CN106243084B

CN106243084B - 一种含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物及制备方法和应用

Info

Publication number: CN106243084B
Application number: CN201610622540.2A
Authority: CN
Inventors: 傅滨; 谢磊; 武林刚; 张振华; 李佳奇; 覃兆海
Original assignee: China Agricultural University
Current assignee: China Agricultural University
Priority date: 2016-08-01
Filing date: 2016-08-01
Publication date: 2019-02-05
Anticipated expiration: 2036-08-01
Also published as: CN106243084A

Abstract

本发明涉及农用杀虫剂技术领域，尤其涉及一种用于杀虫剂领域的含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物，具有如下结构：其中，R₁为H，卤素，C_1‑7烷基，氰基，三氟甲基中的一种，R₂为苯基，取代苯基，C_1‑8烷基中的一种；经检测，本发明所述化合物对小菜蛾和蚜虫具有良好的防治效果，尤其当R₁为4‑叔丁基，R₂为苯基时，对棉蚜具有良好的防治效果，当R₁为5‑F，R₂为苯基，或R₁为5‑CF₃，R₂为苯基时，对小菜蛾具有100％的抑制率。

Description

一种含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及农用杀虫剂技术领域，尤其涉及一种含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物及制备方法和应用。

背景技术

许多吡咯类化合物及相关结构的天然产物，存在于植物、动物及微生物代谢产物中，并显示了广泛的生物活性。这些天然产物包括了杀虫、杀菌及植物生长调节活性的化合物，也包括昆虫引诱剂、驱避剂和拒食剂等(农药学学报，2002，4(2)：1-13)。CRC Handbookof Natural Pesticides评述了许多吡咯及相关结构的杀虫活性的天然产物。(CRCHandbook of Natural Pesticides,VolⅢ:Insect Growth Regulators[M].Boca Raton,Florida:CRC Press,Inc.,1987)

许多昆虫能产生各种各样的防卫生物碱，其中也不乏吡咯及其类似结构的化合物。大量研究表明，这类生物碱主要源自蚂蚁、瓢虫、蜘蛛和蜈蚣等节肢动物。这类吡咯生物碱充分体现了其生物多样性, 对包括蚜虫和螨类在内的多种昆虫具有杀伤或驱避作用。

80年代后期氰胺公司在杀虫活性吡咯类化合物的研究方面取得了重大突破，并在1990年的英国作物保护会议上对溴虫腈作了公开报道(Amer Chem Soc,1992.395-404.)，此后，该公司一直就这类吡咯类化合物的合成进行了持续的深入研究，以及其他农药公司加入对此类化合物的研究，发表了一些专利，发现了许多新的高活性化合物。

三氟甲基是众多医药和农药分子的必不可少的基团，它的引入能够显著改变分子的极性、亲脂性和代谢稳定性等(Nature,2011,473, 470-477；有机化学，2012，32，815～824)。

鉴于吡咯类化合物具有的广泛而优异的生物活性以及三氟甲基在医药和农药中的重要应用，探索含三氟甲基的吡咯类化合物的制备方法以及产物的应用领域具有重要的意义。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物，该化合物具有如下结构：

其中，R₁为H，卤素，C_1-7烷基，氰基或三氟甲基中的一种；R₂为苯基，取代苯基或C_1-8烷基中的一种。

优选地，R₁为吡啶环上4位或5位取代基。

优选地，R₂为苯基、C_1-7烷基或卤原子取代苯基、正庚烷基中的一种。

最优选地，本发明所述化合物具有如下结构：

本发明的第二个目的是提供上述任意一种化合物的制备方法，反应过程为：

反应步骤为：

(1)化合物1和化合物2经过Michael加成反应得到化合物3；

(2)化合物3发生硝基还原反应、分子内亲核加成反应、脱水反应得到化合物4。

其中，步骤(1)的具体操作为：化合物1和2在双噁唑啉手性配体和含镍化合物的作用下，于-50℃～50℃反应，即得化合物3。

优选地，所述双噁唑啉手性配体为所述含镍化合物为Ni(ClO₄)₂；

进一步优选地，双噁唑啉手性配体与Ni(ClO₄)₂的摩尔比为 (1.1-1.2)：1。

优选地，所述反应温度为0-10℃。

优选地，步骤(1)的反应在溶剂中进行，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种，进一步优选为异丙醇。

