17.2Hz,1H),4.35(d,J＝17.2Hz,1H),4.16(dd,J＝5.6,3.5Hz,2H),3.79–3.75(m,2H),3.60(t,J＝3.2Hz,2H),3.55–3.52(m,2H),3.18–3.14(m,4H),3.03(t,J＝5.4Hz,4H),2.70(s,2H),2.13(q,J＝3.2,2.8Hz,2H),2.07(s,4H),1.91–1.83(m,4H),1.32(s,9H).
步骤7：化合物19的合成
在微波管中，将化合物19g(500mg)溶于乙腈(5mL)中，再加入苯磺酸(214mg)，搅拌3分钟后，放入微波反应器中，在100W下加热至100℃反应1小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸馏除去溶剂，反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到目标产物19(30mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:881.28129。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.97(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.92(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.28–7.18(m,3H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.98(s,2H),5.09(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.35(d,J＝16.9Hz,1H),4.23(d,J＝16.9Hz,1H),4.18(t,J＝4.5Hz,2H),3.82–3.74(m,2H),3.60(dd,J＝5.9,3.6Hz,2H),3.52(dd,J＝5.9,3.6Hz,2H),3.39(d,J＝5.9Hz,2H),3.08–3.00(m,8H),2.89(ddd,J＝17.4,13.6,5.4Hz,1H),2.59(dt,J＝7.6,3.6Hz,3H),2.36(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.00–1.95(m,1H),1.83(t,J＝5.3Hz,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.32,168.48,165.33,153.67,151.94,149.94,145.57,144.47,138.63,138.01,135.66,134.66,133.46,132.98,127.93,126.69,124.98,120.45,116.38,114.73,113.83,107.38,106.06,72.89,70.44,70.24,69.34,68.19,64.71,52.16,47.59,47.08,35.66,34.73,33.13,31.68,29.44,22.95.
实施例20 化合物20的合成
步骤1：中间体20b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体20a(25g)、NBS(29.6g)、偶氮二异丁腈(6.83g)及四氯化碳(200mL)，N 2保护下，85℃加热10小时，反应完全，反应液用DCM(100mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(200mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体20b(35.0g)。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：257.1。
步骤2：中间体20c的制备
在耐压密封罐中，0℃下依次加入中间体1n(2.501g)、乙腈(20mL)和N,N-二异丙基乙胺(4.51g)，室温搅拌30min后加入中间体20b(5.0g)，100℃反应3小时，反应完全，过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物20c(2.32g)。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：333.2。
步骤3：中间体20d的制备
在反应瓶中，依次加入中间体20c(2.3g)、DMF(30mL)、1,2-双(2-碘代乙氧基)乙烷(6.84g)及碳酸铯(5.60g)，N 2保护下，室温避光搅拌过夜，反应完全，反应液加水(200mL)，用EA(100mL×2)萃取，有机层合并后水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物粗品(1.5g)。粗品再用硅胶柱纯化(DCM/EA/MeOH)得到中间体20d(602mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：577.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.53–7.45(m,2H),7.12(d,J＝7.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),4.66(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),4.49(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.22(dd,J＝5.7,3.8Hz,2H),3.82–3.77(m,2H),3.70–3.65(m,4H),3.61–3.57(m,2H),3.30(d,J＝6.4Hz,2H),2.23–2.07(m,3H),2.01–1.89(m,1H),1.34(s,9H).
步骤4：中间体20e的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(430mg)、中间体20d(525mg)、碳酸钾(274mg)及DMF(10mL)，N 2保护下，室温搅拌过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(10:1，50mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物粗品。粗品再用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到中间体20e(56mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：955.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.01(dd,J＝6.6,4.9Hz,2H),5.99(s,2H),4.65(dd,J＝10.5,4.0Hz,1H),4.49(d,J＝17.7Hz,1H),4.36(d,J＝17.5Hz,2H),4.22(dd,J＝5.7,3.7Hz,2H),3.79(dd,J＝5.4,3.9Hz,2H),3.68(dd,J＝5.8,3.5Hz,2H),3.55(t,J＝8.6Hz,3H),3.16(dd,J＝11.1,4.9Hz,2H),3.03(s,3H),2.19–2.11(m,3H),1.99–1.90(m,2H),1.88(s,2H),1.37(dd,J＝19.6,3.6Hz,2H),1.33(s,9H),1.28–1.21(m,4H).
步骤5：化合物20的制备
向微波管中依次加入中间体20e(50mg)、乙腈(10mL)和无水苯磺酸(33.1mg)，微波110℃反应120分钟，反应完全，反应液用DCM(50mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后用甲基叔丁基醚打浆得到化合物20(18mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：881.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.24(s,1H),10.97(s,1H),10.56(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(t,J＝8.4Hz,2H),7.62(q,J＝10.1,8.9Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,1H),7.40–7.33(m,1H),7.26(d,J＝5.2Hz,1H),7.10(d,J＝7.5Hz,1H),7.04(dd,J＝17.5,6.7Hz,2H),6.46(s,2H),4.99(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.37(d,J＝17.4Hz,1H),4.25(dd,J＝10.5,6.1Hz,3H),3.94(d,J＝26.6Hz,4H),3.82(t,J＝4.4Hz,2H),3.72(p,J＝4.3Hz,4H),3.60(t,J＝4.5Hz,2H),3.11(s,2H),3.00(s,2H),2.88(ddd,J＝18.3,13.6,5.4Hz,1H),2.59(d,J＝17.5Hz,1H),2.42–2.31(m,1H),2.08–1.87(m,4H),1.38– 1.14(m,2H).
实施例21 化合物21的合成
步骤1：中间体21b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体21a(12.8g)、NBS(13.13g)、偶氮二异丁腈(3.03g)及四氯化碳(130mL)，N 2保护下，加热至85℃反应4.5小时。反应液冷却至室温后，过滤，滤液用水(150mL×2)洗涤，饱和食盐水(150mL×1)洗涤，有机层用无水硫酸钠搅拌干燥后抽滤，滤液旋蒸干得中间体21b(19.27g)。
步骤2：中间体21c的制备
向耐压密封罐中，0℃下依次加入中间体1n(2.195g)、乙腈(30mL)和N,N-二异丙基乙胺(3.96g)，室温搅拌30min后加入中间体21b(2.0g)，加热至100℃反应4小时，反应完全。反应液冷却至室温后，过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物21c(1.70g)。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：333.2。
步骤3：中间体21d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体21c(1.65g)、DMF(30mL)、1,2-双(2-碘代乙氧基)乙烷(8.19g)及碳酸铯(6.71g)，N 2保护下，避光室温搅拌过夜，反应完全，向反应液中加入水(200mL)，用EA(100mL×2)萃取，有机层合并后水(100mL×2)洗涤，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物粗品(1.05g)。粗品再用硅胶柱纯化(DCM/EA/MeOH)得到中间体21d(480mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：577.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.57(s,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.26–7.21(m,1H),7.17(s,1H),4.76–4.69(m,1H),4.53(d,J＝17.5Hz,1H),4.36(d,J＝17.6Hz,1H),4.27–4.21(m,2H),3.83–3.78(m,2H),3.73–3.64(m,3H),3.64–3.57(m,4H),3.37–3.28(m,3H),2.21–2.09(m,1H),2.09–1.96(m,1H),1.33(s,9H).
步骤4：中间体21e的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(325mg)、中间体21d(409mg)、碳酸钾(207mg)及DMF(10mL)，N 2保护下，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(10:1，50mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物粗品。粗品再用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到中间体21e(53mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：955.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.61(dd,J＝16.6,8.5Hz,2H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.35(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(h,J＝5.7Hz,2H),7.18(s,1H),7.01(d,J＝4.9Hz,1H),5.98(s,2H),4.76–4.69(m,1H),4.53(d,J＝17.5Hz,1H),4.37(d,J＝17.5Hz,1H),4.24(dd,J＝5.7,3.5Hz,2H),3.83–3.77(m,2H),3.61(dd,J＝5.9,3.6Hz,2H),3.53(dd,J＝5.8,3.6Hz,2H),3.02(t,J＝5.5Hz,4H),2.20–1.97(m,5H),1.84(s,4H),1.41–1.33(m,2H),1.31(s,9H),1.28–1.21(m,4H),1.00(d,J＝6.2Hz,1H).
步骤5：化合物21的制备
向微波管中依次加入中间体21e(50mg)、乙腈(10mL)和无水苯磺酸(33.1mg)，搅拌1分钟后，微波110℃反应120分钟，反应完全，反应液用DCM(50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后用甲基叔丁基醚打浆得到化合物21(18mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：881.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),10.98(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.93(m,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(t,J＝7.8Hz,1H),7.36–7.30(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.02(d,J＝5.0Hz,1H),6.06–5.93(m,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.40–4.36(m,1H),4.29–4.21(m,3H),3.79(dd,J＝5.5,3.5Hz,2H),3.62(t,J＝4.5Hz,2H),3.54(dd,J＝14.6,9.3Hz,4H),3.25(d,J＝5.4Hz,1H),3.15(dt,J＝10.9,5.7Hz,1H),3.03(s,4H),2.91(ddd,J＝17.2,13.6,5.4Hz,2H),2.58(ddd,J＝17.1,4.4,2.2Hz,1H),2.43(td,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.02–1.97(m,2H),1.90(d,J＝10.2Hz,4H).
实施例22 化合物22的合成
步骤1：中间体22b的制备
向三口瓶中，依次加入叔丁基二甲基氯硅烷(10g)、中间体22a(10.67g)及DCM(50mL)，降温至0℃左右，加入钠氢(3.18g)，N 2保护下，室温搅拌7h。反应结束后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以淬灭反应，加入DCM(100mL)和水(200mL)。有机相分离，分别用200mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过硅胶柱层析纯化(PE/EA)得到11.7g中间体22b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ4.28(t,J＝5.2Hz,1H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(td,J＝6.6,5.1Hz,2H),1.44–1.34(m,4H),1.24(q,J＝4.8Hz,8H),0.84(s,9H),0.06(s,6H).
步骤2：中间体22c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体22b(4.8g)、DCM(150mL)及戴斯马丁氧化剂(8.60g)，N 2保护下，室温搅拌0.5h。反应液中加入DCM(20mL)和水(20mL)。有机相分离，分别用50mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到4.5g中间体22c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.64(t,J＝1.7Hz,1H),3.54(t,J＝6.4Hz,2H),2.39(td,J＝7.2,1.7Hz,2H),1.53–1.46(m,2H),1.42(qd,J＝7.0,3.7Hz,2H),1.27–1.22(m,J＝3.4,2.5Hz,6H),0.84(s,9H),0.06(s,6H).
步骤3：中间体22d的制备
向单口瓶中，依次加入中间体15d(1.5g)、中间体22c(3.49g)、MeOH(40mL)及乙酸(0.4mL)，然后加入氰基硼氢化钠(1.414g)，N 2保护下，室温搅拌21h，向反应液中加入水(30mL)，用DCM萃取(20mL×3)，有机层合并后，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液旋蒸通过硅胶柱层 析纯化(DCM/MeOH)得到2.15g中间体22d。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：576.6。
步骤4：中间体22e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体22d(2g)、THF(14mL)及TBAF(2.6g)，室温搅拌1h。反应结束后，减压蒸除溶剂，选择330g C 18反相柱纯化(1％乙酸铵水溶液/乙腈)得0.7g中间体22e。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：462.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.49–7.41(m,1H),7.39–7.28(m,1H),7.09(s,1H),6.65–6.59(m,2H),6.28(t,J＝5.4Hz,1H),4.68–4.60(m,1H),4.42(d,J＝17.0Hz,1H),4.31(t,J＝5.2Hz,1H),4.26(d,J＝17.0Hz,1H),3.38(td,J＝6.5,5.1Hz,2H),3.05(td,J＝7.0,5.4Hz,2H),2.17–2.07(m,3H),1.97–1.88(m,1H),1.55(p,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝6.6Hz,2H),1.36(d,J＝1.2Hz,2H),1.34(s,9H),1.29(dd,J＝6.4,3.5Hz,6H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ172.72,171.88,169.01,152.66,145.15,124.22,119.31,112.72,104.58,80.18,61.18,53.48,46.92,43.07,33.01,32.24,29.44,29.40,28.93,28.15,27.09,25.96,25.32.
步骤5：中间体22f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体22e(600mg)、DCM(2mL)及戴斯马丁氧化剂(686mg)，室温反应4h。反应结束后，反应液加水淬灭，加入DCM(50mL)和水(50mL)。有机相分离，分别用50mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，得到1.135g中间体22f。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：460.4。
步骤6：中间体22g的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1j(400mg)、中间体22f(816mg)及MeOH(40mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(89mg)、乙酸(4.26mg)，N 2保护下，室温搅拌3h。反应结束后，反应液加水淬灭反应，用DCM萃取3次，有机层合并后，水洗涤(100mL×1)，饱和食盐水洗涤(100mL×1)，有机层用无水硫酸钠搅拌干燥，滤液旋蒸，通过220g C 12反相制备纯化得到0.05g中间体22g。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：950.6。
步骤7：化合物22的制备
向微波管中依次加入中间体22g(50mg)、乙腈(10mL)和苯磺酸(41.6mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应120分钟。反应结束后，微波管中反应液转移到圆底瓶中，减压蒸除溶剂，用1mL DMSO溶解，通过220g C 18反相柱纯化(1％乙酸铵水溶液/CH 3CN)得到化合物22。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：876.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.92(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.42–7.31(m,2H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.34(t,J＝5.4Hz,1H),5.99(s,2H),5.01(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(d,J＝16.7Hz,1H),4.14(d,J＝16.6Hz,1H),3.23(s,5H),3.06(q,J＝6.3,5.5Hz,6H),2.88(td,J＝13.2,6.7Hz,1H),2.56(t,J＝3.2Hz,2H),2.33(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.03–1.85(m,5H),1.56(p,J＝7.0Hz,2H),1.36–1.25(m,10H).
实施例23：化合物23的合成
步骤1：中间体23b的制备
向微波管中依次加入中间体11c(700mg)、中间体23a(456mg)、双乙腈氯化钯(112mg)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(207mg)、碳酸铯(1412mg)、碘化亚铜(41.3mg)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，氮气鼓吹搅拌5分钟后，放入微波反应器中，在100W下加热至110℃反应90分钟，监控反应结束，微波管中的反应液转移到圆底瓶中，抽滤，滤液浓缩干，粗品以硅胶拌样，以硅胶柱层析纯化，得到中间体23b(242mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：383.3。
步骤2:中间体23c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体23b(240mg)、钯碳催化剂(100mg,0.940mmol)、氢氧化钯(100mg)及MeOH(20mL)，H 2保护下，将混合物室温反应2h。反应完全，抽滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得中间体23c(0.17g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：387.3。
步骤3：中间体23d的制备
25℃下，向单口瓶中，先后加入中间体23c(170mg)、二氯甲烷(60mL)及戴斯马丁氧化剂(373mg)，常温搅拌5h，反应完全，反应液中加入水(50mL)、饱和亚硫酸氢钠水溶液(2mL)，分层，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取(30mL×2)，有机层合并，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸干得中间体23d(408mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：385.2。
步骤4：化合物23的制备
向单口瓶中依次加入中间体1j(377mg)、乙酸(32.5mg)、氰基硼氢化钠(51mg)、DCM(150mL)及异丙醇(10mL)，常温搅拌反应0.5h，加入中间体23d(400mg)，反应2h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，通过120g C 18反相柱纯化得化合物23(85mg)。
HR-MS(ESI,[M+1])m/z：875.39141。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.96(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.5Hz,2H),7.42(s,1H),7.37–7.31(m,2H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.98(s,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.1Hz,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),3.08–2.97(m,7H),2.69(t,J＝7.6Hz,2H),2.61(dd,J＝4.5,2.4Hz,1H),2.38(qd,J＝13.2,12.4,3.9Hz,3H),2.02–1.96(m,1H),1.86(t,J＝5.5Hz,4H),1.60(t,J＝7.4Hz,2H),1.30–1.22(m,14H).
