CN106242957A - 一种2‑溴‑3’‑甲氧基苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种2‑溴‑3’‑甲氧基苯乙酮的制备方法。本发明采用的制备方法以苯乙酮、硫酸二甲酯和溴化剂为主要原料，经硝化、还原、重氮化、水解、甲基化及溴化反应等步骤制备目标产物。本发明提供的制备方法的优势在于，各步反应产率均在80％以上，所得目标产物2‑溴‑3’‑甲氧基苯乙酮的纯度可达99.2％，其具有成本低、产率高、纯度好等优点。在制备过程中，反应条件温和，操作简单，对环境的危害小，该制备方法适用于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法。
背景技术
盐酸苯肾上腺素(Phenylephedrine Hydrochloride)，又名新福林或盐酸去氧肾上腺素，为α型肾上腺素能受体兴奋剂。它主要增加外周血管阻力，对局部血管有收缩作用，使血压升高；在麻醉过程中，与盐酸利多卡因相比，可缩短麻醉诱导时问，麻醉效果好，用量少，相对副作用就减少；也用于室上性心动过速和散瞳检查等，该产品在这些领域内均有较大的市场前景。2-溴-3′-甲氧基苯乙酮是制备盐酸苯肾上腺素的关键中间体。现有技术中2-溴-3′-甲氧基苯乙酮的制备方法存在产率低、成本高、反应条件苛刻、环境污染大、操作复杂等诸多不足。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明所要解决的技术问题是提供一种2-溴-3′-甲氧基苯乙酮的制备方法。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.硝化反应：在-10～-5℃下，将苯乙酮滴加至浓硫酸中得混合溶液，向所述混合溶液中滴加硝化剂并保持反应温度在-10℃以下，滴加完毕并充分反应后，剧烈搅拌下将反应液倾入碎冰中，有固体析出，抽滤、冰水洗涤、干燥，得黄色晶体粉末3-硝基苯乙酮；
S2.还原反应：将铁粉投入质量分数为4-10％的稀盐酸溶液中，剧烈搅拌下向上述溶液中投入S1制备的3-硝基苯乙酮，3-硝基苯乙酮与铁粉的摩尔比为(0.3～0.5)：1.6，回流搅拌，充分反应后冷却至室温，过滤、滤液用氨水调节至中性、过滤、水洗、干燥得3-氨基苯乙酮；其中3-硝基苯乙酮的物质的量经由S1制备的3-硝基苯乙酮的质量换算得到，即制备过程中得到的中间产物均被认为为纯净物(由熔点可判断)，下述过程中均是如此。
S3.重氮化及水解反应：浓硫酸用水稀释并在45～50℃下向其内加入S2制备的3-氨基苯乙酮，保温并充分搅拌得混合液，在0～5℃向所述混合液中滴加亚硝钠水溶液，滴加完毕后，加入适量尿素，保温进行重氮化反应0.5-1h，其中亚硝酸钠、尿素与3-氨基苯乙酮的质量比为(70～80)：(2～4)：135，反应完成后将反应液加入到由二甲苯、水及浓硫酸按照(300～400)：(80～100)：16的质量比混合而成的水解液中，升温至90℃以上进行水解反应，回流2～3h，水解反应完成后降温至10～15℃，保温并充分搅拌，过滤、水洗、干燥得淡黄色粉末3-羟基苯乙酮；
S4.甲基化反应：在反应器中加入摩尔比为1.5～2：1的硫酸二甲酯和S3制备的3-羟基苯乙酮，控制温度50～60℃，加入碱液调节反应液pH至8～9，保温反应2～3h，反应过程中持续补加所述碱液使反应液pH维持在8～9，反应完成后，蒸馏收集淡黄色馏分3-甲氧基苯乙酮；
S5.溴化反应：按照230～260：200～230：150的质量比向反应器中加入NBS、乙酸乙酯和S4制备的3-甲氧基苯乙酮并充分混合，室温反应3～4h，反应过程中持续加入碱液对反应产生的溴化氢进行吸收，反应完毕后蒸出乙酸乙酯，向剩下的反应液中加水，有固体析出，过滤、干燥、乙酸乙酯重结晶，得淡黄色粉末2-溴-3’-甲氧基苯乙酮。
上述制备方法的具体反应路线如下所示：
在上述技术方案的基础上，本发明还可以有如下进一步的具体选择或优化选择。