优选地，化合物1与化合物2的摩尔比为1：(1-2)。

优选地，所述含镍化合物的摩尔用量占化合物1的1-20％，进一步优选为10％。

优选地，步骤(1)的反应在惰性气体保护下进行。

其中，步骤(2)的具体操作为：化合物3在金属和酸的催化下，于60-70℃反应，即得化合物4。

优选地，所述金属选自铁、锌、铝中的一种。

优选地，所述酸选自盐酸或醋酸。

本发明最优选地，该步反应在铁和醋酸催化下进行。

优选地，化合物2与金属和酸的摩尔比为1：(40-50)：(10-20)，进一步优选地为1:45:16。

优选地，步骤(2)在溶剂中进行，所述溶剂为含醇的混合溶剂，进一步优选为甲醇和二氯甲烷、乙醇和四氢呋喃、甲醇和四氢呋喃、异丙醇和四氢呋喃形成的混合溶剂，其中，醇和另一种溶剂的体积比例为1：(1-3)。本发明最优选的反应溶剂为体积比1:2的甲醇和四氢呋喃混合溶剂。

本发明所述的制备方法还包括对各步反应后的体系进行后处理以提取目标产物的步骤，所述后处理可采用过滤，萃取，蒸馏，柱层析分离，结晶，重结晶等本领域常用的技术手段。

其中，本发明所述的化合物1和化合物2均为已知化合物，可市购获得，或按照现有技术披露的手段制备得到。具体而言：

化合物1可参照Tetrahedron,2008,64,3794.和J.Org.Chem. 2006,71(3),1009-1014.报道的方法制备，具体方法如下：

其中，替换上述反应中R基团为本发明R₁对应的基团，即可得到相应的化合物1。

化合物2可参照化学试剂，2006，28(7),444-445.和J.Am.Chem.Soc., 2010,403,398-404.报道的方法制备，具体方法如下：

同样地，替换上述反应中苯基为本发明R₂对应的基团，即可得到相应的化合物2。

本发明经两步法得到目标化合物，总收率为65-85％，产物光学纯度90-99％，且该方法还具有反应条件温和，催化剂简单，操作方便的优势。

本发明的第三个目的是提供一种以上述任何一种化合物为活性成分的杀虫剂。

所述杀虫剂可制成本领域常用的剂型，如水剂、悬浮剂、粉剂、分散剂、油剂等。

本领域技术人员知晓，所述杀虫剂中还可含有辅料或助剂，所述辅料或助剂的选择可依据具体剂型而定，本发明不做特殊限定。

本发明的第四个目的是提供上述任意一种化合物或任意一种杀虫剂在防治小菜蛾或蚜虫中的应用。

经研究发现，本发明所述的化合物对小菜蛾和蚜虫的致死率与阿维菌素或吡虫啉相当，具有良好的杀虫效果。

其中，当通式化合物中的R₁为4-叔丁基，R₂为苯基，即具体结构为的化合物对蚜虫具有最佳的防治效果。

当通式化合物中的R₁为5-F，R₂为苯基，或R₁为5-CF₃，R₂为苯基，即如下结构化合物对小菜蛾具有100％抑制率。

本发明所述的试剂或原料均为已知产品。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可以相互组合，即得本发明各较佳实施例。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1化合物4a的制备

向干燥的100mL圆底烧瓶中加入双噁唑啉配体92mg(0.275 mmol)，Ni(ClO₄)₂(0.254mmol)，加入异丙醇10mL，室温下搅拌30 min，再加入2mL异丙醇溶解的1a(303mg,2.5mmol)，0℃下搅拌 30min后，加入3mL异丙醇溶解的2a(814mg,3.75mmol)。加样完毕后，0℃下反应24h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶后直接通过硅胶层析柱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:10，体积比)，得到白色固体3a，0.8g(收率94％)。