实施例24 化合物24的合成
步骤1：中间体24b的制备
向反应瓶中，依次加入氢氧化钾(8.54g)及1,5-戊二醇(37.0g)，全部溶解后再加入中间体24a(10g)，N 2保护下，115℃加热16小时。反应完全，反应液旋蒸后残余物加水用DCM(200mL×3)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(500mL×1)洗涤。萃取液抽滤浓缩得到中间体24b(8.77g)。
步骤2：中间体24c的制备
向反应瓶中，依次加入碘(15.12g)、三苯基膦(12.50g)、咪唑(3.24g)和THF(100mL)得到混合溶液，在N 2保护下，中间体24b(8.75g)的THF(50mL)溶液缓慢滴入上述混合溶液中，滴完室温搅拌2小时。反应完全，反应液中加入饱和亚硫酸钠溶液以淬灭反应，旋蒸后残余物加水，用EA(100mL×3)萃取，有机层合并后饱和食盐水(200mL×1)洗涤。萃取液抽滤浓缩后，残余物用硅胶柱纯化(PE-EA)得到中间体24c(7.84g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ4.55(t,J＝5.2Hz,1H),3.60(dq,J＝9.6,7.1Hz,2H),3.48(dq,J＝9.6,7.0Hz,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.34(d,J＝5.3Hz,2H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),1.76(p,J＝7.0Hz,2H),1.53–1.46(m,2H),1.41–1.35(m,2H),1.11(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤3：中间体24d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1t(2.5g)、中间体24c(3.11g)、碳酸铯(7.09g)及DMF(25mL)，避光室温搅拌过夜。反应完全，反应液旋蒸后残余物加水，用EA(100mL×3)萃取，有机层合并后饱和食盐水(150mL×1)洗。萃取液抽滤浓缩旋蒸干得到中间体24d(4.93g)。
MS(ESI,[M+Na] +)m/z：559.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.17–7.12(m,2H),7.01(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),4.73–4.66(m,1H),4.57–4.52(m,2H),4.38(d,J＝17.4Hz,1H),4.06–4.03(m,2H),3.61–3.57(m,2H),3.49–3.45(m,2H),3.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.35(d,J＝5.3Hz,2H),2.16–2.12(m,2H),2.02–1.93(m,2H),1.60–1.41(m,6H),1.33(s,9H),1.11(td,J＝7.1,3.8Hz,6H).
步骤4：中间体24e的制备
向反应瓶中，依次加入中间体24d(4.90g)、THF(100mL)，搅拌溶清后加入0.5M稀盐酸(41.4mL,20.68mmol)，N 2保护下，50℃加热4小时。反应完全，反应液旋蒸后残余物加水，用EA(100mL×3)萃取，有机层合并后饱和食盐水(150mL×1)洗。萃取液抽滤浓缩后，残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到目标物24e(1.17g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：463.2。
步骤5：中间体24f的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(550mg)、中间体24e(580mg)及MeOH(20mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(106mg)和冰乙酸(5.08mg,4.84μl)，N 2保护下，室温搅拌2小时。反应完全，反应液加少量水淬灭后直接旋蒸干，残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到中间体24f(581mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：953.5。
步骤6：中间体24的制备
向微波管中依次加入中间体24f(570mg)、乙腈(15mL)和无水苯磺酸(451mg)，微波110℃加热1.5小时。反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)得到粗品。粗品采用制备柱纯化得目标物24(82mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：879.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.28(s,1H),11.02(s,1H),8.47(d,J＝5.4Hz,1H),8.38(d,J＝1.9Hz,1H),8.04(t,J＝8.5Hz,2H),7.67(t,J＝8.6Hz,2H),7.40(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.24–7.17(m,1H),7.15–7.01(m,2H),6.24–5.85(m,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.1Hz,1H),4.31(d,J＝17.1Hz,1H),4.11(t,J＝6.5Hz,2H),3.41(dt,J＝18.0,6.0Hz,4H),3.23(s,2H),3.09(d,J＝5.0Hz,4H),2.95(ddd,J＝18.2,13.6,5.5Hz,1H),2.68–2.59(m,3H),2.41(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.90(t,J＝5.3Hz,4H),1.81(p,J＝6.8Hz,2H),1.61(p,J＝6.8Hz,2H),1.52(tt,J＝9.4,5.9Hz,2H),1.46–1.27(m,2H).
实施例25 化合物25的合成
步骤1：中间体25b的制备
室温下，将PCC(10.13g)加入到4-氯-1-丁醇(4g)的DCM(80mL)搅拌液中，室温反应0.5h。反应结束，往反应液中加入乙醚80mL，搅拌2min后，硅藻土和中性氧化铝过滤，滤饼用乙醚洗两遍，收集滤液，浓缩，得4.270g中间体25b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ9.68(s,1H),3.65(t,J＝6.6Hz,2H),2.59(td,J＝7.2,1.3Hz,2H),1.97(p,J＝6.9Hz,2H).
步骤2：中间体25c的制备
向单口瓶中，依次加入中间体25b(1.198g)、中间体15d(1.5g)、醋酸(0.270g)及甲醇(30mL)，加入氰基硼氢化钠(1.131g)，N 2保护下，室温搅拌反应过夜。反应结束后，反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、饱和氯化钠溶液(30mL)，EA萃取(70mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析，得1.876g中间体25c。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：424.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.47–7.43(m,1H),7.10(s,1H),6.66–6.63(m,1H),6.63–6.58(m,1H),5.99(s,2H),4.70–4.62(m,1H),4.52–4.40(m,1H),4.34–4.24(m,1H),3.72–3.61(m,2H),2.18–2.06(m,3H),1.99–1.94(m,3H),1.89–1.78(m,3H),1.34(s,9H).
步骤3：中间体25d的制备
0℃、氮气保护下，将氯甲酸苄酯(0.56g)缓慢滴入到中间体25c(1.2g)和碳酸钠(0.60g)的四氢呋喃(80mL)搅拌液中，5分钟后滴加完毕，混合物在常温下搅拌反应16h。反应完全，反应液倒入到乙酸乙酯100mL和水100mL的混合溶液中，搅拌分层，有机相用饱和食盐水100mL洗涤，浓缩，过柱得中间体25d(1.60g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：558.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.50–7.36(m,2H),7.37–7.27(m,4H),7.18(s,1H),5.11(s,2H),4.76–4.69(m,1H),4.59(d,J＝17.6Hz,1H),4.45(d,J＝17.5Hz,1H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.60(t,J＝6.5Hz,2H),2.20–2.14(m,3H),2.03–1.94(m,3H),1.74–1.67(m,2H),1.30(s,9H).
步骤4：中间体25e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体25d(1.6g)、碘化钠(12.89g)、丙酮(50mL)，氮气保护下，将混合物加热至70℃反应16h。反应完全，将反应液倒入水200mL中，加入乙酸乙酯溶液100mL，萃取分层，有机相用饱和食盐水100mL洗涤，减压蒸除溶剂，得中间体25e(1.93g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：650.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.42–7.26(m,6H),7.18(s,1H),5.11(s,2H),4.75–4.69(m,1H),4.59(d,J＝17.5Hz,1H),4.44(d,J＝ 17.6Hz,1H),3.74(t,J＝7.2Hz,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.21–2.11(m,3H),1.75(p,J＝7.0Hz,2H),1.60–1.50(m,2H),1.31(s,9H),1.18(t,J＝7.1Hz,1H).
步骤5：中间体25f的制备
向单口瓶中，依次加入中间体1j(1.93g)、中间体25e(1.907g)、DMF(30mL)及碳酸钾(1.232g)，将混合物加热至50℃反应。反应完全，将反应液倒入水(200mL)中，加入乙酸乙酯溶液(200mL)，萃取分层，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，减压蒸除溶剂，粗品过硅胶柱纯化得中间体25f(1.8049g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：1028.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.59–7.53(m,2H),7.42–7.23(m,9H),7.19(s,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.98(s,2H),5.11(s,2H),4.76–4.69(m,1H),4.60(d,J＝17.7Hz,1H),4.45(d,J＝17.7Hz,1H),3.71(t,J＝7.2Hz,2H),3.17(d,J＝4.7Hz,1H),3.06–3.00(m,4H),2.91(s,1H),2.35(s,1H),2.26–2.10(m,4H),1.99(q,J＝7.9,6.6Hz,1H),1.82(t,J＝5.3Hz,4H),1.46(h,J＝6.9Hz,2H),1.30(s,9H).
步骤6：中间体25g的制备
向微波管中依次加入中间体25f(350mg)、乙腈(30mL)和无水苯磺酸(269mg)，搅拌1分钟后，放入微波反应器中，在200W下加热至100℃反应2h。反应完全，将微波管中反应液倒入(150mL)水中，向残留物中加入二氯甲烷(200mL)。有机相分离，用饱和食盐水(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，得中间体25g(400mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：954.5。
步骤7：化合物25的制备
向单口瓶中，依次加中间体25g(350mg)、33％溴化氢溶液(5.4mL,0.37mmol)及乙酸(7mL)，氮气保护下，常温反应15分钟，反应完全，将反应液倒入水(200mL)中，用二氯甲烷/乙腈＝2/1溶液(100mL)洗涤水相，水相中加入二氯甲烷/乙腈＝2/1溶液(200mL)，碳酸氢钠调节pH＝7.5，有机相分离，用饱和食盐水(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品用120g C 18反相柱纯化得到化合物25(45mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：820.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.91(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.1Hz,2H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.69–6.64(m,1H),6.63(s,1H),6.37(t,J＝5.4Hz,1H),5.99(s,2H),5.01(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.26(d,J＝16.6Hz,1H),4.14(d,J＝16.6Hz,1H),3.07(dt,J＝11.8,6.0Hz,8H),2.89(ddd,J＝18.1,13.5,5.4Hz,1H),2.57(dt,J＝17.4,3.8Hz,2H),2.33(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.07(s,1H),1.97–1.84(m,5H),1.58(p,J＝7.1Hz,2H),1.46–1.32(m,3H),1.28(d,J＝6.3Hz,1H).
实施例26 化合物26的合成
步骤1：中间体26b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体13b(5.0g)、(S)-吡咯烷-3-甲醇(2.014g)、NMP(30mL)及N,N-二异丙基乙胺(7.02g)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应10小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(50mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(100mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到中间体26b(3.60g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：358.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.06(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75(t,J＝5.2Hz,1H),3.53–3.37(m,2H),3.30(d,J＝7.1Hz,1H),3.22–3.18(m,1H),2.88(ddd,J＝17.0,13.9,5.3Hz,1H),2.70(s,2H),2.62–2.52(m,1H),2.18(t,J＝8.1Hz,1H),2.10–1.98(m,2H),1.94–1.86(m,1H),1.84–1.76(m,1H).步骤2：中间体26c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体26b(1.9g)、DCM(100mL)及dess-martin氧化剂(4.49g)，N 2保护下，室温搅拌1.5小时，反应完全，反应液用水(50mL×2)洗涤，有机层再用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体26c(3.67g)。
步骤3：中间体26的制备
向反应瓶中，依次加入中间体26c(629mg)、中间体1j(690mg)及MeOH(30mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(200mg)和冰乙酸(63.8mg)，N 2保护下，室温搅拌3小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品。粗品再用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)得到目标物26(290mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：846.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.06(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,2H),7.63(dt,J＝8.1,3.7Hz,2H),7.35(d,J＝6.1Hz,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.01(d,J＝4.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.99(s,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.57–3.43(m,2H),3.38(t,J＝8.6Hz,2H),3.14–3.03(m,8H),2.88(ddd,J＝18.0,14.1,5.4Hz,1H),2.63–2.52(m,3H),2.33(dq,J＝14.0,6.9Hz,1H),2.11(h,J＝5.7Hz,1H),2.05–1.97(m,1H),1.89(q,J＝6.4,5.5Hz,4H),1.78–1.67(m,1H).
实施例27 化合物27的合成
步骤1：中间体27b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体13b(1.0g)、(R)-吡咯烷-3-甲醇(0.403g)、NMP(10mL)及N,N-二异丙基乙胺(1.404g)，N 2保护下，80℃加热10小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用EA(50mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到中间体27b(744mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：358.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.06(s,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.88(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.75(t,J＝5.3Hz,1H),3.53–3.38(m,4H),3.22–3.16(m,1H),2.88(ddd,J＝17.2,14.0,5.4Hz,1H),2.62–2.44(m,3H),2.21–1.76(m,4H).
步骤2：中间体27c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体27b(0.72g)、DCM(30mL)及戴斯马丁氧化剂(1.691g)，N 2保护下，室温搅拌1.5小时，反应完全，反应液用水(50mL×2)洗涤，有机层再用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体27c(1.405g)。
步骤3：化合物27的制备
向反应瓶中，依次加入中间体27c(706m)、中间体1j(775mg)及MeOH(30mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(225mgl)和冰乙酸(71.6mg)，N 2保护下，室温搅拌3小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品。粗品用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)得到化合物27(170mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：846.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.06(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.62(dd,J＝8.5,6.3Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.99(s,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.53(dd,J＝10.3,7.3Hz,1H),3.50–3.44(m,1H),3.42–3.33(m,4H),3.09(dt,J＝19.9,6.6Hz,8H),2.88(ddd,J＝17.3,14.0,5.5Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.35(p,J＝7.6Hz,1H),2.12(td,J＝9.9,7.9,4.4Hz,1H),2.06–1.97(m,1H),1.90(q,J＝5.5,5.1Hz,4H),1.73(dq,J＝11.9,8.1Hz,1H).
实施例28 化合物28的合成
步骤1：中间体28c的合成
在单口瓶中，将化合物13b(1.00g)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入化合物28b(0.409g)和N,N-二异丙基乙胺(1.376g)，升温至80℃反应15小时。反应完毕后，反应液冷至室温，蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体28c(1.3g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:372.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.49(t,J＝5.3Hz,1H),4.05(dt,J＝13.4,3.2Hz,2H),3.30–3.24(m,2H),3.00–2.84(m,3H),2.70(s,1H),2.64–2.52(m,1H),2.01(ddd,J＝10.6,5.6,3.3Hz,1H),1.74(dd,J＝13.8,3.5Hz,2H),1.66(tq,J＝11.0,3.5,2.5Hz,1H),1.19(qt,J＝12.3,6.1Hz,2H).
步骤2：中间体28d的合成
在单口瓶中，将化合物28c(100mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(225mg)，室温反应1小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，不需要纯化，减压蒸除溶剂，得到中间体28d(200mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:370.3。
步骤3：化合物28的合成
在单口瓶中，将化合物28d(868mg)和化合物1j(500mg)溶于甲醇(5mL)中，加入氰基硼氢化钠(147mg)，加入1滴醋酸，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分 离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物28(40mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:860.57845。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.07(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.1Hz,2H),7.70–7.59(m,2H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),7.27–7.18(m,2H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.98(s,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.02(dd,J＝10.0,6.5Hz,2H),3.12–2.98(m,8H),2.99–2.81(m,4H),2.55(d,J＝11.6Hz,2H),2.32(d,J＝6.7Hz,2H),2.01(ddt,J＝8.5,6.1,3.2Hz,1H),1.87(t,J＝5.3Hz,4H),1.81–1.73(m,2H),1.68–1.49(m,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.28,170.58,169.50,168.11,167.43,165.32,158.57,155.33,153.65,151.92,149.96,145.34,144.48,132.96,126.64,125.49,124.65,120.55,118.21,116.39,114.72,113.86,106.08,94.32,64.13,49.23,47.43,40.59,34.20,31.46,29.48,24.20,22.79,16.23.
实施例29 化合物29的合成
步骤1：中间体29b的制备
向反应瓶中加入中间体13b(2g)、1-叔丁氧羰基哌嗪(1.349g)、N,N-二异丙基乙胺(2.81g)及NMP(10mL)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液100mL洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得到中间体29b(2.25g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：443.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.47(s,8H),2.88(ddd,J＝16.5,13.5,5.3Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.02(ddq,J＝12.9,5.8,3.6,2.4Hz,1H),1.43(s,9H).
步骤2：中间体29c的制备
向反应瓶中加入中间体29b(2.2g)、DCM(40mL)及4M盐酸的二氧六环溶液(1.088g,7.46mL,29.8mmol)，将混合物室温反应2h。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液100mL。然后用100mL DCM萃取2次，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体29c(1.48g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：343.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),5.09(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.71(q,J＝8.6,6.9Hz,4H),3.19(h,J＝4.4Hz,4H),2.89(ddd,J＝16.6,13.7,5.4Hz,1H),2.64–2.52(m,2H),2.09–1.98(m,1H).
步骤3：中间体29d的制备
向反应瓶中加入中间体29c(1.4g)、溴代乙醛缩二乙醇(2.418g)、N,N-二异丙基乙胺(2.64g)及DMSO(10mL)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应6h。反应液冷却至室温，加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体29d(0.495g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：459.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.07(dt,J＝12.7,6.0Hz,1H),4.63(t,J＝5.2Hz,1H),3.61(dq,J＝9.6,7.1Hz,2H),3.53–3.47(m,2H),3.42(t,J＝5.1Hz,4H),2.92–2.85(m,1H),2.63–2.59(m,4H),2.58–2.53(m,1H),2.48(d,J＝5.2Hz,2H),2.02(ddd,J＝10.5,5.6,3.2Hz,1H),1.12(t,J＝7.0Hz,6H). 步骤4：中间体29e的制备
向反应瓶中加入中间体29d(0.495g)、2M稀盐酸(0.787g,10.79mL,21.59mmol)和THF(20mL)，加热至50℃反应过夜。反应液冷却至室温，加入EA(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体29e(0.21g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：385.2.