优选的，步骤S1中的硝化剂由浓硫酸和发烟硝酸按照4:3的质量比充分混合而成。
优选的，所述硝化剂与所述苯乙酮的质量比为(350～400)：120。
具体的，步骤S2中的铁粉与稀盐酸中HCl的摩尔比为(3～4):1。
具体的，步骤S3中所述浓硫酸与其稀释用水的质量比为270:(550～650)，所述3-氨基苯乙酮与所述浓硫酸的质量比为1：(2～3)。
优选的，步骤S3中所述的亚硝钠水溶液中亚硝钠的质量分数为25～35％。
具体的，步骤S4和S5中的碱液为氨水或氢氧化钠水溶液。
具体的，所述浓硫酸的质量分数为98％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明采用的制备方法以苯乙酮、硫酸二甲酯和溴化剂为主要原料，经硝化、还原、重氮化、水解、甲基化及溴化反应制备目标产物，原料易得且价格相对低廉，各步反应的产率几乎均在80％以上，最终制得的2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的纯度可达到99.2％，与现有技术相比，其具有成本低、产率高、纯度好等优点；
(2)本发明提供的制备方法中，3-氨基苯乙酮经重氮化和水解反应得到3-羟基苯乙酮，在重氮化反应时除了加入亚硝酸钠水溶液外，还额外加入了适量的尿素，其可保证重氮化反应进行的更加快速和彻底，使3-羟基苯乙酮的产率得到有效提高；
(3)本发明提供的制备方法中，各步骤的反应条件大都相对温和且各步骤对工人的生产操作技能要求不高，对环境的危害小，制备过程中避免使用易燃、易爆或剧毒化学溶剂，该制备方法适用于大规模工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的作进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
下述实施例中所用方法未作特殊说明均为常规方法，所用药品未作特殊说明均为市售产品。
实施例1
一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.硝化反应：在-10～-5℃下，向反应器中加入350g质量分数为98％的浓硫酸，滴加120g(1mol)的苯乙酮，将硝化剂(200g浓硫酸与150g发烟硝酸混合而成)缓慢地滴加到上述反应器中，并保持反应温度在在-10℃以下，滴加完毕并搅拌20min使反应完全，剧烈搅拌下将反应液倾入1000g碎冰中，有大量固体析出，抽滤、冰水洗涤、干燥，得黄色晶体粉末3-硝基苯乙酮132.3g，收率为80.2％，经测试其熔点为76-78℃；
S2.还原反应：在反应器中，加入90g(1.6mol)铁粉和稀盐酸(37.5％的浓盐酸50g与400g水混合而成，稀盐酸的质量分数为4.2％)，剧烈搅拌下向上述溶液中投入82.5g(0.5mol)的S1制备的3-硝基苯乙酮，回流搅拌，充分反应后冷却至室温，过滤、滤液用氨水调节至中性、过滤、水洗、干燥得3-氨基苯乙酮57g,收率为84.5％，经测试其熔点为97-99℃；
S3.重氮化及水解反应：在反应器中，加入590g水，滴加270g质量分数为98％的浓硫酸，控制温度在45～50℃下向其内加入S2制备的3-氨基苯乙酮135g(1mol)，保温搅拌0.5h，控制温度在0～5℃，滴加亚硝钠水溶液(亚硝酸钠77g和190g水配制而成，质量分数为28.8％，全部滴完)，滴加完毕后，加入2.8g尿素，保温进行重氮化反应0.5h，反应完成后将反应液加入到由二甲苯、水及浓硫酸混合而成的水解液中(380g二甲苯、80g水和16g浓硫酸)，升温至90℃进行水解反应，有氮气放出，回流2h，水解反应完成后降温至10～15℃，保温搅拌0.5h，过滤、水洗、干燥得淡黄色粉末3-羟基苯乙酮120g，收率为88.3％，经测试其熔点为95-98℃；