50mL烧瓶中，3a(0.68g,2mmol)溶于MeOH/AcOH溶剂中，再加入铁粉(5g，45eq)和AcOH(1.8mL，16eq)，安装回流装置， 65℃加热3h，反应完毕后抽滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液中有机相依次用饱和的Na₂CO₃溶液、浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后粗产品用混合溶剂重结晶提纯(乙醇：乙酸乙酯＝5：1，体积比)，得到白色固体4a 0.48g(收率83％)。

m.p.:44-45℃；(c＝0.5,CH₂Cl₂)；98％ee；HPLC测定 [DaicelChiralcel AD-H柱，正己烷/异丙醇(体积比)＝90:10,流速 0.80mL/min,检测波长254nm]；¹H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.67 (d,J＝4.8Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(td,J＝7.7,1.7Hz,1H), 7.48 7.30(m,6H),5.01(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),4.59(d,J＝75.0,Hz,1H),4.09(dd,J＝15.0,3.0Hz,1H),3.70(d,J＝21.0Hz,1H)；¹³C NMR (75MHz,CDCl3)δ172.72,152.00,148.93,138.10,136.28,128.37, 127.90,127.62(q,J＝281.3Hz),124.93,121.67,68.80,55.07(q, J＝25.1Hz),43.31；ESI-HRMS计算值C16H14F3N2([M+H]+): 291.1104,测定值291.1104。

实施例2化合物4d的制备方法

向干燥的100mL圆底烧瓶中加入双噁唑啉配体92mg(0.275 mmol)、Ni(ClO₄)₂(65mg，0.254mmol)，加入异丙醇10mL，氮气保护下室温搅拌30分钟，再加入2mL异丙醇溶解的1b(337.5mg，2.5 mmol)，0℃下搅拌30分钟，加入3mL异丙醇溶解的2a(814mg，3.75mmol)。加样完毕后，0℃下反应24h。反应混合物减压除去溶剂后直接通过硅胶层析柱分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝1:4，体积比)，得到白色固体3ba，836.7mg(收率95％)。

在50mL圆底烧瓶中，3ba(710mg,2mmol)溶于MeOH/AcOH 溶剂，再加入铁粉(5g，45eq)、AcOH(1.8mL，160eq)，安装冷凝装置，65℃加热3h，反应完毕后抽滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液中有机相依次用饱和的Na₂CO₃溶液、浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后粗产品用混合溶剂重结晶提纯(乙醇：乙酸乙酯＝3：1)，得到白色晶体4d 0.5g(收率77％)。

m.p.:83-84℃ ；[α]＝-34.6(c＝0.50,CH₂Cl₂)；92％ee,HPLC检测 [DaicelChiralcel AD-H柱，正己烷/异丙醇＝90:10,流速1.0mL/min, 波长254nm]；¹H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.04(d,J＝ 7.8Hz,1H),7.57(m,1H),7.44 7.30(m,5H),4.95(d,J＝16.9Hz, 1H),4.55(d,J＝17.1Hz,1H),4.07(d,J＝18.4Hz,1H),3.66(d,J＝18.5 Hz,1H),2.38(s,3H).¹³C NMR(75MHz,CDCl3)δ172.61,149.48, 149.31,138.16,136.83,135.04,128.35,127.86,127.65(q,J＝282.2 Hz),121.22,68.69,53.19,55.05(q,J＝25.1Hz),43.30,43.28, 18.29.ESI-HRMS计算值C17H15F3N2([M+H]+):305.1260,测定值 305.1259。

实施例3化合物4h的制备方法

向干燥的100mL圆底烧瓶中加入双噁唑啉配体92mg(0.275 mmol)，Ni(ClO₄)₂(0.254mmol)，加入异丙醇10mL，室温下搅拌30 min，再加入2mL异丙醇溶解的1a(303mg,2.5mmol)，0℃下搅拌 30min后，加入3mL异丙醇溶解的2b(896mg,3.75mmol)。加样完毕后，0℃下反应24h。待反应完毕，反应混合物减压脱溶后直接通过硅胶层析柱分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:10，体积比)，得到白色固体3bh 0.81g(收率90％)。