步骤5：化合物29的制备
向反应瓶中加入中间体29e(0.2g)、中间体1j(0.264g)、氰基硼氢化钠(0.098g)、乙酸(0.1mL)及MeOH(10mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入少量饱和氯化铵水溶液，然后浓缩，经硅胶柱层析分离纯化得到化合物29(0.134g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：875.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.08(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(s,1H),7.98(t,J＝8.2Hz,2H),7.70–7.59(m,2H),7.37–7.31(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.07(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),3.43(t,J＝4.9Hz,6H),3.17–2.96(m,8H),2.89(ddd,J＝18.1,13.8,5.4Hz,1H),2.67–2.52(m,6H),2.35(s,2H),2.02(dt,J＝12.8,5.7Hz,1H),1.88(s,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.26,170.53,168.01,167.44,165.29,160.49,158.52,155.70,153.63,151.92,149.92,145.54,144.45,135.49,134.30,132.95,127.91,126.66,125.33,124.64,120.51,118.74,118.23,114.71,113.82,108.32,106.04,64.26,53.04,49.24,47.55,47.35,34.64,31.45,22.66.
实施例30 化合物30的合成
步骤1：中间体30c的合成
在单口瓶中，将化合物13b(1.25g)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入化合物30b(0.5g)和N,N-二异丙基乙胺(1.713g)，升温至80℃反应9小时。反应完毕后，反应液冷至室温，蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到目标中间体30c(1.00g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：370.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.06(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.81(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.57(t,J＝5.5Hz,1H),3.61(d,J＝10.2Hz,2H),3.44(dt,J＝10.2,2.0Hz,2H),3.35(t,J＝6.0Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.8,13.8,5.3Hz,1H),2.64–2.53(m,2H),2.01(ddd,J＝10.5,5.5,3.1Hz,1H),1.68(td,J＝3.3,1.3Hz,2H),0.82(tt,J＝6.5,3.5Hz,1H).
步骤2：中间体30d的合成
在单口瓶中，将化合物30c(500mg)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯马丁氧化剂(1.132g)，室温反应1小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，不需要纯化，减压蒸除溶剂，得到中间体30d(0.95g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:368.1。
步骤3：化合物30的合成
在单口瓶中，将化合物30d(352mg)和化合物1j(500mg)溶于甲醇(5mL)中，再加入氰基硼氢化钠(147mg)，加入1滴醋酸，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到目标化合物30(80mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +：858.55846。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.07(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,2H),7.63(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4, 1.9Hz,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.99(s,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.63(d,J＝10.2Hz,2H),3.43(s,3H),3.05(d,J＝7.7Hz,8H),2.95–2.83(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.39(d,J＝6.6Hz,2H),2.01(ddt,J＝12.6,7.3,4.4Hz,1H),1.93–1.81(m,4H),1.65(d,J＝3.3Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.27,170.58,168.11,167.67,165.31,153.66,152.83,151.94,149.93,145.59,144.47,134.35,132.97,127.93,125.32,124.60,120.52,116.75,116.34,116.19,114.72,113.84,106.53,106.06,64.08,60.37,50.93,49.18,47.64,35.69,34.73,31.46,22.71,21.57.
实施例31 化合物31的合成
步骤1：中间体31b的制备
向单口瓶中加入中间体31a(5g)、3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐(5.36g)、醋酸钠(3.34g)及AcOH(50mL)，N 2保护下，将混合物加热至120℃反应3h。反应液冷却至室温，浓缩，加水抽滤，干燥后得到中间体31b(7.1g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),8.16(t,J＝7.7Hz,2H),5.17(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.2,13.9,5.5Hz,1H),2.67–2.51(m,2H),2.07(dtd,J＝13.1,5.5,2.4Hz,1H).
步骤2：中间体31c的制备
在单口瓶中，将化合物31b(1.300g)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入(1R,5S,6R)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲醇(0.5g)和N,N-二异丙基乙胺(1.713g)，升温至80℃反应9小时。反应完毕后，反应液冷至室温，蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体31c(1.21g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:388.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),7.59(d,J＝12.9Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.54(t,J＝5.5Hz,1H),3.78(dd,J＝10.3,3.6Hz,2H),3.57(dd,J＝10.1,2.6Hz,2H),3.34(t,J＝6.0Hz,2H),2.88(ddd,J＝16.9,13.8,5.4Hz,1H),2.57(t,J＝3.3Hz,1H),2.01(dtd,J＝13.0,5.3,2.2Hz,1H),1.64(d,J＝3.3Hz,2H),0.89(tt,J＝6.5,3.4Hz,1H).
步骤3：中间体31d的制备
向反应瓶中，依次加入中间体31c(550mg)、DCM(20mL)及dess-martin氧化剂(1193mg)，N 2保护下，室温反应2小时，反应完全，反应液中加水后用DCM-MeOH(20:1，50mL×2)萃取，有机层合并后饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体31d(555mg)。
步骤4：化合物31的制备
向反应瓶中，依次加入中间体31d(541mg)、中间体1j(700mg)、MeOH(20mL))及冰乙酸(64.7mg)，N 2保护下，室温搅拌30min后再加入氰基硼氢化钠(203mg)，将混合物室温反应过夜，反应完全，反应液加少量水淬灭反应，反应液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品，粗品再用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到化合物31(160mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：876.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.09(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.05–7.95(m,2H),7.66–7.55(m,2H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.99(s,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),3.79(dd,J＝10.4,3.6Hz,2H),3.56(d,J＝9.8Hz,2H),3.23–2.95(m,8H),2.88(ddd,J＝16.8,13.8,5.5Hz,1H),2.65–2.52(m,2H),2.45(d,J＝24.3Hz,2H),2.01(ddd,J＝10.6,6.2,3.5Hz,1H),1.89(q,J＝5.5Hz,4H),1.62(s,2H).
实施例32 化合物32的合成
步骤1：中间体32b的制备
向微波管中加入中间体11c(2g)、苯磺酸(2.389g)和乙腈(10mL)，微波100℃反应120分钟。将反应液抽滤，用100mL EA洗涤，干燥后得到中间体32b(1.35g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：322.9。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.75–7.64(m,2H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.35(d,J＝17.6Hz,1H),2.91(ddd,J＝17.3,13.6,5.4Hz,1H),2.66–2.56(m,1H),2.39(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.01(dtd,J＝12.6,5.3,2.2Hz,1H).
步骤2：中间体32c的制备
向微波管中加入中间体32b(0.88g)、(S)-吡咯烷-3-甲醇(0.413g)、Ruphos Pd G3(0.342g)、碳酸铯(2.66g)和DMF(20mL)，微波120℃反应60分钟。反应液冷却至室温，加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到中间体32c(0.292g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：344.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.92(s,1H),7.50–7.45(m,1H),6.61(d,J＝7.4Hz,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.72(t,J＝5.2Hz,1H),4.30(d,J＝16.6Hz,1H),4.18(d,J＝16.6Hz,1H),3.48–3.34(m,5H),3.11(ddd,J＝9.5,6.3,2.5Hz,1H),2.90(ddd,J＝17.2,13.7,5.4Hz,1H),2.58(ddd,J＝17.3,4.5,2.3Hz,1H),2.45(dq,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.38–2.30(m,1H),2.05(dtd,J＝12.2,7.4,5.0Hz,1H),1.95(dtd,J＝12.7,5.2,2.2Hz,1H),1.78(dq,J＝12.2,7.6Hz,1H).
步骤3：中间体32d的制备
向反应瓶中加入溶于DCM(10mL)中的化合物32c(0.28g)，加入戴斯马丁氧化剂(1.038g)，室温反应1小时。向反应液中加入二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体32d(0.21g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：342.2.
步骤4：化合物32的制备
向反应瓶中加入中间体32d(0.109g)、中间体1j(0.15g)、氰基硼氢化钠(0.050g)、乙酸(0.1mL)及MeOH(10mL)，将混合物室温反应2h。反应液中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)，有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物32(0.06g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：832.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),10.93(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,2H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝5.4Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.62(d,J＝9.0Hz,2H),6.00(s,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),4.18(d,J＝16.6Hz,1H),3.45(t,J＝7.6Hz,2H),3.29(d,J＝8.5Hz,5H),3.11–3.01(m,6H),2.90(ddd,J＝17.8,13.7,5.5Hz,1H),2.64–2.54(m,2H),2.34(ddd,J＝17.8,13.6,6.9Hz,2H),2.12(dt,J＝12.1,5.8Hz,1H),1.98–1.88(m,5H),1.72(dq,J＝16.5,8.7Hz,1H).
实施例33 化合物33的合成
步骤1：中间体33b的制备
向反应瓶中依次加入中间体1j(0.7g)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.473g)、氰基硼氢化钠(0.585g)、MeOH(50mL)和乙酸(0.166g)，将混合物室温反应过夜。反应液中加入二氯甲烷(150mL)和水(150mL)，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩得到中间体33b(1.33g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：662.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.34(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.27(t,J＝4.4Hz,1H),7.00(t,J＝5.2Hz,1H),6.03(s,2H),3.92–3.86(m,1H),3.64–3.56(m,4H),3.14(s,4H),3.06(t,J＝5.4Hz,4H),1.90(d,J＝6.6Hz,4H),1.38(d,J＝13.5Hz,9H).
步骤2：中间体33c的制备
向反应瓶中加入中间体33b(0.914g)、DCM(40mL)、4M盐酸的二氧六环溶液(0.655g,4.49mL,17.97mmol)，将混合物室温反应2h。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。然后用100mL DCM萃取2次，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体33c(1.03g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：562.5.
步骤3：化合物33的制备
向反应瓶中依次加入中间体33c(0.36g)、中间体13b(0.080g)、N,N-二异丙基乙胺(0.075g)和DMSO(6mL)，将混合物加热至80℃反应5h。冷却至室温，向反应液中加入100mL DCM和100mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物33(0.052g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：818.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.07(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.99(s,2H),5.06(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.05(t,J＝7.8Hz,2H),3.83(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),3.67(q,J＝6.2,5.6Hz,1H),3.48(q,J＝5.3Hz,1H),3.39–3.36(m,2H),3.06(d,J＝5.1Hz,5H),2.88(ddd,J＝16.5,13.6,5.3Hz,1H),2.63–2.53(m,2H),2.05–1.98(m,1H),1.90(t,J＝5.4Hz,4H).
实施例34 化合物34的合成
步骤1：化合物34的合成
在单口瓶中，将化合物33c(200mg)和化合物31b(115mg)溶于二甲亚砜(5mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(230mg)，升温至90℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷至室温，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物34(70mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +：837.26402。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),11.08(s,1H),8.41(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,1H),7.98(t,J＝8.0Hz,2H),7.71–7.52(m,2H),7.35(d,J＝5.8Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.98(s,2H),5.06(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.19(t,J＝7.8Hz,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.63(t,J＝6.1Hz,1H),3.08(d,J＝9.8Hz,8H),2.88(ddd,J＝17.6,13.9,5.5Hz,1H),2.58(d,J＝19.2Hz,1H),2.08–1.97(m,2H),1.96–1.85(m,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.23,170.47,167.29,166.89,165.31,158.55,153.66,151.94,149.93,145.55,144.46,135.55,132.97,129.81,127.93,124.58,120.52,118.88,116.38,116.18,114.72,113.84,106.07,59.87,56.91,54.58,49.40,47.59,35.53,33.95,31.44,22.62,14.56.
实施例35 化合物35的制备
步骤1：中间体35b的制备
向反应瓶中依次加入中间体33c(0.5g)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(0.305g)、氰基硼氢化钠(0.112g)、MeOH(20mL)和乙酸(0.107g)，将混合物室温反应过夜。反应液中加入二氯甲烷(150mL)和水(150mL)，有机相分离，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩得到中间体35b(0.68g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：717.5.
步骤2：中间体35c的制备
向反应瓶中加入中间体35b(0.63g)、DCM(40mL)、4M盐酸的二氧六环溶液(0.483mL,1.932mmol)，将混合物室温反应2h。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)。然后用100mL DCM萃取2次，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到中间体35c(0.42g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：617.5.
步骤3：化合物35的制备
向反应瓶中依次加入中间体35c(0.4g)、中间体13b(0.054g)、N,N-二异丙基乙胺(0.050g)和DMSO(6mL)，将混合物加热至80℃反应5h。冷却至室温，向反应液中加入100mL DCM和100mL水。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物35(0.015g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：873.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,2H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H), 8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.63(dd,J＝7.9,2.2Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),6.99(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.98(s,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.06–3.99(m,2H),3.81–3.76(m,2H),3.60(td,J＝7.1,3.4Hz,3H),3.27(t,J＝6.6Hz,4H),3.08–3.04(m,4H),2.99(t,J＝6.1Hz,2H),2.89–2.83(m,1H),2.65–2.54(m,2H),2.00(dp,J＝10.8,3.5Hz,1H),1.92–1.83(m,4H).
实施例36 化合物36的制备
步骤1：中间体36b的制备
向反应瓶中，依次加入中间体13b(1.0g)、3-羟甲基氮杂环丁烷盐酸盐(0.534g)、NMP(15mL)及N,N-二异丙基乙胺(1.863g)，N 2保护下，80℃加热4小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(10:1，30mL×3)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体36b(2.49g)。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：342.0。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.06(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.84(t,J＝5.3Hz,1H),4.04(td,J＝7.7,7.1,5.2Hz,2H),3.77(dd,J＝8.4,5.3Hz,2H),3.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.88(dddd,J＝15.3,6.8,4.8,2.4Hz,2H),2.58–2.48(m,3H).
步骤2：中间体36c的制备
向反应瓶中，依次加入中间体36b(0.25g)、DCM(10mL)及戴斯马丁氧化剂(0.911g)，N 2保护下，室温反应2小时，反应完全，反应液用DCM-MeOH(20:1，30mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后干得到中间体36c(400mg)。
步骤3：化合物36的制备
向反应瓶中，依次加入中间体1j(230mgl)、中间体36c(360mg)、MeOH(10mL)，再加入氰基硼氢化钠(77mg)及冰乙酸(24.52mg)，N 2保护下，室温反应过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到化合物36(80mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：832.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.06(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.02–7.94(m,2H),7.63(dt,J＝8.1,3.7Hz,2H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.76(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.98(s,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.09(t,J＝7.9Hz,2H),3.69(dd,J＝8.4,5.1Hz,2H),3.06(d,J＝5.0Hz,8H),2.92–2.83(m,1H),2.78–2.73(m,1H),2.70(d,J＝7.2Hz,2H),2.62–2.53(m,2H),2.00(ddd,J＝10.5,5.9,3.2Hz,1H),1.87(t,J＝5.4Hz,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.25,170.56,167.95,167.63,165.31,155.66,153.65,151.92,149.93,145.57,144.46,134.28,132.97,127.93,126.68,126.56,125.25,124.64,120.52,117.09,116.17,114.71,114.49,113.82,104.78,64.48,63.01,55.79,49.17,47.62,35.78,34.68,31.45,28.47,22.68.
实施例37 化合物37的制备
步骤1：中间体37b-1和37b-2的合成
向单口瓶中依次加入中间体1j(2.0g)、1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(0.88g)、乙酸(0.02g)、氰基硼氢化钠(0.74g)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应4h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，过硅胶柱纯化得粗品37b(1.34g)，所得粗品中间体37b经高压制备液相分离(CHIRALARTCellulose-SC色谱柱；乙醇：正己烷＝30:70)，先出峰的为S构型中间体37b-1(600mg)，后出峰的为R构型中间体37b-2(510mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：676.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.98(s,2H),3.44(q,J＝7.0Hz,2H),3.24(dd,J＝9.1,4.3Hz,2H),3.18(td,J＝11.2,5.5Hz,2H),3.05(dd,J＝7.3,4.2Hz,4H),2.96(d,J＝2.5Hz,2H),2.92(s,1H),2.81(q,J＝7.2Hz,2H),1.91–1.78(m,4H),1.74(d,J＝8.7Hz,1H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体37c的合成
在单口瓶中，将化合物37b-1(600mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入4M盐酸二氧六环溶液(647mg,4.44mL,17.75mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，反应液减压蒸除溶剂，用50mL二氯甲烷和50mL水溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性(pH＝8～9)，有机相分离，有机相再用二氯甲烷：甲醇＝10：1(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体37c(500mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：575.9。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.42(dd,J＝5.4,0.6Hz,1H),8.32(dd,J＝2.0,0.6Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.99(s,2H),3.05(t,J＝5.5Hz,5H),2.96(p,J＝7.3Hz,5H),2.89–2.81(m,2H),2.74–2.63(m,2H),2.54(d,J＝3.1Hz,1H),1.84(t,J＝5.5Hz,4H),1.58(dq,J＝14.4,7.3,6.4Hz,1H),1.44–1.37(m,1H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ165.31,158.55,153.68,151.94,149.93,145.57,144.46,132.95,127.93,124.63,124.57,120.51,116.37,116.18,114.72,113.83,106.04,68.71,62.61,50.72,47.60,46.09,35.85,33.52,30.37.