S4.甲基化反应：在反应器中加入189g(1.5mol)硫酸二甲酯和136g(1mol)S3制备的3-羟基苯乙酮，控制温度50～60℃，加入适量氨液调节反应液pH至8～9，保温反应2～3h，反应过程中持续补加所述氨液使反应液pH维持在8～9，反应完成后，蒸馏收集淡黄色馏分3-甲氧基苯乙酮125.4g，标准大气压下，测试其沸点为240℃，收率为83.5％；
S5.溴化反应：在反应器中，加入230g(1.3mol)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、200g乙酸乙酯和150g S4制备的3-甲氧基苯乙酮并充分混合，室温反应3h，产生的溴化氢用氢氧化钠溶液吸收，反应毕，蒸出乙酸乙酯，然后将反应液加入到水中，有固体析出、过滤、干燥得粗品，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色粉末2-溴-3’-甲氧基苯乙酮173.1g，收率为75.6％，经测试其熔点为64～66℃，含量为99.2％(HPLC)。
实施例2
一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.硝化反应：在-10～-5℃下，向反应器中加入300g质量分数为98％的浓硫酸，滴加120g(1mol)的苯乙酮，将硝化剂(228g浓硫酸与171g发烟硝酸混合而成)缓慢地滴加到上述反应器中，并保持反应温度在在-10℃以下，滴加完毕并搅拌20min使反应完全，剧烈搅拌下将反应液倾入1000g碎冰中，有大量固体析出，抽滤、冰水洗涤、干燥，得黄色晶体粉末3-硝基苯乙酮135.5g，收率为82.1％，经测试其熔点为76-78℃；
S2.还原反应：在反应器中，加入90g(1.6mol)铁粉和稀盐酸(37.5％的浓盐酸80g与350g水混合而成稀盐酸的质量分数为7.0％)，剧烈搅拌下向上述溶液中投入66.1g(0.4mol)的S1制备的3-硝基苯乙酮，回流搅拌，充分反应后冷却至室温，过滤、滤液用氨水调节至中性、过滤、水洗、干燥得3-氨基苯乙酮45g,收率为83.2％，经测试其熔点为97-99℃；
S3.重氮化及水解反应：在反应器中，加入550g水，滴加300g质量分数为98％的浓硫酸，控制温度在45～50℃下向其内加入S2制备的3-氨基苯乙酮135g(1mol)，保温搅拌0.5h，控制温度在0～5℃，滴加亚硝钠水溶液(亚硝酸钠70g和200g水配制而成，质量分数为25.9％，全部滴完)，滴加完毕后，加入4.0g尿素，保温进行重氮化反应0.5h，反应完成后将反应液加入到由二甲苯、水及浓硫酸混合而成的水解液中(300g二甲苯、85g水和16g浓硫酸)，升温至90℃进行水解反应，有氮气放出，回流2h，水解反应完成后降温至10～15℃，保温搅拌0.5h，过滤、水洗、干燥得淡黄色粉末3-羟基苯乙酮110g，收率为80.9％，经测试其熔点为95-98℃；
S4.甲基化反应：在反应器中加入214.2g(1.7mol)硫酸二甲酯和136g(1mol)S3制备的3-羟基苯乙酮，控制温度50～60℃，加入适量氨液调节反应液pH至8～9，保温反应2～3h，反应过程中持续补加所述氨液使反应液pH维持在8～9，反应完成后，蒸馏收集淡黄色馏分3-甲氧基苯乙酮120.6g，标准大气压下，测试其沸点为240℃，收率为80.3％；
S5.溴化反应：在反应器中，加入245g(1.4mol)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、215g乙酸乙酯和150g S4制备的3-甲氧基苯乙酮并充分混合，室温反应3h，产生的溴化氢用氢氧化钠溶液吸收，反应毕，蒸出乙酸乙酯，然后将反应液加入到水中，有固体析出、过滤、干燥得粗品，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色粉末2-溴-3’-甲氧基苯乙酮182.1g，收率为79.5％，经测试其熔点为64～66℃，含量为99.1％(HPLC)。
实施例3