50mL烧瓶中，3bh(0.624g,2mmol)溶于MeOH/AcOH溶剂，再加入铁粉(5g，45eq)和AcOH(1.8mL，16eq)，安装回流装置， 65℃加热3h，反应完毕后抽滤，乙酸乙酯洗涤滤渣，滤液中有机相依次用饱和的Na₂CO₃溶液、浓盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，除去溶剂后粗产品用混合溶剂重结晶提纯(乙醇：乙酸乙酯＝5：1，体积比)，得到黄色油状物4h 0.50g(收率80％)。

(c＝0.69,CH₂Cl₂)；¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ 8.61(d,J＝4.3Hz,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(t,J＝7.1Hz, 1H),7.36 7.28(m,1H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),4.02(d,J＝17.5 Hz,1H),3.42(d,J＝18.6Hz,1H),3.18(d,J＝18.4Hz,1H),1.76 1.55(m,2H),1.25(s,10H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(75MHz, CDCl3)δ172.39,152.09,148.84,136.07,128.77(q,J＝280.6 Hz),125.13,124.68,122.00,121.57,104.59,67.02,49.85(q,J＝24.6 Hz),41.40,33.82,31.47,29.80,28.75,28.66,23.38,22.29,13.70. ESI-HRMS计算值C17H23F3N2([M+H]+):313.1886,测定值 313.1882。

采用与实施例1类似的方法，简单替换化合物1和化合物2中R₁和R₂的基团，即可得到如下表1所示结构的化合物：

表1：化合物的具体结构及熔点和收率

化合物	R<sub>1</sub>	R<sub>2</sub>	熔点(℃)	收率(％)
					4a，FBW-1	H	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	44-45	83
4b，FBW-2	5-F	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	82-84	76
					4c，FBW-3	5-Br	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	65-67	68
4d，FBW-4	5-Me	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	84-86	77
					4e，FBW-5	5-CF<sub>3</sub>	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	44-46	71
4f，FBW-6	4-CN	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	94-96	81
					4g，FBW-7	4-<sup>t</sup>Bu	C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>	98-100	76
4h，FBW-8	H	C<sub>7</sub>H<sub>15</sub>	yellow oil	80
					4i，FBW-9	5-Me	C<sub>7</sub>H<sub>15</sub>	yellow oil	77
4j，FBW-10	5-Br	C<sub>7</sub>H<sub>15</sub>	yellow oil	80
					4k，FBW-11	5-CF<sub>3</sub>	C<sub>7</sub>H<sub>15</sub>	yellow oil	75

效果实验例

用浸渍法进对FBW系列化合物进行了棉蚜和小菜蛾的杀虫活性测试。以阿维菌素和吡虫啉为对照(农业部药检所提供)。

小菜蛾(Plutella xylostella Linnaeus)，采自北京市蔬菜田，进行室内实验用十字花科蔬菜叶片饲养，条件为室温(27±1)℃,湿度 80％,光照强度2000lux,光照时间每天12h。在室内饲养条件下，用虫龄、体重及生理状况几乎一致的2龄初幼虫进行药剂活性筛选试验。

棉蚜(Aphis gossypii Glover)，采自北京市海淀区田间，转接到温室种植的棉株上饲养繁殖，待大量繁殖后进行药剂活性筛选试验。

在200mg/L下，测试表1中化合物对小菜蛾和棉蚜杀虫活性，测定结果如下表2所示：

表2：本发明对小菜蛾和棉蚜杀虫活性的测定结果

其中，对照药剂吡虫啉和阿维菌素试验浓度为200mg/L，CK为空白对照。

对棉蚜杀虫活性测定实验结果表明，在200mg/L的浓度下，所有测试化合物对棉蚜均有一定程度的抑制活性，矫正死亡率在 10％-77％之间，FBW-7化合物对棉蚜的活性最好为77％。在对小菜蛾的抑制活性测试中，FBW-2和FBW-5化合物表现出100％的致死率，具有发展成为农用杀虫剂的潜力。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物作为活性成分在杀虫剂上的应用；

所述含三氟甲基的吡啶基吡咯啉化合物具有如下结构：

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：R₁为吡啶环上4位或5位取代基，R₂为苯基、C_1-7烷基或卤原子取代苯基、正庚烷基中的一种。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述化合物具有如下结构：

4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其特征在于：在防治小菜蛾或蚜虫中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述蚜虫为棉蚜。

6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述化合物具有如下结构：

7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述化合物具有如下结构：