步骤3：化合物37的合成
在单口瓶中，将化合物37c(150mg)和化合物13b(69.0mg)溶于二甲亚砜(5mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(161mg)，升温至90℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷至室温，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物37(100mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:832.28785。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),11.07(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,2H),7.35(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.90(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H), 5.98(s,2H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.42(s,2H),3.40–3.35(m,1H),3.17(d,J＝10.2Hz,2H),3.06(d,J＝6.3Hz,8H),2.89(ddd,J＝17.3,14.0,5.5Hz,1H),2.53(d,J＝8.9Hz,2H),1.99(dddd,J＝24.2,16.5,7.4,3.4Hz,2H),1.86(t,J＝5.6Hz,5H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.28,170.62,168.19,167.71,165.32,153.66,152.34,151.93,149.93,145.56,144.47,134.51,132.97,127.93,125.41,124.65,124.58,120.52,116.38,115.97,115.67,114.72,105.95,66.83,66.57,62.43,51.78,49.16,47.59,46.95,35.82,33.41,31.47,28.80,22.74.
实施例38 化合物38的制备
步骤1：中间体38b的合成
在单口瓶中，将化合物37c(300mg)和3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(128mg)溶于甲醇(5mL)中，再加入氰基硼氢化钠(62.8mg)，加入1滴醋酸，室温反应2小时，补加3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(128mg)，室温反应16小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(100mL)，有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体38b(250mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：731.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),5.98(s,2H),4.37(tt,J＝6.7,4.5Hz,2H),3.98(t,J＝7.9Hz,4H),3.57(dd,J＝9.1,4.5Hz,4H),3.05(t,J＝5.5Hz,4H),2.93(s,5H),2.15(dd,J＝9.2,4.3Hz,1H),1.85(t,J＝5.5Hz,4H),1.37(s,9H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ165.32,156.13,156.07,153.69,151.94,149.93,145.57,144.46,132.96,127.93,124.57,120.50,116.38,116.18,114.72,106.05,78.91,78.85,66.34,62.25,60.36,54.28,52.43,49.75,47.61,35.80,33.77,28.53.
步骤2：中间体38c的合成
在单口瓶中，将化合物38b(230mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入4M盐酸二氧六环溶液(196mg,1.344mL,5.38mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，反应液减压蒸除溶剂，用50mL二氯甲烷和50mL水溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性(pH＝8～9)，有机相分离，有机相再用二氯甲烷：甲醇＝10：1(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体38c(200mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：631.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.41(dt,J＝5.6,1.8Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dtd,J＝9.7,4.8,1.7Hz,2H),7.62(tt,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.38–7.21(m,2H),7.07–6.95(m,1H),6.05–5.93(m,2H),3.40–3.33(m,4H),3.10–3.01(m,4H),2.92(d,J＝7.9Hz,5H),2.71–2.62(m,1H),2.43–2.34(m,1H),2.08(dq,J＝17.4,6.7,5.8Hz,2H),1.84(d,J＝5.9Hz,3H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ165.37,153.96,151.93,149.94,145.56,145.13,144.39,132.92,124.65,120.38,114.80,113.81,106.07,72.47,70.44,62.28,47.60,47.05,44.93,42.51,35.81,33.79,31.82,30.09,27.09,19.30,14.27.
步骤3：化合物38的合成
在单口瓶中，将化合物38c(200mg)和13b(53.5mg)溶于二甲亚砜(4mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(125mg)，升温至90℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷至室温，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物38(30mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:887.33558。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.07(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.69–7.58(m,2H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H), 5.98(s,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.08(t,J＝7.8Hz,2H),3.88(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),3.50(tt,J＝10.6,4.9Hz,2H),3.18–2.97(m,8H),2.88(ddd,J＝16.5,13.6,5.4Hz,2H),2.64(dd,J＝9.4,6.6Hz,1H),2.61–2.52(m,3H),2.28(d,J＝6.6Hz,1H),2.06–1.96(m,1H),1.86(t,J＝5.3Hz,4H),1.80–1.73(m,1H),1.49(dd,J＝12.1,5.8Hz,1H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.26,170.58,167.64,165.32,155.38,153.66,151.94,149.94,145.55,144.47,134.31,132.97,127.94,125.30,120.53,117.21,116.38,116.19,114.72,113.84,104.90,62.22,55.94,53.08,49.77,49.18,47.57,35.71,33.74,31.45,22.68.
实施例39：化合物39的制备
步骤1：中间体39b的制备
向反应瓶中依次加入中间体37b-2(500mg)、盐酸二氧六环溶液(4M，5mL)、乙酸乙酯(10mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体39b(468mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：576.3。
步骤3：化合物39的制备
向单口瓶中依次加入中间体39b(180mg)、中间体13b(173mg)、N,N-二异丙基乙胺(81mg)、二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物39(130mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：854.26393。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.11–11.02(m,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.63(q,J＝8.4Hz,2H),7.35(dd,J＝5.3,1.9Hz,1H),7.26(d,J＝4.9Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.94–6.90(m,1H),6.84–6.78(m,1H),6.01(s,2H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.64–3.40(m,4H),3.09–3.03(m,4H),2.89(ddd,J＝17.5,14.0,5.5Hz,2H),2.67–2.52(m,2H),2.09–1.96(m,2H),1.90(s,3H),1.23(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.28,170.61,168.16,167.70,165.31,160.52,158.56,153.66,152.27,151.91,149.94,145.51,144.47,135.58,135.52,134.48,132.97,127.84,126.65,126.53,125.42,124.67,120.53,116.39,116.19,114.72,113.83,106.09,62.30,55.39,49.17,47.48,46.85,33.37,31.83,31.47,22.73.
实施例40：化合物40的合成
步骤1：中间体40b的制备
向单口瓶中依次加入中间体39b(285mg)、1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(424mg)、乙酸(44.6mg)、氰基硼氢化钠(187mg)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应16h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化得中间体40b(240mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：731.3。
步骤2：中间体40c的制备
向反应瓶中依次加入中间体40b(240mg)、盐酸二氧六环溶液(4M，5mL)、二氯甲烷(10mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体40c(194mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：631.3。
步骤3：化合物40的制备
向单口瓶中依次加入中间体40c(194mg)、中间体13b(170mg)、N,N-二异丙基乙胺(79mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物40(15mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：887.33094。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.06(s,1H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.01–7.95(m,2H),7.67–7.59(m,2H),7.35(dd,J＝5.3,2.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.98(s,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.10(t,J＝7.9Hz,2H),3.89(dd,J＝8.9,4.5Hz,2H),3.54–3.46(m,2H),3.37(td,J＝6.0,5.4,2.8Hz,6H),3.06(t,J＝5.5Hz,4H),2.88(ddd,J＝16.5,13.6,5.4Hz,2H),2.60(dd,J＝10.6,6.6Hz,2H),2.58–2.52(m,2H),2.05–1.95(m,3H),1.89(s,3H).
实施例41：化合物41的制备
步骤1：中间体41b的制备
向单口瓶中依次加入中间体1j(1.28mg)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(520mg)、乙酸(20mg)、氰基硼氢化钠(186mg)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应4h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇)得中间体41b(1.13g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：690.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.96(m,2H),7.62(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,2.0Hz,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.02(d,J＝4.9Hz,1H),6.09(s,2H),3.95(d,J＝41.4Hz,6H),1.98(s,4H),1.91(s,4H),1.41(s,9H),1.20–1.10(m,2H).
步骤2：中间体41c的制备
向反应瓶中依次加入中间体41b(1.10g)、三氟乙酸(0.91g)、二氯甲烷(50mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入二氯甲烷后旋蒸3次，浓缩有机相得中间体41c(1.60g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：590.4。
步骤3：化合物41的制备
向单口瓶中依次加入41c(200mg)、中间体13b(187mg)、N,N-二异丙基乙胺(131mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物41(120mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：846.29482。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),11.07(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.02–7.95(m,2H),7.64(q,J＝8.3Hz,2H),7.39–7.30(m,2H),7.24(dd,J＝12.0,5.7Hz,2H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),3.88(s,2H),3.08(d,J＝8.8Hz,6H),2.89(ddd,J＝16.1,13.4,5.0Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.34(s,1H),2.01(dp,J＝11.6,4.1,3.7Hz,1H),1.87(t,J＝5.3Hz,4H),1.74(s,2H),1.24(d,J＝10.0Hz,2H).
实施例42 化合物42的制备
步骤1：中间体42b的合成
在单口瓶中，将化合物41c(300mg)和3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(110mg)溶于甲醇(5mL)中，再加入氰基硼氢化钠(53.9mg)，加入1滴醋酸，室温反应2小时，补加3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(110mg)，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(100mL)，有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体42b(250mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:745.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.22(s,1H),8.41(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.61(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),7.01(d,J＝5.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.66(d,J＝30.8Hz,8H),3.08(t,J＝5.3Hz,5H),2.79(d,J＝10.3Hz,2H),1.95(t,J＝5.3Hz,4H),1.87–1.75(m,4H),1.37(s,9H),1.28–1.22(m,2H).
步骤2：中间体42c的合成
在单口瓶中，将化合物42b(350mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，再加入4M盐酸二氧六环溶液(308mg,2.112mL,8.45mmol)，室温反应1小时。反应完毕后，反应液减压蒸除溶剂，用50mL二氯甲烷和50mL水溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性(pH＝8～9)，有机相分离，有机相再用二氯甲烷：甲醇＝10：1(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到中间体42c(200mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:645.4。
步骤3：化合物42的合成
在单口瓶中，将化合物42c(150mg)和中间体13b(64.2mg)溶于二甲亚砜(4mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(150mg)，升温至90℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷至室温，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物42(80mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:901.34737。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.23(s,1H),8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(d,J＝1.9Hz,1H),8.03–7.94(m,2H),7.69–7.59(m,2H),7.35(dd,J＝5.4,1.9Hz,1H),7.25(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝4.9Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),5.99(s,2H),5.05(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.09(t,J＝7.7Hz,2H),3.82(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),3.06(t,J＝5.3Hz,7H),2.88(ddd,J＝16.4,13.6,5.3Hz,2H),2.74(s,2H),2.65–2.52(m,2H),2.01(ddt,J＝8.1,5.6,3.0Hz,1H),1.89(dd,J＝17.1,5.3Hz,6H),1.68(s,2H),1.19(s,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.26,170.57,167.94,167.63,165.31,155.41,153.66,151.93,149.94,145.55,144.47,134.30,132.97,127.94,125.30,124.64,124.58,120.52,117.31,116.38,116.19,114.72,113.84,106.05,104.94,55.87,54.74,49.19,47.96,47.57,33.59,31.46,22.68.
实施例43 化合物43的制备
步骤1：中间体43b的合成
在单口瓶中，将化合物1h(3g)和4-苯氧基苯基硼酸(2.145g)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)中，再加入碳酸钾(2.77g)和PdCl 2(dppf)·CH 2Cl 2(0.489g)，N 2保护下，80℃加热反应5小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝100：1，体积比)得到中间体43b(2.00g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:527.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.63–7.55(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.20–7.15(m,1H),7.13–7.06(m,4H),6.98–6.93(m,1H),6.01(s,2H),3.63(s,4H),3.06(dd,J＝6.9,3.9Hz,4H),1.87(t,J＝5.4Hz,4H),1.39(s,9H).
步骤2：中间体43c的合成
在单口瓶中，将化合物43b(2.00g)溶于二氯甲烷(20mL)中，再加入三氟乙酸(7.64g)，室温反应1小时。反应完毕后，反应液减压蒸除溶剂及部分三氟乙酸，用50mL二氯甲烷溶解后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至弱碱性(pH＝8～9)，有机相分离，有机相用二氯甲烷：甲醇＝10：1(50mL)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体43c(1.00g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:427.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.64–7.56(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.21–7.15(m,2H),7.14–7.03(m,4H),6.96(d,J＝4.9Hz,1H),6.02(s,2H),3.28(s,4H),3.02(t,J＝5.3Hz,4H),1.87(t,J＝5.4Hz,4H).
步骤3：中间体43d的合成
在单口瓶中，将化合物43c(502mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入化合物4b(300mg)和碳酸钾(281mg)，升温至50℃反应2小时。反应完毕后，反应液冷至室温，向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)。有机相分离，有机相再用乙酸乙酯50mL萃取2次，再用饱和食盐水(200mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤。减压蒸除溶剂，粗品经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇)得到中间体43d(250mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:871.7。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.65–7.56(m,3H),7.54(s,1H),7.46–7.38(m,2H),7.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.20–7.14(m,3H),7.13–7.07(m,4H),7.01(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.0Hz,1H),6.01(s,2H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),3.17(d,J＝3.2Hz,3H),3.06(t,J＝5.3Hz,4H),2.20–2.09(m,3H),2.03–1.94(m,4H),1.74(p,J＝6.7Hz,2H),1.43(q,J＝7.5,6.7Hz,4H),1.33(s,15H).
步骤4：化合物43的合成
在微波管中，将化合物43d(200mg)溶于乙腈(4mL)中，再加入苯磺酸(95mg)，搅拌3分钟后，放入微波反应器中，在100W下加热至100℃反应1小时。反应完毕后，反应液冷至室温，减压蒸馏除去溶剂，反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到目标产物43(70mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:797.41249。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.96(s,1H),7.66–7.54(m,3H),7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.24–7.13(m,3H),7.10(d,J＝8.3Hz,4H),7.03(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.0Hz,1H),6.01(s,2H),5.07(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.38(d,J＝17.2Hz,1H),4.26(d,J＝17.1Hz,1H),4.05(t,J＝6.5Hz,2H),3.17(s,4H),3.04(t,J＝5.3Hz,4H),2.90(ddd,J＝17.1,13.6,5.4Hz,1H),2.68–2.55(m,2H),2.37(qd,J＝13.2,4.5Hz,1H),2.01–1.94(m,1H),1.90(t,J＝5.1Hz,4H),1.74(p,J＝6.8Hz,2H),1.42(t,J＝7.6Hz,2H),1.31(d,J＝20.6Hz,8H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.37,171.64,162.35,156.97,156.66,152.11,131.78,131.38,130.57,130.33,127.58,124.78,124.12,119.31,119.01,115.82,109.05,106.01,68.47,63.60,51.99,47.45,47.38,34.22,31.71,29.26,29.07,28.98,26.87,25.87,23.00.
实施例44 化合物44的制备
步骤1：中间体44b的制备
向反应瓶中依次加入中间体43c(1.5g)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(2.453g)、MeOH(15mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(1.081g)及冰乙酸(0.258g,0.246mL)，N 2保护下，室温搅拌过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(10:1，50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到中间体44b(1.07g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：582.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ7.62–7.57(m,2H),7.45–7.39(m,2H),7.22–7.15(m,2H),7.13–7.06(m,4H),6.95(d,J＝4.9Hz,1H),6.01(s,2H),3.82(s,2H),3.57(d,J＝8.6Hz,2H),3.39(ddt,J＝8.7,6.8,3.3Hz,1H),3.04(dd,J＝6.8,4.0Hz,4H),1.87(t,J＝5.4Hz,4H),1.37(s,9H).
步骤2：中间体44c的制备
向反应瓶中依次加入中间体44b(1.05g)、DCM(10mL)及MeOH(1.000mL)，搅拌下滴加盐酸二氧六环溶液(1.797g,12.32mL,49.3mmol)，N 2保护下室温搅拌1.5小时，反应完全，反应液旋蒸，残余物加饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，用DCM-MeOH(10:1，50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋干得到中间体44c(550mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：482.3。
步骤3：化合物44的制备
向反应瓶中，依次加入中间体44c(120mg)、中间体13b(63.8mg)、DMSO(3mL)及N,N-二异丙基乙胺(124mg)，N 2保护下，90℃反应4小时，反应完全，反应液直接用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到目标物44(62mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：738.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.14–10.98(m,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.61–7.56(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.22–7.15(m,2H),7.14–7.06(m,4H),6.95(d,J＝5.0Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.00(s,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.08–4.01(m,2H),3.83(dd,J＝8.9,4.3Hz,2H),3.67(tt,J＝7.0,4.3Hz,1H),3.37(td,J＝6.0,5.4,2.7Hz,1H),3.07(d,J＝12.4Hz,6H),2.88(ddd,J＝16.6,13.7,5.4Hz,1H),2.62–2.52(m,2H),2.05–1.82(m,6H).