一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.硝化反应：在-10～-5℃下，向反应器中加入400g质量分数为98％的浓硫酸，滴加120g(1mol)的苯乙酮，将硝化剂(220g浓硫酸与165g发烟硝酸混合而成)缓慢地滴加到上述反应器中，并保持反应温度在在-10℃以下，滴加完毕并搅拌20min使反应完全，剧烈搅拌下将反应液倾入1000g碎冰中，有大量固体析出，抽滤、冰水洗涤、干燥，得黄色晶体粉末3-硝基苯乙酮133.8g，收率为81.1％，经测试其熔点为76-78℃；
S2.还原反应：在反应器中，加入90g(1.6mol)铁粉和稀盐酸(37.5％的浓盐酸95g与265g水混合而成，稀盐酸的质量分数为9.9％)，剧烈搅拌下向上述溶液中投入49.5g(0.3mol)的S1制备的3-硝基苯乙酮，回流搅拌，充分反应后冷却至室温，过滤、滤液用氨水调节至中性、过滤、水洗、干燥得3-氨基苯乙酮34.3g,收率为84.6％，经测试其熔点为97-99℃；
S3.重氮化及水解反应：在反应器中，加入650g水，滴加405g质量分数为98％的浓硫酸，控制温度在45～50℃下向其内加入S2制备的3-氨基苯乙酮135g(1mol)，保温搅拌0.5h，控制温度在0～5℃，滴加亚硝钠水溶液(亚硝酸钠80g和155g水配制而成，质量分数为34.1％，全部滴完)，滴加完毕后，加入2.1g尿素，保温进行重氮化反应0.5h，反应完成后将反应液加入到由二甲苯、水及浓硫酸混合而成的水解液中(400g二甲苯、100g水和16g浓硫酸)，升温至90℃进行水解反应，有氮气放出，回流2h，水解反应完成后降温至10～15℃，保温搅拌0.5h，过滤、水洗、干燥得淡黄色粉末3-羟基苯乙酮114g，收率为83.9％，经测试其熔点为95-98℃；
S4.甲基化反应：在反应器中加入252.0g(2mol)硫酸二甲酯和136g(1mol)S3制备的3-羟基苯乙酮，控制温度50～60℃，加入适量氨液调节反应液pH至8～9，保温反应2～3h，反应过程中持续补加所述氨液使反应液pH维持在8～9，反应完成后，蒸馏收集淡黄色馏分3-甲氧基苯乙酮128.2g，标准大气压下，测试其沸点为240℃，收率为85.3％；
S5.溴化反应：在反应器中，加入260g(1.5mol)NBS(N-溴代丁二酰亚胺)、230g乙酸乙酯和150g S4制备的3-甲氧基苯乙酮并充分混合，室温反应3h，产生的溴化氢用氢氧化钠溶液吸收，反应毕，蒸出乙酸乙酯，然后将反应液加入到水中，有固体析出、过滤、干燥得粗品，用乙酸乙酯重结晶得淡黄色粉末2-溴-3’-甲氧基苯乙酮185.3g，收率为80.9％，经测试其熔点为64～66℃，含量为99.2％(HPLC)。
对比例1
与实施例1各步骤的药物用量及基本操作相同，仅有步骤S3的重氮化反应时未加入尿素,步骤S3最终得到3-羟基苯乙酮97g,收率为71.4％，经测试其熔点为95-98℃。
对比例2
与实施例2各步骤的药物用量及基本操作相同，仅有步骤S3的重氮化反应时未加入尿素,步骤S3最终得到3-羟基苯乙酮93g,收率为68.4％，经测试其熔点为95-98℃。
对比例3
与实施例3各步骤的药物用量及基本操作相同，仅有步骤S3的重氮化反应时未加入尿素,步骤S3最终得到3-羟基苯乙酮90g,收率为66.2％，经测试其熔点为95-98℃。
从上述实施例及对比例中可看出，本发明提供的2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，各步骤的反应条件均较温和且各步骤的产率均较高，基本都在80％以上，最终得到的目标产物2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的纯度高，可达到药用级标准；所述制备方法中的S3重氮化步骤加入尿素，可有效提高该步骤目标产物3-羟基苯乙酮的产率，产率达到80％以上，而现有技术中不含尿素仅以亚硝酸钠水溶液参与反应时，产率只在65％左右，故本发明提供的方法可有效降低成本。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.硝化反应：在-10～-5℃下，将苯乙酮滴加至浓硫酸中得混合溶液，向所述混合溶液中滴加硝化剂并保持反应温度在-10℃以下，滴加完毕并充分反应后，剧烈搅拌下将反应液倾入碎冰中，有固体析出，抽滤、冰水洗涤、干燥，得黄色晶体粉末3-硝基苯乙酮；
S2.还原反应：将铁粉投入质量分数为4-10％的稀盐酸溶液中，剧烈搅拌下向上述溶液中投入S1制备的3-硝基苯乙酮，3-硝基苯乙酮与铁粉的摩尔比为(0.3～0.5)：1.6，回流搅拌，充分反应后冷却至室温，过滤、滤液用氨水调节至中性、过滤、水洗、干燥得3-氨基苯乙酮；
S3.重氮化及水解反应：浓硫酸用水稀释并在45～50℃下向其内加入S2制备的3-氨基苯乙酮，保温并充分搅拌得混合液，在0～5℃向所述混合液中滴加亚硝钠水溶液，滴加完毕后，加入适量尿素，保温进行重氮化反应0.5-1h，其中亚硝酸钠、尿素与3-氨基苯乙酮的质量比为(70～80)：(2～4)：135，反应完成后将反应液加入到由二甲苯、水及浓硫酸按照(300～400)：(80～100)：16的质量比混合而成的水解液中，升温至90℃以上进行水解反应，回流2～3h，水解反应完成后降温至10～15℃，保温并充分搅拌，过滤、水洗、干燥得淡黄色粉末3-羟基苯乙酮；
S4.甲基化反应：在反应器中加入摩尔比为1.5～2：1的硫酸二甲酯和S3制备的3-羟基苯乙酮，控制温度50～60℃，加入碱液调节反应液pH至8～9，保温反应2～3h，反应过程中持续补加所述碱液使反应液pH维持在8～9，反应完成后，蒸馏收集淡黄色馏分3-甲氧基苯乙酮；
S5.溴化反应：按照230～260：200～230：150的质量比向反应器中加入NBS、乙酸乙酯和S4制备的3-甲氧基苯乙酮并充分混合，室温反应3～4h，反应过程中持续加入碱液对反应产生的溴化氢进行吸收，反应完毕后蒸出乙酸乙酯，向剩下的反应液中加水，有固体析出，过滤、干燥、乙酸乙酯重结晶，得淡黄色粉末2-溴-3’-甲氧基苯乙酮。
2.根据权利要求1所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S1中的硝化剂由浓硫酸和发烟硝酸按照4:3的质量比充分混合而成。
3.根据权利要求2所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述硝化剂与所述苯乙酮的质量比为(350～400)：120。
4.根据权利要求1所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S2中的铁粉与稀盐酸中HCl的摩尔比为(3～4):1。
5.根据权利要求1所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述浓硫酸与其稀释用水的质量比为270:(550～650)，所述3-氨基苯乙酮与所述浓硫酸的质量比为1：(2～3)。
6.根据权利要求1所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述的亚硝钠水溶液中亚硝钠的质量分数为25～35％。
7.根据权利要求1所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤S4和S5中的碱液为氨水或氢氧化钠水溶液。
8.根据权利要求1至7任一项所述的一种2-溴-3’-甲氧基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述浓硫酸的质量分数为98％。
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|---|---|---|---|---|
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