实施例45 化合物45的制备
步骤1：中间体45b的制备
向反应瓶中依次加入中间体44c(390mg)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(245mg)及MeOH(10mL)，搅拌下加入氰基硼氢化钠(180mg)及冰乙酸(64.4mg,0.061mL,1.072mmol)，N 2保护下，室温搅拌过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(10:1，50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到中间体45b(252mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：637.6。
步骤2：中间体45c的制备
向反应瓶中依次加入中间体45b(240mg)、DCM(5mL)及MeOH(1mL)，缓慢滴加盐酸二氧六环溶液(390.1mg,2.67mL,10.70mmol)，滴完后N 2保护下室温搅拌过夜，反应完全，反应液旋蒸，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，用DCM-MeOH(10:1，50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋干得到中间体45c(230mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：537.5。
步骤3：化合物45的制备
向反应瓶中依次加入中间体45c(190mg)、中间体13b(117mg)、DMSO(3mL)及N,N-二异丙基乙胺(229mg)，N 2保护下，90℃加热3小时，反应完全，反应液直接用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到化合物45(75mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：793.6。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),7.69–7.55(m,3H),7.48–7.39(m,2H),7.24–7.15(m,2H),7.15–7.06(m,4H),6.95(d,J＝4.9Hz,1H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.17–5.84(m,2H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.03(dd,J＝8.8,6.9Hz,2H),3.77(dd,J＝8.9,4.3Hz,2H),3.59(tt,J＝6.9,4.3Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),3.28(dt,J＝13.2,6.4Hz,3H),3.08–2.95(m,9H),2.88(ddd,J＝16.3,13.5,5.2Hz,1H),2.64–2.52(m,2H),2.01(ddq,J＝13.0,5.7,3.5,2.7Hz,1H),1.92–1.80(m,4H).
实施例46 化合物46的制备
步骤1：中间体46b的制备
氮气保护下，在三口瓶中先后加入中间体46a(1.12g)、叔丁基-7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸基酯(0.89g)、三苯基磷(1.94g)及四氢呋喃(150mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(2.24g)，约15min滴加完毕，升温至25℃反应16h。反应完毕后，将反应液倒入200mL纯化水中，加入乙酸乙酯(200mL)萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得中间体46b(5.26g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：527.5。
步骤2：中间体46c的制备
向反应瓶中依次加入中间体46b(5.26g)、盐酸的二氧六环溶液(4M，40mL)，25℃搅拌反应48h。监控反应完全，反应液抽滤，滤饼用乙酸乙酯(150mL×3)洗涤，得到中间体46c(0.57g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：427.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.21–7.10(m,5H),7.03(d,J＝6.9Hz,1H),4.64(tt,J＝11.5,4.0Hz,1H),3.40(s,2H),3.27(s,2H),2.11(d,J＝13.0Hz,2H),1.94(qd,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.84(dd,J＝13.3,3.9Hz,2H),1.59(td,J＝13.3,3.8Hz,2H).
步骤3：中间体46d的制备
向单口瓶中依次加入中间体46c(500mg)、1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(602mg)、乙酸(106mg)、氰基硼氢化钠(221mg)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应2h，补加1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(200mg)、乙酸(35mg)及氰基硼氢化钠(73mg)，常温反应16h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化得中间体46d(468mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：582.5。
步骤4：中间体46e的制备
向反应瓶中依次加入中间体46d(450mg)、盐酸二氧六环溶液(4M，10mL)、乙酸乙酯(10mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体46e(370mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：482.4。
步骤7：化合物46的制备
向单口瓶中依次加入中间体46e(191mg)、中间体13b(219mg)、N,N-二异丙基乙胺(103mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物46(46mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：738.31431。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.23(s,1H),7.69–7.61(m,3H),7.48–7.39(m,2H),7.27–7.01(m,6H),6.79(d,J＝2.3Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.66(tt,J＝11.6,3.9Hz,1H),4.04(dd,J＝8.8,6.9Hz,2H),3.83(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),3.67(s,1H),3.12(s,2H),3.00(s,2H),2.88(ddd,J＝16.6,13.6,5.2Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.48(d,J＝4.3Hz,1H),2.13–1.91(m,6H),1.89–1.82(m,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.27,170.57,167.96,167.64,158.61,157.46,156.84,155.90,155.36,153.96,143.19,134.29,130.59,130.52,128.64,125.27,124.22,119.49,119.38,117.20,114.66,104.97,97.87,60.65,55.39,55.11,53.80,49.19,34.97,34.80,31.46,28.81,22.69.
实施例47:化合物47的制备
步骤1：中间体47b的制备
向单口瓶中依次加入中间体46e(372mg)、1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(661mg)、乙酸(70mg)、氰基硼氢化钠(291mg)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应2h，补加1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(132mg)、乙酸(23mg，0.39mmol)及氰基硼氢化钠(48mg)，常温反应16h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化得中间体47b(439mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：637.5。
步骤2：中间体47c的制备
向反应瓶中依次加入中间体47b(370mg)、盐酸二氧六环溶液(4M，1mL)及二氯甲烷(10mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体47c(234mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：537.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.67–7.61(m,2H),7.47–7.38(m,2H),7.20–7.11(m,5H),7.10–6.38(m,2H),4.65(dp,J＝11.0,3.7Hz,1H),3.50–3.35(m,4H),3.22(dt,J＝34.6,6.4Hz,4H),3.03(s,2H),2.96–2.87(m,4H),2.04–1.91(m,4H),1.84(dd,J＝9.5,5.2Hz,2H),1.62(dt,J＝13.4,6.3Hz,2H).
步骤3：化合物47的制备
向单口瓶中依次加入中间体47c(236mg)、中间体13b(243mg)、N,N-二异丙基乙胺(114mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物47(140mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：793.35598。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.23(s,1H),7.66–7.62(m,3H),7.45–7.40(m,2H),7.21–7.07(m,6H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.65(tt,J＝11.5,3.7Hz,1H),4.03(dd,J＝8.8,6.8Hz,2H),3.78(dd,J＝8.9,4.3Hz,2H),3.60(tt,J＝7.0,4.3Hz,1H),3.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.08(s,1H),3.05–2.80(m,6H),2.62–2.51(m,2H),2.06–1.89(m,6H),1.84(dd,J＝9.7,5.1Hz,2H),1.62(td,J＝13.3,3.8Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.26,170.57,167.95,167.64,158.61,157.47,156.84,155.90,155.38,153.96,143.19,134.29,130.59,130.54,128.64,125.27,124.22,119.49,119.38,117.23,114.66,104.96,97.86,60.92,59.27,55.39,55.10,55.02,54.12,54.08,53.21,49.19,35.01,34.73,31.83,31.46,28.83,22.68.
实施例48 化合物48的制备
步骤1：化合物48的合成
在单口瓶中，将化合物46e(150mg)和化合物31b(92mg)溶于二甲亚砜(4mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(121mg)，升温至90℃反应4小时。反应完毕后，反应液冷至室温，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物48(150mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:756.30591。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.23(s,1H),7.70–7.63(m,2H),7.59(d,J＝11.1Hz,1H),7.48–7.37(m,2H),7.18(dd,J＝8.1,6.8Hz,1H),7.17–7.08(m,4H),6.91(d,J＝7.6Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.66(tt,J＝11.5,3.9Hz,1H),4.18(t,J＝7.9Hz,2H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.68–3.57(m,1H),3.13(s,2H),3.00(s,2H),2.88(ddd,J＝16.9,13.8,5.5Hz,1H),2.58(dt,J＝17.3,2.9Hz,1H),2.10–1.92(m,5H),1.92–1.80(m,2H),1.64(td,J＝13.3,3.7Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.24,170.47,167.29,166.88,158.61,157.45,156.84,155.89,153.95,143.19,130.59,130.52,129.80,128.63,124.22,119.49,119.38,111.80,111.63,108.51,97.85,60.72,59.02,56.88,55.10,54.55,49.39,34.99,34.82,31.44,28.82,22.63.
实施例49 化合物49的制备
步骤1：化合物49的制备
向微波管中加入中间体46e(0.05g)、中间体11c(0.062g)、Ruphos Pd G3(0.013g)、碳酸铯(0.101g)和DMF(3mL)，微波加热至110℃反应60分钟。反应液冷却至室温，加入DCM(50mL)和水(50mL)。有机相分离，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，浓缩物经硅胶柱层析分离纯化得到化合物49(0.021g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：724.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.94(s,1H),8.23(s,1H),7.64(dd,J＝9.9,3.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.20–7.10(m,5H),6.52(s,1H),6.50–6.46(m,1H),5.03(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.71–4.60(m,1H),4.31(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.72(s,2H),3.12(s,2H),3.00(s,2H),2.94–2.85(m,1H),2.58(d,J＝17.2Hz,1H),2.40–2.29(m,1H),2.05(d,J＝12.4Hz,2H),2.01–1.91(m,3H),1.85(d,J＝12.3Hz,2H),1.70–1.61(m,2H).
实施例50 化合物50的制备
步骤1：化合物50的制备
向反应瓶中，依次加入中间体46c(170mg)、中间体36c(253mg)、DCM(30mL)及冰乙酸(22.26mg)，N 2保护下，将混合物室温搅拌20min。反应液中加入氰基硼氢化钠(69.9mg)，继续N 2保护下室温搅拌2小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(20:1，30mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品(200mg)。粗品再用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到化合物50(84mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：752.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.23(s,1H),7.64(t,J＝8.4Hz,3H),7.46–7.40(m,2H),7.22–7.09(m,5H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.65(tt,J＝11.6,4.0Hz,1H),4.09(t,J＝7.9Hz,2H),3.75–3.65(m,2H),3.16–2.64(m,8H),2.62–2.51(m,3H),2.05–1.89(m,5H),1.84(d,J＝12.2Hz,2H),1.64(dt,J＝14.1,7.8Hz,2H).
实施例51 化合物51的制备
步骤1：中间体51b-1和51b-2的制备
向单口瓶中依次加入中间体46c(1.0g)、1-叔丁氧羰基-3-吡咯烷酮(0.65g)、乙酸(0.21g)、氰基硼氢化钠(0.30g)及甲醇(20mL)，常温搅拌反应2h，反应完全，将反应液倒入纯化水(150mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化后，所得粗品51b经高压制备液相分离(CHIRALARTCellulose-SC色谱柱；乙醇：正己烷＝30:70)，先出峰的为S构型中间体51b-1(0.42g)，后出峰的为R构型中间体51b-2(0.38g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：596.5。
步骤2：中间体51c的制备
向反应瓶中依次加入中间体51b-2(2.10g)、盐酸二氧六环溶液(4M，6mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体51c(290mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：496.4。
步骤3：化合物51的制备
向单口瓶中依次加入中间体51c(290mg)、中间体13b(242mg)、N,N-二异丙基乙胺(151mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物51(142mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：752.5。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.64(dd,J＝8.8,2.9Hz,3H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.22–7.09(m,5H),6.91(d,J＝2.2Hz,1H),6.79(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(ddt,J＝11.7,8.4,4.0Hz,1H),3.50–3.39(m,3H),3.14(d,J＝45.0Hz,3H),3.05–2.83(m,3H),2.57(ddd,J＝21.9,10.2,6.2Hz,2H),2.05–1.90(m,6H),1.90–1.78(m,3H),1.72–1.54(m,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.29,170.63,168.18,167.71,158.61,157.46,156.85,155.90,153.95,152.31,143.20,134.49,130.60,130.52,128.64,125.41,124.22,119.50,119.38,115.71,106.00,97.84,61.68,55.04,49.15,46.91,35.21,34.31,31.47,28.78,22.73.
实施例52 化合物52的制备
步骤1：中间体52b的制备
向反应瓶中依次加入中间体51b-1(2.10g)及盐酸二氧六环溶液(4M，6mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(50mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得52b(350mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：496.4。
步骤3：化合物52的制备
向单口瓶中依次加入52b(350mg)、中间体13b(293mg)、N,N-二异丙基乙胺(183mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物52(180mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：752.5。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.64(dd,J＝8.5,3.8Hz,3H),7.44(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(ddd,J＝23.6,14.9,7.7Hz,5H),6.94–6.87(m,1H),6.79(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.65(dq,J＝11.5,7.3,5.6Hz,1H),3.49–3.39(m,3H),3.23–3.07(m,3H),3.05–2.83(m,3H),2.63–2.51(m,2H),2.08–1.91(m,6H),1.91–1.78(m,3H),1.62(dt,J＝14.2,8.0Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.29,170.63,168.18,167.71,158.60,157.46,156.84,155.90,153.95,152.32,143.20,134.49,130.60,130.52,128.64,125.41,124.22,119.50,119.38,115.99,115.70,105.99,97.84,63.24,61.69,55.05,49.15,46.92,35.23,34.32,31.47,28.79,22.73.
实施例53：化合物53的制备
步骤1：中间体53b的制备
向单口瓶中依次加入4-羟基哌啶(0.439g)、中间体13b(1g)、NMP(10mL)及DIPEA(1.404g)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应6h。反应结束后，反应液中加入EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析纯化(DCM/CH 3OH)得到0.98g中间体53b。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：358.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.75(d,J＝4.1Hz,1H),3.82(dt,J＝13.5,4.7Hz,2H),3.75(tt,J＝7.9,3.9Hz,1H),3.21(dd,J＝9.8,3.4Hz,1H),2.94–2.82(m,1H),2.62–2.46(m,2H),2.21–1.86(m,2H),1.81(ddt,J＝13.1,6.8,3.8Hz,2H),1.42(dtd,J＝12.8,8.9,3.7Hz,2H).
步骤2：中间体53c的制备
向单口瓶中依次加入中间体53b(0.9g)及DCM(20mL)，室温搅拌下加入戴斯-马丁氧化剂(3.20g)，N 2保护下，继续室温反应1.5h。反应液抽滤，除去少量不溶物，滤饼用少量DCM洗涤，滤液和洗液合并后，搅拌下分批多次加入饱和亚硫酸钠水溶液，待无气泡产生后静置分层，分出有机层后，水层再用DCM萃取(50mL×1)，有机层合并后，有机层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液旋蒸，浓缩物通过硅胶柱层析纯化(DCM/CH 3OH)得到0.76g中间体53c。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：356.4。
步骤3：化合物53的制备
向单口瓶中依次加入中间体53c(200mg)、中间体46c(288mg)及DCM(5mL)，室温搅拌下滴加醋酸(16.90mg)，将混合物加热至40℃反应2h，反应液降至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(239mg)，室温搅拌2h。反应结束后，反应液减压蒸除溶剂，加入3mL DMSO溶解后，以220g反相柱层析纯化(H 2O/CH 3CN)得到0.231g化合物53。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：766.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.65(dd,J＝8.8,2.8Hz,3H),7.48–7.40(m,2H),7.33(s,1H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.19(t,J＝7.4Hz,1H),7.17–7.08(m,4H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.66(tt,J＝11.7,3.9Hz,1H),3.89(s,2H),3.11(d,J＝26.1Hz,3H),2.89(ddd,J＝16.6,13.7,5.3Hz,2H),2.62–2.52(m,2H),2.33(s,1H),2.05–1.93(m,4H),1.85(d,J＝9.5Hz,2H),1.75(s,2H),1.69–1.57(m,2H),1.30–1.20(m,2H),0.84(tdt,J＝9.8,6.6,3.7Hz,1H).
实施例54：化合物54的制备
步骤1：中间体54b的制备
在单口瓶中，0℃下，将硼氢化钠(1.91g)缓慢加入3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷54a(4.5g)的MeOH(30mL)搅拌液中，20分钟后加入完毕，混合物在0℃搅拌反应1h。将反应液中加入少量氯化铵水溶液淬灭反应后，加入1M HCl调pH＝7，加入DCM(100mL)和水(100mL)。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到5.01g中间体54b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ3.41(tt,J＝9.4,2.9Hz,1H),3.26(t,J＝5.8Hz,4H),1.57(dd,J＝12.0,4.1Hz,4H),1.38(s,9H),1.36–1.32(m,2H),1.31–1.20(m,4H),1.15–1.04(m,2H).
步骤2：中间体54c，中间体54d的制备
向三口瓶中，N 2保护下，加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(4.2g)、THF(100mL)、中间体54b(4.48g)、三苯基膦(10.90g)，降温至0℃，缓慢滴加双-2-甲氧乙基偶氮二羧酸酯(5.60g)，20min加毕，室温搅拌2h。反应结束后，将反应液倒入水(200mL)中，加入EA(200mL)，有机相分离，分别用300mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到7.0g中间体54c，MS(ESI,[M+H] +)m/z：815.4；及3.0g中间体54d，MS(ESI,[M+H] +)m/z：555.6。
步骤3：中间体54e的制备
向单口瓶中，依次加入中间体54d(3.0g)、中间体54c(4.5g)、HCl(41.4mL,4M，1,4-二氧六环溶液)，室温反应5h，反应结束，向反应液中加入100mL EA，搅拌30min后，析出大量固体，过滤，滤饼加饱和碳酸氢钠溶液溶解调pH＝8-9，加入200mLDCM：CH 3OH(10：1)溶液萃取三次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到4.5g中间体54e。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：455.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.68–7.63(m,2H),7.46–7.40(m,2H),7.21–7.16(m,1H),7.16–7.10(m,4H),4.64(tt,J＝11.9,4.3Hz,1H),3.43–3.24(m,1H),2.72–2.62(m,4H),2.23–2.08(m,2H),1.84(d,J＝13.3Hz,2H),1.73(dt,J＝13.3,4.0Hz,2H),1.53(t,J＝5.5Hz,2H),1.28(tt,J＝10.5,4.9Hz,4H).
步骤4：中间体54f的制备
向单口瓶中依次加入氮杂环丁烷-3-醇(0.439g)、中间体13b(1g)、NMP(10mL)及DIPEA(1.404g)，N 2保护下，将混合物加热至80℃反应6h。反应结束后，反应液中加入EA萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，通过硅胶柱层析纯化(DCM/CH 3OH)得到0.98g中间体54f。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：330.2。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.06(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.79(d,J＝6.3Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.63(qt,J＝6.4,4.5Hz,1H),3.17(d,J＝5.3Hz,4H),2.93–2.81(m,1H),2.63–2.51(m,2H),2.05–1.97(m,1H).
步骤5：中间体54g的制备
向单口瓶中依次加入中间体54f(0.9g)及DCM(20mL)，室温搅拌下加入戴斯马丁氧化剂(3.20g)，N 2保护下，继续室温反应1.5h。反应液抽滤，滤饼用少量DCM洗涤，滤液和洗液合并后，搅拌下分批多次加入饱和亚硫酸钠水溶液，待无气泡产生后静置分层，分出有机层后，水层再用DCM萃取(50mL×1)，有机层合并后，有机层用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤，滤液旋蒸，浓缩物通过硅胶柱层析纯化(DCM/CH 3OH)得到0.760g中间体54g。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：328.3。
步骤6：化合物54的制备
向单口瓶中依次加入中间体54g(200mg)、中间体54e(417mg)、DCM(5mL)，室温搅拌下滴加醋酸 (18.35mg)，将混合物加热至40℃反应2h后，降温至0℃左右，加入三乙酰氧基硼氢化钠(259mg)，室温搅拌过夜，反应结束后，减压蒸除溶剂，加入3mL DMSO溶解后，以220g反相柱层析(H 2O/CH 3CN)得到0.11g化合物54。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：766.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.68–7.62(m,3H),7.45–7.40(m,2H),7.22–7.10(m,5H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.66(td,J＝11.6,9.6,5.6Hz,1H),4.10(t,J＝7.6Hz,2H),3.83(dd,J＝8.6,5.1Hz,2H),3.31(s,1H),2.88(ddd,J＝16.5,13.6,5.3Hz,1H),2.57(dd,J＝17.7,13.0Hz,2H),2.34(s,4H),2.22–2.07(m,2H),2.06–1.96(m,1H),1.78(dd,J＝30.3,12.4Hz,4H),1.65(s,2H),1.46–1.36(m,2H),1.36–1.26(m,2H).
实施例55：化合物55的制备
步骤1：化合物55的制备
向反应瓶中依次加入中间体54e(200mg)、中间体53c(335mg)、DCM(30mL)及冰乙酸(26.4mg)，N 2保护下，将混合物室温搅拌60min。反应液中加入氰基硼氢化钠(111mg)，继续N 2保护下室温搅拌过夜，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(20:1，30mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后，残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到粗品(110mg)。粗品用C 18反相柱纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，DCM-MeOH(10:1)萃取后旋蒸干得到化合物55(55mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：794.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.65(dd,J＝8.7,2.1Hz,3H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.32(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.15(ddd,J＝22.8,14.5,7.7Hz,5H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.65(td,J＝11.8,5.7Hz,1H),4.06(dd,J＝18.4,13.4Hz,2H),3.00–2.83(m,3H),2.62–2.51(m,5H),2.19–2.06(m,2H),2.01(ddt,J＝13.6,6.1,3.9Hz,1H),1.89–1.82(m,2H),1.82–1.70(m,4H),1.62(s,2H),1.50(q,J＝12.3Hz,2H),1.41–1.21(m,5H).
实施例56：化合物56的制备
步骤1：化合物56的合成
向单口瓶中，将化合物28d(81mg)和化合物54e(100mg)溶于甲醇(5mL)中，加入氰基硼氢化钠(27.6mg)，加入1滴醋酸，室温反应2小时。反应完毕后，向体系中加入二氯甲烷(50mL)和水(50mL)。有机相分离，水相用二氯甲烷(50mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，粗品经过反相纯化(洗脱剂：水/乙腈)得到化合物56(50mg)。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:808.39385。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.65(dd,J＝8.6,3.1Hz,3H),7.43(t,J＝7.9Hz,2H),7.30(d,J＝2.3Hz,1H),7.26–7.08(m,6H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.65(td,J＝11.5,10.9,5.4Hz,1H),4.03(d,J＝12.7Hz,2H),2.96(t,J＝12.4Hz,2H),2.93–2.83(m,1H),2.63–2.52(m,2H),2.34(s,4H),2.14(h,J＝10.7Hz,4H),2.01(ddq,J＝8.4,5.9,3.3,2.6Hz,1H),1.88–1.70(m,7H),1.63(s,2H),1.39(s,2H),1.30(s,2H),1.14(d,J＝12.3Hz,2H). 13C NMR(126MHz, DMSO-d 6)δ173.28,170.59,168.11,167.44,158.61,157.46,156.84,155.88,155.49,153.94,143.14,134.52,130.60,130.54,128.67,125.47,124.22,119.50,119.38,118.04,108.19,97.89,56.36,49.20,47.72,31.46,30.34,30.15,27.11,22.67.
实施例57：化合物57的制备
步骤1：中间体57b的制备
向三口瓶中，N 2保护下，加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(2g)、THF(30mL)、中间体57a(1.909g)、三苯基膦(5.19g)，降温至0℃，缓慢加入双-2-甲氧乙基偶氮二羧酸酯(2.67g)，加毕，室温搅拌2h。反应结束后，将反应液倒入水(100mL)中，加入EA(100mL)，有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到3.2g中间体57b。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：787.6。
步骤2：中间体57c的制备
向单口瓶中依次加入中间体57b(3.2g)、HCl(30.5mL,4M，1,4-二氧六环溶液)，室温反应5h，反应结束，向反应液中加入100mL EA，搅拌30min后，析出大量固体，过滤，滤饼加饱和碳酸氢钠溶液，调pH＝8-9，加入200mL DCM：CH 3OH(10：1)溶液萃取三次，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到1.0g中间体57c。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：427.3。
步骤3：中间体57d的制备
向单口瓶中依次加入中间体57c(100mg)、1-Boc-3-氮杂环丁酮(48.2mg)、MeOH(5mL)及醋酸(84mg)，65℃反应1h后，降温至0℃，加入三乙酰氧基硼氢化钠(29.5mg)，常温搅拌过夜。反应结束后，反应液中加入硫代硫酸钠以淬灭反应，加入30mL DCM萃取反应，有机相通过饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸除溶剂后，残留物通过硅胶柱层析(DCM/CH 3OH)得到0.079g中间体57d。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：582.4。
步骤4：中间体57e的制备
向单口瓶中依次加入中间体57d(80mg)、DCM(2mL)，缓慢滴入HCl(0.688mL,4M，1,4-二氧六环溶液)，将混合物室温反应1h。反应结束，将反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液中并调pH＝8-9，加入DCM(200mL)和水(100mL)，有机相分离，用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压蒸除溶剂，得到0.02g中间体57e。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：482.4。
步骤5：化合物57的制备
向单口瓶中依次加入中间体57e(20mg)、中间体13b(22.94mg)、DMSO(5mL)及DIPEA(26.8mg)，N 2保护下，将混合物加热至90℃反应5h。反应液通过120g C 18反相柱纯化(1％醋酸铵水溶液/CH 3CN)得到0.012g化合物57。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：738.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.67(dd,J＝16.4,8.2Hz,3H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),7.16(td,J＝18.0,16.2,7.7Hz,5H),6.79(s,1H),6.65(d,J＝8.4Hz, 1H),5.36(p,J＝8.3Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.11(t,J＝7.5Hz,2H),3.84(s,2H),2.88(ddd,J＝17.7,13.8,5.4Hz,1H),2.63–2.52(m,2H),2.46–2.36(m,4H),2.27(s,2H),2.05–1.97(m,1H),1.73(d,J＝29.1Hz,4H),1.24(d,J＝6.5Hz,2H).
实施例58:化合物58-1和58-2的制备
步骤1：中间体58b的制备
向反应瓶中依次加入中间体58a(1.8g)及THF(20mL)，反应液在冰水浴下加入硼氢化钠(0.806g)后，室温搅拌2hr，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM(50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸干得到中间体58b(2.02g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ4.45(d,J＝4.6Hz,1H),3.44(s,1H),3.24(t,J＝7.0Hz,2H),3.05(d,J＝7.7Hz,1H),2.97(s,1H),1.70–1.47(m,6H),1.40–1.37(m,9H),1.30–1.17(m,4H).
步骤2：中间体58c的制备
向反应瓶中依次加入中间体58b(1.818g)、3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.8g)、THF(90mL)及三苯基膦(4.67g)，0℃下，N 2保护下搅拌5min后，将DIAD(2.400g)缓慢滴入搅拌液中，10分钟后滴加完毕，混合物室温搅拌2小时，反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM(50mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM-MeOH)得到中间体58c(1.23g)。
步骤3：中间体58d-1和58d-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体58c(1.2g)及盐酸二氧六环溶液(11.10mL,44.4mmol)，N 2保护下，室温搅拌过夜。反应完全，反应液旋蒸后残余物用DCM-MeOH(20:1，30mL×2)萃取，有机层合并后用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，萃取液干燥过滤，滤液旋蒸后残余物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH)得到中间体58d-1(357mg)及中间体58d-2(343mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：441.3。
步骤4：化合物58-1和58-2的制备
向反应瓶中依次加入中间体58d-1(240mg)、中间体54g(357mg)、DCM(20mL)及冰乙酸(32.7mg)。室温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(137mg)，室温反应过夜，反应完全，反应液在反应淬灭后旋蒸，残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，萃取浓缩得到目标物58-1(150mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：752.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.24(s,1H),7.64(dd,J＝8.9,7.1Hz,3H),7.48–7.41(m,2H),7.19(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.17–7.10(m,4H),6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.68(tt,J＝11.8,4.1Hz,1H),4.11(t,J＝7.8Hz,2H),3.93(dd,J＝8.9,4.7Hz,2H),3.52(p,J＝5.8Hz,1H),2.88(ddd,J＝16.6,13.6,5.3Hz,1H),2.58(dd,J＝14.1,4.7Hz,3H),2.53(d,J＝3.9Hz,2H),2.03–1.99(m,3H),1.86(dd,J＝13.0,3.9Hz,2H),1.79(d,J＝12.8Hz,2H),1.65–1.52(m,4H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.26,170.56,167.92,167.62,158.59, 157.44,156.85,155.91,155.39,153.93,143.20,134.28,130.59,130.56,128.65,125.27,124.21,119.51,119.36,117.16,114.59,104.92,97.86,59.70,56.00,55.28,53.23,49.25,49.16,41.07,37.06,31.45,29.72,22.68.
向反应瓶中依次加入中间体58d-2(200mg)、中间体54g(297mg)、DCM(20mL)及冰乙酸(27.3mg)。室温搅拌1小时后，加入氰基硼氢化钠(114mg)，室温反应过夜，反应完全，反应液在反应淬灭后旋蒸，残余物用C 18反相柱层析纯化(10nM乙酸铵水溶液-乙腈)洗脱，过柱液合并，萃取浓缩得到目标物58-2(140mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：752.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.65(dd,J＝8.4,3.4Hz,3H),7.47–7.39(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.17–7.09(m,4H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.67(td,J＝11.6,10.7,4.9Hz,1H),4.10(t,J＝7.8Hz,2H),3.90(d,J＝6.6Hz,2H),3.46(s,1H),2.88(ddd,J＝16.7,13.6,5.3Hz,1H),2.66–2.53(m,4H),2.37(s,2H),2.13–1.95(m,3H),1.88–1.80(m,2H),1.74(d,J＝13.2Hz,4H),1.62–1.53(m,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO-d 6)δ173.26,170.57,167.93,167.62,158.60,157.44,156.83,155.88,155.39,153.95,143.15,134.29,130.58,130.53,128.65,125.29,124.21,119.49,119.37,114.62,104.92,97.86,55.90,55.51,53.22,50.41,49.18,40.99,36.59,31.45,29.04,22.68.
实施例59:化合物59的制备
步骤1：中间体59b的制备
氮气保护下，在三口瓶中加入中间体59a(2.00g)及甲醇(50mL)，降温至0℃，缓慢加入硼氢化钠固体(0.50g)，约15min加完，升温至25℃反应2h。反应完毕后，将反应液倒入100mL纯化水中，加入乙酸乙酯(100mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化(乙酸乙酯)得中间体59b(1.41g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ4.61(d,J＝4.4Hz,1H),4.07(pd,J＝6.5,4.4Hz,1H),3.43–3.37(m,2H),3.23–3.13(m,2H),2.05–1.91(m,2H),1.39(s,10H),1.29(dt,J＝12.8,6.3Hz,2H)。
步骤2：中间体59c的制备
氮气保护下，在三口瓶中先后加入3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.80g)、中间体59b(1.35g)、三苯基磷(3.11g)及四氢呋喃(250mL)，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(3.60g)，约15min滴加完毕，升温至25℃反应16h。反应完毕后，将反应液倒入200mL纯化水中，加入乙酸乙酯(200mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得中间体59c(4.63g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：513.4。
步骤3：中间体59d的制备
向反应瓶中依次加入中间体59c(4.63g)及盐酸二氧六环溶液(4M，137mL)，25℃搅拌反应16h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(150mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(550mL)，搅拌状态下加入饱和 碳酸氢钠水溶液(120mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体59d(1.68g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：413.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.23(s,1H),7.69–7.63(m,2H),7.47–7.40(m,2H),7.22–7.10(m,5H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),5.35–5.25(m,1H),2.94(dd,J＝10.4,6.8Hz,2H),2.72(tt,J＝5.2,2.6Hz,2H),2.55(dd,J＝10.6,3.2Hz,2H),2.34(dt,J＝12.6,8.1Hz,2H),1.85(ddd,J＝12.9,6.6,2.3Hz,2H).
步骤4：中间体59e的制备
向单口瓶中依次加入中间体59d(1.60g)、1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(1.00g)、乙酸(0.35g)、氰基硼氢化钠(0.49g)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应2h，补加1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(0.66g)、乙酸(0.12g)及氰基硼氢化钠(0.24g)，常温反应16h，反应完全，将反应液倒入纯化水(150mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化得中间体59e(2.90g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：568.5。
步骤5：中间体59f的制备
向反应瓶中依次加入中间体59e(2.9g)、盐酸二氧六环溶液(4M，13mL)及二氯甲烷(20mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(150mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体59f(1.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：468.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.25(s,1H),7.68–7.64(m,2H),7.46–7.41(m,2H),7.34–6.82(m,7H),5.42–5.32(m,1H),3.57–3.45(m,4H),3.28–3.21(m,1H),2.84–2.77(m,2H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),2.36(dq,J＝7.8,4.6Hz,4H),1.94–1.82(m,2H).
步骤6：化合物59的制备
向单口瓶中依次加入中间体59f(300mg)、中间体13b(266mg)、N,N-二异丙基乙胺(166mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物59(200mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：724.29818。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.23(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,3H),7.46–7.40(m,2H),7.21–7.10(m,5H),6.81(d,J＝2.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.43–5.33(m,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.12(q,J＝9.2,8.5Hz,2H),3.95(dd,J＝8.8,4.7Hz,2H),3.47(dq,J＝11.2,5.6Hz,1H),2.92–2.79(m,3H),2.64–2.52(m,4H),2.48(d,J＝2.7Hz,2H),2.37(dt,J＝11.7,7.8Hz,2H),2.06–1.88(m,3H). 13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.29,170.59,167.95,167.65,158.59,157.49,156.79,155.95,155.43,154.37,143.21,134.32,130.60,130.49,128.62,125.32,124.24,119.45,119.42,117.26,114.68,104.97,97.92,58.37,57.52,55.98,52.95,49.19,38.93,31.46,22.69.
实施例60:化合物60的合成
步骤1：中间体60b的制备
向单口瓶中依次加入中间体59f(0.9g)、1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(0.49g)、乙酸(0.17g)、氰基 硼氢化钠(0.24g)及甲醇(50mL)，常温搅拌反应2h，补加1-叔丁氧羰基-3-氮杂环丁酮(0.33g)、乙酸(0.05g)及氰基硼氢化钠(0.120g)，常温反应16h，反应完全，将反应液倒入纯化水(150mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化得中间体60b(0.57g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：623.6。
步骤2：中间体60c的制备
向反应瓶中依次加入中间体60b(570mg)、盐酸二氧六环溶液(4M，7mL)及甲醇(20mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(150mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得中间体60c(210mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：523.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.24(s,1H),7.68–7.62(m,2H),7.47–7.39(m,2H),7.22–7.09(m,5H),5.36(ddd,J＝15.5,8.9,6.5Hz,1H),3.57(s,6H),3.38(d,J＝9.6Hz,2H),3.31–3.23(m,2H),3.00(s,2H),2.79(s,2H),2.47(d,J＝7.1Hz,1H),2.39–2.28(m,4H),1.88(dd,J＝12.2,6.5Hz,2H).
步骤3：化合物60的制备
向单口瓶中依次加入中间体60c(200mg)、中间体13b(159mg)、N,N-二异丙基乙胺(99mg)及二甲基亚砜(5mL)，80℃搅拌反应5h，反应完全，反应液通过120g C 18反相柱纯化得化合物60(260mg)。
HR-MS(ESI,[M+H] +)m/z：779.34052。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.25(s,1H),7.64(dd,J＝15.7,8.3Hz,3H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(ddd,J＝20.8,13.6,7.7Hz,5H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),5.38(t,J＝8.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.06(t,J＝7.8Hz,2H),3.82(dd,J＝9.0,4.3Hz,2H),3.65(p,J＝5.0Hz,1H),3.38(s,2H),3.07(s,3H),2.93–2.74(m,3H),2.63–2.53(m,2H),2.49(d,J＝6.4Hz,2H),2.35(dq,J＝11.8,7.6Hz,4H),2.00(ddt,J＝7.8,5.3,2.8Hz,1H),1.90(dd,J＝12.4,6.5Hz,2H). 13C NMR(126MHz,DMSO)δ173.30,170.59,167.95,167.65,158.60,157.51,156.78,155.97,155.38,154.39,143.23,134.30,130.61,130.50,128.62,125.27,124.26,119.44,117.24,114.69,104.96,97.95,58.69,57.37,55.38,54.91,54.80,54.06,53.27,49.18,38.75,31.45,22.68.
实施例61:化合物61的合成
用叔丁基-2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸乙酯代替3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷作为原料，参照实施例54中第一步至第四步的操作步骤合成实施例61。
实施例62:化合物62的合成
用9-氧代-2-氮杂螺[叔丁基][5.5]十一烷-2-羧酸叔丁酯代替3-Boc-9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷作为原料，参照实施例54中第一步至第四步的操作步骤合成实施例62。
实施例63:化合物63的合成
用6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯代替7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯作为原料，参照实施例46中第一步至第五步的操作步骤合成实施例63。
实施例64:化合物64的合成
用6-羟基-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯代替7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯作为原料，参照实施例46中第一步至第五步的操作步骤合成实施例64。
实施例65:化合物65的合成
用6-氟-7-羟基-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯作为原料，参照实施例46中第一步至第五步的操作步骤合成实施例65。
实施例66:化合物66的合成
用1-氟-7-羟基-2-氮杂螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯代替7-羟基-2-氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯作为原料，参照实施例46中第一步至第五步的操作步骤合成实施例66。
实施例67:化合物67的合成
用3-(5-溴-6-氟-1-氧异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮代替3-(5-溴-1-氧异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮作为原料，参照实施例49中第一步的操作步骤合成实施例67。
或者，
步骤1：中间体67b的制备
向反应瓶中依次加入中间体67a(5g)、甲醇(50mL)、浓硫酸(2.5mL)，氮气保护下，回流反应4h。反应完毕，降至室温，将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中，EA萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到中间体67b(5.40g)
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.83(dd,J＝11.4,8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝11.8,7.9Hz,1H),3.83(s,3H),2.50(s,3H)。
步骤2：中间体67c的制备
向反应瓶中依次加入中间体67b(5.30g)、N-溴代丁二酰亚胺(5.57g)、偶氮二异丁腈(0.47g)及四氯 化碳(100mL)，80℃反应5h，反应完毕，反应液冷至室温，加入水(100ml)，DCM萃取两次，每次100ml，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得中间体67c(5.98g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.96–7.89(m,1H),7.81–7.76(m,1H),4.98(s,2H),3.88(s,3H).
步骤3：化合物67d的制备
向反应瓶中依次加入中间体67c(5.20g)、3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(3.55g)、三乙胺(5.96g)、DMSO(50ml)，85℃反应4h。反应完毕，冷却至室温，加入水(150mL)，抽滤，干燥，得到中间体67d(2.31g)。
MS(ESI,[M-H] -)m/z：279.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,1H),7.84–7.73(m,2H),5.11(dd,J＝13.4,5.1Hz,1H),4.49–4.28(m,2H),2.96–2.85(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.46–2.34(m,1H),2.06–1.97(m,1H).
步骤4：化合物67的制备
用46e代替47c，67d代替13b作为原料，参照实施例47中第三步的操作步骤合成实施例67。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：742.5。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.23(s,1H),7.67–7.61(m,2H),7.47–7.40(m,2H),7.35–7.29(m,1H),7.21–7.10(m,5H),6.67(d,J＝7.9Hz,1H),5.04(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.71–4.61(m,1H),4.34–4.15(m,2H),4.10–4.02(m,2H),3.86–3.78(m,2H),3.67–3.55(m,1H),3.12(s,2H),3.00(s,2H),2.94–2.84(m,1H),2.62–2.54(m,1H),2.42–2.29(m,1H),2.07–1.91(m,5H),1.89–1.81(m,2H),1.69–1.60(m,2H).
实施例68:化合物68的合成
用中间体57c代替中间体46c作为原料，参照实施例53中第三步的操作步骤合成实施例68。
实施例69:化合物69的合成
用6-羟基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯代替中间体59b作为原料，参照实施例59中第二步至第六步的操作步骤合成实施例69。
实施例70:化合物70的合成
用7-羟基八氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯代替中间体59b作为原料，参照实施例59中第二步至第六步的操作步骤合成实施例70。
实施例71:化合物71的合成
用6-羟基八氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯代替中间体59b作为原料，参照实施例59中第二步至第六步的操作步骤合成实施例71。
实施例72:化合物72的合成
用5-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯代替中间体59b作为原料，参照实施例59中第二步至第六步的操作步骤合成实施例72。
实施例73:化合物73的合成
用6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯代替中间体59b作为原料，参照实施例59中第二步至第六步的操作步骤合成实施例73。
实施例74:化合物74的合成
用6-羟基六氢-1H-环戊二烯并[C]吡啶-2(3H)-羧酸叔丁酯代替中间体59b作为原料，参照实施例59中第二步至第六步的操作步骤合成实施例74。
实施例75：化合物75的合成
步骤1：中间体75b的制备
向单口瓶中依次加入中间体46e(1.5g)、4-氟邻苯二甲酸二甲酯(0.58g)、DIPEA(0.63g)及DMSO (25mL)，80℃搅拌反应2h，反应完全，冷却至室温，将反应液倒入水(100mL)中，加入乙酸乙酯，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化后，得到中间体75b(1.02g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：674.3。
步骤2：中间体75c的制备
向反应瓶中依次加入中间体75b(1.02g)、1,4-二氧六环(15mL)、甲醇(15mL)及氢氧化钠溶液(5M,3.05mL)，70℃搅拌反应1h。反应完全，反应液浓缩，除去部分有机溶剂，冰浴降温下，滴加1M稀盐酸，有固体析出，抽滤，水洗，干燥，得到中间体75c(0.77g)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：646.3。
步骤3：中间体75d的制备
向反应瓶中依次加入中间体75c(0.40g)、1-甲基吡唑(44.2mg)、DMF(2mL)及四甲基氯代脲六氟磷酸酯(0.12g)，室温搅拌反应1h。得到含有中间体75d的DMF溶液，直接用于下一步反应。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：628.3。
步骤4：中间体75e-1和75e-2的制备
向上述反应液中加入甲醇(6mL)，室温反应过夜，反应完毕。加入冰水，有固体析出，抽滤，水洗，真空干燥，得到中间体75e-1和75e-2的混合物(0.20g)。
中间体75e-1和75e-2的混合物：MS(ESI,[M+H]+)m/z：660.3。
步骤5：中间体75f-1和75f-2的制备
向反应瓶中依次加入75e-1和75e-2的混合物(0.20g)、HATU(0.16g)、DIPEA(0.07g)及DMF(2mL)，室温搅拌反应0.5h，加入(R)-3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐(0.08g)，室温反应1h，反应完毕。加入冰水，抽滤，水洗滤饼，真空干燥，得到中间体75f-1和75f-2的混合物(0.23g)。
中间体75f-1和75f-2的混合物：MS(ESI,[M+H]+)m/z：770.3。
步骤6：化合物75的制备
向单口瓶中依次加入75f-1和75f-2的混合物(0.23g)、DIPEA(0.07g)及DCM(2mL)，室温反应过夜，反应完全，加入DMSO(2mL)，浓缩除去DCM，通过120g C 18反相柱纯化得化合物75(105mg，ee＝92.90％)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：738.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,3H),7.47–7.40(m,2H),7.22–7.09(m,5H),6.79(d,J＝2.2Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.71–4.61(m,1H),4.04(t,J＝7.8Hz,2H),3.87–3.80(m,2H),3.70–3.63(m,1H),3.12(s,2H),2.99(s,2H),2.94–2.83(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.10–1.91(m,5H),1.89–1.81(m,2H),1.69–1.59(m,2H).
实施例76 化合物76的合成
用(S)-3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐代替(R)-3-氨基-哌啶-2,6-二酮盐酸盐作为原料，参照实施例75中第三步至第六步的操作步骤合成实施例76(112mg,ee＝97.44％)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：738.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,3H),7.47–7.40(m,2H),7.21–7.09(m,5H),6.79(d,J＝2.1Hz,1H),6.70–6.62(m,1H),5.06(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.71–4.61(m,1H),4.04(t,J＝7.8Hz,2H),3.91–3.79(m,2H),3.70–3.62(m,1H),3.12(s,2H),3.00(s,2H),2.94–2.83(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.08–1.92(m,5H),1.89–1.82(m,2H),1.69–1.60(m,2H).
实施例77 化合物77的制备
化合物49通过高效液相色谱法分离制备得到化合物77。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用YMC K-prep Lab100g高压制备色谱仪，制备柱型号CHIRALART Amylose-SA (30×250mm,5μm)。流动相体系：正己烷/乙醇:二氯甲烷(1:1)，等梯度洗脱：正己烷/乙醇:二氯甲烷(1:1)＝30/70。
化合物77的分析方法：
仪器：岛津LC-20AT高效液相色谱仪。色谱柱：CHIRALART Amylose-SA(4.6×250mm,5μm)。流动相A：正己烷。流动相B：乙醇:二氯甲烷(1:1)。洗脱程序：流动相A:B＝30:70，等度洗脱50min。
化合物77保留时间：7.158min。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:724.3371。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.94(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,2H),7.15(ddd,J＝21.5,14.0,7.7Hz,5H),6.56–6.44(m,2H),5.03(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.66(tt,J＝11.1,4.1Hz,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.8Hz,1H),3.93(t,J＝7.5Hz,2H),3.71(dt,J＝8.2,4.0Hz,2H),3.65(s,1H),3.15(d,J＝23.9Hz,2H),3.00(s,2H),2.90(ddd,J＝18.1,13.5,5.4Hz,1H),2.62–2.54(m,1H),2.35(qd,J＝13.1,4.4Hz,1H),2.03(t,J＝11.1Hz,2H),1.97(d,J＝13.0Hz,2H),1.89–1.79(m,2H),1.65(dt,J＝14.1,7.2Hz,2H).
实施例78 化合物78的合成
步骤1：中间体78b的制备
向反应瓶中依次加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(6.42g)、化合物78a(7g)、碳酸钾(16.20g)及DMA(100mL)，氮气保护下，将混合物加热至80℃反应2.5h。反应液冷至室温，加入50mL乙酸乙酯和50mL水。有机相分离，分别用100mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，得到中间体78b(11.5g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：233.11。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),5.79(d,J＝6.4Hz,1H),4.61(dtd,J＝10.8,6.5,4.5Hz,1H),4.26–4.13(m,2H),3.82(s,3H),3.75–3.67(m,2H).
步骤2：中间体78c的制备
向反应瓶中依次加入中间体78b(10g)、水(50mL)、吡啶(98g)及乙酸(52.5g)、亚磷酸氢钠(30.3g)、雷尼镍(3.31g)，氮气保护下，将混合物加热至80℃反应8h，补加雷尼镍(4.04g)，80℃过夜反应后再补加雷尼镍(4.04g)，80℃继续反应过夜后，监控原料反应完毕。反应液冷至室温，过滤除去Ni粉(注意不要抽干)，加入EA(500mL)和水(500mL)。有机相分离，分别用0.5M稀盐酸(500mL)洗涤三次，除去吡啶，再用200mL饱和碳酸氢钠洗涤，最后用200mL饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，通过旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，得到中间体78c(5.12g)。
MS(ESI,[M-H] +)m/z：236.1。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.48(s,1H),7.83–7.78(m,1H),6.66–6.62(m,2H),5.76(d,J＝6.6Hz,1H),4.61(qd,J＝6.6,3.1Hz,1H),4.21(ddd,J＝8.0,6.6,1.2Hz,2H),3.82(s,3H),3.69(ddd,J＝8.4,4.6,1.2Hz,2H).
步骤3：中间体78d的制备
向反应瓶中依次加入中间体78c(5g)、(S)-4,5-二氨基-5-氧代戊酸叔丁酯单盐酸盐(3.37g)、MeOH(100mL)及乙酸(1.50g)，降温至0℃后，加入氰基硼氢化钠(2.10g)，氮气保护下，将混合物室温反应过夜。反应完毕后，反应液通过硅胶柱层析纯化，通过旋转蒸发仪减压蒸除溶剂，得到中间体78d(3.79g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：390.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.53(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.69(d,J＝6.4Hz,1H),4.66(d,J＝8.1Hz,1H),4.63–4.55(m,1H),4.50–4.25(m,2H),4.17–4.10(m,2H),3.59(ddd,J＝7.8,4.7,2.5Hz,2H),2.50(p,J＝ 1.8Hz,2H),2.15–2.09(m,2H),1.34(s,9H).
步骤4：中间体78e的制备
向反应瓶中依次加入中间体78d(1.5g)、乙腈(40mL)、IBX氧化剂(3.24g)，氮气保护下，将混合物80℃反应4h。反应完毕后，过滤除去氧化剂后，滤饼用DCM洗涤三次，有机相通过硅胶柱层析纯化，得到中间体78e(0.267g)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.50(m,2H),7.14(s,1H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),4.79(s,4H),4.69(dd,J＝10.4,4.1Hz,1H),4.53(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(d,J＝17.3Hz,1H),2.15–1.98(m,4H),1.34(s,9H).
步骤5：中间体78f的制备
向反应瓶中依次加入中间体78e(150mg)、DCM(10mL)、46c(183mg)、乙酸(11.62mg)，氮气保护下，将混合物40℃反应2h。反应瓶降至室温后，加入氰基硼氢化钠(73.0mg)，室温反应6h，反应液通过硅胶柱层析纯化，得到固体中间体78f(290mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：798.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.67–7.60(m,2H),7.49–7.39(m,4H),7.18(tt,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.15–7.08(m,5H),6.52(d,J＝2.1Hz,1H),6.46(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.66(tt,J＝7.4,3.8Hz,2H),4.47(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.95–3.88(m,2H),3.69(dt,J＝8.3,4.3Hz,2H),3.63(s,1H),3.05(d,J＝60.7Hz,4H),2.12(d,J＝6.4Hz,2H),2.08(d,J＝6.5Hz,1H),2.06–1.91(m,5H),1.85(d,J＝11.9Hz,2H),1.69–1.60(m,2H),1.33(s,9H).
步骤6：化合物78的合成
向反应瓶中依次加入中间体78f(95mg)、MeCN(10mL)、苯磺酸(51.4mg)，氮气保护下，将混合物加热至85℃反应4h。反应液冷至室温，减压蒸除溶剂，通过反相柱层析纯化，得到化合物78(20mg)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z:724.4。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.94(s,1H),8.23(s,1H),7.71–7.61(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.19(tt,J＝7.3,1.2Hz,1H),7.13(ddd,J＝14.1,7.5,1.6Hz,4H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),6.48(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),5.03(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.66(td,J＝11.2,5.7Hz,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝16.9Hz,1H),3.96–3.88(m,2H),3.71(dt,J＝7.9,4.0Hz,2H),3.64(s,1H),3.12(s,2H),3.00(s,2H),2.94–2.83(m,1H),2.63–2.55(m,1H),2.35(qd,J＝13.3,4.5Hz,1H),2.08–2.01(m,2H),2.00–1.91(m,3H),1.85(d,J＝12.1Hz,2H),1.69–1.61(m,2H).
实施例78 化合物79的制备
化合物50通过高效液相色谱法分离制备得到化合物79。制备条件如下：
仪器及制备柱：采用YMC K-prep Lab100g高压制备色谱仪，制备柱型号CHIRALART Amylose-SA(4.6×250mm,5μm)。流动相体系：正己烷/乙醇:二氯甲烷(2:1)，等梯度洗脱：正己烷/乙醇:二氯甲烷(2:1)＝40/60。
化合物79的分析方法：
仪器：Waters超高效合相色谱仪。色谱柱：CHIRALART Cellulose-SC(4.6向100mm,5.0μm)。流动相A：CO 2。流动相B：甲醇-乙腈(1:1)(含0.1％氨水)。洗脱程序：流动相A:B＝30:70。
化合物79保留时间：6.399min。
HRMS(ESI)m/z[M+H] +:752.3313。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.23(s,1H),7.63(t,J＝8.9Hz,3H),7.43(t,J＝7.8Hz,2H),7.16(ddd,J＝17.6,15.2,7.7Hz,5H),6.77(d,J＝2.1Hz,1H),6.63(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.5Hz,1H),4.64(ddt,J＝11.5,8.2,4.0Hz,1H),4.09(t,J＝8.0Hz,2H),3.69(dd,J＝8.4,5.0Hz,2H),3.07(s,1H),2.96(s,1H),2.88(ddd,J＝16.5,13.6,5.3Hz,2H),2.79–2.73(m,1H),2.70(s,1H),2.63–2.51(m,2H),2.00(dt,J＝16.4,8.5Hz,4H),1.93(dd,J＝12.5,3.3Hz,1H),1.84(dd,J＝10.9,5.7Hz,2H),1.67–1.58(m,2H).
实施例80 化合物80的制备
步骤1：中间体80b的制备
向单口瓶中依次加入中间体80a(1.0g)、二氯甲烷(20mL)及戴斯马丁氧化剂(2.94g)，室温搅拌反应1h，反应完全，冰水浴降温，加入饱和亚硫酸钠溶液和饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入二氯甲烷，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品中间体80b(2.62g)，直接用于下一步。
步骤2：中间体80c的制备
向单口瓶中依次加入中间体46c(1.2g)、80b(2.23g)、乙酸(1滴)、氰基硼氢化钠(1.24g)及甲醇(20mL)，常温搅拌反应2h，反应完全，将反应液倒入纯化水(50mL)中，加入二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(100mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相得粗品，过硅胶柱纯化得中间体80c(1.22g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：596.3。
步骤3：中间体80d的制备
向反应瓶中依次加入中间体80c(1.22g)、盐酸二氧六环溶液(4M，30mL)、乙酸乙酯(20mL)，25℃搅拌反应3.5h。反应完全，反应液浓缩至干，加入纯化水(50mL)、二氯甲烷/甲醇＝10/1溶液(150mL)，搅拌状态下加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，萃取分层，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得中间体80d(0.84g)。
MS(ESI,[M+H] +)m/z：496.3。
步骤4-9：化合物80的合成
用80d代替46e作为原料，参照实施例75中第一步至第六步的操作步骤合成实施例80(123mg,ee＝97.50％)。
MS(ESI,[M+H]+)m/z：752.3。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),8.06(s,1H),7.51–7.43(m,3H),7.30–7.23(m,2H),7.05–6.92(m,5H),6.60(s,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),4.89(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.53–4.43(m,1H),3.97–3.90(m,2H),3.65–3.47(m,2H),3.03–2.48(m,7H),2.45–2.35(m,2H),1.97–1.74(m,5H),1.71–1.65(m,2H),1.52–1.42(m,2H).
试验例1：化合物对OCI-LY10细胞BTK降解的作用
采用Total-BTK Kits(cisbio，63ADK064PEH)试剂盒进行检测，用Blocking reagent stock solution(100X)和Lysis buffer stock solution(4X)配制4X Supplemented Lysis buffer。用Detection buffer、Total-BTK d2 antibody、Total-BTK Eu Cryptate antibody配制Premixed antibody solutions。
取处于生长状态良好的OCI-LY10细胞，收集至离心管，调整细胞密度至4.17×10 6个/mL，接种于384孔板上(12μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为100nM-0.098nM，各浓度2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养24小时后，加入4μL/孔4X Supplemented Lysis buffer裂解细胞，室温振荡40分钟后，加入4μL/孔Premixed antibody solutions，室温 静置过夜，Envision酶标仪665nm/620nm处检测其荧光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算Dmax(最大降解率)。实验结果见表1。
表1 BTK降解活性结果
试验例2：体外细胞增殖抑制活性
2.1 OCI-LY10细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的OCI-LY10细胞，收集至离心管，调整细胞密度至1×10 5个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.31nM，各浓度2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入10μL CCK-8(CK04，PP799)，细胞培养箱中孵育2.5小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。实验结果见表2。
2.2 TMD8-BTK(C481S)细胞增殖抑制活性测定
取处于生长状态良好的TMD8-BTK(C481S)细胞，收集至离心管，调整细胞密度至8×10 4个/mL，接种于96孔板上(100μL/孔)，细胞培养箱中培养过夜，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为5000nM-0.31nM，各浓度2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中继续培养72小时后，加入10μL CCK-8(CK04，PP799)，细胞培养箱中孵育4小时后，Envision酶标仪450nm处检测其吸光值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。实验结果见表2。
表2 细胞增殖抑制活性结果
注：“-”表示未测定
试验例3：体外激酶抑制与选择性
3.1 BTK(WT)抑制活性
配制Assay Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl 2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Assay Buffer配制BTK(WT)激酶(Life，PR5442A)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer(PE，CR97-100)配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的BTK(WT)激酶(终浓度为0.003ng/μl)，同时空白组加入6μL Assay Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为10μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，波长665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
3.2 BTK(C481S)抑制活性
配制Assay Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl 2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Assay Buffer配制BTK(C481S)激酶(Carna Biosciences，08-547)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的BTK(C481S)激酶(终浓度为0.005ng/μl)，同时空白组加入6μL Assay Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为10μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，波长665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
3.3 EGFR抑制活性
配制Assay Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl 2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Assay Buffer配制EGFR激酶(Carna，08-115)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的EGFR激酶(终浓度为0.006ng/μl)，同时空白组加入6μL Assay Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为5μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，波长665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。
3.4 TEC抑制活性
配制Assay Buffer，其成分为Hepes(Gibco，15630)：50mM、MgCl 2：10mM、DTT：2mM、EGTA：1mM、Tween 20：0.010％。用Assay Buffer配制TEC激酶(Carna，08-115)、ATP(Sigma，A7699)和ULight-poly GT(PE，TRF0100-M)工作液。用Detection Buffer配制EDTA和Eu-labeled anti-phosphotyrosine(PT66)抗体(PE，AD0069)工作液。化合物组和对照组加入6μL相应浓度的TEC激酶(终浓度为0.01ng/μl)，同时空白组加入6μL Assay Buffer，然后纳升加样仪加入化合物，化合物浓度设置最高为1000nM，4倍稀释，7个浓度梯度，室温孵育30min，接着加入4μL ATP(终浓度为10μM)和ULight-poly GT混合物(终浓度为100nM)，室温孵育2h后，加入5μL EDTA(终浓度为10mM)终止反应，最后加入5μL抗体(终浓度为2nM)，室温孵育1h后，波长665/615nm下检测信号值，四参数分析，拟合量效曲线，计算IC 50。实验结果见表3。
表3 体外激酶抑制活性
注：“-”表示未测定
试验例4：体外肝微位体代谢稳定性
肝微粒体温孵样本按照如下制备：将PBS缓冲液(pH 7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、受试化合物及NADPH+MgCl 2溶液进行混合，于37℃及300rpm孵育1小时。0小时样本按照如下制备：将PBS缓冲液(pH 7.4)、肝微粒体溶液(0.5mg/mL)、及受试化合物进行混合。向各样本中加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀制备上清液，用50％的乙腈水(v/v)稀释后用于LC/MS/MS测定。结果见表4。
表4 体外肝微粒体代谢稳定性
注：“-”表示未测定
试验例5:小鼠药代动力学
ICR小鼠，体重18～22g，适应3～5天后，随机分组，每组9只，按10mg/kg剂量灌胃给予待测化合物的溶液。采血时间点为给药后15min、30min、1h、2h、3h、4h、6h、8h、10h、24h，于眼眶取血制备待测血浆样品。吸取20μL待测血浆样品和标准曲线样品，加入含内标的乙腈溶液经蛋白沉淀得到上清液，用50％的乙腈水(v/v)稀释后用于LC/MS/MS测定。采用非房室模型拟合，药代参数见表5。
表5 药代动力学研究结果
试验例6：体内药效研究
TMD-8小鼠皮下移植瘤，浓度1×10 8/ml*0.1ml/只，在无菌条件下，接种于NOD-SCID小鼠右侧腋窝下。皮下移植瘤接种后待肿瘤瘤体积长至100-300mm 3左右将动物分组：
模型组：溶媒，6只小鼠；化合物50给予组：10mg/kg，qd，i.g.，6只小鼠。
按4ml/kg的体积分别灌胃给予溶媒或待测化合物，每日1次，连续给药21天。每周测2-3次瘤体积，同时称鼠重，记录数据；每日观察动物表现。待全部给药结束后，第22天处死动物，剥瘤称重。
使用下面公式计算肿瘤体积和抑瘤率：
肿瘤体积(TV)＝(长×宽 2)/2。
抑瘤率(tumor growth inhibition,TGI)＝(1-治疗组瘤重量/模型组瘤重量)×100％。
试验结果表明，本申请实施例的化合物可以在一定程度上抑制肿瘤体积的增加；在第22天的TGI在40％-90％之间。
实验例7：化合物对TMD8细胞内BTK蛋白降解动力学测试
取处于生长状态良好的TMD8细胞，收集至离心管，调整细胞密度至4.17×10 6个/mL，接种于384孔板上(12μL/孔)，使用纳升加样仪进行化合物加样，使化合物终浓度为500nM-7.8nM，各浓度2个复孔，同时设置对照。细胞培养箱中分别继续培养6h、12h、23h、36h、48h后，加入4μL/孔裂解液(cisbio，63ADK064PEH)，室温振荡40分钟后，加入4μL/孔检测缓冲液配制的预先1：1体积混合的抗体(cisbio，63ADK064PEH)，离心混匀，室温静置过夜。Envision酶标仪665nm/620nm处检测其荧光值，计算降解率。
结果如下：化合物浓度为500nM或125nM时，本申请实施例的化合物的23h后的降解率大于60％，更优的是大于90％；48h后的降解率大于80％，更优的是大于95％。
本领域技术人员将认识到，本公开的范围并不限于上文描述的各种具体实施方式和实施例，而是能够在不脱离本公开的精神和构思的情况下，进行各种修改、替换、或重新组合，这都落入了本公开的保护范围内。

Claims (15)

  1. 式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，
    表示单键或者双键；
    L 1选自-O-或-NHCO-；
    每个R 1各自独立地选自卤素、-CN、C 1-4烷氧基、或任选地被一个或多个卤素取代的C 1-4烷基；
    每个R 2各自独立地选自卤素或C 1-4烷基；
    m和n分别独立地选自0、1、2、或3；
    X选自CH或N；
    X 1、X 2、或X 3分别独立地选自CH、C、或N；
    X 4选自-CH 2-或-C(＝O)-；
    Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺环烷基、7-12元杂螺环烷基、6-12元并环烷基、或6-12元杂并环烷基；
    LNK基团选自-Ak 1-、-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Ak 2-Cy 1-；
    Ak 1选自键或-C 1-12烷基-，所述-C 1-12烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被O或N原子替换；
    Ak 2选自键或-C 1-6烷基-；
    Cy 1和Cy 2分别独立地选自3-12元环烷基或3-12元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    R 3选自氢、卤素、氨基、或C 1-4烷基。
  2. 根据权利要求1所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中每个R 1各自独立地选自氟、氯、-CN、C 1-3烷氧基、或任选地被一个或多个F或者氯或溴或碘取代的C 1-3烷基；
    或者，每个R 1各自独立地选自氟、氯、-CN、甲氧基、乙氧基、或任选地被一个或多个F或者氯取代的甲基；
    或者，每个R 1各自独立地选自氯或-CF 3。
  3. 根据权利要求1或2所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中每个R 2各自独立地选自氟、氯、溴、碘、或C 1-3烷基；
    或者，每个R 2各自独立地选自氟、氯、甲基、或乙基；
    或者，R 2选自氟。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中m选自0、1、或2；或者，m选自0或1；
    任选地，n选自0、1、或2；或者，n选自0或1。
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中X 1选自C或N；
    任选地，X 2选自C或N；
    任选地，X 3选自CH或N；
    任选地，X 1选自C，X 2选自N，X 3选自CH；或者，X 1选自N，X 2选自C，X 3选自N。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺二环烷基、7-12元杂螺二环烷基、6-12元并二环烷基或6-12元杂并二环烷基；
    或者，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7-12元螺二环烷基、7-12元杂螺二环烷基、7-10元并二环烷基或6-10元杂并二环烷基；
    或者，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：7元、8元、9元、10元、11元或12元杂螺二环烷基，或6元、7元、8元、9元或10元杂并二环烷基；
    或者，Cy选自任选地被1个氟原子或＝O取代的含有1-2个N原子的7-11元杂螺二环烷基，或含有 1-2个N原子或O原子的6-10元杂并二环烷基；
    或者，Cy选自任选地被一个或多个卤素或＝O取代的如下基团：二氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[3.5]壬烷、氮杂螺[5.5]十一烷、氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[3.4]辛烷、二氮杂螺[3.3]庚烷、氮杂螺[4.5]癸烷、二氮杂螺[4.5]癸烷、氮杂螺[5.5]十一烷、八氢环戊[c]吡咯、呋喃[3,4-b]吡咯、氮杂双环[3.1.0]己烷、氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢-1H-异吲哚、十氢异喹啉、或八氢-1H-环戊[c]吡啶；
    或者，Cy选自任选地被一个或多个氟或＝O取代的如下基团：
    或者，Cy选自
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Ak 1选自键或-C 1-10烷基-，所述-C 1-10烷基-中的1个或者多个碳原子任选地被O或者N原子替换；
    或者，Ak 1选自键或-C 1-10烷基-，所述-C 1-10烷基-中的1-5个碳原子任选地被O或者N原子替换；
    或者，Ak 1选自键、-C 1-9烷基-、-C 1-9烷基-O-、-C 1-9烷基-NH-、-C 1-5烷基-O-C 1-5烷基-O-、-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-、或-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-O-C 1-3烷基-NH-；
    或者，Ak 1选自键、-C 1-3烷基-、-C 8-9烷基-、-C 2-8烷基-O-、-C 2-8烷基-NH-、-C 2-4烷基-O-C 3-5烷基-O-、-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-、或-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-O-C 1-2烷基-NH-；
    或者，Ak 1选自键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、或-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Ak 2选自键或-C 1-4烷基-；
    或者，Ak 2选自键或-C 1-3烷基-；
    或者，Ak 2选自键、-CH 2-、或-(CH 2) 2-；
    或者，Ak 2选自键或-CH 2-。
  9. 根据权利要求1-8任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中Cy 1与Cy 2分别独立地选自3-10元环烷基或3-10元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自3-8元环烷基或3-8元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自3-6元环烷基或3-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自4-6元环烷基或4-6元杂环烷基，所述环烷基或杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自4-6元杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1和Cy 2分别独立地选自含有1-2个选自N或O或S原子的杂原子的4-6元杂环烷基；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶环基、哌嗪环基或氮杂双环[3.1.0]己烷基，所述氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶环基、哌嗪环基或氮杂双环[3.1.0]己烷基任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自 所述 任选地被一个或者多个卤素取代；
    或者，Cy 1与Cy 2分别独立地选自
    任选地，Cy 2选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、或哌啶环基；
    或者，Cy 2选自氮杂环丁烷基；
    或者，Cy 2选自
  10. 根据权利要求1-9任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中-Ak 2-Cy 1-Cy 2-选自
    任选地，-Ak 2-Cy 1-选自
    任选地，LNK选自键、-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 9-、-(CH 2) 2O-、-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 5O-、-(CH 2) 8O-、-(CH 2) 4NH-、-(CH 2) 8NH-、-(CH 2) 2O(CH 2) 5O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 3O(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-(CH 2) 4O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2O-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2O(CH 2) 2NH-、
    和/或， 选自-Cy-Ak 1-、-Cy-Ak 2-Cy 1-Cy 2-、或-Cy-Ak 2-Cy 1-；
    任选地， 选自-Cy-Ak 1-、-Cy-Cy 1-Cy 2-、-Cy-CH 2-Cy 1-、-Cy-(CH 2) 2-Cy 1-、或-Cy-Cy 1-；
    任选地， 选自
  11. 根据权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，R 3选自氢、卤素、氨基、或C 1-3烷基；或者，R 3选自氢、氟、氯、溴、碘、或氨基；或者，R 3选自氢、氟、或氨基。
  12. 根据权利要求1-11任一项所述的式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自式II化合物、式II-1化合物、式III化合物、式IV化合物、式III-1化合物、式V化合物、式VI化合物、式VII化合物、式VIII化合物、式V-1化合物或式VI-1化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，X 5选自CH、CH 2或者N；
  13. 以下化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
  14. 药物组合物，其包含权利要求1-13任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐。
  15. 用于预防或者治疗与BTK相关疾病的权利要求1-13任一项所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或权利要求14所述的药物组合物；任选地，所述BTK相关疾病选自自身免疫性疾病、炎症疾病或癌症。
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